ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本日のテーマは「オズウイルス感染症」です。皆さんはすでにオズウイルス感染症についてのニュースはご覧になったでしょうか。2023年6月23日、国立感染症研究所から日本初、いやむしろ世界初となるオズウイルス感染症の症例が報告されました。世界で初めて報告されたオズウイルス感染症例症例の概要は以下の通りです。2022年初夏、高血圧症・脂質異常症を基礎疾患に持ち、海外渡航歴のない茨城県在住の70代女性に倦怠感、食欲低下、嘔吐、関節痛が出現し、39℃の発熱が確認された。肺炎の疑いで抗菌薬を処方されて在宅で経過を観察していたが、症状が増悪し、体動困難となったため再度受診し、その後、紹介転院となった。身体所見上は右鼠径部に皮下出血がみられたが皮疹はなかった。血液検査では、血小板減少（6.6万/µL）、肝障害、腎障害、炎症反応高値（CRP22.82mg/dL）、CK高値（2,049U/L、CK-MB14IU/L）、LDH高値（671U/L）、フェリチン高値（10,729ng/mL）が認められた。入院時、右鼠径部に飽血に近い状態のマダニの咬着が確認されたため、マダニ媒介感染症が疑われたが、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）やリケッチア症は陰性であった。入院後、心筋炎によるものと考えられる房室ブロックが出現し、ペースメーカーが留置され、心筋炎が疑われた。入院20日目には意識障害が出現し、多発脳梗塞が確認されたため抗凝固療法を開始した。治療継続中の入院26日目、突如心室細動が生じて死亡し、病理解剖が行われた。キーワード的には、「マダニ刺咬後の発熱」「血小板減少」「肝障害」「腎障害」「CK上昇」「フェリチン高値」「心筋炎」「凝固障害」などでしょうか。マダニ媒介感染症は流行地域も重要ですので、「茨城県」というのも大事な情報です。とくに心筋炎については、他のマダニ媒介感染症でもあまり報告がなく、オズウイルス感染症に特徴的なのかもしれません。とはいえ、まだ世界で1例ですので、オズウイルス感染症の典型的な経過なのかもよくわかっていません。オズウイルス肉眼で確認この症例は、原因不明でありましたが、茨城県衛生研究所において実施した次世代シーケンサー（NGS）によるメタゲノム解析とMePIC v2.0を用いた検索で、血液、尿などの検体からオズウイルスの遺伝子断片が検出され、国立感染症研究所でウイルスが分離され、遺伝子の配列が解析された結果、オズウイルスであることが確認されました（図1）。図1　患者検体から分離されたオズウイルス粒子の電子顕微鏡写真画像を拡大する（出典：国立感染症研究所.IASR.「初めて診断されたオズウイルス感染症患者」）本症例で初めてオズウイルスがみつかったわけではなく、実は以前からオズウイルスの存在は知られていました。ヒトで世界初の感染例なのに、その前からウイルスの存在が知られており、本症例ではそのオズウイルスの遺伝子断片を検出するためのRT-PCR検査まで行われています。これはなぜかと言うと、マダニからオズウイルスからみつかっており、「いつかこのようなオズウイルスによるヒト感染例が現れるのではないか」と予想され検査体制も整えられていたためです。ぶっちゃけ、マダニ媒介感染症の世界では、SFTSがみつかって以降、ヒトでの感染例が出る前から、マダニが持っているウイルスを先回りして調べるというのがトレンドとなっており、このオズウイルスも2018年に愛媛県のタカサゴキララマダニというマダニからオズウイルスがみつかっていました1）（なお、このオズウイルスは現時点では日本以外の国ではみつかっていません）。オズウイルスの正体とは、バーボンとの関係はオズウイルス（通は「OZV」と呼ぶ）は、オルソミクソウイルス科トゴトウイルス属に属するウイルスです。オルソミクスウイルス科と言えばインフルエンザウイルスが有名ですね。オルソミクスウイルスは、（1）Influenzavirus A、（2）Influenzavirus B、（3）Influenzavirus C、（4）Thogotovirus（トゴトウイルス）、（5）Isavirus（アイサウイルス）の5つの属に分類されます。トゴトウイルス属には他にもトゴトウイルス、ドーリウイルスなどがあり、とくにオズウイルスはアメリカで報告されている「バーボンウイルス」に近縁のウイルスです。えっ…バーボンウイルスを知らないッ!?バーボンウイルス感染症は、2014年にカンザス州東部のバーボン郡の住民が感染したとして初めて報告され2）、その後ミズーリ州でも観察されている感染症です。お酒のバーボンとは関係ありません。このバーボンウイルスも致死率の高い感染症であり、その類縁ウイルスということでオズウイルスもヒトが感染すれば重症度は高いのではないかと予想されていました。ではわが国で今後もオズウイルス感染症の症例が報告される可能性はあるのでしょうか？次回、その可能性を解説します！1）Ejiri H, et al. Virus Res. 2018;249:57-65.2）Kosoy OI, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:760-764.

　脳に電気ショックを与えることで、脳卒中による脳へのダメージを抑えることができるようだ。高精細（HD）陰極経頭蓋直流電気刺激（C-tDCS）と呼ばれる非侵襲的な治療法により、急性虚血性脳卒中（AIS、脳梗塞）の原因となった血栓周辺の血流が増加し、脳にそれ以上のダメージが及ぶのを防げる可能性のあることが明らかになった。米カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）David Geffen School of Medicine神経学分野のMersedeh Bahr-Hosseini氏らが実施したこのパイロット試験は、「JAMA Network Open」に6月21日掲載された。　Bahr-Hosseini氏らの研究は、脳梗塞に対するHD C-tDCSによる治療の有効性を、ランダム化比較試験で初めて検討したもの。対象は、脳梗塞の発症から24時間以内に治療を受け、ペナンブラの存在が画像検査で確認され、再灌流療法の適格外であった患者10人。ペナンブラとは、脳梗塞により血流が低下しているものの細胞死には至っていないため、早期に血流を再開させれば回復が見込める脳の領域のこと。対象者のうちの7人は梗塞の生じた部位に電流を流す群（平均年齢75歳、電気刺激群）、3人はシャム（偽）刺激を流す群（平均年齢77歳、偽刺激群）にランダムに割り付けられた。まず4人（電気刺激群3人と偽刺激群1人）に1mAのHD C-tDCSまたは偽刺激を20分間流し、次いで、6人（電気刺激群4人と偽刺激群2人）に2mAのHD C-tDCSまたは偽刺激を20分間流した。　全対象者が治療を途中で中断することなく完了した。電気刺激を与えた部位の皮膚に変色や発疹は認められなかった。治療により、電気刺激群では、低灌流領域が中央値で100％〔四分位範囲（IQR）46〜100％〕減少したのに対し、偽刺激群では325％（同112〜412％）増加していた。また、電気刺激群のペナンブラの救済率は中央値で66%（IQR 29〜80.5％）だったのに対し、シャム群では0%（同0〜0%）だった。さらに、脳画像検査からは、電気刺激群で治療後に血流が中央値で64％増加し、電気刺激が強いほど血流の増加の程度も大きかったが、偽刺激群では逆に、血流が中央値で4％減少したことが示された。　こうした結果を受けてBahr-Hosseini氏は、「この治療法は、緊急時に効率的に使用できる可能性がある。忍容性も高く、脳梗塞によるダメージを受けた組織を回復させる上で、非常に有望な手段となり得ることが示された」と語る。その上で、「うまくいけば近い将来、この治療法の安全性と有効性をさらに検討することができるだろう」と話している。　Bahr-Hosseini氏は、「この治療法は、脳の血流を促進することによって効果を発揮するが、電流に反応するのは脳組織や脳神経細胞だけではないとわれわれは考えている。血管も、電流に対して通常は血管の拡張という形で反応する。そうすることで、より多くの血液が脳に流れ込み、血管を損傷から守ることができる」と話す。このような血流の増加と血管の拡張は、脳梗塞の原因となっている血栓を溶解する可能性もあるという。さらに同氏は、電気刺激は、脳への攻撃に反応して脳細胞が起こしている過剰な神経活動を停止させ、脳組織を保護する可能性もあるとの考えも示している。　なお、脳梗塞に対する主な治療法は、詰まっている血栓を薬剤により溶かす血栓溶解療法と、デバイスを使って直接回収・除去する血栓回収療法が一般的だ。しかし、Bahr-Hosseini氏によると、脳梗塞患者の多くはこれらの治療法が適応外であり、これらの治療を受けた患者でも、その20〜30％程度に障害が残るという。　米ロング・アイランド・ジューイッシュ医療センターのRichard Libman氏は、「この研究結果は非常に興味深く、また、脳梗塞の革新的な治療法として有望な可能性がある」と期待を寄せる。同氏は、HD C-tDCSが現行の血栓溶解療法や血栓回収療法と併用しても何ら問題がない点についても指摘。「この治療法の有効性が確立されれば、脳梗塞に対する標準治療の一つになる可能性もある」との見方を示している。

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　日常生活や仕事上の障害につながらない（非障害性）軽症脳梗塞患者において、発症後4.5時間以内の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は90日後の機能的アウトカムに関して、アルテプラーゼ静注に対して非劣性であることが示された。中国・General Hospital of Northern Theatre CommandのHui-Sheng Chen氏らが、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検非劣性試験「Antiplatelet vs R-tPA for Acute Mild Ischemic Stroke study：ARAMIS試験」の結果を報告した。軽症脳梗塞患者において、静脈内血栓溶解療法の使用が増加しているが、軽症非障害性脳梗塞患者における有用性は不明であった。JAMA誌2023年6月27日号掲載の報告。中国38施設で760例を、DAPT群とアルテプラーゼ群に無作為化　研究グループは中国の38施設において、18歳以上で発症後4.5時間以内、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコア（範囲：0～42）が5以下およびNIHSSのいくつかの主要項目スコアが1以下、かつ無作為化時に意識項目スコアが0の軽症非障害性の急性脳梗塞患者を、DAPT群またはアルテプラーゼ群に1対1の割合で無作為に割り付け、追跡評価した。　DAPT群では、クロピドグレルを1日目に300mg負荷投与、その後75mgを1日1回12（±2）日間投与＋アスピリンを1日目に100mg、その後100mgを12（±2）日間、以降90日目まではガイドラインに基づいた抗血小板薬単剤療法またはDAPTを行った。　アルテプラーゼ群では、ガイドラインに従いアルテプラーゼ0.9mg/kg、最大90mgを静脈内投与し、その24時間後からガイドラインに基づいた抗血小板療法を行った。　主要エンドポイントは、無作為化され1回以上の有効性評価を受けた全患者（full analysis set：FAS）における90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0～6）が0～1で定義される優れた機能的アウトカムで、DAPT群のアルテプラーゼ群に対する非劣性マージンは群間リスク差の片側97.5％信頼区間（CI）下限値が－4.5％とした。　安全性エンドポイントは、90日間の症候性頭蓋内出血およびあらゆる出血とした。　2018年10月～2022年4月に760例がDAPT群（393例）またはアルテプラーゼ群（367例）に無作為化された。最終追跡調査日は2022年7月18日であった。mRSスコア0～1のアウトカム達成、DAPTの非劣性を確認　無作為化された適格患者760例（年齢中央値64歳［四分位範囲[IQR]：57～71］、女性223例［31.0％］、NIHSSスコア中央値2［IQR：1～3］）で、同意撤回者などを除く719例（94.6％）が試験を完遂した。　90日時点で優れた機能的アウトカムを達成したのは、DAPT群93.8％（369例中346例）、アルテプラーゼ群91.4％（350例中320例）で、両群のリスク差は2.3％（95％CI：－1.5～6.2）、粗相対リスクは1.38（95％CI：0.81～2.32）であった。片側97.5％CI（両側95％CI）の補正前下限値は－1.5％で、非劣性マージン－4.5％を上回っていた（非劣性のp＜0.001）。　90日時点での症候性頭蓋内出血の発現は、DAPT群で371例中1例（0.3％）、アルテプラーゼ群で351例中3例（0.9％）であった。

　急性期脳梗塞で血管内血栓除去術（EVT）を受けた患者では、術前のビタミンK拮抗薬（VKA）の使用と術後の症候性頭蓋内出血（sICH）には関連がないが、国際標準比（INR）が1.7を超えるサブグループではVKAの使用はsICH発生のリスクを高めることが、米国・デューク大学医学大学院のBrian Mac Grory氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年6月20日号で報告された。米国594病院の後ろ向きコホート研究　研究グループは、EVTを受ける脳梗塞患者における術前のVKAの使用とアウトカムとの関連を明らかにする目的で、後ろ向きコホート研究を行った（ARAMIS registry［Daiichi Sankyo、Genentech、Janssenの助成で運営］の支援を受けた）。　解析には、米国心臓協会（AHA）のGet With the Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke） Programの2015年10月～2020年3月のデータを用いた。対象は、米国の594の病院に入院し、最終健常確認時刻から6時間以内にEVTの施行が選択された大血管閉塞による急性期脳梗塞患者であった。VKA以外の抗凝固薬や抗凝固薬の併用療法を受けた患者は除外した。　主要エンドポイントはsICHの発生であり、病院到着前7日以内のVKAの使用の有無別に評価した。5つの副次エンドポイントにも有意差なし　3万2,715例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：60～82］、女性50.7％）が登録された。このうち3,087例（9.4％）（INR中央値：1.5［IQR：1.2～1.9］）が病院到着前にVKAを使用しており、2万9,628例（90.6％）（1.1［1.0～1.1］）は使用していなかった。　sICHの発生率は、VKA使用群6.8％（211/3,087例）、非使用群6.4％（1,904/2万9,628例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後オッズ比[OR]：1.12［95％信頼区間[CI]：0.94～1.35］、補正後リスク差：0.69％［95％CI：－0.39～1.77］）。　また、次の5つの副次エンドポイントにも有意差はみられなかった。（1）36時間以内の生命を脅かす重篤な全身性出血（VKA使用群1.2％ vs.非使用群1.0％）、（2）その他の重篤な合併症（5.1％ vs.5.0％）、（3）再灌流療法の合併症（12.8％ vs.12.2％）、（4）院内死亡（16.2％ vs.13.1％）、（5）院内死亡またはホスピスへの転院（27.1％ vs.20.6％）。　入院時INRが記録された2,415例のうち、1,585例はINRが1.7以下（INR中央値：1.3［IQR：1.1～1.5］）、830例は1.7以上（2.1［IQR：1.9～2.5］）であった。sICHのサブグループ解析では、INR 1.7以上の830例におけるsICHの発生率は、VKA使用群が8.3％と、非使用群の6.4％に比べ有意に高率であった（補正後OR：1.88［95％CI：1.33～2.65］、補正後リスク差：4.03％［95％CI：1.53～6.53］）のに対し、1.7以下の1,585例では、それぞれ6.7％、6.4％であり、両群間に有意差はなかった（1.24［0.87～1.76］、1.13％［95％CI：－0.79～3.04］）。　著者は、「本研究では、EVTを受けることが決まった患者のみを対象としており（EVTを受ける可能性があり、VKA治療を受けている患者全体ではない）、そのため指標イベントバイアス（index event bias）や合流点バイアス（collider bias）が生じる可能性がある。したがって、試験デザインによるバイアスの影響を受けやすく、解釈には注意を要する」としている。

　動脈血栓の主成分はフィブリンと血小板である。閉塞血栓形成における血小板の機能は血小板凝集と同等と考えられた時期があった。tirofibanは血小板のGP IIb/IIIaに結合して血小板凝集を完全に阻害する。tirofiban、abciximab、eptifibatideの3種のGP IIb/IIIa阻害薬が心筋梗塞などを対象として有効性を示した。血小板凝集を阻害するので出血合併症も多い。日本ではabciximabの治験を行ったが、結局GP IIb/IIIa阻害薬は1つも承認されなかった。　血栓形成プロセスはダイナミックである。GP IIb/IIIa阻害薬にて血小板凝集を完全に阻害する血栓が不安定化することはわれわれが示した（Goto S, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:316-323.）。本研究は図らずも、われわれが基礎的研究にて示したGP IIb/IIIa阻害薬による血栓の不安定化効果を、早期灌流による予後改善として臨床的に示した論文となった。tirofibanは小分子なので、ヒト型抗体であるabciximabより出血合併症が少ないのかもしれない。　しかし、心臓の経験から脳梗塞に対してGP IIb/IIIa阻害薬が応用されるとは考えなかった。続報を待ちたい。

　血小板数が5万を切ると出血性合併症は増える。自然出血も増えるかもしれない。そんな症例でも中心静脈にカテーテルを入れる必要がある場合はある。カテーテル挿入にエコーを利用するようになって、合併症リスクは減少している。カテーテル挿入は必要である。しかし、血小板数が低いときに、一時的にでも血小板輸血をするか？ 日常臨床に直結した疑問である。この疑問に対してランダム化比較試験を行ったのが本研究である。　血小板数1～5万の症例を対象とした。中心静脈カテーテル挿入前に血小板輸血をする群としない群にランダムに振り分けた。カテーテルによるGrade2～4の出血を主要エンドポイントとした。血小板輸血をしても、出血リスクは事前に設定した非劣性マージンを超えなかった。　一般論として血小板減少に対して何も考えずに血小板輸血をするのは良くない。中心静脈カテーテル挿入が必要であってもエコー下にて施行すれば血小板輸血は必ずしも必要ない。日常臨床に役立つ試験結果である。

　心房細動症例の脳卒中リスクは洞調律例よりも高いとされる。しかし、脳梗塞急性期の抗凝固療法では梗塞巣からの出血が心配である。DOAC時代になって、ワルファリンの時代よりも抗凝固療法に対する心理的ハードルは低下した。心房細動があり、脳梗塞を経験した症例での早期（48時間以内）と晩期（6～7日後）のDOAC療法による30日以内の脳梗塞・全身性塞栓症・大出血・症候性頭蓋内出血の発現リスクをランダムに比較した。　本研究は、実臨床を反映したシンプルな仮説検証試験である。実臨床の中で、シンプルな仮説検証を繰り返しながら医療の質をシステム的に改善するアプローチとして価値のある研究である。　本研究はSwiss National Science Foundationなどによる助成研究である。日本でも公的資金により、CROなどを使用せずに、シンプルに仮説検証研究を安価に施行できるようになるとよいと思う。

　大・中脳血管の閉塞を伴わない急性期脳梗塞患者の治療において、糖蛋白IIb/IIIa受容体阻害薬tirofibanは低用量アスピリンと比較して、非常に優れたアウトカム（修正Rankin尺度［mRS］スコア0または1）が達成される可能性が高く、安全性には大きな差はないことが、中国・陸軍軍医大学のWenjie Zi氏らが実施した「RESCUE BT2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年6月1日号に掲載された。中国のダブルダミー無作為化試験　RESCUE BT2試験は、中国の117施設で実施された二重盲検ダブルダミー無作為化試験であり、2020年10月～2022年6月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（中国国家自然科学基金の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、大・中脳血管の閉塞を伴わない脳梗塞を有し、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコアが5点以上で、少なくとも1肢に中等度～重度の脱力がみられ、以下の4つの臨床状態のいずれかに当てはまる患者であった。　（1）血栓溶解療法、血栓回収療法の適応がなく、最終健常確認から24時間以内、（2）発症後24～96時間の時点で脳梗塞症状の進行を認める、（3）血栓溶解療法後早期に、神経症状の増悪がみられる、（4）血栓溶解療法後4～24時間の時点で神経症状の改善がない。　被験者は、tirofiban静脈内投与＋プラセボ経口投与を受ける群（tirofiban群）、またはアスピリン（100mg/日）経口投与＋プラセボ静脈内投与を受ける群（アスピリン群）に無作為に割り付けられ、2日間の投与が行われた。その後は、全例に90日目までアスピリンが経口投与された。　有効性の主要エンドポイントは、90日時点における非常に優れたアウトカムとされ、mRSスコア（0［症状なし］～6［死亡］点）が0または1であることと定義された。主要エンドポイントの達成割合は予想より低い　1,177例が登録され、tirofiban群に606例（年齢中央値68.0歳、男性62.5％、NIHSSスコア中央値9.0点、脳梗塞発症または症状進行から無作為化までの時間中央値10.9時間）、アスピリン群に571例（68.0歳、65.3％、9.0点、11.2時間）が割り付けられた。ほとんどの患者が、アテローム性動脈硬化性と推定される小梗塞を有していた。　90日時にmRSスコア0または1を達成した患者の割合は、tirofiban群が29.1％（176/604例）と、アスピリン群の22.2％（126/567例）に比べ、有意に優れた（補正後リスク比：1.26、95％信頼区間[CI]：1.04～1.53、p＝0.02）。　90日時の総合アウトカム（mRSスコア0/1、NIHSSスコア0/1、Barthel指数95～100点、Glasgowアウトカム尺度5点の統合）（共通オッズ比[OR]：1.38、95％CI：1.07～1.78、p＝0.01）は、tirofiban群で良好であったが、90日時のmRSスコア中央値（共通OR：1.23、95％CI：1.00～1.51、p＝0.06）には有意差はみられなかった。　死亡は、tirofiban群が3.8％（23/604例）、アスピリン群は2.6％（15/567例）で認められ、両群間に有意な差はなかった（補正後リスク比：1.62、95％CI：0.88～2.95、p＝0.12）。症候性頭蓋内出血は、tirofiban群が1％（6/606例）で発現し、アスピリン群では発現しなかった（p＝0.03）。　著者は、「非常に優れたアウトカムの達成割合は、両群とも予想より低かった。これは、参加者の多くが大学病院以外の施設で募集されたため、脳梗塞後の院外リハビリテーションを受けなかった可能性があり、機能回復が限定的であったことが原因と推察される」としている。

　本研究はこれまで治療適応外とされていた広範囲虚血患者でも、経皮的脳血栓回収術によって予後が改善することを示したものである。先のRESCUE-Japan LIMIT（Yoshimura S, et al. N Engl J Med. 2022;386:1303-1313.）の結果を補強するもので、同じくISC2023において中国から報告されたANGEL-ASPECTSでも同様の結果が示された。今後はASPECTSの低い＝虚血コアの大きな患者に対しても血栓回収術の適応が拡大されることになるだろう。　研究対象となっているのはCT検査においてASPECTS 5点以下、または潅流CTかMRI拡散強調画像をRAPIDで評価して虚血コアが50mL以上である症例である。90日後のmRSが0～2であった患者の割合は内科治療群が7.0％であったのに対して血管内治療群では20.0％にも達している。興味深いことに、さらに広範な虚血を来した患者についても解析が行われており、70mL、100mL、150mLでも血管内治療群で予後が良好であった。　早期に神経症候が悪化した例は血管内治療群に多く、これは90日後の予後不良に関連していた。このうち症候性出血が生じていたのは1例であり、悪化の原因は再灌流による脳浮腫にあると考えられている。これは術後の脳浮腫に対処することでさらに血栓回収術の予後は改善できる可能性を示しており、術後管理の方法についてさらに研究が進められることが期待される。

　脳内出血の症状発現から数時間以内に、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムとの組み合わせで早期に集中的に降圧治療を行うケアバンドルは、通常ケアと比較して、機能的アウトカムを有意に改善し、重篤な有害事象が少ないことが、中国・四川大学のLu Ma氏らが実施した「INTERACT3試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月25日号で報告された。10ヵ国121病院のstepped wedgeクラスター無作為化試験　INTERACT3試験は、早期に集中的に血圧を下げるプロトコールと、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムを組み込んだ目標指向型ケアバンドルの有効性の評価を目的に、10ヵ国（低・中所得国9、高所得国1）の121病院で実施された実践的なエンドポイント盲検stepped wedgeクラスター無作為化試験であり、2017年5月27日～2021年7月8日に参加施設の無作為化が、2017年12月12日～2021年12月31日に患者のスクリーニングが行われた（英国保健省などの助成を受けた）。　参加施設は、ケアバンドルと通常ケアを行う時期が異なる3つのシークエンスに無作為に割り付けられた。各シークエンスは、4つの治療期間から成り、3シークエンスとも1期目は通常ケアが行われ、ケアバンドルはシークエンス1が2～4期目、シークエンス2は3～4期目、シークエンス3は4期目に行われた。　ケアバンドルのプロトコールには、収縮期血圧の早期厳格な降圧（目標値：治療開始から1時間以内に140mmHg未満）、厳格な血糖コントロール（目標値：糖尿病がない場合6.1～7.8mmol/L、糖尿病がある場合7.8～10.0mmol/L）、解熱治療（目標体温：治療開始から1時間以内に37.5°C以下）、ワルファリンによる抗凝固療法（目標値：国際標準化比＜1.5）の開始から1時間以内の迅速解除が含まれ、これらの値が異常な場合に実施された。　主要アウトカムは、マスクされた研究者による6ヵ月後の修正Rankin尺度（mRS、0［症状なし］～6［死亡］点）で評価した機能回復であった。6ヵ月以内の死亡、7日以内の退院も良好　7,036例（平均年齢62.0［SD 12.6］歳、女性36.0％、中国人90.3％）が登録され、ケアバンドル群に3,221例、通常ケア群に3,815例が割り付けられ、主要アウトカムのデータはそれぞれ2,892例と3,363例で得られた。　6ヵ月後のmRSスコアは、通常ケア群に比べケアバンドル群で良好で、不良な機能的アウトカムの可能性が有意に低かった（共通オッズ比[OR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.97、p＝0.015）。　ケアバンドル群におけるmRSスコアの良好な変化は、国や患者（年齢、性別など）による追加補正を含む感度分析でも、全般に一致して認められた（共通OR：0.84、95％CI：0.73～0.97、p＝0.017）。　6ヵ月の時点での死亡（p＝0.015）および治療開始から7日以内の退院（p＝0.034）も、ケアバンドル群で優れ、健康関連QOL（EQ-5D-3Lで評価）ドメインのうち痛み/不快感（p＝0.0016）と不安/ふさぎ込み（p＝0.046）が、ケアバンドル群で良好だった。　また、通常ケア群に比べケアバンドル群の患者は、重篤な有害事象の頻度が低かった（16.0％ vs.20.1％、p＝0.0098）。　著者は、「このアプローチは、収縮期血圧140mmHg未満を目標とする早期集中血圧管理を基本戦略とする簡便な目標指向型のケアバンドルプロトコールであり、急性期脳内出血患者の機能的アウトカムを安全かつ効果的に改善した」とまとめ、「この重篤な疾患に対する積極的な管理の一環として、医療施設は本プロトコールを取り入れるべきと考えられる」としている。

　急性脳梗塞を発症した心房細動患者における直接経口抗凝固薬（DOAC）の、至適な投与開始時期は明らかにされていない。スイス・バーゼル大学のUrs Fischer氏らは、「ELAN試験」において、DOACの早期投与と後期投与を比較した。その結果、両群のアウトカムの発生に大きな差はなかったものの、早期に投与を開始しても過度なリスクの増加はないとことが示唆された。NEJM誌オンライン版2023年5月24日号掲載の報告。15ヵ国の無作為化試験　ELAN試験は、日本を含む15ヵ国103施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2022年9月の期間に患者の登録が行われた（スイス国立科学財団などの助成を受けた）。　脳卒中による入院中に、永続性・持続性・発作性の非弁膜症性心房細動または心房細動と診断された脳梗塞患者が、DOACによる抗凝固療法を早期（軽症または中等症の脳卒中の発症から48時間以内、重症脳卒中の発症から6～7日）、または後期（軽症脳卒中の発症から3～4日、中等症脳卒中の発症から6～7日、重症脳卒中の発症から12～14日）に開始する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日以内の再発脳梗塞、全身性塞栓症、頭蓋外大出血、症候性頭蓋内出血、血管死の複合とされた。主要アウトカム発生、早期開始2.9％ vs.後期開始4.1％、90日後は3.7％ vs.5.6％　2,013例（年齢中央値77歳［四分位範囲[IQR]：70～84］、女性45％、軽症37％、中等症40％、重症23％）が登録され、早期抗凝固療法群に1,006例、後期抗凝固療法群に1,007例が割り付けられた。　30日時点で、主要アウトカムのイベントは、早期抗凝固療法群が29例（2.9％）、後期抗凝固療法群は41例（4.1％）で発生した（オッズ比[OR]：0.70［95％信頼区間[CI]：0.44～1.14］、群間リスク差：－1.18ポイント［95％CI：－2.84～0.47］）。また、90日の時点では、それぞれ36例（3.7％）、54例（5.6％）で発生した（群間リスク差：－1.92％ポイント［95％CI：－3.82～－0.02］）。　再発脳梗塞は、30日の時点で早期抗凝固療法群14例（1.4％）、後期抗凝固療法群25例（2.5％）で発生し（OR：0.57［95％CI：0.29～1.07］、群間リスク差：－1.14ポイント［95％CI：－2.41～0.13］）、90日の時点でそれぞれ18例（1.9％）、30例（3.1％）で認められた（0.60［0.33～1.06］、－1.29ポイント［－2.72～0.13］）。　また、症候性頭蓋内出血は、30日の時点で両群とも2例（0.2％）で発生し（OR：1.02［95％CI：0.16～6.59］、群間リスク差：0.01［95％CI：－0.52～0.53］）、90日の時点でもこの2例（0.2％）ずつのみだった（1.00［0.15～6.45］、0.00［－0.54～0.53］）。　著者は、「30日後の主要アウトカムの発生率は、リスク差の95％CIに基づくと、DOACの使用時期が遅い場合よりも早い場合のほうが、2.8ポイント低～0.5ポイント高の範囲と推定される」とまとめ、「30日までの再発脳梗塞や症候性頭蓋内出血の発生率は低いことから、早期治療開始は、適応がある場合、あるいは希望がある場合に支持される。アウトカムの発生率は30日後よりも90日後でわずかに高かったものの、早期抗凝固療法に伴う過度のリスクの増加はないことが示唆される」と指摘している。

あなたの脳は、知らないうちに縮んでいる!?私たちから健康的な生活を奪う最大の要因は「脳の健康」です。介護要因は、認知症と脳血管疾患（脳梗塞、脳出血）で約半分を占めているのです。誰もが少なからず歩んでいる認知症の進行を知って止めることが、人生100年時代を健康で生き抜く唯一の手段です。脳ドックという世界的にも稀な仕組みがある日本だからこそできる脳の健康状態の可視化・管理から予防方法まで、研究・臨床の専門家が解説します。「認知症グレーゾーン」で踏みとどまるには欧米でなぜ認知症が減り始めているのかブラックボックスだった脳を“見える化”する脳の健康を守り続ける戦略的「セルフケア」回想法－単なる思い出話のすごい効用頭と体の運動－脳をフル稼働させる「シナプソロジー」画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    認知症を止める 「脳ドック」を活かした対策定価1,650円（税込）判型四六判頁数224頁発行2023年5月著者朝田 隆、森 進

経口投与が可能になったALS治療薬「ラジカット内用懸濁液2.1％」今回は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬「エダラボン懸濁液（商品名：ラジカット内用懸濁液2.1％、製造販売元：田辺三菱）」を紹介します。本剤は、これまで点滴静注薬しかなかったエダラボン製剤の内服薬であり、ALS患者の通院・入院負担が軽減することで、在宅移行の支援となることが期待されています。＜効能・効果＞ALSにおける機能障害の進行抑制の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得し、2023年4月17日より発売されています。なお、ALS重症度分類4度以上の患者、努力性肺活量が理論正常値の70％未満に低下している患者での有効性や安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人には1回5mL（エダラボンとして105mg）を空腹時に1日1回経口投与します。本剤投与期と休薬期を組み合わせた28日間を1クールとして、これを繰り返します。第1クール：14日間連日投与し、その後14日間休薬第2クール以降：14日間のうち10日間投与し、その後14日間休薬＜安全性＞国際多施設共同第III相試験（MT-1186-A01試験）において、日本人に認められた臨床検査値異常を含む副作用の発現は65例中3例（4.6％）でした。内訳は、下痢1例（1.5％）、肝機能異常1例（1.5％）、倦怠感1例（1.5％）でした。なお、重大な副作用として、急性腎障害、ネフローゼ症候群、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、血小板減少、顆粒球減少、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性肺障害、横紋筋融解症、ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、運動神経細胞などの酸化による傷害を防ぐことで、ALSによる機能障害の進行を抑制します。2.抗菌薬を服用することになった場合は、主治医に連絡してください。3.頭痛やめまい、吐き気、口や喉の渇き、肌の乾燥などが現れた場合は脱水症状の可能性があります。脱水症状があると腎機能障害が起こりやすくなるため、主治医に相談してください。＜Shimo's eyes＞筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis：ALS）は、運動神経が選択的に変性・脱落し、四肢、顔、呼吸筋などの全身の筋力低下と筋萎縮が進行的に起こる原因不明の神経変性疾患で、発病率は10万人に2人程度といわれています。これまで、エダラボン製剤の点滴静注薬（商品名：ラジカット注30mg、ラジカット点滴静注バッグ30mg）が脳梗塞急性期およびALSの治療薬として承認されています。点滴静注薬では、ALS進行による筋萎縮に伴い血管の確保が難しくなるとともに、注射による痛みや通院・入院などの治療負担が課題でした。本剤は投与が容易で、より利便性の高いエダラボンの経口薬であるため、これらの負担軽減が期待されています（現時点での適応はALSのみ）。本剤は、既存のエダラボン静注薬とエダラボン未変化体のAUC0-∞が生物学的同等性の基準を満たしていることにより、静注薬と同等程度の有効性と考えられます。なお、ALSに使用される既存の経口薬としては、グルタミン酸遊離阻害薬のリルゾール（同：リルテック錠50mgほか）があります。ALS患者は嚥下困難を伴うことが多いため、誤嚥リスクを考慮して、本剤はとろみを持たせた製剤となっています。使用前にボトルを振ってボトルの底に固着物の付着がないことを確認してから、専用の経口投与用シリンジで薬剤を量り取ってから直接投与します。なお、経鼻胃管または胃瘻チューブを用いて経管投与することもできます。本剤は食事の影響により血漿中濃度が低下するため、起床時など8時間絶食後に服用し、服用後少なくとも1時間は水以外の飲食は避けます。ボトル開封前は冷蔵（2～8℃）で保存し、開封後は密栓して室温で保存し、ボトル開封後15日以内に使用します。ALSは長期にわたる継続的な治療が必要であることから、エダラボンの経口薬の登場は、患者、介護者および医療者にとって朗報であり、エダラボン製剤が必要な患者の在宅治療移行が増えることが期待されます。

　高過ぎる気温は死亡リスク上昇につながることが示唆されているが、ほとんどの研究は最高気温や平均気温を使用している。しかし、気温上昇は最高気温より最低気温のほうが速い。今回、筑波大学のSatbyul Estella Kim氏らは、最低気温が高い熱帯夜と死亡リスクとの関連を検討した。その結果、熱帯夜により死亡リスクが有意に増加し、さらに晩夏より初夏の熱帯夜で死亡リスクが高いことがわかった。Environmental Health Perspective誌2023年5月号に掲載。　本研究では、日本の47都道府県における43年間（1973～2015年）のデータから、死因や地域別に熱帯夜の死亡率への影響を推定した。熱帯夜は、1日の最低気温が25℃以上の日またはその都道府県において研究期間中の1日最低気温の95パーセンタイル以上の日と定義し、熱帯夜が発生する季節（4～11月）における都道府県別の熱帯夜と死亡率の関連を推定した。さらに、ランダム効果メタ解析モデルを用いて統合累積関連を推定した。　主な結果は以下のとおり。・2,472万1,226例の死亡例を解析した。・熱帯夜ではない日に対する熱帯夜の相対死亡リスク（RR）は、最低気温25℃以上で1.09（95％信頼区間：1.08～1.10）、最低気温が95パーセンタイル以上で1.10（同：1.09～1.11）であった。・11の死因（心血管疾患、虚血性心疾患、脳血管疾患、脳出血、脳梗塞、呼吸器疾患、肺炎、COPD、喘息、腎臓病、高齢）による死亡率すべてが熱帯夜と関連していた。・熱帯夜と死亡率との関連の強さは都道府県によって異なっていた。・すべての地域で、晩夏と比べて初夏の熱帯夜の死亡リスクが高かった。　著者らは、この結果について「1日平均気温で説明可能な死亡率以上に、熱帯夜が死亡に影響するというエビデンスを裏付けるもの」としている。

　大きな梗塞を伴う急性期脳梗塞に対する血管内治療の役割は、さまざまな集団で広く研究されていない。そこで、中国人を対象としたANGEL-ASPECT試験によって、本血管内治療の有効性を検証した。ASPECTSが3～5、または梗塞コア体積が70～100mLの患者を対象　前方循環の急性大血管閉塞症で、Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score（ASPECTS）が3～5（範囲：0～10、値が低いほど梗塞が大きい）または梗塞コア体積が70～100mLの患者を対象に、中国で多施設、前向き、オープンラベル、無作為化試験を実施した。患者は、最後に元気であることが確認された時刻から24時間以内に、血管内治療群（血管内治療＋内科的管理）と内科的管理単独群に1：1の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、90日後のmRSのスコア（スコアは0～6で、スコアが高いほど障害が大きい）で、90日後のmRSのスコアの分布に2群間で変化が生じたかどうかを調べた。副次評価項目は、mRSのスコアが0～2の割合、0～3の割合とした。安全性の主要評価項目は、無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血とした。90日後のmRSスコアの分布は血管内治療群が良好　合計456例の患者が登録され、231例が血管内治療群に、225例が内科的管理単独群に割り付けられた。両群の約28％の患者が静脈内血栓溶解療法を受けた。2回目の中間解析で血管内治療の有効性が確認されたため、試験は早期に中止された。90日後、mRSのスコアの分布は、内科的管理単独よりも血管内治療が有利であることが観察された（一般化オッズ比：1.37、95％信頼区間：1.11～1.69、p＝0.004）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では230例中14例（6.1％）、内科的管理単独群では225例中6例（2.7％）に発生した。あらゆる頭蓋内出血は、血管内治療群では113例（49.1％）、内科的管理単独群では39例（17.3％）であった。副次的なアウトカムの結果は、1次解析の結果をおおむね支持するものであった。広範囲脳梗塞にも24時間以内の血管内治療が有効　日本で行われたRESCUE-Japan LIMIT（Yoshimura S, et al. N Engl J Med. 2022;386:1303-1313.）では、ASPECTSが3～5の大きな梗塞を伴う急性期脳梗塞患者において血管内治療の有効性が示され、あらゆる頭蓋内出血の発生は、それぞれ血管内治療群（血管内治療＋内科的管理）58.0％、内科的管理単独群31.4％に認められた（p＜0.001）。この試験では203例が、症状が認められてから6時間以内またはFLAIR画像で早期の変化が認められない場合には24時間以内に両群に割り付けられた。一方、中国で実施されたANGEL-ASPECT試験でも、RESCUE-Japan LIMITと同様の結果が得られた。すなわち、ASPECTSが3～5の患者に対して、24時間以内に血管内治療を実施したほうが、内科的管理単独の場合よりも予後が良かったが、頭蓋内出血が多いという結果であった。これらの臨床試験から、急性期広範囲脳梗塞に対する血管内治療の有効性が確定的となった。予後の改善機序については、大きな梗塞を伴う脳梗塞例では、大血管の血流再開による梗塞巣周囲の不完全脳梗塞の回避などが想定されるが、梗塞巣の内部や周囲の虚血域で、どのような組織救済が生じるかについて、さらなる検討が必要と思われる。

　発症または最終健常確認から6～24時間（late window）の前方循環系主幹動脈閉塞による脳梗塞で、CT血管造影（CTA）により側副血行が確認された患者において、血管内治療は有効かつ安全であることが、オランダ・マーストリヒト大学医療センターのSusanne G. H. Olthuis氏らが実施した第III相試験「MR CLEAN-LATE試験」の結果、示された。前方循環系脳梗塞に対する血管内治療は、発症後6時間以内での有効性および安全性が確認されていた。著者は、「今回の結果は、主に側副血行路の有無に基づいてlate windowにおける血管内治療の対象患者を選択できることを支持するものである」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年3月29日号掲載の報告。側副血行が確認された患者を対象に、90日後のmRSスコアを評価　MR CLEAN-LATE試験は、オランダの脳卒中治療センター18施設で実施された多施設共同無作為化非盲検評価者盲検試験で、年齢18歳以上、CTAで前方循環系の主幹動脈（頭蓋内内頸動脈、中大脳動脈のM1部およびM2部）閉塞および側副血行が確認され、発症または最終健常確認から6～24時間、NIHSS神経機能欠損スコア2以上の患者を対象とした。なお、DAWN試験およびDEFUSE-3試験の選択基準と同様の臨床および画像プロファイルを有する患者は、オランダ国内のガイドラインに従って血管内治療を行い、MR CLEAN-LATE試験の登録からは除外した。　研究グループは、適格患者を最良の内科的治療に加えて血管内治療を行う群（血管内治療群）と行わない群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化はウェブベース行われ、ブロックサイズ範囲は8～20で、施設によって層別化された。　主要アウトカムは、無作為化90日後の修正Rankinスケール（mRS）スコア、安全性アウトカムは、無作為化90日後の全死因死亡と症候性頭蓋内出血とし、同意を延期または同意する前に死亡した患者を含む修正intention-to-treat集団を解析対象集団とした。解析は事前規定の交絡因子を調整して行われた。治療効果は多変量順序ロジスティック回帰分析で推定し、補正後共通オッズ比（acOR）と95％信頼区間（CI）により示した。90日後のmRSスコアは、血管内治療群で低下　2018年2月2日～2022年1月27日に535例が血管内治療群（268例）または対照群（267例）に無作為に割り付けられた。このうち、502例（94％）の患者が同意を延期または同意を得る前に死亡した（血管内治療群255例、対照群247例、女性261例［52％］）。　90日後のmRSスコア中央値は血管内治療群3（四分位範囲：2～5）、対照群4（2～6）であり、血管内治療群が低かった。　多変量順序ロジスティック回帰分析の結果、血管内治療群でmRSのアウトカムが良好であることが認められた（acOR：1.67、95％CI：1.20～2.32）。全死因死亡は、両群で有意差はなかった（24％［62/255例］vs.30％［74/247例］、acOR：0.72、95％CI：0.44～1.18）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群のほうが対照群と比較して高頻度であった（7％ vs.2％、4.59、1.49～14.10）。

　ビタミンDの摂取量が多い女性は死亡リスクが低いことが、日本人を対象とする研究から明らかになった。福岡女子大学国際文理学部食・健康学科の南里明子氏らが、国立がん研究センターなどによる多目的コホート研究（JPHC研究）のデータを解析した結果であり、詳細は「European Journal of Epidemiology」に1月31日掲載された。高緯度地域の居住者、カルシウム摂取量の多い人などでも、ビタミンD摂取量が多い群では少ない群に比べ死亡リスクが低い傾向があるという。　ビタミンDが骨の健康に重要であることは古くから知られている。しかし近年はそればかりでなく、血液中のビタミンDレベルの低さが、がんや循環器疾患、糖尿病、抑うつ、新型コロナウイルスを含む感染症など、さまざまな疾患の罹患リスクや死亡リスクの高さと関連のあることが報告されてきている。ただしビタミンDは、皮膚に紫外線が当たった時に多く産生されるため、食事からの摂取量と血液中のビタミンレベルとの相関が、ほかの栄養素ほど高くない。その影響もあり、ビタミンDの摂取量と死亡リスクとの関連についてのこれまでの研究結果は一貫性を欠いている。　今回、南里氏らは、日光を避けることの多い女性や高緯度地域に住んでいる人は、皮膚でのビタミンD産生量が少ないため、食事からのビタミンD摂取量の多寡が死亡リスクに影響を及ぼしている可能性を想定。また、ビタミンDの吸収を高めるカルシウム摂取量の多い人、何らかの疾患があり死亡リスクの高い人なども、摂取量の多寡の違いが強く現れているのではないかと考え、性別や居住地、栄養素摂取量、併存疾患などの特徴別に、ビタミンD摂取量と死亡リスクの関連を検討した。　研究対象は、1990年と1993年に、岩手県二戸、秋田県横手、長野県佐久、茨城県水戸、東京都葛飾区、新潟県長岡、大阪府吹田、高知県中央東、長崎県上五島、沖縄県宮古など11の保健所管内に居住していた40～69歳の成人のうち、研究開始5年後の食事調査に回答し、かつ、がんや循環器疾患などに罹患していなかった9万3,685人（女性54.1％）。2018年12月まで追跡して、食事調査時のビタミンD摂取量と追跡期間中の死亡リスクとの関連を解析した。　平均18.9年（176万8,746人年）の追跡で、2万2,630人が死亡。年齢、性別、研究地域で調整後、ビタミンD摂取量の第1五分位群（下位20％）に比べて、第2～第5五分位群は全死亡のハザード比が有意に低かった（傾向性P＝0.021）。ただし、調整因子にBMI、喫煙・飲酒・運動習慣、糖尿病や高血圧の既往、摂取エネルギー量、カルシウムやオメガ3脂肪酸の摂取量、緑茶・コーヒー・サプリメントの摂取、職業などを加えると、有意性が消失した（同0.29）。　次に、事前に作成した解析計画に沿って、性別や居住地の緯度などで層別化したサブグループ解析を実施。その結果、女性はビタミンD摂取量が多いほど全死亡リスクが低いという有意な関連のあることが明らかになった（傾向性P＝0.001）。また、高緯度地域の居住者やカルシウム摂取量が中央値以上の人、高血圧の既往のある人では、摂取量の第1五分位群に比べて第2～第5五分位群は全死亡ハザード比が有意に低かった（傾向性P値は同順に、0.085、0.19、0.058）。　続いて死因に着目すると、ビタミンD摂取量が多いほど脳梗塞による死亡のリスクが低いという有意な関連が認められ（傾向性P＝0.029）、肺炎も有意に近い傾向が認められた（同0.09）。脳梗塞以外の脳・心血管疾患やがんによる死亡リスクについては、ビタミンD摂取量との有意な関連が見られなかった。　これらの結果を基に著者らは、「日光にあまり当たらない人や高緯度地域に住む人は食事からのビタミンD摂取を増やすことで、早期死亡リスクが抑制される可能性がある」と結論付けている。なお、ビタミンDを多く含む食品として、青魚やキノコなどが挙げられる。　著者の1人である国立国際医療研究センター疫学・予防研究部の溝上哲也氏は、「日光を浴びる機会が少ない現代の生活様式がコロナ禍で加速しており、食事からビタミンDを摂取することの重要性が高まっている」とコメントしている。

　従来のRCTの論文とはずいぶん違う印象だ。無常（All Things Must Pass）を感じたのは私だけだろうか。この論文、老年医学を専門とする研究者には、突っ込みどころ満載のように思える。とはいえ現実世界で大規模研究をすることは大変であることもわかっている。　順に説明していこう。2種類の抗うつ薬に反応しないものを治療抵抗性うつ病という。こういう場合、臨床的には「他の薬を追加する増強療法」（augmentation）か「他の種類の薬剤への変更」（switch）のどちらを選択するべきかというのは臨床的難問だ。これに対して、うつ病一般においてはSTAR*Dなどの大規模な研究が行われてきた。本研究はOPTIMUM研究と名付けられ、やはりNIH主導で大規模に行われた。　結果であるが、アリピプラゾールの増強療法が比較的優れた効果を示した。とはいえ、ステップ1で比較されているbupropionは本邦未承認であるから日本の臨床家への示唆はあまりない。なおステップ2で比較対象となっているのはリチウムの増強療法とノルトリプチリンへの変更であるが、これらは本邦でも使用できる。　以下は、この論文を批判的に眺めた感想である。　第1にプロトコルがまったく安定していない。途中までステップ2への直接参加が可能になっているが、途中から禁じられた。参加基準も当初PHQ-9で6点以上であったのが、途中から10点以上になっている。さまざまな横やりがあったことが推測される。　第2に参加者は普通に薬局で薬をもらっているので、増強（追加）されているのか変更されているのかがわかってしまう。単純化すると、前者は錠剤が1錠増えるし、後者は増えない。プラセボで良くなる高齢者が多いから、この点は重要だ。　第3に認知機能の検査は一応しているが（supplementaryの隅まで読んでようやく書いてあったが、これは最も重要な点ではないか？）、Short blessed testで10点以上はダメというあまりにも粗い基準だ。さまざまな認知機能の人が含まれているに違いない。　第4に脳梗塞に伴う治療抵抗性うつ病も含まれているはずだが、これはdepression-executive dysfunctionともいい、高齢期のうつ病の難問の一つである。生活障害が大きく、むしろ非薬物治療が効果的とされる。この群は何をやっても変わらないだろうが、期間中に良いデイケアに行き始めたら劇的に回復することだろう。この議論が抜け落ちている。　第5に、アウトカムは「健やかさ」（wellbeing）になっている。これは当事者団体の意見等を反映させたということである。「症状は外から見ると減ったようです、でも本人は苦しいです」というのでは意味がないのだから良いことともいえる。薬剤の効果を症状だけで見るのは「古い」医学者であり、リカバリーのようなより主観的なものが現在好まれる。しかし薬剤の効果をwellbeingで見ることは、拡大した医療化であり、危険をはらんでいると個人的には思っている。というのは、高齢者ではとくにそうだが、さまざまな出来事（人間関係、出会いと別れ、とくに死別、体調、他の疾患の状態など）によりwellbeingは大きく影響を受けるのだ。公平を期すために、この研究でも「社会参加」も測定されていることは述べておく。　第6に、結果的には、bupropion変更組とリチウム増強組では、きちんと定められた分量までいって寛解している者は10％もいないとのことであり、とても低いところで比較しているというのは否めまい。　第7に転倒が多い。対照がないので、高齢者とはそういうものだと言われればそれまでだが、良い結果の治療でも3人に1人は転倒しているし、最も悪い群は55％が転倒している。この研究は増強vs.変更を比較しているので、これを言ってしまうとちゃぶ台返しになってしまうが…「この人はうつ病で、薬で治すべし」という大前提がここでは間違っているんじゃないか。この際、漢方薬に変えて、生活も変えてみてはどうかと提案する（たとえば地域の集まりや運動に行くとか、それこそお寺に行ってみるとか）というのが日本の小慣れた臨床医の対応ではないだろうか。　第8に…これくらいでやめておこう。　僕らはRCTで少しでも科学的に妥当な知見を手に入れて、患者さんにより妥当な治療を提案し、結果的に多くの患者さんを幸せにしたいという根源的な欲求がある。しかし高齢者を対象にしたこの論文を読むと、さまざまな現実のノイズにより、非常に読みにくく、苦しい印象を受けた。RCT、メタアナリシス、さらにネットワークメタアナリシスに心躍らされた時代はもしかしたら、長い歴史の中のそよ風なのかもしれず（Times They Are A-Changin）、無常（All Things Must Pass）を感じる。一方で、批判だけするつもりはない。医療者の主観や勘に頼った時代に戻ってよいわけはない。なんか苦しいなあと思いながら、批判的に読み、そしてこのような大規模研究を苦しみながら遂行した仲間に最大の敬意を払いつつも、この知見が目の前の患者さんに適応できるかどうかを考え続けるしかないのではないか。　考えてみれば、この薬が一番いいですという単純な世界（うつ病ですか、じゃあエスシタロプラムかゾロフトでしょうみたいな）なら、医師なんていらないではないか。目の前の患者さんが、医療の対象にするべきことが何割で、医療が対象にしてはいけないことが何割かを判断する必要があるし、どの見方を採用するか（たとえば高齢者の抑うつ症状なら、感情障害、認知機能障害、脳血管障害といったさまざまな次元がある）を常に選択する必要がある。患者の高齢化に伴い、臨床はより頭を使う仕事になってきたように感じる。

　心臓の健康状態が良好であることは脳の健康にとっても重要であり、脳血管疾患や認知症のリスクの抑制につながることが明らかになっている。では、そのような違いを生み出すための行動を、人生の中盤以降に始めたのでは遅すぎるのだろうか？　新たに報告された研究によると、その疑問の答えは「NO」のようだ。　米国脳卒中協会（ASA）主催の国際脳卒中学会（ISC2023、2月8～10日、ダラス）で報告されたこの研究により、心臓の健康状態を改善するための中年期以降の行動が、約20年後の脳血管疾患や認知症のリスクの低さと関連のあることが分かった。発表者である米ミネソタ大学のSanaz Sedaghat氏は、「わずかな改善であっても将来的に効果が現れる可能性がある」と述べている。なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものとみなされる。　心血管疾患のリスク因子（肥満や過体重、運動不足、高血圧など）が、脳血管疾患や認知症のリスク因子でもあることが、多くの研究から示されている。しかし、中年期以降にそれらのリスク因子の改善や悪化が見られた場合に、その後の加齢に伴う脳血管疾患や認知症のリスクがどのように変化するのかという点は、ほとんど明らかになっていない。　今回報告された研究は、一般住民のアテローム性動脈硬化リスク因子に関する大規模疫学研究「ARICスタディ」のデータを解析したもの。ARICスタディの参加者1,638人の中年期の2時点（平均年齢53歳と59歳）のデータ、および高齢期の1時点（同76歳）のデータが解析に用いられた。研究参加者はこの3時点に、米国心臓協会（AHA）が提唱していた、心臓と脳の健康を守るための7種類の行動「Life's Simple 7」の順守状況が評価された。なお、Life's Simple 7には、食事、身体活動、体重、喫煙、コレステロール、血圧、血糖に関連する因子が行動目標として掲げられていたが、AHAは2022年、新たに「睡眠」を留意すべき事柄として追加し、現在は「Life's Essential 8」として提唱している。　研究参加者は、Life's Simple 7の順守状況を項目ごとに0～2点の間で判定された。また、高齢期の追跡調査では、画像検査による脳の白質高信号域と微小出血・梗塞、および細胞死を含む脳血管疾患のリスクマーカーが評価された。これらの検査により、脳血管疾患や認知症のリスクの程度を把握できる。その結果、中年期と高齢期にLife's Simple 7の健康スコアがともに高かった人や、中年期以降に健康スコアが上昇した人は、脳血管疾患や認知症のリスクが低いことが分かった。健康スコアが1点上昇するごとに、リスクは約7％低下していた。「私にとって興味深いことは、健康スコアがわずか1点異なるだけでリスクに大きな違いが生じることだ」とSedaghat氏は語っている。　この研究では、Life's Simple 7を構成している個々のスコアの変化が、脳の健康にどのような影響を与えるかという視点での解析はされていない。一方、健康スコアの変化と、脳血管疾患のタイプ別のリスクとの関連が検討された。Sedaghat氏によると、「例えば、中年期から高齢期にかけて、健康スコアが理想的なレベルに維持されていた人は、スコアが低下した人に比べて、脳微小出血のリスクは33％、脳梗塞のリスクは37％低いことが示された」という。　本研究には関与していないウエスタン大学（カナダ）のVladimir Hachinski氏は、「この研究結果は、心血管の健康状態を改善する行動を取ることで、脳のダメージも防ぐことができることを示している。この研究の次のステップは、脳の健康に最も寄与していたのが、どの心血管リスク因子の管理なのかを明らかにすることだ」としている。また同氏は、「心血管疾患専門医と脳血管疾患専門医の互いの協力が必要であることを示すエビデンスが増えている。心臓病と脳血管疾患、認知症が、全て同じリスク因子によって発症する一連の疾患であるのなら、それらを包括的に予防することが理にかなっている」と付け加えている。[2023年2月7日/American Heart Association] Copyright is owned or held by the American Heart Association, Inc., and all rights are reserved. If you have questions or comments about this story, please email editor@heart.org.利用規定はこちら