急性脳損傷患者に対する非制限輸血戦略または制限輸血戦略は、神経学的アウトカムにどのような影響をもたらすのか。ベルギー・ブリュッセル自由大学のFabio Silvio Taccone氏らTRAIN Study Groupが多施設共同無作為化試験にて検討し、貧血を伴う急性脳損傷患者では、非制限輸血戦略のほうが制限輸血戦略よりも神経学的アウトカムが不良となる可能性が低かったことを示した。JAMA誌オンライン版2024年10月9日号掲載の報告。ヘモグロビン値＜9g/dL vs.＜7g/dL輸血開始の神経学的アウトカム発生を評価　研究グループは、急性脳損傷患者における赤血球輸血の指針として、2つの異なるヘモグロビン閾値が神経学的アウトカムに与える影響を評価するため、22ヵ国72ヵ所のICUにて、研究者主導のプラグマティックな第III相多施設共同並行群間非盲検無作為化比較試験を行った。　外傷性脳損傷、動脈瘤性くも膜下出血または脳内出血を呈し、脳損傷後10日間のヘモグロビン値9g/dL未満、ICU入室期間が72時間以上と予想される患者を適格とした。2017年9月1日～2022年12月31日に被験者を登録し、最終フォローアップ日は2023年6月30日であった。　850例が、28日間にわたり非制限輸血戦略（ヘモグロビン値＜9g/dLで輸血を開始、408例）または制限輸血戦略（ヘモグロビン値＜7g/dLで輸血を開始、442例）を受けるよう無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは神経学的アウトカム不良とし、無作為化後180日時点で評価した拡張グラスゴー転帰尺度（Glasgow Outcome Scale-Extended［GOS-E］スコア）1～5で定義した。　無作為化後の脳虚血発生など、14の事前規定の重篤な有害事象を評価した。180日後の神経学的アウトカム不良、非制限戦略群62.6％、制限戦略群72.6％　820例（平均年齢51歳、女性376例［45.9％］）が試験を完了し、主要アウトカムについて806例（非制限戦略群393例、制限戦略群413例）のデータが得られた。　輸血単位中央値は、非制限戦略群が2単位（四分位範囲[IQR]：1～3）、制限戦略群は0単位（IQR：0～1）であり、絶対平均群間差は1.0単位（95％信頼区間[CI]：0.87～1.12）であった。　無作為化後180日時点で、神経学的アウトカム不良であった患者は、非制限戦略群246例（62.6％）、制限戦略群300例（72.6％）であった（絶対群間差：－10.0％［95％CI：－16.5～－3.6］、補正後相対リスク：0.86［95％CI：0.79～0.94］、p＝0.002）。　180日時点における輸血閾値の神経学的アウトカムへの影響は、事前に規定したサブグループ全体で一貫していた。　少なくとも1回の脳虚血を呈したのは、制限戦略群が57/423例（13.5％）であったのに対して非制限戦略群は35/397例（8.8％）だった（相対リスク：0.65、95％CI：0.44～0.97）。

豊嶋 崇徳 氏（教授）白鳥 聡一 氏（助教）杉村 駿介 氏（後期研修医）講座の基本情報医局独自の取り組み、医師の育成方針私たちの使命は、1人ひとりの患者さんの診療を大切にし、地域の医療を守りながら、同時に世界的な医療の発展に貢献するような高いレベルの臨床研究、基礎研究を推進していくことです。そのために、患者さんの味方として、心・人生を支える確固たる姿勢を持ち、同時に疾患を科学的に徹底して分析する姿勢を持ち、尊敬され感動を与える医師を育てたいと考えています。臨床研究にあたっては、北大の40床では世界に太刀打ちできません。そこでスケールメリットを生み出すために北日本血液研究会を設立し、500床以上の大規模な臨床研究を実施し、世界に対しエビデンスを創出しています。血液疾患ではほかの多くの疾患と異なり、診断・治療の大部分が血液内科医1人の双肩にかかってきます。責任重大ですが、患者さんとの強い信頼感、連帯感が生まれ、医師としての達成感、生きがいを強く感じることができます。 さらに最も高いレベルでの全身管理、トータルケア能力が要求され、臓器別診療の垣根を越えた総合内科医としての実力も身に付きます。 また分子標的療法、移植療法など、基礎研究の成果の臨床応用を目の当たりできるのも血液内科ならではです。明るく、自由度が高く、外に開かれ、1人ひとりのスタッフの夢を実現できるような“新生”血液内科を目指しています。若き情熱にあふれた皆様の教室への参加を心よりお待ちしています。力を入れている治療/研究テーマ当科では、基礎、臨床共に精力的に研究を行っています。臨床研究の分野では、「同種造血幹細胞移植」を主なテーマとして取り組んでおり、代表的な研究として、移植後の重篤な合併症である「移植片対宿主病（GVHD）」の新たな予防法を開発してきました。「移植後シクロホスファミド法」は、GVHDのリスクが高いHLA半合致移植（親子間移植等）における有効性が、当科を中心とした全国試験で証明され、国内のガイドラインで推奨されるに至り、現在では保険診療下で使用可能となりました。また「低用量抗ヒト胸腺細胞グロブリン法」も、当科を中心とした全国試験で高いGVHD予防効果が証明され、こちらもガイドラインへの掲載に至りました。さらに、同じく重篤な移植後合併症である「肝類洞閉塞症候群」に対し、当院の超音波センターとの共同研究で、超音波検査を用いて早期に診断する「HokUS-10スコアリングシステム」を開発しました。こちらのシステムも、国内のガイドライン、さらには最新の国際診断基準に掲載される等、国内外から高い評価を得ています。医局の魅力、医学生/初期研修医へのメッセージ当科では、同種造血幹細胞移植やキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法や治験等、最先端の血液内科診療に触れる環境が整っており、研究への高いモチベーションにつながっています。当科はフロンティア精神に溢れた教室で、これからも活気ある教室を目指して臨床、教育、研究を精力的に進めていきますので、興味のある方はいつでもご連絡をお待ちしています。カンファレンス風景入局した理由私が北海道大学病院血液内科に入局した理由は、学生時代に受講した臨床講義で血液内科に強い興味を持ち、全身管理を必要とする内科的診療に魅力を感じたからです。さらに、道内各都市に関連施設があるため、地域との強いネットワークが構築されており、地域医療に貢献する意義を実感できることも大きな動機となりました。現在学んでいること大学病院における最先端の医療技術や、地域医療でのリアルワールドな診療を通じて、血液内科疾患について幅広く学んでいます。これらの経験は、理論と実践を結びつける貴重な機会となり、医療の多様な側面を理解する助けとなっています。また、上級医からの指導を受けることで、最新の治療法や研究動向について常に学び、日々成長を実感しています。今後のキャリアプラン来年度からは院生として研究活動にも取り組む予定です。臨床と研究の両面から血液内科を学ぶことで深みのある医師を目指しています。将来的には、専門医としての知識を深め、教育や地域医療への貢献も視野に入れたキャリアを築いていきたいと考えています。北海道大学大学院医学研究院　内科系部門内科学分野血液内科学教室住所〒060-8638　北海道札幌市北区北15条西7丁目問い合わせ先s.shiratori@med.hokudai.ac.jp医局ホームページ北海道大学大学院医学研究院　内科系部門内科学分野血液内科学教室専門医取得実績のある学会日本内科学会日本血液学会日本造血・免疫細胞療法学会日本輸血・細胞治療学会日本検査血液学会日本血栓止血学会日本臨床検査医学会日本エイズ学会研修プログラムの特徴（1）同種造血幹細胞移植、CAR-T療法等、最先端の血液内科医療に携わることができます。（2）チームによる診療体制を組んでおり、常に上級医からの指導・サポートを受けることができます。（3）北海道全域に関連病院を有しており、幅広い血液内科診療を経験できます。

　補助循環用ポンプカテーテルImpellaは、左室機能を補助するための経カテーテル的補助人工心臓（PVAD：percutaneous ventricular assist device）で、唯一、国内承認されているものだ。2017年の承認から7年が経過し、国内の高齢者への安全性や有効性が徐々に明らかになってきている。今回、樋口 亮介氏 （榊原記念病院 循環器内科）が「心原性ショックを合併した後期高齢者におけるImpellaの成績：J-PVADレジストリからの検討」と題し、9月27～29日に仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会の高齢化社会における循環器診療に関するシンポジウムで発表した。　今回の結果によると、高齢者におけるImpellaの安全プロファイルは非高齢者と比較して概ね同等であり、短期予後は不良であるものの受容可能な結果であった。なお、本発表内容はCirculation Report誌2024年10月29日号オンライン版に掲載された。　樋口氏らは日本におけるImpellaの全例登録研究であるJ-PVADレジストリに登録された2020年2月～2022年12月までにImpellaを挿入した患者のうち75歳以上を高齢者とし、非高齢者のデータと比較・解析した。主要評価項目は30日死亡で、副次評価項目はPVAD関連合併症（輸血を要する出血、心タンポナーデ、脳卒中、溶血、下肢虚血、急性腎障害、敗血症、治療を要する血管合併症）であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象者5,718例のうち75歳以上の高齢者は1,807例（31.6％）で、年齢中央値は80歳（四分位：77～83）であった。・解析対象の高齢者の特徴は、体格指数（BMI）が小さい、急性冠症候群が多い、心筋炎が少ないなどが挙げられた。・高齢者では肝腎機能に関連するT-BilやCreが高く、Alb値が低かった一方で、院外心停止（OHCA）の発生、ECMO併用は少なかった。・30日死亡は高齢者が非高齢者よりも多く認められ（38.9％ vs.32.5％）、ハザード比（HR）は1.29（95％信頼区間：1.18～1.41、p＜0.0001）であった。また、75〜79歳、80～84歳、85歳以上の3群の間では30日死亡に差はみられなかった。・PVAD関連合併症の多くは高齢者と非高齢者で同等であったが、心タンポナーデ（3.5％ vs.1.8％）、下肢虚血（5.6％ vs.3.5％）にて、わずかな差を認めた。・多変量解析の結果、75歳以上、BMI、心筋炎、不整脈の既往、ショックの重症度、肝腎障害、合併症としての下肢虚血がImpella挿入後の死亡と関連していた。・研究限界は、PVADを選択しなかった患者データが含まれていない、高齢者特異的パラメータが含まれていない、フォローアップ期間が限定的、イベント判定委員会の設置がなかったなどであった。　本研究を振り返り、同氏は「75歳以上であることはHRをみるとネガティブな因子であるが、死亡率の増加は受容可能な程度。高齢者の中でも補助循環装置を使用することで予後が見込める背景の患者を臨床医が見極め、その上でPVADを使用した結果ではないか」と説明した。また、世界的に心原性ショックを合併した高齢者やECMOを使用する高齢者が増加していることを受け、「暦年齢だけではなく、フレイル、サルコペニア、マルチモビディティなどの高齢者要素を含んだ包括的評価が心原性ショックを合併する高齢者に対して必要」ともコメントした。

1 疾患概要■ 概念・定義1966年、角膜混濁、貧血、蛋白尿を呈し、慢性腎炎の疑いで33歳の女性がノルウェー・オスロの病院でみつかった。腎機能は正常ではあるが、血清アルブミンはやや低く、血漿総コレステロール、トリグリセリドが高値で、コレステロールのほとんどはエステル化されていなかった。腎生検では糸球体係蹄に泡沫細胞が認められた。その後、患者の姉妹に同様の所見を認め、遺伝性の疾患であることが疑われた。その後、ノルウェーで別の3家系がみつかり、後にこれらの患者は同一の遺伝子異常を保有していた。患者は血中のレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）活性を欠損しており、NorumとGjoneによりこの疾患が家族性LCAT欠損症（Familial LCAT deficiency：FLD）と名付けられた。後にCarlsonとPhilipsonによって魚眼病（Fish eye disease：FED）が報告された。LCATは、血漿リポタンパク質上のコレステロールのエステル化反応を触媒し、この反応はHDL上とアポリポ蛋白（アポ）B含有リポ蛋白（LDLとVLDL）上の両方で起こる。前者をα活性、後者をβ活性と呼ぶ。LCAT蛋白のα活性とβ活性の両者を欠損する病態がFLD、α活性のみを欠損する病態がFEDと定義されている。現在これらはいずれもLCAT遺伝子の変異による常染色体潜性遺伝性疾患であることが知られており、LCAT機能異常を原因とする脂質代謝異常とリポ蛋白異常を介してさまざまな合併症を引き起こす1-3）。わが国では、2015年7月1日に指定難病（259）として認定されている。■ 疫学FLDおよびFED症例の大部分はヨーロッパで報告されており、FLD症例報告数は男性が多い。ヘテロ接合体の地理的分布は、FEDとFED患者にみられる分布と同じである。興味深いことに、ヘテロ接合体の性別分布は、FED変異とFLD変異のヘテロ接合体の男女比は同等であると報告されている。角膜混濁はほぼすべてのFLDおよびFED患者に認められる。HDL-C値は、FLDとFEDの両者で一様に低く、ほとんどの患者で10mg/dL未満である。FLD症例の85％以上は報告時に蛋白尿を呈しているが、FED症例では蛋白尿は報告されていない。FLD患者のほとんどは貧血を合併している。臨床学的に明らかな動脈硬化性心血管疾患は、FLD患者の10％程度、FED患者の25％程度で報告されている。■ 病因第16番染色体短腕に存在するLCAT遺伝子の変異が原因である。単一遺伝子（LCAT遺伝子）の変異による先天性疾患であり、常染色体潜性遺伝形式をとり、既報では100万人に1人程度の頻度であると述べられている。わが国において同定されている遺伝子変異は20種類程度ある。■ 症状LCAT欠損症の典型的な臨床所見を表に記載した。表　LCAT欠損症の典型的臨床所見画像を拡大するLCAT活性測定法は外因性（HDL様）基質を用いる方法でα活性を評価できる。内因性基質を用いる方法では、血中の総エステル化活性（Cholesterol esterification rate：CER）が評価できる。これらを併用することで、FLDとFEDの鑑別が可能である。1）脂質代謝異常LCATによる血漿リポ蛋白上のコレステロールのエステル化反応は、アポA-IやEなどのアポリポ蛋白の存在を必要とする。FLDやFEDにおけるLCAT活性の低下はHDL-Cの顕著な減少を引き起こし、未熟なHDLが血漿中に残り、電子顕微鏡観察で連銭形成として現れる。このHDLの成熟や機能の障害に伴ってさまざまな合併症が引き起こされる。2）眼科所見角膜混濁はしばしば本症で認識される最初の臨床所見であり、幼少期から認められる。患者角膜実質に顕著な遊離コレステロールとリン脂質の蓄積が観察される。FLDよりもFEDにおいてより顕著である。本症では中心視力は比較的保たれているものの、コントラスト感度の低下が顕著であり、患者は夜盲、羞明といった自覚症状を訴えることがある。3）血液系異常赤血球膜の脂質組成異常により標的赤血球が出現し溶血性貧血が認められる。赤血球の半減期が健常人の半分程度である。また、溶血のため血糖値と比較してHbA1cが相対的に低値となる。4）蛋白尿、腎機能障害幼少期から重篤になるケースは報告されていないが、蛋白尿から進行性の腎不全を発症する。FEDでは一般に認められない。患者LDL分画に異常リポ蛋白が認められ、それが腎機能障害と関連することが示唆されている。5）動脈硬化前述のように動脈硬化性心血管疾患を合併することがある。しかし、これまでに行われている研究の範囲では、LCAT欠損が動脈硬化性心血管疾患のリスクとなるかどうかはどちらとも言えず、はっきりとした結論は得られていない。■ 予後本症の予後を規定するのは、腎機能障害であると考えられる。特定のFLD変異を有する1家系を中央値で12年間追跡調査した研究によると、ホモ接合体ではeGFRが年平均3.56mL/min/1.73m2悪化したのに対し、ヘテロ接合体では1.33mL/分/1.73m2、対照では0.68mL/min/1.73m2であった4）。また、これまでの症例報告をまとめた最近の総説において、FLD患者は年平均6.18mL/min/1.73m2悪化していると報告されている3）。18例のFLD患者を中央値で12年間追跡調査した研究では、腎イベント（透析、腎移植、腎合併症による死亡）は中央値46歳で起こると報告されている5）。これらの報告から、典型的な症例では、蛋白尿を30歳頃から認め、腎不全を40〜50歳で発症すると考えられる。FLDとFEDに共通して、角膜混濁の進行による患者QOLの低下も大きな問題である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査角膜混濁、低HDL-C血症が本症を疑うべき主な臨床所見である。さらにFLDでは蛋白尿を認める場合がある。HDL-Cはほとんどの症例で10mg/dL未満である。LCATがコレステロールのエステル化を触媒する酵素であることから、総コレステロールに占めるエステル化コレステロールの割合（CE/TC）が低下する。CE/TCはFLDで著減するのに対し、α活性のみが欠損するFEDは大きく低下することはない。■ 特殊検査1）脂質検査HDLの主要なアポリポ蛋白であるアポA-I、A-IIが低下する。血清または血漿中LCAT活性の低下が認められる。LDL分画を中心として異常リポ蛋白が同定される。2）眼科検査Slit-lamp examination（細隙灯検査）により上皮を除く角膜層に灰白色の粒状斑が観察される。本症の患者の中心視力は、比較的保たれているケースが多い一方で、コントラスト感度検査で正常範囲から逸脱することが報告されている。■ 腎生検FLDが疑われる場合は腎生検が有用である。糸球体基底膜、血管内皮下への遊離コレステロールとリン脂質の沈着が認められる。泡沫細胞の蓄積、ボーマン嚢や糸球体基底膜の肥厚が観察される。電子顕微鏡観察では毛細管腔、基底膜、メサンギウム領域に高電子密度の膜構造の蓄積が認められる。■ 確定診断遺伝子解析においてLCAT遺伝子変異を認める。以下に本症の診断基準を示す。＜診断基準＞本邦におけるLCAT欠損症の診断基準を難病情報センターのホームページより引用した（2024年7月）。最新の情報については、当該ホームページまたは原発性脂質異常症に関する調査研究班のホームページで確認いただきたい。A．必須項目1．血中HDLコレステロール値25mg/dL未満2．コレステロールエステル比の低下（60％以下）B．症状1．蛋白尿または腎機能障害2．角膜混濁C．検査所見1．血液・生化学的検査所見（1）貧血（ヘモグロビン値＜11g/dL）（2）赤血球形態の異常（いわゆる「標的赤血球」「大小不同症」「奇形赤血球症」「口状赤血球」）（3）異常リポ蛋白の出現（Lp-X、大型TG rich LDL）（4）眼科検査所見：コントラスト感度の正常範囲からの逸脱D．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。他の遺伝性低HDLコレステロール血症（タンジール病、アポリポタンパクA-I欠損症）、続発性LCAT欠損症（肝疾患（肝硬変・劇症肝炎）、胆道閉塞、低栄養、悪液質など蛋白合成低下を呈する病態、基礎疾患を有する自己免疫性LCAT欠損症）二次性低HDLコレステロール血症*1（*1 外科手術後、肝障害（とくに肝硬変や重症肝炎、回復期を含む）、全身性炎症疾患の急性期、がんなどの消耗性疾患など、過去6ヵ月以内のプロブコールの内服歴、プロブコールとフィブラートの併用（プロブコール服用中止後の処方も含む））E．遺伝学的検査LCAT遺伝子の変異＜診断のカテゴリー＞必須項目の2項目を満たした例において、以下のように判定する。DefiniteB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外し、Eを満たすものProbableB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外したもの3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 臓器移植腎移植は一時的な腎機能改善には効果があるが、再発のリスクがある。角膜移植も同様である。■ 食事および薬物治療低脂肪食により腎機能障害の進展が遅延した症例がある。腎機能の増悪の予防や改善を目的とした薬物療法が行われた症例がある。いずれも対症療法であり、長期の進展予防効果や再発の可能性は明らかでない。■ 人工HDL（HDL-mimetic）人工HDLの輸注により腎機能の低下が遅延し、腎生検では脂質沈着がわずかに減少したと報告されている。■ 酵素補充療法組換え型LCAT蛋白の輸注によるものと、遺伝子治療による酵素補充療法が考えられる。1）組換え型LCAT製剤米国で組換え型LCATの臨床試験が1例実施され、脂質異常の改善とともに貧血、腎機能の改善が認められたが、その効果は2週間程度であった。繰り返し投与が必須であり、また、臨床試験期間中に組換え型LCATの供給が不足し、当該患者は透析治療に移行したと報告されている。2）遺伝子治療遺伝子治療は、より持続的な酵素補充が可能であると考えられる。LCAT遺伝子発現アデノ随伴ウイルスベクターが動物実験で評価されている。わが国で脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療が、臨床試験段階にある。投与された1例において、LCAT活性は臨床試験期間を通じて患者血清中に検出されている。これらは長期の有効性が期待される。4 今後の展望FLDとFEDの診断には、代謝内科、眼科、腎臓内科など複数の診療科の関与が必要であること、また、本疾患が自覚症状に乏しいことなどにより診断が遅れる、もしくは診断に至っていない患者がいると考えられる。わが国では、現状LCAT活性の測定や遺伝子検査は保険適用対象外であり、このことも医師が患者を診断することを困難にしている。現在、遺伝子組換え製剤の輸血や遺伝子・細胞治療によるLCAT酵素補充療法が開発中である。近い将来、これらの治療法が実用化され、患者のQOLが改善されることが期待される。5 主たる診療科代謝内科、眼科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患政策研究事業（原発性脂質異常症に関する調査研究）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会ガイドライン「低脂血症の診断と治療 動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版」（2023年6月30日発行）（医療従事者向けのまとまった情報）千葉大学医学部附属病院【動画】LCAT欠損症について【動画】LCAT欠損症の治療について未来開拓センター（いずれも一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報LCAT欠損症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Santamarina-Fojo S, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. 2001;2817-2833.2）Kuroda M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;28:679-691.3）Vitali C, et al. J Lipid Res. 2022;63:100-169.4）Fountoulakis N, et al. Am J Kidney Dis. 2019;74:510-522.5）Pavanello C, et al. J Lipid Res. 2020;61:1784-1788.公開履歴初回2024年9月12日

　がん関連適応の肝切除を受ける患者において、トラネキサム酸は出血または輸血を減少させず周術期合併症を増加させることが示された。カナダ・Sunnybrook Health Sciences CentreのPaul J. Karanicolas氏らHPB CONCEPT Teamが、多施設共同無作為化プラセボ対照試験「HeLiX試験」の結果を報告した。トラネキサム酸は多くの種類の手術で出血および輸血を減少させることが知られているが、がん関連適応の肝切除を受ける患者における有効性は明らかにされていなかった。JAMA誌オンライン版2024年8月19日号掲載の報告。プラセボ対照無作為化試験で術後7日間の赤血球輸血を評価　研究グループは、トラネキサム酸がプラセボとの比較において肝切除後7日間の赤血球輸血を減らすか否かを調べた。2014年12月1日～2022年11月8日に、肝胆膵手術専門の3次医療センター（カナダ10施設、米国1施設）で被験者を募り、術前麻酔開始時にトラネキサム酸（1gボーラス投与後、8時間かけて1gを点滴投与）またはマッチングプラセボを投与し90日間追跡調査した。　主要アウトカムは、術後7日以内の赤血球輸血とした。　適格基準を満たし試験参加に同意したがん関連適応の肝切除を受けるボランティア患者1,384例が無作為化を受けた。被験者、手術担当医、データ収集者は割り付けについて盲検化された。輸血発生と術中の出血量に有意差なし、合併症はトラネキサム酸群で高率　主要解析には被験者1,245例が組み入れられた（トラネキサム酸群619例、プラセボ群626例）。平均年齢は63.2歳、女性39.8％、大腸がん肝転移の診断患者56.1％で、周術期の特性は群間で類似していた。　赤血球輸血は、トラネキサム酸群16.3％（101例）、プラセボ群14.5％（91例）で発生した（オッズ比[OR]：1.15［95％信頼区間[CI]：0.84～1.56］、p＝0.38、絶対群間差：2％［95％CI：－2～6］）。　手術中の出血量（トラネキサム酸群817.3mL、プラセボ群836.7mL、p＝0.75）、7日間の推定総出血量（それぞれ1,504.0mL、1,551.2mL、p＝0.38）はいずれも両群間で同程度であった。　トラネキサム酸投与を受けた被験者は、プラセボ投与を受けた患者と比較して、合併症の発現頻度が有意に高かった（OR：1.28［95％CI：1.02～1.60］、p＝0.03）。静脈血栓塞栓症の発現頻度に有意差は認められなかった（OR：1.68［95％CI：0.95～3.07］、p＝0.08）。

貧血改善も期待できる骨髄線維症薬「オムジャラ錠100mg/150mg/200mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）／アクチビンA受容体1型（ACVR1）阻害薬「モメロチニブ塩酸塩水和物（商品名：オムジャラ錠100mg/150mg/200mg、製造販売元：グラクソ・スミスクライン）」を紹介します。本剤は約10年ぶりの骨髄線維症の新薬であり、抗腫瘍効果だけでなく、貧血改善効果も示すことが期待されています。＜効能・効果＞骨髄線維症の適応で、2024年6月24日に製造販売承認を取得し、同年8月15日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはモメロチニブとして200mgを1日1回経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。＜安全性＞重大な副作用として、感染症（2.3％）、骨髄抑制（血小板減少症［18.3％］、貧血［5.8％］、好中球減少症［4.7％］など）、肝機能障害（6.4％）、間質性肺疾患（頻度不明）があります。その他の副作用として、悪心（10％以上）、ビタミンB1欠乏、頭痛、浮動性めまい、錯感覚、末梢性ニューロパチー、回転性めまい、霧視、低血圧、潮紅、咳嗽、下痢、腹痛、嘔吐、便秘、四肢痛、関節痛、疲労、無力症（いずれも1％以上～10％未満）、失神、血腫、発熱、挫傷（いずれも1％未満）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、骨髄線維症にかかわるタンパク質（JAK）の働きを選択的に阻害することにより、脾臓の腫れ（脾腫）を縮小します。また、骨髄線維症に伴う貧血にかかわるタンパク質（ACVR１）の働きを選択的に阻害することにより、血液中の鉄分を増やして造血を促します。2.体の抵抗力が弱まり、感染症（発熱、寒気、体がだるいなど）にかかりやすくなることがあります。人ごみを避けるなど、感染症にかからないように気をつけてください。3.帯状疱疹が現れることがあります。初期症状が現れた場合は、ただちに医師に連絡してください。4.妊婦または妊娠している可能性がある人は医師に相談してください。5.セント・ジョーンズ・ワートを含有する食品は、この薬の効果を下げる可能性があるので、控えてください。＜ここがポイント！＞骨髄線維症（MF）は、骨髄に広範な線維化を来す疾患の総称であり、脾臓の腫れ、貧血および血小板減少症を含む血液細胞の産生異常、サイトカインの過剰産生による全身性炎症がみられる血液がんです。MFの罹患期間中に高度な貧血や血小板減少が生じると、輸血を含む追加の支持療法が必要となり、輸血依存の患者の予後は悪く、生存期間が短縮されることが示されています。モメロチニブは日本における約10年ぶりとなるMF治療の新薬です。ヤヌスキナーゼ（JAK）1およびJAK2阻害による腫瘍増殖抑制作用に加え、アクチビンA受容体1型（ACVR1）阻害による造血作用を有しています。既存薬であるルキソリチニブ（商品名：ジャカビ錠）では骨髄抑制による貧血が高頻度で認められますが、モメロチニブはACVR1阻害作用により、MF治療の重要な課題である貧血に対する効果も期待できます。JAK阻害薬による治療歴のないMF患者を対象とした国際共同第III相試験（SIMPLIFY-1試験）において、24週時の脾臓容積がベースラインから35％以上縮小した患者の割合（SRR）は、モメロチニブ群で26.5％、ルキソリチニブ群で29.5％、非劣性の群間差は9％（95％信頼区間[CI]：2～16、p＝0.014）であり、両側95％CIの下限が0を上回ったため、ルキソリチニブに対する非劣性を示しました。日本人集団では、24週時のSRRはモメロチニブ群で50.0％、ルキソリチニブ群で44.4％でした。一方、24週時の輸血非依存割合では、モメロチニブ群で66.5％、ルキソリチニブ群で49.3％、割合の群間差は18％（95％CI：9～26、p＜0.001：名目上のp値）でした。

　早期発症の重症胎児・新生児溶血性疾患（HDFN）では、母体の抗赤血球IgG同種抗体が経胎盤的に胎児に移行することで胎児貧血が引き起こされ、これによる胎児水腫や胎児死亡を回避するために高リスクの子宮内胎児輸血が行われている。米国・テキサス大学オースティン校のKenneth J. Moise氏らは「UNITY試験」において、重症HDFNのリスクが高い妊娠では、胎児性Fc受容体（FcRn）阻害薬nipocalimabが、過去の基準値（historical benchmark）と比較して胎児貧血とこれに対する胎児輸血を遅延または予防することを示した。研究の成果は、NEJM誌2024年8月8日号に掲載された。国際的な単群第II相試験　UNITY試験は、重症HDFNのリスクが高い妊婦の胎児輸血回避におけるnipocalimabの安全性と有効性の評価を目的とする国際的な非盲検単群第II相試験であり、2019年4月～2022年11月に参加者を登録した（Janssen Research and Developmentの助成を受けた）。　年齢18歳以上、早期発症の重症HDFNのリスクが高い単胎妊娠の妊婦に対し、妊娠14～35週にnipocalimab（30～45mg/kg体重）を週1回、静脈内投与した。7ヵ国8施設で13例（平均年齢35.8±4.8歳、白人12例［92％］）の妊婦（14件の妊娠）を登録し、生児出生12例を解析に含めた。　主要エンドポイントは、胎児輸血なしでの妊娠32週以降の生児出生とし、過去の基準値（0％）と比較した（臨床的に意義のある差は10％）。54％で主要エンドポイント達成　胎児輸血なしでの妊娠32週以降の生児出生は、13件の妊娠中7件（54％、95％信頼区間[CI]：25～81）で認め、これは過去の基準値との臨床的に意義のある差（10％）を有意に上回った（p＜0.001）。　胎児水腫の発症はなく、6例（46％）は出生前輸血も新生児輸血も受けなかった。胎児輸血を受けたのは6例（46％）で、このうち5例は妊娠24週以降であり、1例は妊娠22週5日に受けた後に死亡した。　生児出生12例の分娩時の妊娠期間中央値は36週4日だった。このうち1例が1回の交換輸血と1回の単純輸血を受け、5例が単純輸血のみを受けた。さらなる評価を進めることを支持する結果　母体の検体と臍帯血に、同種抗体力価とIgG値の治療関連の低下を認めた。母親と生児に、まれな感染症はみられなかった。　重篤な有害事象は、母親13例中5例（38％）、生児12例中5例（42％）にみられ、重度有害事象はそれぞれ6例（46％）および4例（33％）で発現し、HDFN（黄疸、高ビリルビン血症、貧血）、未熟性（呼吸困難）、妊娠に関連したものであった。とくに注目すべき有害事象は、母親5例（38％）および生児4例（33％）で発現した。　著者は、「これらの予備的な有効性の結果は、予備的な安全性のデータや予想される薬効機序のエビデンスと共に、重症HDFNにおけるnipocalimabのさらなる評価を進めることを支持するものである」としている。

　進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

　遠隔医療でのスクリーニング（無検査）と薬の郵送による中絶は、超音波検査を伴う対面診療を経ての処方・中絶と比較し、完全な中絶率に関して非劣性であり、有害事象の発現率は低かった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のLauren J. Ralph氏らが、非劣性解析を伴う前向き観察研究の結果を報告した。米国では、遠隔医療およびミフェプリストン製剤の郵送を介するなど、診療履歴による適格性評価（無検査）を用いた中絶薬による中絶の利用希望が急速に拡大しており、その有効性と安全性に関するさらなるエビデンスが求められていた。JAMA誌オンライン版2024年6月24日号掲載の報告。無検査＋薬剤郵送の有効性と安全性を対面ケアと比較　研究グループは、2021年5月～2023年3月にコロラド州、イリノイ州、メリーランド州、ミネソタ州、バージニア州およびワシントン州の中絶ケアを提供する団体より参加者を募集し、15歳以上、妊娠70日まで、言語は英語またはスペイン語で、薬による中絶を希望する女性を対象に検討した。　参加者の女性と臨床医が選択したケアモデルとして、対象者を以下の3群に分けた。（1）無検査（遠隔医療）の適格性評価と薬の郵送（無検査＋郵送群）228例、（2）無検査の適格性評価と薬の受け取り（無検査＋受け取り群）119例、（3）超音波検査付き対面群238例。　有効性のアウトカムは、ミフェプリストン＋ミソプロストールを投与および経過観察を繰り返す必要のない完全な中絶とした。安全性のアウトカムは1泊入院、手術、輸血など中絶に関連する重大な有害事象とし、患者調査と医療記録からデータを得た。　主要解析では、無検査＋郵送群と超音波検査付き対面群を比較した。有効率は94.4％ vs.93.3％で非劣性を確認　参加者585例の平均年齢は27.3歳で、ほとんどが非ヒスパニック系白人（48.6％）または非ヒスパニック系黒人（28.1％）であった。妊娠期間の中央値は45日（四分位範囲[IQR]：39～53）で、群間に差はなかった（p＝0.30）。なお参加者の91.8％で、アウトカムのデータを得られた。　有効率は、調整モデルにおいて、無検査＋郵送群94.4％（95％信頼区間[CI]：89.6～99.2）、超音波検査付き対面群93.3％（88.3～98.2）であった。補正後リスク差は1.2（95％CI：－4.1～6.4）で、事前に規定された非劣性マージン5％を満たした。　重篤な有害事象は、1泊入院4件、輸血2件、緊急手術1件を含む参加者の1.1％（95％CI：0.4～2.4）に認められ、無検査＋郵送群3例、超音波検査付き対面群3例であった。無検査＋受け取り群では報告されなかった。

　集中治療室（ICU）で侵襲的機械換気を受けている患者では、プラセボと比較してプロトンポンプ阻害薬pantoprazoleは、臨床的に重要な上部消化管出血のリスクを有意に低下させ、その一方で死亡率には影響を及ぼさないことが、カナダ・マクマスター大学のDeborah Cook氏らが実施した「REVISE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年6月14日号に掲載された。8ヵ国の68のICUが参加した無作為化試験　REVISE試験は、8ヵ国68施設で実施した医師主導の無作為化試験であり、2019年7月～2023年10月に患者を登録した（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成を受けた）。　年齢18歳以上、68ヵ所のICUで侵襲的機械換気を受けている重症患者4,821例（平均［±SD］年齢58.2［±16.4］歳、女性36.3％）を登録し、pantoprazole（40mg、1日1回）の静脈内投与を行う群に2,417例、プラセボ群に2,404例を無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、90日の時点におけるICUでの臨床的に重要な上部消化管出血。安全性の主要アウトカムは、90日までに発生した全死因死亡とした。臨床的に重要な上部消化管出血：プラセボ群3.5％ vs.pantoprazole群1.0％　ベースラインの全体の平均APACHE IIスコア（ICUにおける重症度分類の指標）は21.7（±8.3）で、全例が侵襲的機械換気を受けており、3,389例（70.3％）が変力作用薬または昇圧薬の投与を、308例（6.4％）が腎代替療法を受けていた。試験薬の投与期間中央値は5日（四分位範囲[IQR]：3～10）だった。　90日時の臨床的に重要な上部消化管出血は、プラセボ群が2,377例中84例（3.5％）で発生したのに対し、pantoprazole群は2,385例中25例（1.0％）と有意に低かった（ハザード比[HR]：0.30、95％信頼区間[CI]：0.19～0.47、p＜0.001）。　一方、90日時の死亡は、pantoprazole群が2,390例中696例（29.1％）、プラセボ群は2,379例中734例（30.9％）で発生し、両群間に有意な差を認めなかった（HR：0.94、95％CI：0.85～1.04、p＝0.25）。患者にとって重要な上部消化管出血の頻度がプラセボより低い　副次アウトカムであるICUにおける換気関連の肺炎（pantoprazole群23.2％ vs.プラセボ群23.8％、p＝0.93）、Clostridioides difficileの院内感染（1.2％ vs.0.7％、p＝0.50）、ICUでの腎代替療法の新規導入（6.1％ vs.6.0％、p＝0.98）、ICU内死亡（20.3％ vs.21.5％、p＝0.94）、院内死亡（26.3％ vs.28.4％、p＝0.91）は、いずれも両群間に有意な差を認めなかった。　一方、患者にとって重要な上部消化管出血（輸血、昇圧薬投与、診断のための内視鏡検査、CT血管造影、手術を要する出血、および死亡、障害、入院の延長に至った出血と定義）は、プラセボ群が2,377例中100例（4.2％）で発生したのに対し、pantoprazole群は2,385例中36例（1.5％）と有意に良好であった（HR：0.36、95％CI：0.25～0.53、p＜0.001）。　著者は、「上部消化管出血は、患者とその家族にとって重要とされたアウトカムであったが、臨床的に重要な出血よりも頻度は高かった」と指摘。そのうえで「先行研究では、プロトンポンプ阻害薬はClostridioides difficile感染や再発リスクの増加と関連し、死亡リスクの増加を伴うとされていたが、本試験では明確な関連を認めなかった」としている。

　貧血を伴う重度の外傷性脳損傷患者において、非制限輸血戦略は制限輸血戦略と比較して6ヵ月後の不良な神経学的アウトカムのリスクを改善することはなかった。カナダ・ラヴァル大学のAlexis F. Turgeonらが、無作為化比較試験「Hemoglobin Transfusion Threshold in Traumatic Brain Injury Optimization pragmatic trial（HEMOTION試験）」の結果を報告した。重度の外傷性脳損傷患者のアウトカムに対する制限的輸血戦略と非制限輸血戦略の有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版、2024年6月13日号掲載の報告。6ヵ月後の神経学的アウトカム不良について比較検証　HEMOTION試験は、カナダ、イギリス、フランス、ブラジルの神経集中治療専門の外傷センター34施設で実施された、PROBE（Prospective Randomized Open Blinded End-Point）デザインの試験である。　研究グループは、中等度または重度の外傷性脳損傷（グラスゴー昏睡尺度［GCS、スコア範囲3～15で低スコアほど意識レベルが低いことを示す］スコア3～12）および貧血（ヘモグロビン値10g/dL以下）の18歳以上の患者を、非制限輸血戦略群（非制限群）と制限輸血戦略群（制限群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　非制限群では、ヘモグロビン値が10g/dL以下で、制限群ではヘモグロビン値が7g/dL以下で赤血球輸血を行った。　主要アウトカムは、拡張グラスゴー転帰尺度（Glasgow Outcome Scale-Extended［GOS-E］、スコア範囲：1［死亡］～8［上位の良好な回復］）の評価に基づく6ヵ月後の不良なアウトカムであった。ベースライン時点で各患者の予後を3つのリスクレベル（最悪、中間、最良）に分類し、6ヵ月後のGOS-Eスコアがそれぞれ3、4、5以下であった場合に不良なアウトカムと定義した。　副次アウトカムは、6ヵ月以内の死亡、機能的自立度（Functional Independence Measure［FIM］）、QOL（EQ-5D-5Lなど）、うつ病（Patient Health Questionnaire-9［PHQ-9］）などであった。主要アウトカムに両群で有意差なし　2017年9月1日～2023年4月13日に、計742例が無作為化され（各群371例）、722例が主要アウトカムの解析対象集団となった。集中治療室（ICU）におけるヘモグロビン値（中央値）は、非制限群では10.8g/dL、制限群では8.8g/dLであった。　不良なアウトカムは、非制限群では364例中249例（68.4％）、制限群では358例中263例（73.5％）に認められた（制限群と非制限群の補正後絶対群間差：5.4％、95％信頼区間[CI]：－2.9～13.7）。　6ヵ月死亡率は非制限群26.8％、制限群26.3％（ハザード比：1.01、95％CI：0.76～1.35）であった。6ヵ月時の生存例において、非制限群は制限群と比較し機能的自立度やQOLの一部で良好なスコアが得られたが、輸血戦略と死亡率またはうつ病との間に関連性は認められなかった。　静脈血栓塞栓症の発現率は各群8.4％で、急性呼吸窮迫症候群は非制限群で3.3％、制限群で0.8％に発現した。　なお、著者は研究の限界として、貧血患者のみを募集し、より重度の外傷脳損傷患者を対象としたこと、ベースラインでいくつかの予後変数を含む両群間の不均衡が確認されたこと、治療の割り付けに関して診療チームに対する盲検化はできなかったことなどを挙げている。

レポーター紹介はじめにASCO2024の年次総会（5月31日～6月4日）は、今年も現地参加に加えWEBでの参加（視聴）も可能であり、私は昨年までと同様に現地参加はパスして（円安と米国のインフレ問題があり、現地参加は費用的に無理があります）、オンデマンドで注目演題を聴講したり発表スライドを閲覧したりしました。それらの演題の中から、今年は14演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。以下に、悪性リンパ腫関連4演題、多発性骨髄腫関連6演題、白血病/骨髄増殖性腫瘍（MPN）関連4演題を紹介します。悪性リンパ腫関連Upfront allo-HSCT after intensive chemotherapy for untreated aggressive ATL: JCOG0907, a single-arm, phase 3 trial. (Abstract #7001)本演題は日本のJCOGからの発表で、ATLに対するアップフロントの同種移植の前向き試験の成績をまとめたものである。研究開始当初は、55歳以下で骨髄破壊的前処置（MAST）を行う患者のみをエントリー基準としたが、2014年9月以降は56～65歳の患者に対し骨髄非破壊的前処置（RIST）も許容された。2010年9月～2020年6月に110例の患者（72例：急性型、27例：リンパ腫型、10例：予後不良慢性型、1例：その他）がエントリーされ、92例が移植を受けた。41例がプロトコルどおりの治療を受け、51例はプロトコル治療外での移植であった（アップフロント同種移植は76例となった）。主要評価項目の3年OS（110例）は44.0％（90％CI：36.0～51.6）であり、仮説にメットした。プロトコル治療を受けた41例のうち、治療関連死（TRD）は血縁ドナー16.7％、非血縁ドナー20.7％であった。また、死亡した70例の死亡原因は、ATL 34例、TRD 30例、その他6例であった。結論として、ATLに対するアップフロント同種移植はアグレッシブATLに対し1つの治療オプションとなりうるが、生存期間の延長に関しては不明とされた。以下の3題はマントル細胞リンパ腫（MCL）に関する演題です。MCLは、悪性リンパ腫の中では比較的まれな疾患で、中悪性度に分類されますが、インドレントな経過を示す症例もあります。また、従来の免疫化学療法だけでは治癒が難しく、最近では、分子標的薬のBTK阻害薬やBCL-2阻害薬の有用性が示されています。Benefit of rituximab maintenance after first-line bendamustine-rituximab in mantle cell lymphoma. (Abstract #7006)初発MCLに対し、BR（ベンダムスチン-リツキシマブ）療法の後のR維持療法（RM）の意義については、PFS・OSを延長しない（Rummel, et al. ASCO 2016）、PFS・OSを延長する（Martin, et al. JCO 2023）という異なるデータが示されてきた。本研究では、米国で大規模な観察研究が実施され、RMの意義が検証された。BR療法（自家移植なし）後3ヵ月時点でPRあるいはCRの患者がエントリーされ、RM実施の有無で、無イベント（再発、次治療開始、死亡）率（EFS）が比較された。さらに、次治療開始例の無イベント率（EFS2）も比較された。613例がエントリーされ、318例がRMを受け、295例がRMを受けなかった。RM群では年齢が若く（69歳vs.71歳）、男性の割合が高く（78％ vs.69％）、進展期の割合が高かった（95.2％ vs.89.0％）が、リスク因子（MIPI）、組織型、Ki-67、TP53変異、複雑型染色体異常、BR療法の実施年代、BR療法の効果には差を認めなかった。追跡期間中央値が61.3ヵ月の時点で、RM群で有意にEFS（47.1ヵ月vs.29.7ヵ月）、EFS2（89.1ヵ月vs.48.3ヵ月）、OS（136.1ヵ月vs.74.3ヵ月）の延長を認めた。BR療法によりCRが得られた患者においても、RMにより有意にEFS、EFS2、OSの延長が示された。以上より、初発MCLに対するBR療法後のRMの有用性が明らかとなった。Efficacy and safety of ibrutinib plus venetoclax in patients with mantle cell lymphoma (MCL) and TP53 mutations in the SYMPATICO study. (Abstract #7007)SYMPATICO試験はMCL患者に対するイブルチニブ＋ベネトクラクス（I-V）の効果を検証した試験であり、再発・難治（R/R）MCLに対しイブルチニブ＋プラセボと比較した第III相試験では、有意にI-VのPFSがI単剤よりも延長することが報告されている（Wang M, et al. ASH 2023）。本発表では、R/R MCLに対するI-V療法の第I相試験、上記の第III相試験、また、初発MCLに対する第II相試験にエントリーされたTP53変異を有するMCL患者に対するI-V療法の効果が報告された。合計74例の患者（初発：29例、R/R：45例）が解析対象となり、年齢中央値67歳、HighリスクMIPI 43％、bulky 36％、骨髄浸潤64％、脾腫39％であった。治療期間中央値が40.1ヵ月時点で、PFS中央値20.9ヵ月、全奏効率84％、CR率57％、OS中央値47.1ヵ月であった。PFSは初発とR/Rにて差を認めなかった。I-V併用療法は、TP53変異陽性のHighリスクMCL患者にも有用であることが示された。Glofitamab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): Updated analysis from a phase I/II study. (Abstract #7008)CD20XCD3の二重特異性抗体であるglofitamab（Glof）単剤でのR/R MCLに対する臨床試験のフォローアップ（中央値：19.6ヵ月）のデータが報告された。Glofは固定期間（約8.5ヵ月間）の治療である。Glof治療を受けた60例のR/R MCL患者が解析された。前治療のライン数は2（1～5）、73.3％が最終治療に抵抗性、前治療にBTK阻害薬の投与を受けた31例中29例がBTK阻害薬に抵抗性であった。Glofは、中央値12サイクル投与され、全奏効率85.0％、CR率78.3％であり、CRが得られた患者の治療奏効期間（DOCR）の中央値は15.4ヵ月であった。とくに、BTK阻害薬の前治療歴のある患者の全奏効率は74.2％、CR率71.0％であり、DOCRは12.6ヵ月であった。R/R MCLの治療、とくにBTK阻害薬に抵抗性の患者に対し、Glofは有望な治療薬であることが示された。多発性骨髄腫関連今年の多発性骨髄腫（MM）の演題は、初発MMに対する4剤併用の試験の3演題とR/R MMに対するCAR-T細胞治療の3演題を紹介します。Phase 3 study results of isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (Isa-VRd) versus VRd for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (IMROZ). (Abstract #7500)移植非適応初発MM患者に対するVRd-Rd療法とIsaVRd-IsaRd療法を比較した第III相試験（IMROZ試験）の結果が報告された。80歳以上は除外され、VRd-Rd療法に181例、IsaVRd-IsaRd療法に265例が割り当てられた。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はCR率、MRD陰性率、VGPR以上率、OSであった。追跡期間中央値59.7ヵ月時点でのPFSは、54.3ヵ月vs.未達（HR：0.596）、CR率は64.1％ vs.74.7％、MRD陰性CR率は40.9％ vs.55.5％と、いずれもIsaVRd-IsaRd療法の有効性が優れた。Isa併用によりVRdのRDIの低下は認めず、安全性も問題とはならなかった。Phase 3 randomized study of isatuximab (Isa) plus lenalidomide and dexamethasone (Rd) with bortezomib versus IsaRd in patients with newly diagnosed transplant ineligible multiple myeloma (NDMM TI). (Abstract #7501)移植非適応初発MM患者に対するIsaRd（12サイクル）-IsaR療法とIsaVRd（12サイクル）-IsaVR（6サイクル）-IsaR療法を比較した第III相試験（BENEFIT/IFM2020-05試験）の結果が報告された。対象患者は65～79歳のnon-frail患者であった。両群135例ずつの患者が割り当てられた。主要評価項目は18ヵ月時点のMRD陰性率（NGS：10-5）であった。結果、MRD陰性率は26％ vs.53％と、有意にボルテゾミブを追加した治療の効果が優れた。ただし、24ヵ月時点のPFS、OSは差を認めなかった。また、治療継続率には差を認めず安全性には問題がなかった。本研究では、主要評価項目でIsaVRd-IsaVR-IsaR療法が優れたため、対象の患者には本治療法が新たな標準療法となる可能性が示された。Daratumumab (DARA) + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) in transplant-eligible (TE) patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Analysis of minimal residual disease (MRD) in the PERSEUS trial. (Abstract #7502)移植適応初発MM患者に対するDVRd療法とVRd療法、その後、DRとRによる維持療法を比較したPERSEUS試験の維持療法期のMRD陰性率についての結果が報告された。DVRd-DR群に355例、VRd-R群に354例が割り付けられた。治療開始後、12ヵ月、24ヵ月、36ヵ月時点のMRD陰性率（10-5）は、それぞれ65.1％ vs.38.7％、72.1％ vs.44.9％、74.6％ vs.46.9％とDara併用群で有意に高い割合であり、また、経時的に陰性率の上昇を認めた。移植適応MM患者に対するDRによる維持療法の意義が示された。MRD陰性を持続できた患者のPFS、OSがどうなるか本試験の長期フォローアップの結果が注目される。Efficacy and safety of ciltacabtagene autoleucel±lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma with suboptimal response to frontline autologous stem cell transplant: CARTITUDE-2 cohort D. (Abstract #7505)自家移植治療（±地固め）を受けた後CRに到達しなかったMM患者を対象に、Cilta-Cel治療単独（最初の5例）とCilta-Cel治療21日以降から最長2年間レナリドミドを併用した12例の安全性、有効性が検証された。主要評価項目はMRD陰性率（10-5）であった。MRD評価が行えた15例中12例（80％）でMRD陰性が達成され、MRD陰性達成までの期間の中央値は1ヵ月であった。追跡期間の中央値が22ヵ月時点で、奏効期間の中央値は未到達、18ヵ月時点のPFSは94％（17例中16例）であった。CRSは14例でみられたが、すべてG1/2であった。ICANSは1例（G1）でみられた。また、レナリドミド併用による遷延する血球減少の有害事象の増加はみられていない。自家移植後にCRが得られない患者へのCilta-Celの投与は深い奏効が望める治療法である。Ciltacabtagene autoleucel vs standard of care in patients with functional high-risk multiple myeloma: CARTITUDE-4 subgroup analysis. (Abstract #7504)1～3ラインの前治療歴のあるR/R MM患者に対するCilta-Celと標準治療を比較したCARTITUDE-4試験に参加した患者（初期治療開始後18ヵ月以内に再発を認めたFunctional Highリスク患者を含む）の中で、セカンドラインでの治療効果を post hoc解析し、PFS、CR率、MRD陰性率を比較している。全体では、未到達vs.17ヵ月、71％ vs.35％、63％ vs.19％であり、Functional Highリスク患者では、未到達vs.12ヵ月、68％ vs.39％、65％ vs.10％であった。標準治療と比較し、Cilta-Celの有意な有効性が示された。R/R MM患者（とくにFunctional Highリスク患者）に対する早いラインでのCilta-Celの有用性が認められた。Impact of extramedullary multiple myeloma on outcomes with idecabtagene vicleucel. (Abstract #7508)髄外腫瘤（EMD）を有するMM患者に対するIde-Celの効果は不明である。Ide-Cel治療を受けた351例のR/R MM患者のうち、84例（24％）にEMDを認めた。EMD患者とEMDを有さない（Non-EMD）患者での患者背景で差を認めた因子は、年齢（62歳 vs.66歳）、PS 0-1（78％ vs.89％）、ペンタドラッグ抵抗性（46％ vs.32％）、リンパ球除去前の血清フェリチン値（591 vs.242）、CRP（2.1 vs.1.0）であった。治療効果は、全奏効率（＠Day30）58％ vs.69％（p＝0.1）、全奏効率（＠Day90）52％ vs.82％（p＜0.001）、PFS 5.3ヵ月vs.11.1ヵ月（p＜0.0001）、OS 14.8ヵ月 vs.26.9ヵ月（p＝0.0064）であった。また、EMD患者では、血球減少が多く認められた。EMDはIde-Cel治療の効果がNon-EMD患者と比較し、明らかに不良であることが示された。白血病/MPN関連Ponatinib (PON) in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) and the T315I mutation (mut): 4-year results from OPTIC. (Abstract #6501)OPTIC試験の4年のフォローアップが報告された。OPTIC試験は、2剤以上のTKI治療抵抗性を有するか、T315I変異を有するCP-CML患者をポナチニブ45/30/15mgで開始し、IS-PCRが1％以下で45/30mg開始群は15mgに減量する治療法の有効性、安全性を検討した試験である。23.8％の患者がT315I変異を有していた。4年時点でのIS-PCRが1％以下率、PFS、OSを比較した。45mg→15mgの投与法で、T315I変異を有する患者で最も、IS-PCRの低下、PFSの延長がみられた。動脈閉塞の合併症率は同等であり、本試験の対象となった患者（とくにT315I変異を有する患者）に対しては、有効性、安全性の面から45mg→15mgのポナチニブの投与法が推奨される。A retrospective comparison of abbreviated course “7+7” vs standard hypomethylating agent plus venetoclax doublets in older/unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. (Abstract #6507)メチル化阻害薬＋ベネトクラクス（VEN）の併用治療は、通常の化学療法の実施が難しいfrail AML患者の標準療法となっている。VENの投与期間を28日/サイクルから短縮することで骨髄抑制は軽減されるが、有効性が失われないかどうかは不明である。VENの投与期間を7日間に短縮した7+7を実施したフランスの患者82例と通常の21～28日で投与したMDACC（USA）の患者166例をレトロスペクティブに比較した。CR＋CRi率、CR率は両治療法で差を認めなかったが、CRに到達するためのサイクル数は7+7治療で、1サイクル多かった（2 vs.1サイクル）。OS中央値は11.2ヵ月 vs.10.3ヵ月、2年OSは28％ vs.34％で差を認めなかった。8週時点での死亡率は6％と16％で有意に7+7で少なく、また、血小板輸血も少なかった。以上より、7+7の投与期間は、有効性、安全性の面でも十分に許容されると思われた。Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naive patients with myelofibrosis. (Abstract #6502)pelabresib（PELA）は新規のBET阻害薬であり、骨髄線維症（MF）の遺伝子発現を抑制する。MANIFEST-2試験はJAK阻害薬治療を受けたことがないMF患者に対するルキソリチニブ（Rux）＋PELA（214例）とRux＋プラセボ（216例）を比較した第III相比較試験である。DIPSSスコアがInt-1以上のMF患者が対象であり、主要評価項目は24週時点での脾臓体積の35％減少（SVR35）率であり、副次評価項目として症状スコア（TSS）の改善を検討している。結果、Rux＋PELA群でSVR35率が65.9％（vs.35.2％）と、有意に多くの患者で脾腫の縮小が認められた。また、Rux+PELA群で、脾腫の縮小は早くみられ、その効果は長く維持された。TSSの改善も、Rux+PELA群で良い傾向が示された。また、貧血、骨髄線維化の改善がRux＋PELA群で有意に多くみられた。有害事象としては、血小板減少と下痢がやや多かったが、総じてRux単独と変わりなかった。MFに対し、Rux単独と比較し、Rux＋PELA併用が有効であることが示されている。ASC4FIRST, a pivotal phase 3 study of asciminib (ASC) vs investigator-selected tyrosine kinase inhibitors (IS TKIs) in newly diagnosed patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML): Primary results. (Abstract #LBA6500)初発CML患者に対し、既存のTKIとアシミニブ（ASC）を比較した第III相試験（ASC4FIRST試験）の最初の解析結果がLBAにて報告された。TKIの種類はランダム化前に主治医と患者の判断で選択された（IS-TKI）。また、ランダム化前に2週間以内であれば、TKIの服用が許容された。本試験の目的は、48週時点でのASC群のMMR達成率がIS-TKI群と比較して優れていることを示すことであった。ASC群に201例、IS-TKI群に204例（IM：102、第2世代［2G］：102［NI：48％、DA：41％、BO：11％］）がエントリーされた。結果、48週時点のMMR達成率はASC群67.7％、IS-TKI群49.0％であり、有意にASC群で優れた。データカットオフ時点での治療薬の継続率は、ASC群86％、IM群62％、2G群75％であり、中止理由として、効果不十分が6％、21％、10％、有害事象が5％、11％、10％であった。以上の結果より、ASCは既存のTKIと比較し、初発CML患者に対する有効性、安全性に優れていることが示された。おわりに以上、ASCO2024で発表された血液腫瘍領域の演題の中から14演題を紹介しました。過去3年間のASCO2021、2022、2023では10演題ずつを紹介しましたが、今年発表された演題もこれまでと同様に、今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降も現地開催に加えてWEB開催を継続してもらえるならば、ASCO2025にオンライン参加をしたいと考えています（1年前にも書きましたが、もう少しWEBでの参加費を安くしてほしい、さらに円安が続く今日この頃［笑］）。

久しぶりにあの薬の名前を聞いた。抗インフルエンザウイルス薬のファビピラビル（商品名：アビガン）のことである。本連載ではコロナ禍中にこの薬を核にした記事は2回執筆（第7回、第44回）し、そのほかの記事でも何度か触れたことがある。当時は新型コロナウイルス感染症に対してこの薬が有効ではないかと騒がれ、しかも一部報道やSNS上で過剰な期待が喧伝されていたため、それに苦言を呈する内容になったが、医療従事者内ではご承知の通り、結局、有効性が示されずに消え去る形となった。そのファビピラビルが5月24日に開催された厚生労働省の薬事審議会・医薬品第二部会で「重症熱性血小板減少症候群（SFTS）ウイルス感染症」を適応とする効能追加の承認が了承されたのだ。マダニに咬まれて感染、SFTSウイルス感染症とは一部にはSFTSウイルス感染症自体が聞き慣れない人もいるかもしれない。今回承認が了承された適応症のSFTSウイルス感染症はSFTSウイルスを保有するマダニ類に咬まれることで起こるダニ媒介感染症の1種である。6～14日の潜伏期間を経て38℃以上の発熱、吐き気・嘔吐、腹痛、下痢、下血などの出血症状、ときに神経症状、リンパ節腫脹なども伴う。臨床検査値では病名の通り、血小板減少（10万/mm2未満）をはじめ、白血球減少、AST、ALT、LDHの上昇などが認められる。致死率は10～30％程度というかなり恐ろしい感染症1）だ。もともとは2009年に中国の湖北省（ちなみに新型コロナウイルス感染症が初めて確認された武漢市は同省の省都）、河南省で謎の感染症らしき患者が多数発生し、中国疾病予防管理センター（中国CDC）が2011年にSFTSウイルスを同定した。日本では2013年に山口県で初めて確認され（患者は死亡）、この直後のレトロスペクティブな調査から2005年以降それまでに別の10例の存在が確認された（うち5例が死亡）2）。現在SFTSウイルス感染症は感染症法で4類感染症に分類され、初めて患者が確認された2013年は年間40例だったが、それ以降の報告数は年々増加傾向をたどり、最新の2023年は132例と過去最多だった。2013年以降の2023年までの累計報告数は942例で、うち死亡は101例。累計の致死率は10.7％。ただし、この致死率は見かけ上の数字である。というのもこの死亡例の数字は感染症法に基づく届け出時点までに死亡が確認されている例のみだからだ。国立感染症研究所などが中心となって2014年9月～2017年10月までのSFTS患者を報告した事例のうち、予後の追跡調査が可能だった事例では致死率27％との結果が明らかになっている。これまでの患者報告は、東は東京都から南は沖縄県まで30都県に及んでいるが、推定感染地域はこのうち28県で西日本に偏在しているのが特徴だ。西日本（近畿・中国・四国・九州）内でこれまで患者報告がないのは奈良県のみである。ただし、東日本での患者報告数は少ないものの、マダニ類が吸血する野生の哺乳類ではSFTS抗体陽性の個体も見つかっており、単に診断漏れになっている可能性がある。そもそも近年、国内でSFTS患者が増えている背景には、昨今のクマ出没の急増と同じく、マダニ類が吸血するシカやイノシシなどの野生の哺乳類が人家周辺まで生息域を広げたことが影響しているとの指摘は少なくない。こうした動物に接する機会が多い獣医療従事者では、動物のケアなどから感染した疑いがある報告例は11例あり、また愛玩動物である犬、猫がSFTSに感染し、そこから人への感染事例もある。ちなみに犬、猫から感染が確認された世界初の症例は、2017年に西日本で野良猫に咬まれ、SFTS発症後に死亡した日本での症例である。また、極めてまれだがSFTS患者の体液を通じて人から人へ感染する事例もあり、日本国内ではこの4月に初めてこうした症例が報告されたばかりだ。さてSFTSに関しては「重症熱性血小板減少症候群（SFTS）診療の手引き 改定新版2019」が厚生労働省より発刊されている。現時点でSFTS感染症のワクチンはなく、これまでの治療も基本は発熱・頭痛・筋肉痛にはアセトアミノフェン（病態そのものに出血傾向があるためアスピリンやNSAIDsは使わない）、悪心・嘔吐には制吐薬、下痢にはロペラミド、消化管出血には輸血療法などの対症療法しかなかった。過去に中国ではウイルス性肝炎治療に使用する抗ウイルス薬であるリバビリンが使用されたことがあったが、1日500mgの低用量では致死率を下げないと考えられた3）ことから、前述の手引きでも推奨されていない。そうした中でSFTSウイルス感染マウスでより高い効果が示されていたのがファビピラビルである。ファビピラビル、承認までの紆余曲折これに対する企業治験が行われて今回晴れて承認となったわけだが、これが実は一筋縄ではいかなかったのが現実だ。そもそも前述したこの感染症の特徴を考慮すればわかるように、患者は突発的に発生するものであり、かつ致死率は高い。結局、製造販売元である富士フイルム富山化学が行った第III相試験は、多施設共同ながらも非盲検の既存比較対照試験、いわゆる従来の対症療法での自然経過の致死率との比較にならざるを得なかった。実質的には単群試験である。たとえ患者数が確保されたとしても、致死率の高さを考えれば対症療法の比較対照群を設定できたかどうかは微妙だ。そして今回の承認了承に先立つ5月9日の医薬品第二部会での審議では、「有効性が示されていると明確には言えない」として一旦は継続審議になった。これは第III相試験の結果から得られた致死率が15.8％で、事前に臨床試験の閾値とされた致死率12.5％を超えてしまったためである。ただ、現実の致死率よりもこれが低い可能性があるとして、再度検討した結果、既存論文などの情報も含めたメタアナリシスで得られたSFTSウイルス感染症の致死率が21～25％程度だったこと、それに加えて富士フイルム富山化学側が市販後臨床試験でウイルスゲノム量の評価で有効性を確認することを提案したため、承認了承となった。ちなみにこれに先立ってSFTSウイルス感染症に対してファビピラビルを投与した愛媛大学を中心に行われた医師主導治験での致死率は17.3％。こちらも前述のメタアナリシスよりは低率である。そしてファビピラビルと言えば、抗インフルエンザ薬として承認を受けた際に催奇形性を有する薬剤であることが問題になり、「厚生労働大臣の要請がない限りは、製造販売を行わないこと」といった前代未聞の条件が付いたことはよく知られている。承認されたが市中在庫はない異例の薬剤だった。しかし、今回のSFTSウイルス感染症については、▽原則入院管理下のみで投与▽原則患者発生後に納入▽研修を受けた登録医師のみで処方可能、という条件のもとにこの「大臣要請のみ」で製造という条件は緩和された。あるけどない謎の抗インフルエンザ薬。期待のみで終わった新型コロナ治療薬という苦難を経て、ファビピラビルが復活の兆しを見せるのか。個人的にはひそかに注目している。参考1）厚生労働省：重症熱性血小板減少症候群（SFTS）について2）Takahashi T, et al. J Infect Dis. 2014;209:816-827.3）Liu W, et al. Clin Infect Dis. 2013;57:1292-1299.

4週ごとの皮下投与が可能な補体C5阻害薬「ピアスカイ注340mg」今回は、pH依存的結合性ヒト化抗補体（C5）モノクローナル抗体「クロバリマブ（遺伝子組換え）点滴静注・皮下注（商品名：ピアスカイ注340mg、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は4週間に1回の皮下投与で効果を発揮するため、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者や介護者の負担軽減が期待されています。＜効能・効果＞発作性夜間ヘモグロビン尿症の適応で、2024年3月26日に製造販売承認を取得し、5月22日より販売されています。原則として、少なくとも2週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種してから本剤の投与を開始与します。＜用法・用量＞通常、クロバリマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、1日目に1回1,000（体重40kg以上100kg未満）または1,500mg（100kg以上）を点滴静注し、2、8、15および22日目に1回340mg、29日目以降は4週ごとに1回680（40kg以上100kg未満）または1,020mg（100kg以上）を皮下投与します。＜安全性＞重大な副作用として、免疫複合体反応（17.8％）、Infusion reactionや注射に伴う全身反応（16.0％）、感染症（2.1％）、髄膜炎菌感染症（頻度不明）が報告されています。髄膜炎や敗血症は急激に重症化することがあるため、初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、嘔吐、傾眠、精神症状、筋肉痛、斑・点状出血、発疹、羞明、痙攣など）の観察を十分に行う必要があります。その他の主な副作用として、白血球数減少、好中球数減（いずれも5％以上）などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、補体C5に対する抗体薬で、発作性夜間ヘモグロビン尿症によって起こる溶血を防ぎます。2.治療中は感染症にかかりやすくなる傾向がありますので、手洗い、うがいなど、感染症予防を心がけましょう。3.体調の変化を記録するために、「PIASKY Diary（ピアスカイ ダイアリー）」をご活用ください。4.急激な体調の変化を感じたときは、次の受診予定日を待たずに主治医に連絡をしてください。＜ここがポイント！＞発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、指定難病に指定されており、生命を脅かす危険のある後天性の慢性血液疾患です。PNH型赤血球は、正常な赤血球に存在する補体制御タンパクが欠損しており、補体に攻撃されて溶血しやすくなります。主な臨床症状には、溶血性貧血や血栓などがあり、血栓塞栓症や肺高血圧症、腎不全など重篤な合併症を引き起こすことがあります。治療には、補体C5阻害薬であるエクリズマブやラブリズマブ、C3阻害薬のペグセタコプラン、補体D因子阻害薬のダニコパンが使用されています。本剤は、補体C5モノクローナル抗体ですが、既存薬とは異なり、pH依存的な結合、抗体の表面電荷改良、FcRn結合親和性向上の3つの抗体技術により、機能的半減期の延長と投与量の低下が可能になっています。わが国では、皮下投与可能な抗補体C5抗体薬は本剤が初めてで、低用量かつ4週間に1回の投与で効果を発揮します。健康成人およびPNH患者を対象とした国際共同第I/II相試験（BP39144試験：COMPOSER試験）において、主要評価項目である薬力学（リポソーム免疫測定法を用いて測定した補体活性［CH50］、総C5および遊離型C5濃度）のCH50は初回投与から20週間後まで定量下限値（10U/mL）付近または未満でした。また、補体阻害薬未治療の患者を対象とした国際共同第III相ランダム化試験（BO42162試験：COMMODORE2試験）において、溶血コントロールを達成した患者の平均割合は本剤群で79.3％、エクリズマブ群で79.0％、オッズ比は1.02（95％信頼区間[CI]：0.57～1.82、非劣性マージン：0.2）でした。輸血回避を達成した患者の割合は本剤群で65.7％、エクリズマブ群で68.1％、調整群間差は－2.8％（95％CI：－15.67～11.14、非劣性マージン：－20％）でした。いずれの評価項目においても、95％CIの下限が事前に規定した非劣性マージンを上回ったことから、本剤群のエクリズマブ群に対する非劣性が認められました。

　アレクシオンファーマは2024年4月17日、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療薬としてボイデヤ（一般名：ダニコパン）を同日より発売開始したことを発表した。　PNHは、血管内溶血として知られる血管内の赤血球破壊と、白血球および血小板の活性化を特徴とするまれで重度の血液疾患であり、血栓症を引き起こし、臓器障害や早期死亡に至る可能性がある。C5阻害薬のユルトミリス（一般名：ラブリズマブ［遺伝子組換え］）またはソリリス（一般名：エクリズマブ［遺伝子組換え］）は、補体C5を阻害して終末補体を抑制することで症状および合併症を軽減し、PNH患者の生存率への影響が期待できる薬剤である。C5阻害薬を投与下のPNH患者の約10～20％に臨床的に問題となる血管外溶血が顕在化し、持続的な貧血症状や定期的な輸血が必要となるケースがある。　本剤は、「発作性夜間ヘモグロビン尿症」を効能または効果とし、C5阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合にC5阻害薬と併用して投与される。C5阻害薬のユルトミリスまたはソリリスと併用投与する薬剤として開発されたファースト・イン・クラスの経口補体D因子阻害薬である本剤は、C5阻害薬の治療中に臨床的に問題となる血管外溶血が生じる特定のPNH患者（約10～20％）のニーズに対応する。　本剤の承認は、国際共同第III相臨床試験（ALPHA試験）から得られた肯定的な結果に基づく。同試験における12週間の主要評価期間の結果については、Lancet Haematology誌に掲載されている1）。ALPHA試験では、ヘモグロビンが9.5g/dL以下かつ網状赤血球数が120×109/L以上と定義した臨床的に問題となる血管外溶血を示すPNH患者を対象に、ユルトミリスまたはソリリスに本剤を併用した際の有効性および安全性を評価した。その結果、プラセボ群と比較した投与12週時点のヘモグロビンのベースラインからの変化量という主要評価項目を達成したほか、輸血回避および慢性疾患治療の機能的評価-疲労（FACIT-Fatigue）スコアの変化量を含む主な副次評価項目を達成した。ALPHA試験の結果において、安全性と忍容性に新たな懸念は認められず、本試験で最も多く報告された有害事象は頭痛、悪心、関節痛および下痢であった。　アレクシオンファーマ社長の笠茂 公弘氏は、「当社は『すべての希少疾患をもつ人々に人生を変える治療法と希望を届ける』というパーパスを掲げ、より早く、より多くの患者さんのニーズに応えるよう務めている。ボイデヤが、これまで以上にPNHをもつ患者さんとそのご家族のより良い生活に寄与できることを願っている」としている。

C5阻害薬との併用で血管外溶血を抑制する経口PNH治療薬「ボイデヤ錠50mg」今回は、補体D因子阻害薬「ダニコパン（商品名：ボイデヤ錠50mg、製造販売元：アレクシオンファーマ）」を紹介します。本剤は、補体（C5）阻害薬と併用することで、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者の輸血の必要性が軽減し、患者QOLや転帰が改善することが期待されています。＜効能・効果＞発作性夜間ヘモグロビン尿症の適応で、2024年1月18日に製造販売承認を取得しました。本剤は、補体（C5）阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合に、補体（C5）阻害薬と併用して投与します。＜用法・用量＞通常、成人には、補体（C5）阻害薬との併用において、ダニコパンとして1回150mgを1日3回食後に経口投与します。効果不十分な場合には1回200mgまで増量することができます。なお、本剤を漸減せずに中止した場合は肝機能障害が現れる恐れがあるため、本剤の投与を中止する場合は最低6日間かけて、1回100mgを1日3回3日間、その後1回50mgを1日3回3日間投与してから中止します。＜安全性＞本剤により、髄膜炎または敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至る恐れがあるため、初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血など）の観察を十分に行う必要があります。また、肺炎球菌やインフルエンザ菌などの莢膜形成細菌による重篤な感染症（頻度不明）が現れることがあります。その他の主な副作用として、肝酵素上昇（ALT上昇、トランスアミナーゼ上昇など［5％以上］）などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療に用いる薬です。補体（C5）阻害薬で効果が不十分な場合に、C5阻害薬と併用して投与されます。2.C5阻害薬の治療中に生じる血管外溶血を防ぎ、輸血の必要性を軽減します。3.投与中に発熱や悪寒、頭痛など感染症を疑う症状が現れた場合は、たとえ軽度であっても主治医に連絡し、直ちに診察を受けてください。4.肝機能検査値異常が起きることがあるので、定期的に肝機能検査を受けてください。＜ここがポイント！＞発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は血管内溶血およびヘモグロビン尿を特徴とする造血幹細胞疾患です。治療には、補体（C5）阻害薬であるエクリズマブやラブリズマブが用いられ、終末補体経路を持続的に阻害することで血管内溶血を効果的に防ぐことができます。しかし、一部の患者では、終末補体経路の活性化を阻害することで、補体（C3）フラグメントがPNH赤血球の膜上に蓄積して血管外溶血が顕在化し、頻回の輸血が必要になることがあります。そのため、2023年9月よりC3とC3bをターゲットとしたペグセタコプランが臨床使用されていますが、ペグセタコプランで効果が不十分の場合はより重篤なブレイクスルー溶血が懸念されます。ダニコパンは、補体D因子のセリンプロテアーゼ活性を阻害し、補体第二経路の活性化を阻害することでC3フラグメント沈着を阻止します。したがって、血管内溶血を抑制するC5阻害薬とダニコパンを併用することで、血管外溶血も抑制することが期待されます。ダニコパンは生命予後に影響を及ぼす血管内溶血を抑制する、C5阻害薬と併用可能な唯一の経口PNH治療薬です。ラブリズマブまたはエクリズマブが投与されていて血管外溶血が認められるPNH患者を対象とした国際共同第III相試験（ALPHA試験：ALXN2040-PNH-301試験）において、主要評価項目である投与12週時点のヘモグロビン濃度のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（標準誤差）は、ダニコパン群で2.940（0.2107）g/dL、プラセボ群で0.496（0.3128）g/dLであり、ダニコパンの優越性が示されました（p＜0.0001）。また、副次評価項目である輸血回避できた患者の割合（投与開始から12週間）は、ダニコパン群83.3％、プラセボ群38.1％で、有意な差が認められました（p＝0.0004）。

治療に対する不安を軽くするには？登場人物今日来た患者さん、とても不安が強くて治療の説明をしてもなかなか必要性を理解してもらえないんです。なぜそんなに不安が強いのかな？どうやら同じ病気の友達にいろいろ言われたらしく…。副作用が多いからやめたほうがいいとか…。患者さんは友達の体験談に大きな影響を受けるからね。ですよね。どうすればいいんでしょう？先生は同じ治療を安全に受けた患者さんをたくさん知ってるよね？そのことに少し触れてみるのはどうだろう？実体験を例に挙げるたとえば、患者さんが下部消化管内視鏡検査（大腸カメラ）を受ける予定で、その説明を医師から受けるとします。しかし実は事前に知人から、「大腸カメラはすごく痛いよ！」「大腸カメラで大腸に穴が空いた人がいるらしいよ！」「前日の下剤がつらすぎて二度と受けたくない！」という話を聞いていたとしたら、患者さんはどういう思いを抱いているでしょうか？ 「たった1人の事例が自分に当てはまるとは限らないし、個人差はあるに決まっているだろうから信用しない」などと冷静に判断できる人はおそらくいないでしょう。誰もが「自分も同じ目にあうかもしれない」と強い不安を抱くはずです。患者さんにとって、“親しい人からの体験談”ほど大きな影響を与えるものはないからです。そこで、私たちもそれを逆手にとり、不安が強い患者さんには「参考程度」に体験談をお伝えするのも1つの手です。たとえば、私は大腸カメラを2度受けた経験があるので、「私も大腸カメラを受けたことがあるんですが、全然痛くなかったんですよ。もちろん個人差はあると思いますが…」「私も下剤を飲んだとき夜中に何度かトイレに起きたのですが、お腹が痛くてつらい、ということはなかったです」と伝えています。実際に同じ検査や治療を受けた患者さんの事例を、個人情報に注意しながら例に出してみてもよいでしょう。もちろん、「n＝1」の体験談は医学的には大きな意味をもちませんから、「個人差はありますよ」「ケースバイケースですよ」という補足説明は必要ですし、リスクについてはデータをもとに客観的な情報を提供すべきです。しかし、「実際にそういう感想もある」と知っておくことが、患者さんの心理的負担を少し軽くするのは間違いないでしょう。「相反する例」をうまく使う治療や検査の必要性をきちんと理解してもらうなら、「相反する例」をうまく利用するのも1つの手です。患者さんに「AはBです」と伝えたいときに、「AがBでなかったらどうなるか」を引き合いに出し、対比を浮き彫りにして理解してもらいやすくする、という手法です。たとえば、化学療法を受ける予定の患者さんに制吐薬を処方するとします。医師にとって、化学療法に制吐薬を併用するのは当たり前のことですが、患者さんにとっては初めての体験です。そこで、「吐き気止めを処方しておきますね」と言うだけで済ませるのではなく、「もし吐き気止めを使わないと、〇〇という状況になることが予想されます（〇％くらいの人に吐き気が起こると言われています）ので、吐き気止めを処方しますね」というふうに話します。他にも、たとえば輸血が必要な患者さんに対しては、「もし輸血をしないと〇〇になってしまうので、今日は輸血を行いましょう」というように伝えることが可能です。もちろん「脅す」という意味ではありません。治療の必要性を理解するためには、「治療をしなかった未来」を具体的に思い描いていただくことが有効だという意味です。これとは少し違うものの、似た例をあげてみます。以前、私の指導医は、肝臓切除の手術前に必ず、「実は、昔は肝臓は切れない臓器だと言われていました。肝臓は血管の塊だからです。いまはいろんな道具が出てきて、ようやく切れるようになったんです」と説明していました。技術が進歩する前は肝臓を「切ることすらできなかった」と伝えることで、「出血リスクが高すぎて手術が困難だった昔」を引き合いに出し、出血リスクの大きさを患者さんが理解しやすくしていたのです。

インタビュー: 海老澤 元宏氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター長）昨年11月8日掲載の、本連載「第186回　エピペンを打てない、打たない医師たち……愛西市コロナワクチン投与事故で感じた、地域の“かかりつけ医”たちの医学知識、診療レベルに対する不安」は、2023年に公開されたケアネットのコンテンツの中で最も読まれた記事でした。同記事が読まれた理由の一つには、この事故を他人事とは思えなかった医師が少なからずいたためと考えられます。そこで、前回に引き続き、この記事に関連して行った、日本アレルギー学会理事長である海老澤 元宏氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター長）へのインタビューを掲載します。愛西市コロナワクチン投与事故の背景には何があったと考えられるのか、「エピペンを打てない、打たない医師たち」はなぜ存在するのか、「アナフィラキシーガイドライン2022」のポイントなどについて、海老澤氏にお聞きしました。（聞き手：萬田 桃）造影剤、抗がん剤、抗生物質製剤などなんでも起こり得る（前回からの続き）――「薬剤の場合にこうした呼吸器症状、循環器症状単独のアナフィラキシーが起こりやすく、かつ症状が進行するスピードも早い」とのことですが、どういった薬剤で起こりやすいですか。海老澤造影剤、抗がん剤、抗生物質製剤などなんでも起こり得ます。とくにIV （静脈注射）のケースでよく起こり得るので、呼吸器単独でも起こり得るという知識がないとアナフィラキシーを見逃し、アドレナリンの筋注の遅れにつながります。ちなみに、2015年10月1日〜17年9月30日の2年間に、医療事故調査・支援センターに報告された院内調査結果報告書476件のうち、死因をアナフィラキシーと確定または推定したのは12例で、誘引はすべて注射剤でした。造影剤4例、抗生物質製剤4例、筋弛緩剤2例などとなっていました。――病院でも死亡例があるのですね。海老澤IV（静脈注射）で起きたときは症状の進行がとても速く、時間的な余裕があまりないケースが多いです。また、心臓カテーテルで造影剤を投与している場合は動脈なので、もっと速い。薬剤ではないですが、ハチに刺されたときのアナフィラキシーも比較的進行が速いです。こうしたケースで致死的なアナフィラキシーが起こりやすいのです。2001～20年の厚労省の人口動態統計では、アナフィラキシーショックの死亡例は1,161例で、一番多かったのは医薬品で452例、次いでハチによる刺傷、いわゆるハチ毒で371例、3番目が食品で49例でした。そして、そもそもアナフィラキシーを見逃すことは致命的ですが、対応しても手遅れとなってしまうケースもあります。病院の救急部門などで治療する医師の中には、「ルートを取ってまず抗ヒスタミン薬やステロイドで様子を見よう」という方がまだいるようです。しかし、その過程で「ここでアドレナリンを使わなきゃいけない」というタイミングで適切に使えていないケースがあるのです。先程の死亡例の中にもそうしたケースがあります。点滴静注した後の経過観察が重要――いつでもどこでも起き得るということですね。医療機関として準備しておくことは。海老澤大規模な医療機関ではどこでもそうなっていると思いますが、たとえば当院では、アドレナリン注シリンジは病棟、外来、検査室、処置室などすべてに置いてあります。ただ、アドレナリンだけで軽快しないケースもあるので、その後の体制についても整えておく必要があります。加えて重要なのは、薬剤を点滴静注した後の経過観察です。抗がん剤、抗生物質、輸血などは処置後の10分、20分、30分という経過観察が重要なので、そこは怠らないようにしないといけません。ただ、処方薬の場合、自宅などで服用してアナフィラキシーが起こることになります。たとえば、NSAIDs過敏症の方がNSAIDを間違って服用するとアナフィラキシーが起こり、不幸な転帰となる場合があります。そうした点は、事前の患者さんや家族からのヒアリングに加えて、歯科も含めて医療機関間で患者さんの医療情報を共有することが今後の課題だと言えます。抗ヒスタミン薬とステロイド薬で何とか対応できると考えている医師も一定数いる――先ほど、「僕らの世代から上の医師だと、“心肺蘇生に使う薬”というイメージを抱いている方がまだまだ多い」と話されましたが、アナフィラキシーの場合、「最初からアドレナリン」が定着しているわけでもないのですね。海老澤アナフィラキシーという診断を下したらアドレナリン使っていくべきですが、たとえば皮膚粘膜の症状だけが最初に出てきたりすると、抗ヒスタミン薬をまず使って様子を見る、ということは私たちも時々やることです。もちろん、アドレナリンをきちんと用意したうえでのことですが。一方で、抗ヒスタミン薬とステロイド薬でアナフィラキシーを何とか対応できると考えている医師も、一定数いることは事実です。ルートを確保して、抗ヒスタミン薬とステロイド薬を投与して、なんとか治まったという経験があったりすると、すぐにアドレナリン打とうとは考えないかもしれません。PMDAの事例などを見ると、アナフィラキシーを起こした後、死亡に至るというのは数％程度です。そういった数字からも「すぐにアドレナリン」とならないのかもしれません。アナフィラキシーやアレルギーの診療に慣れている医師だと、「これはアドレナリンを打ったほうが患者さんは楽になるな」と判断して打っています。すごくきつい腹痛とか、皮膚症状が出て呼吸も苦しくなってきている時に打つと、すっと落ち着いていきますから。打てない、打たない医者たちを減らしていくには――打つタイミングで注意すべき点は。海老澤血圧が下がり始める前の段階で使わないと、1回で効果が出ないことがよくあります。「血圧がまだ下がってないからまだ打たない」と考える人もいますが、本来ならば血圧が下がる前にアドレナリンを使うべきだと思います。――「打ち切れない」ということでは、食物アレルギーの患者さんが所持している「エピペン」についても同様のことが指摘されていますね。海老澤文科省の2022年度「アレルギー疾患に関する調査」1）によれば、学校で子供がアナフィラキシーを発症した場合、学校職員がエピペン打ったというのは28.5％に留まっていました。一番多かったのは救急救命士で31.9％、自己注射は23.7％でした。やはり、打つのをためらうという状況は依然としてあるので、そのあたりの啓発、トレーニングはこれからも重要だと考えます。――教師など学校職員もそうですが、今回の事件で浮き彫りになった、アドレナリンを「打てない」「打たない」医師たちを減らしていくにはどうしたらいいでしょうか。海老澤エピペン注射液を患者に処方するには登録が必要なのですが、今回、コロナワクチンの接種を契機にその登録数が増えたと聞いています。登録医はeラーニングなどで事前にその効能・効果や打ち方などを学ぶわけですが、そうした医師が増えてくれば、自らもアドレナリン筋注を躊躇しなくなっていくのではないでしょうか。立位ではなく仰臥位にして、急に立ち上がったり座ったりする動作を行わない――最後に、2022年に改訂した「アナフィラキシーガイドライン」のポイントについて、改めてお話しいただけますか。海老澤診断基準の2番目で、「典型的な皮膚症状を伴わなくてもいきなり単独で血圧が下がる」、「単独で呼吸器系の症状が出る」といったことが起こると明文化した点です。食物によるアナフィラキシーは一番頻度が高いのですが、9割方、皮膚や粘膜に症状が出ます。多くの医師はそういったイメージを持っていると思いますが、ワクチンを含めて、薬物を注射などで投与する場合、循環器系や呼吸器系の症状がいきなり現れることがあるので注意が必要です。――初期対応における注意点はありますか。海老澤ガイドラインにも記載してあるのですが、診療経験のない医師や、学校職員など一般の人がアナフィラキシーの患者に対応する際に注意していただきたいポイントの一つは「患者さんの体位」です。アナフィラキシー発症時には体位変換をきっかけに急変する可能性があります。明らかな血圧低下が認められない状態でも、原則として立位ではなく仰臥位にして、急に立ち上がったり座ったりする動作を行わないことが重要です。2012年に東京・調布市の小学校で女子児童が給食に含まれていた食物のアレルギーによるアナフィラキシーで死亡するという事故がありました。このときの容態急変のきっかけは、トイレに行きたいと言った児童を養護教諭がおぶってトイレに連れて行ったことでした。トイレで心肺停止に陥り、その状況でエピペンもAEDも使用されましたが奏効しませんでした2）。アナフィラキシーを起こして血圧が下がっている時に、急激に患者を立位や座位にすると、心室内や大動脈に十分に血液が充満していない”空”の状態に陥ります。こうした状態でアドレナリンを投与しても、心臓は空打ちとなり、心拍出量の低下や心室細動など不整脈の誘発をもたらし、最悪、いきなり心停止ということも起きます。――そもそも動かしてはいけないわけですね。海老澤はい。ですから、仰臥位で安静にしていることが非常に重要です。とにかく医療機関に運び込めば、ほとんどと言っていいほど助けられますから。アナフィラキシーは症状がどんどん進んで状態が悪化していきます。そうした進行をまず現場で少しでも遅らせることができるのが、アドレナリン筋注なのです。（2024年1月23日収録）参考1）令和4年度アレルギー疾患に関する調査報告書／日本学校保健会2）調布市立学校児童死亡事故検証結果報告書概要版／文部科学省

　抗C5モノクローナル抗体療法を受けているが貧血が持続する発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者、および補体阻害薬の治療歴がなく乳酸脱水素酵素（LDH）が高値のPNH患者に対し、経口B因子阻害薬のiptacopanは、赤血球輸血なしでのヘモグロビン値上昇をもたらしたことが示された。フランス・サン・ルイ病院のRegis Peffault de Latour氏らが、2件の第III相臨床試験の結果を報告した。抗C5抗体療法を受けている患者あるいは補体阻害薬治療を受けていないPNH患者にとって、溶血性貧血の持続と経口薬がないことは大きな課題だった。NEJM誌2024年3月14日号掲載の報告。赤血球輸血なしでのヘモグロビン値の上昇を評価　研究グループは、ヘモグロビン値10g/dL未満のPNH患者を対象にした2件の第III相試験で、24週間のiptacopan単剤療法を評価した。第1試験では、抗C5抗体療法を受けていた患者を、iptacopanに切り替える群と、抗C5抗体療法を継続する群に無作為に割り付け評価。第2試験は単群試験で、補体阻害薬による治療歴がなく、LDHが正常上限値の1.5倍超の患者にiptacopanを投与し評価した。　第1試験の主要エンドポイントは2つで、いずれも赤血球輸血なしで、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇すること、ヘモグロビン値が12g/dL以上になることだった。第2試験の主要エンドポイントは、赤血球輸血なしで、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇することだった。ヘモグロビン値12g/dL以上への改善、iptacopan群42/60例、抗C5抗体療法群0例　第1試験では、iptacopanを受けた60例のうち51例が、赤血球輸血なしでヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇し、うち同42例はヘモグロビン値12g/dL以上となった。抗C5抗体療法を受けた35例の患者では、主要エンドポイントの達成は認められなかった。　第2試験では、31/33例が、赤血球輸血なしでヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇した。　第1試験ではiptacopan群62例中59例で、抗C5抗体療法継続群35例中14例が輸血を必要としなかったか受けなかった。第2試験では、輸血を必要としたまたは受けた人はいなかった。　iptacopan投与によって、ヘモグロビン値が上昇、疲労が軽減され、網赤血球数とビリルビン値が低下し、その結果、LDH平均値が正常値上限の1.5倍未満となった。iptacopanによる有害事象で最も多くみられたのは、頭痛だった。

　肥満者の2型糖尿病の治療において、内科的介入＋生活様式介入と比較して肥満手術は、術後7年の時点で糖尿病治療薬の使用例が少ないにもかかわらず血糖コントロールが優れ、糖尿病の寛解率も高いことが、米国・ピッツバーグ大学のAnita P. Courcoulas氏らが実施した「ARMMS-T2D試験」の長期の追跡結果から明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2024年2月27日号に掲載された。4つの単独無作為化試験の長期結果の統合解析　ARMMS-T2D試験は、2007年5月1日～2013年8月30日に、2型糖尿病における内科的/生活様式管理と肥満手術の有効性、効果の持続性、安全性の評価を目的に、米国の4施設がそれぞれ単独で行った無作為化試験の統合解析である（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所［NIDDK］の助成を受けた）。　2型糖尿病の診断を受け、BMI値27～45の患者を、内科的管理と生活様式管理を受ける群、または3種の肥満外科手術（Roux-en-Y胃バイパス術、スリーブ状胃切除術、調節性胃バンディング術）のいずれかを受ける群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、ベースラインから7年後までのヘモグロビンA1c（HbA1c）の変化であった。最長で12年間のデータが得られた。12年後の血糖コントロールも良好　この統合解析では、適格例305例のうち262例（86％）を長期追跡の対象とした（肥満手術群166例、内科的/生活様式管理群96例）。全体の平均年齢は49.9（SD 8.3）歳、女性が68.3％で、平均BMI値は36.4（SD 3.5）であった。追跡期間中に内科的/生活様式管理群の25％が肥満手術を受けた。追跡期間中央値は11年だった。　7年後の時点で、平均HbA1cは、内科的/生活様式管理群でベースラインの8.2％から8.0％へと低下し（変化の群間差：－0.2％、95％信頼区間[CI]：－0.5～0.2）、肥満手術群では8.7％から7.2％へと低下した（－1.6％、－1.8～－1.3）。7年時の変化の群間差は－1.4％（95％CI：－1.8～－1.0）であり、肥満手術群でHbA1cの改善効果が有意に優れた（p＜0.001）。　12年後の時点での平均HbA1cの変化の群間差は－1.1％（95％CI：－1.7～－0.5）であり、有意差を認めた（p＝0.002）。　また、肥満手術群で改善した血糖コントロールは、糖尿病治療薬の使用例がより少ない状態で達成された。ベースラインの糖尿病治療薬の使用率は両群で同程度であり（内科的/生活様式管理群99.0％、肥満手術群97.6％）、7年後まで内科的/生活様式管理群では経時的な変化がみられなかった（7年時使用率96.0％、変化のp＝0.19）のに対し、肥満手術群では1年後には38.0％（62/163例）に減少し、7年後も有意に低い状態を維持していた（7年時使用率60.5％［72/119例］、変化のp＜0.001）。貧血、骨折、消化器有害事象が多かった　2型糖尿病の寛解率は、7年後（内科的/生活様式管理群6.2％、肥満手術群18.2％、p＝0.02）および12年後（0.0％ vs.12.7％、p＜0.001）のいずれにおいても、肥満手術群で有意に優れた。　12年間に4例（各群2例）が死亡した。主要心血管有害事象の発生は両群で同程度だった。また、肥満手術群で、輸血を要する貧血（3.1％ vs.12％）、骨折（5.2％ vs.13.3％）、消化器有害事象（胃/吻合部潰瘍［2.1％ vs.6％］、胆石/胆嚢炎［3.1％ vs.5.4％］、腸閉塞［1％ vs.1.8％］など）の頻度が高かった。　著者は、「これらの結果を既存のエビデンスと統合すると、肥満者の2型糖尿病の治療において肥満手術の適用を支持するものである」としている。