かつて本邦では予防接種不要論を唱える向きもあったが、CDC（アメリカ疾病管理予防センター）もWHO（世界保健機関）もインフルエンザ予防接種を推奨し、2015年には本邦でも4価インフルエンザワクチンが導入されている。すでに接種が有効か無効かを議論する時期ではなく、どのような接種対象者にどのような有用性が高いのかを検討していく段階になっている。たとえば本邦では、2009年まで妊婦への接種が推奨されていなかったことも記憶に新しい。未解決点が存在する理由として、インフルエンザ疫学研究における多くのバイアスの介在が挙げられる。対象集団設定、流行規模、抗原変異など、さまざまな因子を一定化することは困難であり、多数の研究を蓄積していくことでしか解決はなしえない。　米国予防接種諮問委員会は、予防接種が高齢者・施設入所者のインフルエンザ関連入院や死亡のリスクを減じると報告してきたが、今回のCarlos G. Grijalva氏らの論文は、免疫機能低下者を除外した市中発症のインフルエンザ関連感染入院症例において、予防接種がインフルエンザ関連肺炎を低下させるかどうかを目標とした前向き観察研究である。彼らは、インフルエンザ関連肺炎患者162例と非関連肺炎患者2,605例とを比較し、インフルエンザワクチン接種率は前群で17％と低く、すなわち未接種者が多かったことを示し、ワクチン接種はインフルエンザ関連肺炎による入院を抑制すること報告している。3回の流行シーズンにまたがる調査で、対象症例も多く、インフルエンザの診断がスワブ検体のRT-PCR法を用いている点など、現実的に実施できる研究として評価できる内容である。有効率やオッズ比、症例内訳、解析方法などは上記オリジナルニュースを参照していただきたい。ワクチン接種が重症インフルエンザ肺炎を減少するという推論も受け入れやすいものであろう。　ここで筆者は、インフルエンザ関連肺炎群と非インフルエンザ肺炎群を比較している研究であることを指摘しておきたい。インフルエンザ関連肺炎がワクチン接種により抑制できるかどうかを一義的に解明するには、非現実的だが、接種者集団からの肺炎発症数と非接種者集団からの肺炎発症数との比較がより信頼できる情報が必要である。　ワクチンの有効性表現はvaccine efficacyとvaccine effectivenessの2者が定義され、計算式は同様だが概念がやや異なる。その計算法は（非接種者の発症率 － 接種者の発症率）÷（非接種者の発症率）×100（％）となっている。もちろん、接種者および非接種者の追跡は困難であり、インフルエンザ肺炎発病者が全例受診するとは限らないなど、たくさんの隘路が存在する。出発点である接種そのものにも選択バイアスが存在している。対象症例を比較的均等化できる試験と異なって、インフルエンザの疫学研究を評価する際には、事前に理解しておくべきさまざまな要素があることを意識し、研究デザインを把握したうえでの文献解読が重要であるということを認識していただければ幸甚である。その意味で本論文は最終結論とはなりえていないが、さらなる知見集積の基礎として位置付けられよう。　筆者のような臨床医にとって、インフルエンザワクチンの有効性を評価する際に、どのような視点が重要であるのかを学ぶうえで、大阪市立大学公衆衛生学 廣田 良夫名誉教授、福島 若葉教授らの多くの論説がきわめて勉強になった。肺がんなどの無作為化比較による臨床試験とは大きく異なるので、一読をおすすめします。

1 疾患概要■ 概念・定義緩徐進行性の筋力低下・筋萎縮や球麻痺を示す成人発症の遺伝性運動ニューロン疾患である。単一遺伝子疾患であり、発症者には後述する原因遺伝子の異常を必ず認める。本疾患の病態にはテストステロンが深く関与しており、男性のみに発症する。国際名称はSpinal and Bulbar Muscular Atrophy（SBMA）であるが、報告者の名前からKennedy diseaseとも呼ばれる1）。わが国ではKennedy-Alter-Sung症候群と呼ばれることも多いが、本症は単一疾患であるため、症候群という表現は適切ではないとの意見もある。■ 疫学有病率は10万人あたり2人程度で、わが国の患者数は2,000～3,000人程度と推定されている。人種や地域による有病率の差は明らかではない。■ 病因X染色体上にあるアンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長が原因である。正常では36以下の繰り返し数が、SBMA患者では38以上に延長している。このCAG繰り返し数が多いほど、早く発症する傾向が認められる。CAG繰り返しの異常延長の結果、構造異常を有する変異ARが生じる。この変異ARは男性ホルモン（テストステロン）依存性に下位運動ニューロンなどの核内に集積し、最終的には神経細胞死に至る。同様の遺伝子変異はハンチントン病や脊髄小脳変性症などの疾患でも認められ、CAGはグルタミンに翻訳されることから、これらの疾患はポリグルタミン病と総称される。SBMAでは他のポリグルタミン病とは異なり、世代を経るに従って発症が早くなる表現促進現象は軽度である。■ 症状1)神経症状初発症状として手指の振戦を自覚することが多く、しばしば筋力低下に先行する。四肢の筋力低下は30～60代で自覚され、下肢から始まることが多い。同じ時期に有痛性筋痙攣を認めることも多い。脳神経症状として代表的なものは、嚥下障害や構音障害などの球麻痺である。むせなどの嚥下障害の自覚がなくても、嚥下造影などで評価すると潜在的な嚥下障害を認めることが多い。喉頭痙攣による短時間の呼吸困難を自覚することもある。その他の脳神経症状として、顔面筋や舌の筋力低下・線維束性収縮を認める。線維束性収縮は安静時には軽度であるが、筋収縮時に著明となり、contraction fasciculationと呼ばれる。顔面や舌のほか、四肢近位部でも認められる。眼球運動障害は認めない。感覚系では下肢遠位部で振動覚の低下を認めることがある。腱反射は低下、消失し、Babinski徴候は一般に陰性である。小脳機能には異常を認めない。高次機能は保たれることが多いが、一部障害を認めるとした報告もある。2)随伴症状代表的な随伴症状として、女性化乳房を半数以上に認める。また、肝機能障害、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などをしばしば合併する。女性様皮膚変化、睾丸萎縮などを認めることもある。■ 分類とくに分類はされていない。同じ運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）は、球麻痺型など発症部位で分類することもあるが、SBMAでは一般的に行われていない。■ 予後四肢の筋力低下は緩徐に進行し、筋力低下の発症からおよそ15～20年の経過で、歩行に杖を必要としたり、車いすでの移動になったりすることが多い2）。進行に伴い球麻痺も高度となり、誤嚥性肺炎などの呼吸器感染が死因の大半を占める。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省の神経変性疾患に関する調査研究班が作成した診断基準を表に示す。家族歴がない症例の場合、特徴的な症状から臨床的な診断は可能だが、特定疾患の申請には遺伝子検査が必要となる。血液検査では、血清CKが異常高値を示す。また、血清クレアチニンは異常低値となることが多い。随伴症状に伴い、血液検査でもALT（GOT）やAST（GPT）、グルコース、HbA1c、総コレステロールの上昇などがしばしば認められる。髄液検査は正常である。筋電図では高振幅電位、interferenceの減少など神経原性変化を認める。感覚神経伝導検査において、活動電位の低下や誘発不能がみられることが多い3）。SBMA患者の約10％においてBrugada型心電図異常を認める報告がある4）。特に、失神の既往歴や突然死の家族歴がある症例では、検出率を上げるため右側胸部誘導を一肋間上げて、心電図を測定することが推奨される。病理学的には、下位運動ニューロンである脊髄の前角細胞および脳幹の神経核の神経細胞が変性・脱落するとともに5）、残存する神経細胞には核内封入体を認める6）。CAG繰り返しの異常延長によって生じる変異ARが、この核内封入体の主要構成成分である。筋生検では、小角化線維や群集萎縮といった神経原性変化が主体であるが、中心核の存在など筋原性変化も認める。鑑別診断として、ALSや脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy: SMA）の軽症型であるKugelberg-Welander病、多発性筋炎などがあげられる。とくに、進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy: PMA）と呼ばれる成人発症の下位運動ニューロン障害型の運動ニューロン疾患は、ALSよりも進行がやや遅いことがあり、SBMAとの鑑別が重要である。本症の臨床診断は、遺伝歴が明確で、本疾患に特徴的な身体所見を呈していれば比較的容易であるが、これらが不明瞭で鑑別診断が困難な症例では、遺伝子検査が有用である。現在、遺伝子検査は保険適用となっている。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）かつては男性ホルモンの補充療法や蛋白同化ステロイド投与、TRH療法などが試みられたこともあるが、これらの治療の有効性は確認されていない。現在のところ有効な治療法はなく、耐糖能異常や高脂血症などの合併症に対する対症療法が中心である。また、四肢の筋力低下に対する対症療法として、筋力維持のためのリハビリテーションを行うことも多い。球麻痺に対し、嚥下リハビリを行うこともある。これらのリハビリの具体的内容に関するエビデンスは確立されていない。重度の嚥下障害がある場合、胃瘻を造設するなどして経管栄養を導入する。呼吸障害が進行した症例では、NIPPVや気管切開を行ったうえでの人工呼吸管理が必要となるが、患者本人や家族に対するインフォームド・コンセントが重要となる。SBMAのモデルマウスを用いた研究によって、変異ARが下位運動ニューロンの核内に集積する病態が、男性ホルモン（テストステロン）依存性であることが解明された。テストステロンの分泌を抑制する目的でオスのSBMAモデルマウスに対して去勢術を施行したところ、核内に集積する変異ARの量は著しく減少し、運動障害などの神経症状が劇的に改善した。この治療効果は、黄体形成ホルモン刺激ホルモン（LHRH）アゴニストであるリュープロレリン酢酸塩(商品名：リュープリンほか)の投与による薬剤的去勢でも再現された7）。リュープロレリン酢酸塩は前立腺がんなどの治療薬として、すでに保険適用となっている薬剤であるため、SBMA患者で薬剤の有効性と安全性を検討するフェーズII試験が行われ、さらにフェーズIII試験に相当する医師主導治験（JASMITT）が実施された。その結果、リュープロレリン酢酸塩がSBMAの病態を反映するバイオマーカーとして重要な陰嚢皮膚における変異ARの核内集積を抑制するとともに、血清CKも低下させることが判明した8）。また、有意差は認めなかったものの嚥下機能の改善を示唆する結果が得られたため、追加の治験も実施され、今後の承認申請を目指している。リュープロレリン酢酸塩とは作用機序は異なるものの、男性ホルモン抑制作用をもつ5α還元酵素阻害薬であるデュタステリド(同：アボルブ)の臨床応用を目指した第II相試験が、アメリカで実施された。この試験でも嚥下機能などで改善傾向が示されるなど、前述したリュープロレリン酢酸塩の治験に近似した結果が得られたが、これも承認には至っていない9）。4 今後の展望最近では、SBMA患者からもiPS細胞が樹立され10）、治療薬のスクリーニングやSBMAの病態解明に寄与することが期待されている。また、マイクロRNAや片頭痛の治療に用いられるナラトリプタンもSBMAモデルマウスの表現型を改善することが報告されており、今後の臨床応用が期待されているが、具体的な臨床試験の計画には至っていない。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究情報難病情報センター 球脊髄性筋萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SBMAの会（患者とその家族向けのまとまった情報）1）Kennedy WR, et al. Neurology.1968;18:671-680.2）Atsuta N, et al. Brain.2006;129:1446-1455.3）Suzuki K, et al. Brain.2008;131:229-239.4）Araki A, et al. Neurology.2014;82:1813-1821.5）Sobue G, et al. Brain.1989;112:209-232.6）Adachi H, et al. Brain.2005;128:659-670.7）Katsuno M, et al. Nat Med.2003;9:768-773.8）Katsuno M, et al. Lancet Neurol.2010;9:875-884.9）Fernandez-Rhodes LE, et al. Lancet Neurol.2011;10:140-147.10）Nihei Y, et al. J Biol Chem.2013;288:8043-8052.公開履歴初回2013年04月25日更新2015年11月17日

　11月5日都内（文京区）にて、2015年度日本COPDサミットが開催された（主催：一般社団法人GOLD日本委員会/一般社団法人日本呼吸器学会/公益財団法人日本呼吸器財団）。　本年の世界COPDデーは11月18日であり、この日に向け、世界各国でさまざまな啓発イベントが実施されている。本サミットもその一環として企画された。　冒頭、三嶋 理晃氏（日本呼吸器学会 理事長）は、「各団体がタッグを組むことにより、インパクトある啓発活動につなげ、各メディア・自治体・医療関係者・一般市民への情報発信を高める後押しをする」と本サミットの目的を述べた。　以下、当日の講演内容を記載する。COPDはもはや肺だけの疾患ではない　COPDはタバコの煙を主因とする閉塞性の肺疾患であるが、近年COPDは全身性の炎症疾患と考えられるようになってきた。実際、COPDは肺がん・肺炎・肺線維症などの肺疾患だけでなく、糖尿病、動脈硬化、骨粗鬆症、消化器病、うつ・記銘力低下などへの影響が報告されている。　この点について、長瀬 隆英氏（GOLD日本委員会 理事）は、なかでも糖尿病には注意が必要だと述べた。糖尿病患者がCOPDを併存すると生命予後が悪くなること1)、反対に、血糖コントロールが不良であると肺機能が有意に低下することが報告されているからである2)。しかしながら、COPDがさまざまな疾患に影響を及ぼす理由については、いまだ不明な点もあるため、今後さらなる研究が必要といえそうだ。受動喫煙は他人をむしばむ深刻な問題　受動喫煙のリスクについては、これまでも問題となってきた。加藤 徹氏（日本循環器学会禁煙推進委員会 幹事）は、「さらなる受動喫煙の問題は、分煙では防ぐことができない点である」と強調した。その理由は、「受動喫煙」の10％はPM2.5粒子成分（径＜2.5μm）と同じくらいの非常に小さな粒子であるため、分煙してもドアなどの隙間から漏れ出るからである。さらに、この小さな粒子は、一度肺内に侵入すると肺胞の奥深くにまで到達し、一部は呼出されるが、大部分が湿った空気で膨張して居座り、悪さをする。仮に煙を直接吸わなかったとしても、喫煙後3～5分間は喫煙者からこれらの粒子が呼出されることがわかっているため、注意が必要である。　加藤氏は「喫煙をしなくても受動喫煙に曝露することで、心筋梗塞や脳卒中、喘息、COPDになりやすくなる」と述べ、屋内全面禁煙の重要性を強調した。すでに禁煙推進学術ネットワーク（2015年10月現在、27学会が参加）から2020年の東京オリンピック・パラリンピックに向けて「受動喫煙防止条例」制定の要望書が東京都に提出されている。今後、受動喫煙を防止するための積極的な対策が望まれる。COPDで注意すべき3つの合併症　COPDではさまざまな合併症が存在するが、石井 芳樹氏（日本呼吸器財団　理事）は「肺がん、気腫合併肺線維症、喘息にはとくに注意が必要」と述べた。【肺がん】　COPDは喫煙とは独立した肺がん発症のリスク因子であり、10年間の肺がん発生率は約5倍にもなるという3)。さらに、COPD患者では、喫煙量が同等であっても肺がんによる死亡率が7倍も増加すると報告されている4)。これに対し加藤氏は、「早期にCOPDを発見し、禁煙をすることが死亡率を低下させるうえで何より重要」と述べた。【気腫合併肺線維症】　気腫合併肺線維症の特徴は、肺気腫による閉塞性障害と肺線維症による拘束性障害が合併すると、呼吸機能の異常が相殺されマスクされる点にあるという。2つの病態が重複することで一酸化炭素拡散能の低下がさらに増強され、低酸素血症や肺高血圧が悪化する。COPDは肺がんとの合併率が高いが、肺線維症が合併すると肺がん発症率がさらに高くなるため5)、慎重な経過観察が重要である。【喘息】　近年、COPDと喘息を合併する、オーバーラップ症候群が問題となっている。COPDと喘息は異なる病態の疾患であるが、咳、痰、息切れ、喘鳴など症状の鑑別が、とくに喫煙者と高齢者においては難しい。このオーバーラップ症候群は、年齢とともに合併率が増加するといわれている6)。喘息を合併することで、COPD単独の場合よりも増悪頻度は高くなり、重症な増悪も多くなるという7)。加藤氏は、それにもかかわらず喘息患者が喫煙をしているケースが散見される、として「とくに喘息患者では禁煙指導を徹底して、オーバーラップ症候群への進展を防ぐことが重要である」と述べた。COPDにおける地域医療連携のあり方　COPDの診断には呼吸機能検査が必須であるが、一般の開業医では難しいのが現状である。このことに関して、中野 恭幸氏（滋賀医科大学内科学講座 呼吸器内科　病院教授）は、「手間がかかる」、「検査時に大きな声を出さないといけない」、「数値が多すぎて理解が難しい」などを理由として挙げた。こうしたことも相まって、COPD患者の多くが未診断・未治療であることが問題となっているが、呼吸器専門医だけでは、多くのCOPD患者を管理することは難しい。　このような事態を受けて、滋賀県では数年前から地域医療連携への取り組みを始めた。専門医が病院で呼吸機能検査やCTを行い、その結果を基に標準的治療方針を決定し、その後は、一般開業医が担当する。さらに、急性増悪で入院が必要な際には専門医が引き受ける、などの体制を整えている。　しかしながら、専門医に紹介するときには、COPDがかなり進行している場合も多く、いかに早い段階で専門医に紹介するかが焦点となりそうだ。中野氏は「この取り組みは現在、大津市医師会で実施しているが、今後は滋賀県全体のパスになることが望まれる」と述べ、そのためには医師会主導で進めることも重要だとした。　その他、滋賀県では、医薬連携にも力を入れている。近年、COPDには、さまざまな吸入デバイスが登場し、デバイス指導がより一層重要な意味を持つようになった。そのため滋賀県では、地域の関係者が連携し、吸入療法の普及と質的向上を図ることを目的として、滋賀吸入療法連携フォーラム（SKR）が結成された。本フォーラムは年7～8回開催され、会場ではさまざまなデバイスに触れることができる。その他の医療従事者に対しても講習会を開くなどして、多職種でチームとなってCOPDに向き合う体制づくりを行っている。COPDにおける運動療法の役割　「重度のCOPD患者では、呼吸機能だけでなく、精神的な悪循環にも焦点を当て、QOLを重視することが大切」と黒澤 一氏（日本呼吸器学会　閉塞性肺疾患学術部会　部会長）は述べた。そのうえで、日本での普及が十分とはいえない呼吸リハビリテーション（運動療法）の有用性について触れた。　黒澤氏は「強化リハビリテーションにより筋肉がついたり、関節が柔らかくなることにより、体を動かすときの負荷が減り、呼吸機能的にも精神的にも余裕ができる」と述べた。しかしながら、問題は、強化リハビリテーションにより一時的に改善がみられても、飽きてしまい続かないケースが多いことだという。これらのことから、「負荷の大きいリハビリテーションではなく、活動的な生活習慣を送ることを意識すべき」と黒澤氏は述べた。そのうえで、自分のペースで動作をすることができるスポーツが有効として、例として「フライングディスク」を挙げた。フライングディスクを行うことによって、身体活動性が向上し身体機能の強化にもつながるという。さらに生きがいや仲間ができることによって前向きになり、呼吸機能にも良い影響が及ぶようだ。だが、この競技へのサポート体制はまだ十分ではなく、今後の課題と言えそうだ。　最後に、福地 義之助氏（GOLD日本委員会　代表理事）は、「今後COPDの一般国民への認知率向上を推し進めていくとともに、臨床医師の疾患に対する理解や診断・治療力の向上が必要である。さらに、COPDは全身に及ぶ疾患であることから、他の診療科との連携強化にも力を入れていく」と締めくくった。（ケアネット　鎌滝 真次）参考文献1）Gudmundsson, et al. Respir Res. 2006;7:109.2）Yeh HC, et al. Diabetes Care. 2008;31:741-746. 3）Skillrud DM, et al. Ann Intern Med. 1986;105:503-507. 4）Kuller LH, et al. Am J Epidemiol. 1990;132:265-274.5）Kitaguchi Y, et al. Respirology. 2010;15:265-271.6）Soriano JB, et al. Chest. 2003;124:474-481.7）Hardin M, et al. Respir Res. 2011;12:127.

　米国・マウントサイナイ医科大学のPenny A. Asbell氏らは、ARMOR研究の最初の5年間に採取された眼由来臨床分離株の耐性率と傾向について調査した。ARMOR研究は、眼感染症の病原体に関する唯一の抗生物質耐性サーベイランスプログラムである。その結果、黄色ブドウ球菌分離株は多くが多剤耐性を示し、メチシリン耐性が蔓延していることを明らかにした。眼以外の感染症由来黄色ブドウ球菌株で報告されている耐性傾向と一致しており、5年間で、眼由来臨床分離株の耐性率は増加していなかったという。著者らは、「眼由来臨床分離株の継続的な調査は、眼感染症の経験的治療に用いる局所抗菌薬の選択に重要な情報を提供する」と述べている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2015年10月22日号の掲載報告。　2009年1月1日～13年12月31日の5年間に、眼由来臨床分離株（黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌および緑膿菌）を集め、2015年1月16日～5月15日に中央の施設にて抗生物質耐性について分析した。　米国臨床検査標準委員会（CLSI）のガイドラインに基づく微量液体希釈法で、各種抗生物質に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定し、ブレイクポイントに基づき感受性、中間、耐性で表記した。　主な結果は以下のとおり。・72施設から眼由来臨床分離株計3,237株が集まった（黄色ブドウ球菌1,169株、CoNS 992株、肺炎レンサ球菌330株、インフルエンザ菌357株、緑膿菌389株）。・メチシリン耐性は、黄色ブドウ球菌493株（42.2％、95％信頼区間[CI]：39.3～45.1％）、CoNS 493株（49.7％、95％CI：46.5～52.9％）で確認された。・メチシリン耐性分離株は、フルオロキノロン系、アミノグリコシドおよびマクロライド系抗生物質に対しても同時に耐性を示す可能性が高かった（p＜0.001）。・3種類以上の抗生物質に耐性の多剤耐性菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が493株中428株（86.8％）、メチシリン耐性CoNSが493株中381株（77.3％）であった。・すべての黄色ブドウ球菌分離株は、バンコマイシン感受性であった。・肺炎レンサ球菌はアジスロマイシン耐性株が最も多く（330株中113株、34.2％）、一方、緑膿菌およびインフルエンザ菌は検査した抗生物質に対する耐性は低かった。・米国南部で分離された高齢患者由来の黄色ブドウ球菌株は、メチシリン耐性株が多かった（p＜0.001）。・5年間で、黄色ブドウ球菌株のメチシリン耐性は増加しなかった。一方、CoNS株およびメチシリン耐性CoNS株のシプロフロキサシン耐性、ならびにCoNS株のトブラマイシン耐性はわずかに減少した（p≦0.03）。

　10月29日、ファイザー株式会社は、岩田 敏氏（慶應義塾大学医学部 感染症学教室 教授）を講師に迎え、「長寿社会ニッポンにおける感染症の潜在リスクと最新対策」をテーマにプレスセミナーを開催した。ワクチンで防ぐ感染症　男女ともに平均寿命が80歳を超えるなかで、今後いかに健康寿命を延伸させ、健康な期間を延ばしていくかが重要となる。その際、わが国の主な死亡原因が、悪性新生物、心疾患、肺炎、脳血管疾患と続くなかで、65歳以上の高齢者では、96.8％が肺炎で亡くなっていることから、肺炎をいかにワクチンなどで予防するかがカギとなる、と岩田氏は説明した。高齢者の半数以上がワクチン接種歴なし　実際、ワクチン接種がどのくらい浸透しているのかを調査した資料がある。同社が全国の60歳以上の男女、7,050人に実施した「全国47都道府県“大人の予防接種”意識調査」によれば、「成人になってワクチンを接種したことがあるか」との問いに、「ある」と回答した人が42.5％（n＝2,998）、「ない」と回答した人が50.9％（n＝3,585）と、高齢者の半数以上がワクチン接種を受けていない現実が明らかとなった。また、「ある」と回答した人が受けたワクチンの種類では、インフルエンザ（76.8％）が最も多く、次いで肺炎球菌感染症（50.1％）、次に風疹・麻疹（13.8％）となっていた。肺炎に一度かかると…　肺炎球菌の血清型は現在90種類以上が報告され、侵襲性肺炎球菌感染症では5歳未満の小児と65歳以上の高齢者に患者が多く分布している。そして、重要なことは、2013年4月～2014年8月まで肺炎での死亡例154例のうち112例が65歳以上の高齢者ということである（IASR資料より）。高齢者が肺炎にかかるとADLの低下を招き、心身機能の低下が起こる。その結果、廃用症候群が進み、嚥下機能が弱くなることで、さらに肺炎にかかるという負のスパイラルに入ると指摘する。高齢者にとっては、肺炎にかかること自体がリスクであり、これをいかに防ぐかが、長く健康に過ごすための課題となる。今できる対策はワクチンの早期接種　肺炎球菌に対し、わが国で接種できるワクチンは2種類ある。1つは、PCV13（商品名：プレベナー13）であり、もう1つはPPV23（同：ニューモバックスNP）である。　PCV13は、結合型ワクチンであり、適応年齢は2ヵ月以上6歳未満と65歳以上で、小児にも適応があるのが特徴。また、接種経路は小児であれば皮下に、成人であれば筋肉内となる。本ワクチンとプラセボを比較した市中肺炎の累積発症数の研究によれば、その効果は4年以上持続する1)。　PPV23は、多糖体ワクチンであり、適応年齢は2歳以上である。接種経路は筋肉内または皮下であり、昨年より施行されたわが国の65歳以上の高齢者への肺炎球菌ワクチンの定期接種の対象ワクチンである。インフルエンザワクチンとの両剤接種で軽症化の効果が報告されている2)。　前述の「“大人の予防接種”意識調査」によれば、「医師から肺炎球菌ワクチンの接種について詳しい説明を受けたいと思うか？」という問いに対し、「説明を受けたいと思う」と回答した人が66.6％（n＝4,694）に上る一方、「受けたいと思わない」（18.1％/n＝1,274）、「わからない」と回答した人も15.3％（n＝1,082）おり、浸透度の足踏みが懸念されている。　肺炎のリスクは、5歳未満（とくに2歳未満）の小児と65歳以上の高齢者、そして、糖尿病、心疾患などの基礎疾患のある人、療養中で免疫力が低下している人、脾臓を摘出した人、喫煙をしている人などに高い。とくに高齢者は、前述の負のスパイラルにならないためにも、場合によっては定期接種を待たずに接種を受けさせることも大切だという。　最後に、「11月12日は『世界肺炎デー』である。こうした機会に、医療者と患者の間で肺炎やワクチンが話題になることで、さらに感染症予防が進むことが重要」とレクチャーを終えた。ファイザー株式会社の「“大人の予防接種”意識調査」はこちら。（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツケアネット・ドットコム　特集「肺炎」はこちら。参考文献1）Bonten MJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1114-11252） Kawakami K, et al. Vaccine. 2010;28:7063-7069.

　高齢者における誤嚥性肺炎と関連するリスク因子は、喀痰吸引、嚥下機能の低下、脱水、認知症であることが、筑波大学の間辺 利江氏らによる研究で明らかになった。これらの結果は、繰り返す誤嚥性肺炎を予防するための臨床管理の改善に役立てられると考えられる。PLoS One誌オンライン版2015年10月7日号の報告。誤嚥性肺炎のリスク因子を高齢者9,930人を対象に調査　誤嚥性肺炎は、高齢者において市中肺炎や医療関連肺炎よりも多く、日本人の主な死因の1つである。しかし、高齢者が誤嚥性肺炎を発症するリスク因子については、十分に評価されていない。そこで著者らは、日本の高齢者における誤嚥性肺炎のリスク因子を調査するため、高齢者医療センターや介護施設の全国調査データを用いて観察研究を行った。　対象は、高齢者9,930人（中央値86歳、女性76％）。過去3ヵ月間以内に誤嚥性肺炎に罹患した群と罹患していない群の2群に分け、人口統計学的データ、臨床状態、ADL、主疾患について比較した。　誤嚥性肺炎のリスク因子研究の主な結果は以下のとおり。・最近3ヵ月以内に誤嚥性肺炎群に罹患したのは、259人（全体の2.6％）であった。・単変量解析の結果、誤嚥性肺炎のリスク因子であることが示されたのは以下のとおり。喀痰吸引（OR 17.25、95％CI：13.16～22.62、p＜0.001）毎日の酸素療法（OR 8.29、95％CI：4.39～15.65）要食事介助（OR 8.10、95％CI：6.27～10.48、p＜0.001）尿道カテーテル（OR 4.08、95％CI：2.81～5.91、p＜0.001）より高齢であることが誤嚥性肺炎のリスク因子であることは、示されなかった。・多重ロジスティック回帰分析の結果、傾向調整（各258例）後の誤嚥性肺炎と関連するリスク因子は以下のとおり。喀痰吸引（OR 3.276、95％CI：1.910～5.619）過去3ヵ月の嚥下機能低下（OR 3.584、95％CI：1.948～6.952）脱水（OR 8.019、95％CI：2.720～23.643）認知症（OR 1.618、95％CI：1.031～2.539）

　米国食品医薬品局（FDA）は、抗凝固薬ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の特異的中和剤idarucizumab（商品名：Praxbind）を迅速承認した。対象はダビガトラン服用中で緊急に抗凝固作用の中和を要する患者。　idarucizumabは初めて承認されたダビガトランの特異的中和薬。ダビガトランに結合し、その作用を無効化する。　idarucizumabの効果と安全性は、ダビガトランを服用した283例の健康成人（抗凝固治療を必要としない成人）による3つの試験で検討された。その結果、idarucizumabが投与された健康成人において、ダビガトランの血中量（非結合型ダビガトランの血漿中濃度を測定）は迅速に減少し、その作用は24時間持続した。また、ダビガトラン服用中で、止血困難な出血が発生した、あるいは緊急手術が必要となった123例の患者による試験が行われた。この進行中の試験では、89％の患者でダビガトランの抗凝固作用が完全に中和され、その作用はidarucizumab投与後 4時間以上持続した。同試験において、idarucizumabの頻度の高い副作用は高カリウム血症、意識錯乱、便秘、発熱、肺炎であった。　ダビガトランの作用中和により、患者は血栓や心房細動による脳卒中のリスクにさらされることになる。そのため、idarucizumabの添付文書では、医療者が医学的に適切だと判断し次第、すみやかに抗凝固療法を再開することを推奨している。FDAのプレスリリースはこちら。

　市中肺炎で入院した小児および成人を対象に、インフルエンザ関連肺炎患者群と非関連肺炎患者群のインフルエンザワクチン接種率を調べた結果、前者のほうが低く未接種者の割合が多かったことが示された。米国・ヴァンダービルト大学医学部のCarlos G. Grijalva氏らが、市中肺炎入院を評価する多施設共同前向き観察研究Etiology of Pneumonia in the Community（EPIC）のデータを分析し、報告した。これまで、インフルエンザワクチン接種と、インフルエンザの重篤合併症の肺炎との関連を評価した研究はほとんど行われていなかった。JAMA誌2015年10月13日号掲載の報告。全米4地域の市中肺炎入院患者を分析　EPICは、2010年1月～12年6月に全米4地域8病院で被験者を登録して行われた。研究グループは同患者のうち、検査でインフルエンザに感染していることが確認され、当該インフルエンザシーズン中のワクチン接種の有無が判明していた生後6ヵ月以上の患者のデータを用い、インフルエンザワクチン接種と市中で発生し入院となったインフルエンザ関連肺炎発生との関連を評価した。なお、直近の入院患者、慢性期ケア施設からの入院患者、重症免疫不全患者は除外した。　ロジスティック回帰分析法により、インフルエンザウイルス陽性（ケース）肺炎患者 vs. 陰性（対照）肺炎患者のワクチン接種オッズ比を比較した。人口統計学的変数、合併症、季節、研究登録地域、疾患発症の時期で補正を行った。　ワクチンの有効性について、（1－補正後オッズ比）×100％で推算。主要評価項目は、インフルエンザ関連肺炎で、鼻/口咽頭スワブによる検体をリアルタイムRT-PCR法で確認した。ワクチン接種率、インフルエンザ関連肺炎患者17％、非関連肺炎患者29％　試験期間中に肺炎で入院した適格患者は、全体で2,767例であった。　このうちRT-PCR法でインフルエンザウイルス陽性と認められた患者（症例群）は162例（5.9％）であった。62例（38％）がA（H1N1）pdm09型、51例（31％）がA（H3N2）型、43例（27％）がB型、4例（3％）がA型のサブタイプ不明、2例（1％）はA型とB型重複感染であった。なお、患者162例のうち小児患者は68例（42％）であった。年齢中央値は162例全体では31歳、成人患者52.5歳、小児患者3歳、女性は73例（45％）であった。　162例のうち、インフルエンザワクチン接種を受けていた人は28例（17％）であった。　一方、非インフルエンザワクチンウイルス陰性であった患者2,605例（対照群）において、インフルエンザワクチン接種を受けていた人は766例（29％）であった。　症例群と対照群の接種オッズ比を比較した補正後オッズ比は0.43（95％信頼区間[CI]：0.28～0.68）で、インフルエンザワクチンの有効性は56.7％（95％CI：31.9～72.5％）と推算された。

　10月1日、都内においてアッヴィ合同会社は、RSウイルス感染症に関するプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、小保内 俊雅氏（多摩北部医療センター 小児科部長）が「秋から冬に流行る呼吸器感染症 侮れないRSウイルス～突然死を含む重症例の観点から～」と題し、最新のRSウイルス感染症の動向や臨床知見と小児の突然死を絡め、解説が行われた。注意するのは小児だけでない　秋から冬に流行するRSウイルス（以下「RSV」と略す）は、新生児期から感染が始まり、2歳を迎えるまでにほとんどのヒトが感染するウイルスである。これは、生涯にわたり感染を繰り返し、麻疹のように免疫を獲得することはない。症状としては、鼻みず、咳、喉の痛み、発熱などの感冒様症状のほか、重症化すると喘鳴、肩呼吸、乳児では哺乳ができないなどの症状が出現し、肺炎、細気管支炎などを引き起こすこともある。成人では鼻風邪のような症状であり、乳幼児では多量の鼻みずと喘鳴などが診断の目安となる。インフルエンザと同じように迅速診断キットがあり、これで簡易診断ができる（ただし成人には保険適用がない。小児のみ保険適用）。治療は対症療法のみとなる。　「乳幼児」（なかでも早産児、慢性肺疾患、先天性心疾患の児）、「褥婦」、「65歳以上の高齢者」では、時に重症化することがあるので注意を要する。とくに褥婦は、容易に感染しやすく、感染に気付かないまま病院の新生児室などを訪れることで、感染拡大を起こす例が散見される。また、高齢者では、施設内での集団感染で重篤化した事例も報告されているので、感染防止対策が必要とされる。約7割の親はRSV感染症を知らないと回答　次にアッヴィ社が行った「RSV感染症と保育施設利用に関する意識調査」に触れ、一般的な本症の認知度、理解度を説明した。アンケート調査は、2歳以下の乳幼児を保育施設に預ける両親1,030名（男：515名、女：515名）にインターネットを使用し、本年7月に行われたものである。　アンケートによると66.8％の親が「RSV感染症がどのような病気か知らない」と回答し、重症化のリスクを知っている親はわずか17.3％だった。また、56.9％の親が子供に病気の疑いがあっても保育施設を利用していることが明らかとなった。なお、子供が病気の際に必要なサポートとしては、「職場の理解」という回答が一番多く、母親の回答では「父親の協力」を求めるものも多かった。　今後、院内保育の充実や本症へのさらなる啓発の必要性が示された結果となった。怖い乳幼児のRSV感染症　小児集中治療室（PICU）に入院する、呼吸器感染症の主要原因トップが「RSV感染症」であるという。主症状としては、呼吸不全（喘鳴を伴う下気道感染）、中枢神経系の異常（痙攣、脳炎）、心筋炎、無呼吸発作（生後3ヵ月未満で起こる）が認められる。これに伴い、乳幼児の突然死がみられることから、小保内氏が月別のRSVの流行期と突然死の発生状況を調査したところ、相関することが明らかとなった。また、RSV感染に続発する突然死として、その機序は無呼吸ではなく、致死的不整脈であること、症状の重症度とは相関せず突然死が発生すること、SIDSの好発年齢（1歳以上）を超えても発生することが報告された。知らないことが最大の脅威　RSV感染症は、生涯にわたり感染する。よって、誰でも、いつでも感染源になる危険性を知っておく必要がある。当初は弱い症状であっても、急変することも多く、軽く考えずに軽い風邪と思い込んで子供を保育園などに通園させないほうがよいとされる。また、突然死は、危機的症状と相関しないので、病初期から注意が必要となる。　RSV感染症の予防としては、手洗い、うがいの励行であり、とくに大人の子供への咳エチケットは徹底する必要がある、また、流行期には、人混みへの不要不急の外出を避けるなどの配慮も必要となる。これら感染予防を充実することで、大人が子供を守らなければならない。その他、ハイリスクの乳幼児（たとえば1歳未満の早産や2歳未満の免疫不全など）には、重症化を防ぐ抗体としてパリビズマブ（商品名：シナジス）がある。これは、小児にしか保険適用が認められておらず、接種要件も厳格となっているので、日常診療での説明の際は注意が必要となる。　最後に、「RSV感染症は単なる鼻風邪ではなく、実は怖い病気であると、よく理解することが重要であり、予防と感染拡大防止の知識の普及と啓発が今後も期待される」とレクチャーを終えた。　「RS ウイルス感染症と保育施設利用に関する意識調査」は、こちら。

1 疾患概要■ 概念・定義中枢神経系（脳・脊髄・視神経）に多巣性の限局性脱髄病巣が時間的・空間的に多発する疾患。脱髄病巣はグリオーシスにより固くなるため、硬化症と呼ばれる。白質にも皮質にも脱髄が生じるほか、進行とともに神経細胞も減少する。個々の症例での経過、画像所見、治療反応性などの臨床的特徴や、病理組織学的にも多様性があり、単一疾患とは考えにくい状況である。実際に2005年の抗AQP4抗体の発見以来、Neuromyelitis optica（NMO）がMultiple sclerosis（MS）から分離される方向にある。■ 疫学MSに関しては地域差があり、高緯度地域ほど有病率が高い。北欧では人口10万人に50～100人程度の有病率であるが、日本では人口10万人あたり7～9人程度と推定され、次第に増加している。平均発病年齢は30歳前後である。MSは女性に多く、男女比は1:2～3程度である。NMOは、日本ではおおむねMSの1/4程度の有病率で、圧倒的に女性に多く（1:10程度）、平均発病年齢はMSより約5歳高い。人種差や地域差に関しては、大きな違いはないと考えられている。■ 病因MS、NMOともに、病巣にはリンパ球やマクロファージの浸潤があり、副腎皮質ステロイドにより炎症の早期鎮静化が可能なことなどから、自己免疫機序を介した炎症により脱髄が起こると考えられる。しかし、MSでは副腎皮質ステロイドにより再発が抑制できず、一般的には自己免疫疾患を悪化させるインターフェロンベータ（IFN-ß）がMSの再発抑制に有効である。また、いくつかの自己免疫疾患に著効する抗TNFα療法がMSには悪化因子であり、自己免疫機序としてもかなり特殊な病態である。一方、NMOでは、多くの例で抗AQP4抗体が存在し、IFN-ßに抵抗性で、時には悪化することもある。また、副腎皮質ステロイドにより再発が抑制できるなど、他の多くの自己免疫性疾患と類似の病態と思われる。MSは白人に最も多く、アジア人種では比較的少ない。アフリカの原住民ではさらにまれである。さらに一卵性双生児での研究からも、遺伝子の関与は明らかである。これまでにHLA-DRB1*1501が最も強い感受性因子であり、ゲノムワイド関連解析（GWAS）ではIL-7R、 IL-2RAをはじめ、100以上の疾患感受性遺伝子が報告されている。また、NMOはMSとは異なったHLAが強い疾患感受性遺伝子 （日本人ではHLA-DPB1*0501） となっている。一方、日本人やアフリカ原住民でも、有病率の高い地域に移住した場合、その発病頻度が高くなることが知られており、環境因子の関与も大きいと推定される。その他、ビタミンD不足、喫煙、EBV感染が危険因子とされている。■ 症状中枢神経系に起因するあらゆる症状が生じる。多いものとしては視力障害、複視、感覚障害、排尿障害、運動失調などがある。進行すれば健忘、記銘力障害、理解力低下などの皮質下認知症も生じる。また多幸症、抑うつ状態も生じるほか、一般的に疲労感も強い。MSに特徴的な症状・症候としては両側MLF症候群があり、これがみられたときには強くMSを疑う。その他、Lhermitte徴候（頸髄の脱髄病変による。頸部前屈時に電撃痛が背部から下肢にかけて走る）、painful tonic seizure（有痛性強直性痙攣）、Uhthoff現象（入浴や発熱で軸索伝導の障害が強まり、症状が一過性に悪化する）、視神経乳頭耳側蒼白（視神経萎縮の他覚所見）がある。再発時には症状は数日で完成し、その際に発熱などの全身症状はない。また、無治療でも寛解することが大きな特徴である。慢性進行型になると症状は緩徐進行となる。NMOでは、高度の視力障害と脊髄障害が特徴的であるが、時に大脳障害も生じる。また、脊髄障害の後遺症として、明瞭なレベルを示す感覚障害と、その部位の帯状の締め付け感や疼痛がしばしばみられる。1）発症、進行様式による分類（1）再発寛解型MS（relapsing- remitting MS: RRMS）：再発と寛解を繰り返す（2）二次性進行型MS（secondary progressive MS: SPMS）：最初は再発があったが、次第に再発がなくても障害が進行する経過を取るようになったもの（3）一次性進行型MS（primary progressive MS: PPMS）：最初から進行性の経過をたどるもの。MRIがなければ脊髄小脳変性症や痙性対麻痺との鑑別が難しい。2）症状による分類（1）視神経脊髄型MS（OSMS）：臨床的に視神経と脊髄の障害による症状のみを呈し、大脳、小脳の症状のないもの。ただし眼振などの軽微な脳幹症状はあってもよい。MRI所見はこの分類には用いられていないことに注意。この病型には大部分のNMOと、視神経病変と脊髄病変しか臨床症状を呈していないMSの両方が含まれることになる。（2）通常型MS（CMS）：大脳や小脳を含む中枢神経系のさまざまな部位の障害に基づく症候を呈するものをいう。3）その他、未分類のMS（1）tumefactive MS脱髄巣が大きく、周辺に強い浮腫性変化を伴うことが特徴。しばしば脳腫瘍との鑑別が困難であり、進行が速い場合には生検が必要となることも少なくない。（2）バロー病（同心円硬化症）大脳白質に脱髄層と髄鞘保存層とが交互に層状になって同心円状の病変を形成する。以前はフィリピンに多くみられていた。4）前MS状態と考えられるもの（1）clinically isolated syndrome（CIS）中枢神経の1ヵ所以上の炎症性脱髄性病変によって生じた初発の神経症候。CISの時点で1個以上のMS様脳病変があれば、80％以上の症例で再発し、MSに移行するが、まったく脳病変がない場合は20％程度がMSに移行するにとどまる。この時期に疾患修飾薬を開始した場合、臨床的にMSへの進行が確実に遅くなることが、欧米での研究で明らかにされている。（2）radiologically isolated syndrome（RIS）MRIにより偶然発見された。MSに矛盾しない病変はあるが、症状が生じたことがない症例。2010年のMcDonald基準では、時間的、空間的多発性が証明されても、症状がなければMSと診断するには至らないとしている。■ 予後欧米白人では80～90％はRRMSで、10～20％はPPMSとされる。日本ではPPMSが約5％程度である。RRMSの約半数は15～20年の経過でSPMSとなる。平均寿命は一般人と変わらないか、10年程度の短縮で、生命予後はあまり悪くない。機能予後としては、約10年ほどで歩行に障害が生じ、20年ほどで杖歩行、その後車椅子になるとされるが、個人差が非常に大きい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）MSでは「McDonald 2010年改訂MS診断基準」があり、臨床的な時間的、空間的多発性の証明を基本とし、MRIが補完する基準となっている。NMOでは、「Wingerchuk 2006年改訂NMO診断基準」が用いられる。また、MRIでの基準があり、BarkhofのMRI基準はMSらしい病変の基準、PatyのMRI基準はNMO診断基準で利用されている（図参照）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するNMOと同様の病態と考えられるが、臨床的には、NMO-IgG（抗AQP4抗体）陽性で、視神経炎のみ、あるいは脊髄炎のみの例や、抗AQP4抗体陽性で脳病変や脳幹、小脳のみで再発を繰り返す例などがあり、それらをNMO spectrum disorderと呼ぶこともある。■ 検査MSにおいては一般血液検査では炎症所見はなく、各種自己抗体も合併症がない限り異常はない。したがって、そのような検査は、各種疾患の除外、および自己免疫疾患を含めた再発抑制療法で悪化の可能性のある合併症のチェックと、再発抑制療法での副作用チェックの目的が大きい。髄液も多くは正常で、異常があっても軽微であることが特徴である。オリゴクローナルIgGバンド（OCB）の陽性率は欧米では90％を超えるが、日本人では約70％位である。MS特異的ではないが、IgG index高値は中枢神経系でのIgG産生、すなわち免疫反応が生じていることの指標となる。電気生理学的検査としては視覚誘発電位、体性感覚誘発電位、聴性脳幹反応、運動誘発電位があり、それぞれの検査対象神経伝導路の脱髄の程度に応じて異常を示す。MRIは最も鋭敏に病巣を検出できる方法である。MSの脱髄巣はMRIのT1強調で低または等信号、T2強調画像またはFLAIR画像で高信号域となる。急性期の病巣はガドリニウム（Gd）で増強される。脳室に接し、通常円形または楕円形で、楕円形の病巣の長軸は脳室に対し垂直である病変がMSの特徴であり、ovoid lesionと呼ばれる。このovoid lesionの検出には、矢状断FLAIRが最適であり、MSを疑った場合には必ず撮影するべきである。NMO病態では、CRP上昇や補体高値などの軽度の末梢血の全身性炎症反応を示すことがあるほか、大部分の症例で血清中に抗AQP-4抗体が検出される。抗体は治療により測定感度以下になることも多く、治療前の血清にて測定することが重要である。画像では、脊髄の中心灰白質を侵す3椎体以上の長大な連続性病変が特徴的とされる。また、他の自己免疫疾患の合併が多く、オリゴクローナルIgGバンドは陰性のことが多い。■ 鑑別疾患1）初発時あるいは再発の場合感染性疾患：ライム病、梅毒、硬膜外膿瘍、進行性多巣性白質脳症、単純ヘルペスウイルス性脊髄炎、HTLV-1関連脊髄炎炎症性疾患：神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、ベーチェット病、スイート病、全身性エリテマトーデス（SLE）、結節性動脈周囲炎、急性散在性脳脊髄炎、アトピー性脊髄炎血管障害：脳梗塞、脊髄硬膜外血腫、脊髄硬膜動静脈瘻（AVF）代謝性：ミトコンドリア病（MELAS）、ウェルニッケ脳症、リー脳症脊椎疾患：変形性頸椎症、椎間板ヘルニア眼科疾患：中心動脈閉塞症などの血管障害2）慢性進行型の場合変性疾患：脊髄小脳変性症、 痙性対麻痺感染性疾患：HTLV-I関連脊髄症/熱帯性痙性麻痺（HAM/TSP）代謝性疾患：副腎白質ジストロフィーなど脳外科疾患：脊髄空洞症、頭蓋底陥入症3 治療　（治験中・研究中のものも含む）急性増悪期、寛解期、進行期、それぞれに応じて治療法を選択する。■ 急性増悪期の治療迅速な炎症の鎮静化を行う。具体的には、MS、NMO両疾患とも、初発あるいは再発時の急性期には、できるだけ早くステロイド療法を行う。一般的にはメチルプレドニゾロン（商品名:ソル・メドロール/静注用）500mg～1,000mgを2～3時間かけ、点滴静注を3～5日間連続して行う。パルス療法後の経口ステロイドによる後療法を行う場合は、投与が長期にわたらないようにする。1回のパルス療法で症状の改善が乏しいときは、数日おいてパルス療法をさらに1～2クール追加したり、血液浄化療法を行うことを考慮する。■ 寛解期の治療再発の抑制を行う。再発の誘因としては、感染症、過労、ストレス、出産後などに比較的多くみられるため、できるだけ誘引を避けるように努める。ワクチン接種は再発の誘引とはならず、感染症の危険を減らすことができるため、とくに禁忌でない限り推奨される。その他、薬物療法による再発抑制が普及している。1）再発抑制法日本で使用できるものとしては、MSに関してはIFN-ß1a (同:アボネックス)、IFNß-1b (同:ベタフェロン)、フィンゴリモド(同:イムセラ、ジレニア)、ナタリズマブ(同:タイサブリ)がある。肝障害、自己免疫疾患の悪化、間質性肺炎、血球減少などに注意して使用する。また、NMOに使用した場合、悪化させる危険があり、慎重な病態の把握が重要である。（1）IFN-ß1a (アボネックス®) ：1週間毎に筋注（2）IFN-ß1b (ベタフェロン®) ：2日毎に皮下注どちらも再発率を約30％減少させ、MRIでの活動性病変を約60％抑制できる。（3）フィンゴリモド (イムセラ®、ジレニア®) ：連日内服初期に徐脈性不整脈、突然死の危険があり、その他、感染症、黄斑浮腫、リンパ球の過度の減少などに注意して使用する。（4）ナタリズマブ(タイサブリ®) ：4週毎に点滴静注約1,000例に1例で進行性多巣性白質脳症が生じるが、約7割の再発が抑制でき、有効性は高い。NMO病態ではIFN-ßやフィンゴリモドの効果については疑問があり、重篤な再発の誘引となる可能性も報告されている。したがって、ステロイド薬内服や免疫抑制薬(アザチオプリン 50～150mg/日 など)、もしくはその併用が勧められることが多い。この場合、できるだけ少量で維持したいが、抗AQP4抗体高値が必ずしも再発と結びつくわけでなく、治療効果と維持量決定の指標の開発が課題である。最近では、関節リウマチやキャッスルマン病に認可されているトシリズマブ（ヒト化抗IL-6受容体抗体/同：アクテムラ）が強い再発抑制効果を持つことが示され、期待されている。（5）その他の薬剤として以下のものがある。ミトキサントロン：用量依存性の不可逆的な心筋障害が必発であるため、投与可能期間が限定されるグラチラマー(同:コパキソン) ：毎日皮下注射(欧米で認可され、わが国でも9月に製造販売承認取得)ONO-4641：フィンゴリモドに類似の薬剤（わが国で治験が進行中）ジメチルフマレート（BG12）（治験準備中）クラドリビン（治験準備中）アレムツズマブ(抗CD52抗体/同：マブキャンパス) (欧米で治験が進行中)リツキシマブ(抗CD20抗体/同：リツキサン) (欧米で治験が進行中)デシリズマブ（抗CD25抗体）（欧米で治験が進行中）テリフルノミド（同：オーバジオ）(欧米で治験が進行中)2）進行抑制一次進行型、二次進行型ともに、慢性進行性の経過を有意に抑制できる方法はない。骨髄移植でも再発は抑制できるが、進行は抑制できない。■ 慢性期の残存障害に対する対症療法疼痛はカルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンその他抗うつ薬や抗てんかん薬が試されるが、しばしば難治性になる。そのような場合、ペインクリニックでの各種疼痛コントロール法の適用も考慮されるべきである。その他、痙性、不随意運動、排尿障害、疲労感、それぞれに対する薬物療法が挙げられる。4 今後の展望再発抑制に関しては、各種の疾患修飾療法の開発により、かなりの程度可能になっている。しかし、20～30％の患者では再発抑制効果が乏しいこともあり、さらに効果的な薬剤が求められる。慢性に進行するPPMS、SPMSでは、その病態に不明な点が多く、進行抑制方法がまったくないことが課題である。診断と分類に関して、抗AQP4抗体の発見以来、治療反応性や画像的特徴から、NMOがMSから分離される方向にあるが、今後も病態に特徴的なバイオマーカーによるMSの細分類が重要課題である。5 主たる診療科神経内科：診断確定、鑑別診断、急性期管理、寛解期の再発抑制療法、肢体不自由になった場合の障害者認定眼科：視力・視野などの病状評価、鑑別診断、治療の副作用のショック、視覚障害になった場合の障害者認定ペインクリニック：疼痛の対症療法泌尿器科：排尿障害の対症療法整形外科：肢体不自由になった場合の補助具などリハビリテーション科：リハビリテーション全般※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）公的助成情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療、研究に関する情報多発性硬化症治療ガイドライン2010（日本神経学会による医療従事者向けの治療ガイドライン）多発性硬化症治療ガイドライン2010追補版（上記の治療ガイドラインの追補版）患者会情報多発性硬化症友の会（MS患者ならびに患者家族の会）1）Polman CH, et al.Ann Neurol.2011;69:292-302.2）Wingerchuk DM, et al. Neurology.2006;66:1485-1489.3）日本神経学会/日本神経免疫学会/日本神経治療学会監修.「多発性硬化症治療ガイドライン」作成委員会編．多発性硬化症治療ガイドライン2010. 医学書院; 2010.公開履歴初回2013年03月07日更新2015年10月06日

　アレクシオンファーマ合同会社（以下、アレクシオン）の主催により、「周産期・乳児期で生命を脅かす危険性が高い“低ホスファターゼ症”初の治療薬登場で変わる治療現場」をテーマに、メディアセミナーが2015年9月17日、東京都千代田区で開催された。冒頭で、同社社長ヘルマン・ストレンガー氏より低ホスファターゼ症（Hypophosphatasia：HPP）治療薬、ストレンジックの日本における開発経緯について説明が行われた。日本におけるストレンジックの開発経緯　同社が先月発売したストレンジックの日本における開発は、2012年、日本でHPP患者を持つ母親からアレクシオンに、薬の必要性を切実に願う手紙が届いたことがきっかけであった。これにより、日本人HPP患者の国際共同治験参加が実現し、2015年8月、世界に先駆けて日本で発売されることとなった。HPPとは？　次に、藤原 幾磨氏（東北大学大学院 医学系研究科 環境遺伝医学総合研究センター 小児環境医学分野 教授）より、「低ホスファターゼ症とストレンジック」と題した講演が行われた。　HPPは、アルカリホスファターゼ（以下、ALP）をコードするALPL遺伝子の変異により、ALP活性が低下することが原因のきわめてまれで重篤な、進行性、全身性代謝性疾患である。日本における患者数は100～200人1）で、「小児慢性特定疾病」、「指定難病」に認定されている。HPPの症状と病型　HPPでは、ALPの活性低下に伴い、その基質であるPPiの蓄積による骨石灰化障害、PLPの蓄積によるビタミンB6依存性痙攣など、生命に関わる症状が引き起こされる。HPPは、「周産期型」、「乳児型」、「小児型」、「成人型」、「歯限局型」に加え、「周産期良性型」（周産期型で従来よりも症状が軽度で予後良好な例）を含めた6病型に分類されている。病型によって特徴的かつ多彩な臨床症状（骨石灰化障害に伴う呼吸不全、頭蓋骨早期癒合症、腎石灰化や重度の腎不全、筋肉/関節痛、運動機能障害など）を全身に発現し、最も重篤な周産期重症型では、生存期間の中央値が4ヵ月であったという報告もある2)。HPPの診断　これらの臨床症状を回避し、予防するためには、早期かつ正確にHPPを診断することが重要である。その際、「ALP活性値の低下」を確認することが、HPPの診断、類似疾患との鑑別に不可欠だが、藤原氏は、「患者の年齢や検査施設によってALP基準値が異なるため、配慮が必要だ」と注意を促した。HPP治療薬、ストレンジックとは？　ストレンジックは、HPP患者に対する初めての治療薬で、HPPの原因であるALP活性の低下に対する酵素補充療法である。本剤の投与により、HPP患者の生存率（投与168週時）84％、24週という早期にくる病様症状や、胸郭石灰化促進による肺機能の改善、運動能力や身体機能の改善が認められ、身体障害、疼痛の軽減によるADL、QOLの改善が示唆された。　藤原氏は、「当院で実施した治験でも、著明な長管骨彎曲や骨化不全がみられた患者に、ストレンジックを投与したところ、骨病変の著しい改善がみられ、現在では歩くことができるようになっている」、「ストレンジック発売前は、HPP患者を発見しても辛く、悔しい思いをすることが多かったが、心待ちにしていた薬剤の登場と、その効果に喜んでいる」と述べた。HPP患者家族、喜びの声　最後に、原 弘樹氏（低フォスファターゼ症の会 代表）より「患者会の紹介と、ご家族の闘病」についての講演が行われた。　「低フォスファターゼ症の会」は、大阪大学の大薗 恵一氏が会の顧問を務めており、2008年より患者、医師、製薬会社、行政の架け橋として、精力的に活動を続けている。今回、患者家族を代表して、ハウ氏（低フォスファターゼ症の会 副代表）夫妻から闘病の様子が語られた。　ハウ氏の子息は、1997年に生まれた。先天性代謝異常スクリーニングでは、異常が見つからず、翌年、発熱した際に血液検査をしたところカルシウム高値であることが発覚し、その後「低ホスファターゼ症の乳児型」と診断された。首、腰がなかなかすわらないという悩みから始まり、気管支炎や肺炎による入院、乳歯早期脱落による入れ歯、頭蓋骨早期癒合症の手術、歩行困難のため車いす移動など、大変な日々だった、とハウ氏は当時を振り返った。　昨年、治験に参加し、ストレンジックを投与したところ、2ヵ月ほどで運動能力の向上がみられ、腰の痛みも治まってきたという。ハウ氏は、「現在、息子は高校3年生となり、力をつけたいという本人の要望から、親子で筋肉トレーニングを始め、今では家の手伝いができるほど力がついてきた、今後は、持久力をつけて自転車に挑戦するのが目標。頑張る息子の姿を大変うれしく思う」と喜びを語った。　原氏は、「会の結成当時は治療法がなく、自分たちの無力さ、無念さで苦しい思いをたくさんしてきた」、「世界に先駆けて日本で承認、販売されたことに対して、感謝の気持ちでいっぱい。ここまで成し遂げられたのは、“日本人の魂”だと感じた」と述べ、会を締めくくった。　ストレンジックによって、1人でも多くの“幼い命”が救われることを期待したい。参考文献1) 難病情報センター. 低ホスファターゼ症. (参照2015.9.30)2) Taketani T, et al. Arch Dis Child. 2014; 99: 211-215.

　アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ[Pascal Soriot]、以下、アストラゼネカ）は、同社のグローバルバイオ医薬品研究開発部門であるメディミューンとともに、オーストリア、ウィーンで開催された2015年欧州がん学会（ECC）（2015年9月25～29日）において、AZD9291、durvalumab、olaparibのデータを含む19本の口頭およびポスター発表により、過去に発表された結果の確認・補完的解析ならびに新たなデータが提供されたと発表した。既治療NSCLC患者におけるAZD9291　既治療NSCLC患者を対象としたAURA第II相試験（AURA延長試験・AURA2試験）の解析データ（抄録 # 3113）により、過去の学会で報告されたAZD9291の結果が確認された。400超例の既治療EGFR T790M患者の統合データにより客観的奏効率 （ORR）は66％（95％信頼区間（CI）: 61～71％）と示された。ORRは、人種、活性化変異タイプおよび脳転移の有無を問わずAZD9291治療を受けたすべてのサブグループにおいて概ね一貫していた。初期のPFS中央値は9.7ヵ月（95％ CI: 8.3ヵ月～算出不能 [NC]）、奏効期間（DoR）の中央値は算出不能であった（95％ CI: 8.3ヵ月～NC）。　安全性プロファイルも過去のデータと合致していた。主な有害事象（AE）は下痢が42％（グレード3以上: 1％）および発疹が41％（グレード3以上: 1％）であった。高血糖、間質性肺疾患（ILD）およびQT延長の報告は過去に発表されたデータと合致していた。ILDおよび肺炎が3％（グレード3以上: 2％）、高血糖が1％（グレード3以上: 0％）、QT延長が4％（グレード3以上: 1％）であった。患者の4％が薬剤関連AEによりAZD9291を中止した（治験担当医による評価）。　AURA第II相試験の解析（抄録 # 3083）により、脳転移の有無を問わず、EGFR T790M変異陽性NSCLC患者におけるAZD9291の一貫した活性が示された。臨床症例によりAZD9291は脳における抗腫瘍活性を持つ可能性があることが示されている。BLOOM（NCT02228369）試験によりAZD9291が脳における抗腫瘍活性を有する可能性をさらに検討している。がん免疫治療プログラムの進展　メディミューンは、免疫治療が奏効する可能性が最も高い患者を同定するバイオマーカー研究の進展を明示。本研究は、腫瘍におけるPD-L1およびINF-γの発現増加と抗PD-L1抗体であるdurvalumabの効果に関連性があることを示している（抄録 # 15LBA）。この新研究はNSCLCに対するdurvalumab臨床開発プログラムの一環であり、本年のWCLCおよび他学会において検討されたPACIFIC（NCT02125461）、ATLANTIC（NCT02087423）、ARCTIC（NCT02352948）、MYSTIC （NCT02453282）およびNEPTUNE（NCT02542293）試験が含まれる。アストラゼネカ株式会社のプレスリリースはこちら

　脳卒中ユニットで治療中の嚥下障害がある脳卒中後患者について、予防的抗菌薬投与を行っても肺炎発症は抑制されず、同治療は推奨できないとする見解を、英国・キングス・カレッジ・ロンドンのLalit Kalra氏らがクラスター無作為化試験の結果、報告した。脳卒中後肺炎は、死亡の増大および機能的アウトカムの不良と関連している。研究グループは、予防的抗菌薬の有効性を調べるため今回の検討を行ったが、アルゴリズムに基づく発症率の補正後オッズ比は1.21であるなど、肺炎の発症に有意な差は認められなかったという。Lancet誌オンライン版2015年9月3日号掲載の報告。7日間の抗菌薬投与＋通常ケア vs.通常ケアで検討　検討は、英国内48の脳卒中ユニットで、UK National Stroke Auditに認定・包含された18歳以上の新規脳卒中後嚥下障害患者を募って実施された。試験は、前向き非盲検、エンドポイントを盲検化して行われた。対象者について、抗菌薬投与が禁忌、嚥下障害が発症前に既往または感染症が認められる、もしくは14日間の生存が見込めない患者は除外した。　被験者は発症48時間以内にユニット単位で、7日間の抗菌薬投与＋通常ケアを行う群、または通常ケアのみを行う（対照）群に、コンピュータで無作為に割り付けられた。割り付けは、入院件数の層別化および専門的ケアを評価するため最小化にて行われた。また、被験者、評価および解析スタッフは、割り付けユニットについて知らされなかった。　主要アウトカムは、当初14日間における脳卒中後肺炎の発生で、intention-to-treat集団にて、階層的アルゴリズムと医師の診断の両者の診断基準に基づく評価を行った。また、安全性についてもintention-to-treat解析を行った。アルゴリズム定義および医師の診断に基づく発生率とも、両群間で有意差みられず　2008年4月21日～2014年5月17日に、48ヵ所の脳卒中ユニット（患者は全ユニット総計1,224例）を2つの治療群（各群24ヵ所）に無作為に割り付けた。無作為化後14日間を待たずに、11ユニットと患者7例が試験中止となった。intention-to-treat解析には残る37ユニット1,217例の患者が組み込まれた（抗菌薬群615例、対照群602例）。　結果、予防的抗菌薬投与は、アルゴリズム定義の脳卒中後肺炎の発生に影響を及ぼさなかった。発生率は、抗菌薬群13％（71/564例） vs.対照群10％（52/524例）で、周辺補正後オッズ比（OR）1.21（95％信頼区間[CI]：0.71～2.08、p＝0.489）、クラス内相関係数（ICC）0.06（95％CI：0.02～0.17）であった。なお、アルゴリズム定義の脳卒中後肺炎は、データ損失のため129例（10％）の患者について確認できなかった。　医師の診断に基づく脳卒中後肺炎の発生状況についても、両群間の差は認められなかった。同発生率は、16％（101/615例） vs.15％（91/602例）で、補正後OR：1.01（95％CI：0.61～1.68、p＝0.957）、ICC：0.08（95％CI：0.03～0.21）であった。　有害事象は、感染症とは無関係の脳卒中後肺炎（主に尿路感染症）の頻度が最も高かったが、同発生頻度は抗菌薬群のほうが有意に低率であった（4％[22/615例] vs.7％[45/602例]、OR：0.55[95％CI：0.32～0.92]、p＝0.02）。　クロストリジウム・ディフィシル感染症の発生は、抗菌薬群2例（1％未満）、対照群4例（1％未満）であった。また、MRSAコロニー形成の発生は、抗菌薬群11例（2％）、対照群14例（2％）であった。

　市中肺炎において、早期に抗菌薬の点滴静注から経口投与に移行するスイッチ療法の有効性が報告されているが、誤嚥性肺炎については報告されていない。そこで、聖路加国際病院呼吸器内科 宇仁 暢大氏らは、誤嚥性肺炎患者を対象に、新たに設けられた市中肺炎に対する切り替え基準の可能性と有効性を前向き観察研究で検討した。その結果、患者の約75％がこの新たな切り替え基準を満たし、その約90%が経口投与に安全に移行したことから、この基準の有効性と実現可能性が示唆された。Respiratory investigation誌2015年9月号に掲載。　本研究の対象は、聖路加国際病院で10ヵ月の間に誤嚥性肺炎で入院した患者で、集中治療を要した患者は除外した。早期の切り替えの基準は、バイタルサインが安定していること（体温：38℃以下、呼吸数：24回/分以下、脈拍：24時間以上100回/分以下）と、嚥下評価が良好（反復唾液嚥下テスト2点以上、改訂水飲みテスト4点以上）であることとした。主要評価項目は、経口抗菌薬に移行後30日間、静注に戻すことなく治療が良好に完了することした。成功率は、先行研究に基づき60～75％と予想した。　主な結果は以下のとおり。・誤嚥性肺炎で入院した70例のうち、32例（45.7%）が除外され、38例（54.3%）が選択基準を満たした。・38例のうち、29例（76.3%）が切り替え基準を満たし、それぞれの入院期間中央値は、16日（5～30日）および30日（12～68日）であった（p＝0.03）。・切り替え基準を満たした患者のうち、26例（89.7%）が良好に経口治療を完了したが、3例（10.3%）が再度静注となった。

　有効な治療選択肢がほとんどなく治療がきわめて困難な難治性の多発性骨髄腫の患者に対して、daratumumabは単剤で良好な安全性プロファイルを示し、有望な効果を発揮することが、オランダ・アムステルダム自由大学医療センターのHenk M Lokhorst氏らの検討で明らかとなった。プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬は多発性骨髄腫の転帰を改善するが、多くの患者が再発し、再発後の予後はきわめて不良である。一方、多発性骨髄腫細胞で過剰発現がみられるCD38は、本疾患の治療標的となる可能性が示唆されている。daratumumabは、CD38を標的とするヒトIgG1κモノクローナル抗体で、前臨床試験では多彩な機序を介してCD38発現腫瘍細胞の標的細胞死を誘導することが確認されていた。NEJM誌オンライン版2015年8月26日号掲載の報告。用量漸増試験30例と用量拡大試験72例で評価　研究グループは、難治性多発性骨髄腫患者に対するdaratumumabの有用性を検討する第I/II相試験を行った（Janssen Research and Development社などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ECOG PSが0～2で、免疫調整薬やプロテアソーム阻害薬、化学療法薬、自家造血幹細胞移植などによる治療後に再発またはこれらのうち2つ以上の前治療歴のある難治性の多発性骨髄腫患者であった。　用量漸増試験では、daratumumabの0.005～24mg/kgまでの10種の用量を設定し、最も低い2種の用量は1＋3デザインで、それ以外の8種の用量は3＋3デザインで評価した。初回投与後、安全性と薬物動態の評価を行うために3週間のウォッシュアウト期間を置き、その後は週1回、合計6回の投与を行った（治療期間8週）。　用量拡大試験では、8mg/kgが3種、16mg/kgが2種の合計5種の投与スケジュールの評価を行った。8mg/kg投与群は、週1回で8回、月2回で8回、その後は月1回投与した。16mg/kg投与群は、初回投与後、薬物動態データの収集のために3週間のウォッシュアウト期間を置き、週1回で7回、月2回で7回、その後は月1回投与した。治療期間はいずれも最長で24ヵ月であった。　2008年3月27日～2015年1月9日までに登録された患者のデータを解析した。用量漸増試験には32例が、用量拡大試験には72例が登録された。MTDは同定されず、16mg/kg投与で全奏効率36％、PFSは5.6ヵ月　用量漸増試験では、用量制限毒性（DLT）が0.1mg/kgで1例（Grade 3の貧血）、1mg/kgで1例（Grade 3のAST上昇）に発現したが、24mg/kgまで安全に増量され、最大耐用量（MTD）は同定されなかった。　用量拡大試験の72例のうち、8mg/kg投与群が30例（年齢中央値59歳、女性9例）、16mg/kg投与群は42例（64歳、15例）であった。診断後の経過期間中央値は5.7年、前治療数の中央値は4（範囲：3～10）だった。　このうち難治性病変の患者は79％であり、プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬に不応性の患者は64％、ボルテゾミブとレナリドミドに不応性の患者も64％含まれ、76％は自家造血幹細胞移植を受けていた。　用量拡大試験における注射関連反応の発現率は71％であったが、Grade 3の1例を除きGrade 1～2であり、注射関連反応による治療中止例はなかった。また、用量依存性の有害事象は認めなかった。　Grade 3/4の有害事象は、8mg/kg投与群の53％、16mg/kg投与群の26％にみられ、肺炎が5例、血小板減少が4例で、好中球減少、白血球減少、貧血、高血糖が各2例に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ40％、33％にみられ、感染症関連イベントが17％、10％と最も高頻度であった。　用量漸増試験の4～24mg/kg投与の12例中4例で部分奏効（PR）が達成され、持続的な臨床的奏効が観察された。また、用量拡大試験では、8mg/kg投与群はPRが3例で全奏効率は10％であり、16mg/kg投与群は完全奏効（CR）が2例、最良部分奏効（very good PR）が2例、PRが11例で得られ、全奏効率は36％であった。　16mg/kg投与群の無増悪生存期間（PFS）中央値は5.6ヵ月（95％信頼区間［CI］：4.2～8.1）であり、奏効例のうち12ヵ月時に病勢が進行していなかった患者の割合は65％（95％CI：28～86）だった。　著者は、「daratumumab（16mg/kg）単剤療法は、標準治療に不応となった患者が多く含まれる集団で、経時的に深まる持続的な奏効をもたらし、奏効例の1年PFSは65％に達した。また、PR以上の患者では全般に骨髄中の形質細胞が著明に低下した」とまとめ、「本薬の治療標的や作用機序は既存の治療法とは異なるものである」としている。

　日本ベーリンガーインゲルハイムは、特定疾患治療研究事業の対象疾患である「特発性肺線維症」（IPF）の治療薬ニンテダニブ（商品名：オフェブ）の製品記者発表会を、8月20日都内において行った。　ニンテダニブは、本年7月に製造販売を取得、今秋にも発売が予定されている治療薬で、特発性肺線維症では初めての分子標的薬となる。特発性肺線維症は特徴的な所見で気付　はじめに本間 栄氏（東邦大学医学部医学科 内科学講座呼吸器内科学分野 教授）が、「特発性肺線維症 -病態・疫学-」と題してレクチャーを行った。　特発性肺線維症は、肺胞壁などに炎症ができるため抗生物質、ステロイド、免疫抑制薬が効果を発揮しない治療抵抗性の難病である。　画像所見による診断では、X線単純所見で横隔膜の拳上が確認され、HRCT（高分解能胸部断層撮影）で胸膜下に蜂巣肺が確認されるのが特徴となる。また、臨床症状としては、慢性型労作性呼吸困難、乾性咳嗽、捻髪音（ベルクロ・ラ音）、ばち状指、胃食道酸逆流などが認められる。臨床経過で注意するポイントは、本症では急性増悪がみられ、わずか1年で呼吸不全に至る点である。　確定診断では、「特発性間質性肺炎診断のためのフローチャート」が使用され、原因不明のびまん性肺疾患をみたら、特発性肺線維症を疑いHRCT検査の施行、専門施設での診断などが望まれる。特発性肺線維症に喫煙をする高齢の男性は注意　特発性肺線維症の疫学として「北海道スタディ」より有病率は10万人当たり10.0人、わが国での推定患者数は1万3,000人程度と推定されている。男性に多く、中年以降の発症が多いのが特徴で、高齢化社会を背景に患者数は増加している。　予後について5年生存率でみた場合、肺がん（20％未満）に次いで悪く（20～40％未満）、死亡者数も増えている。また、わが国では患者の40％が「急性増悪」で亡くなっているほか、特発性肺線維症は発がん母地ともなり、30％程度の患者が肺がんへと進行する。　特発性肺線維症のリスクファクターは、患者関連因子と環境関連因子に分けられ、前者では、男性、高齢、喫煙、特定のウイルス（例：EBウイルス）、遺伝的素因、胃食道逆流などが挙げられ、後者では動物の粉塵曝露、鳥の飼育、理髪、金属や木材、石などの粉塵が挙げられる。問診などで社会歴も含め、よく聴取することが診断の助けとなる。特発性肺線維症治療の歴史　続いて、杉山 幸比古氏（自治医科大学 呼吸器内科 教授）が、「特発性肺線維症治療の現状と将来展望」と題して、解説を行った。　はじめに特発性肺線維症の病因として慢性的な刺激による肺胞上皮細胞傷害が、傷害の修復異常・線維化を引き起こすという考えに基づき、抗線維化薬の開発が行われた経緯などを説明した。　効果的な治療薬がない中で、吸入薬であるアセチルシステイン（商品名：ムコフィリン）は、導入薬としてながらく、安全かつ有害事象が少ない、安価な治療薬として使用されてきたことを紹介する一方で、経口薬で行われた海外の試験では効果が否定的とされたことと、ネブライザーでの吸入が必要なことで、コンプライアンスに問題があることを指摘した。　次に2008年に初めての抗線維化薬として登場したのが、ピルフェニドン（同：ピレスパ）であり、欧米で広く使用され、無増悪生存期間を延長し、呼吸機能の低下を抑制することが知られていると説明した。本剤の開発がきっかけとなり、世界的に抗線維化薬の開発が進んだ。特発性肺線維症に抗線維化薬で初めての分子標的薬　次に登場したのが、ニンテダニブ（同：オフェブ）である。ニンテダニブは、肺の線維化に関与する分子群受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害する分子標的薬で、25ヵ国が参加した第II相試験では、用量依存的に努力性肺活量（FVC）の低下率を68.4％抑制し、急性増悪を有意に低下させたほか、QOLの有意な改善を認めたとする結果が報告された。また、第III相試験では、40歳以上の軽症～中等の特発性肺線維症患者、約1,000例について観察した結果、プラセボとの比較でFVCの年間減少率を約半分に抑える結果となった（-113.6％ vs. -225.5％）。また、373日間の期間で初回急性増悪発現までの割合を観察した結果、ニンテダニブが1.9％（n＝638）であるのに対し、プラセボでは5.7％（n＝423）と急性増悪の発生を抑えることも報告された。　主な有害事象としては、下痢（62.4％）、悪心（24.5％）、鼻咽頭炎（13.6％）などが報告されている（n＝638）。とくに下痢に関しては、対症療法として補液や止瀉薬の併用を行うか、さらに下痢が高度な場合は、ニンテダニブの中断または中止が考慮される。　今後は、国際ガイドラインでも推奨されているように広く適用があれば使用すべきと考えられるほか、がんとの併用療法も視野に入れた治療も考える必要がある。　最後に特発性肺線維症治療の展望と課題として、「線維化の機序のさらなる解明、急性増悪因子の解明とその予防、患者ごとに治療薬の使い分けと併用療法の研究、再生医療への取り組みなどが必要と考えられる」とレクチャーを終えた。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

　リンパ節転移陽性または高リスクのリンパ節転移陰性の乳がん術後に行う放射線治療において、全乳房照射にリンパ節領域照射を追加しても、全生存の改善は認められなかったことが明らかにされた。乳がん再発率は低下した。カナダ・ジューラビンスキーがんセンターのTimothy J Whelan氏らが、無作為化試験の結果、報告した。乳房温存手術を受けた乳がん女性患者の多くが、全乳房照射を受けているが、研究グループは、追加してリンパ節領域照射を行うことで転帰が改善するのか調べた。NEJM誌2015年7月23日号掲載の報告。1,832例を対象に無作為化試験　試験は、リンパ節転移陽性または高リスクのリンパ節転移陰性の女性を対象に行われた。被験者は、乳房温存手術を受け、全身的補助療法を受けていた。　全乳房照射＋リンパ節領域照射（胸骨傍リンパ節、鎖骨上リンパ節、腋窩リンパ節を含む）を行う（リンパ節照射）群と、全乳房照射のみを行う（対照）群に無作為に割り付けて追跡した。　主要アウトカムは全生存率とし、副次アウトカムは、無病生存率、孤立性局所無病生存率、遠隔無病生存率などであった。　2000年3月～2007年2月の間に、合計1,832例の女性が、リンパ節照射群または対照群（各群916例）に割り付けられた。リンパ節照射群の全生存率HRは0.91で有意差なし　追跡期間中央値は9.5年であった。10年フォローアップ時点で、両群の全生存率に統計的な有意差はみられなかった。リンパ節照射群82.8％、対照群81.8％でハザード比（HR）は0.91（95％信頼区間[CI]：0.72～1.13、p＝0.38）。　無病生存率は、それぞれ82.0％、77.0％であった（HR：0.76、95％CI、0.61～0.94、p＝0.01）。　有害事象については、リンパ節照射群の患者のほうが、グレード2以上の急性肺炎（1.2％ vs.0.2％、p＝0.01）、リンパ浮腫（8.4％ vs.4.5％、p＝0.001）が有意に多くみられた。

　肺炎は、今でも入院や死亡原因となる重要な感染症である。肺炎球菌ワクチンが普及し、微生物検査が進歩した現代において、市中肺炎の発生率と原因微生物を調査するためにCDC（米国疾病管理予防センター）がactive population-based studyを実施した。　本研究では、シカゴとナッシュビルの5病院に市中肺炎で入院した18歳以上の成人を対象とし、28日以内の入院歴のある患者や免疫不全患者（気管切開や胃瘻が造設されている患者、臓器移植後、嚢胞線維症、CD4数200/μl未満のHIV感染症患者など）は除外された。肺炎は、発熱などの急性感染症状があること、咳などの急性呼吸器症状があること、胸部X線で肺炎像があることと定義した。病原体診断は、細菌培養（血液、胸水、良質な喀痰、気管吸引物）、遺伝子検査（喀痰、胸水、鼻咽頭・口腔咽頭スワブ）、尿中抗原検査、ペア血清による抗体検査で行った。　2010年1月～2012年6月の調査期間で、2,320例が胸部X線で肺炎像を確認された。そのうち498例（21％）が集中治療を必要とし、52例（2％）が死亡した。入院が必要な肺炎の発生件数は、年間1万人当たり24.8（95％信頼区間：23.5～26.1）だった。年齢ごとにみると、18～49歳の発生率が6.7（同：6.1～7.3）、50～64歳が26.3（同：24.1～28.7）、65～79歳が63.0（同：56.4～70.3）、80歳以上が164.3（同：141.9～189.3）であり、高齢になるほど高い傾向がみられた。　2,259例で細菌検査とウイルス検査の両方が実施され、853例（38％）で病原体が検出された。ウイルスのみが530例（23％）、細菌のみが247例（11％）、ウイルスと細菌を同時検出したのが59例（3％）、真菌あるいは抗酸菌が17例（1％）だった。検出された病原体は、多い順にヒトライノウイルス（9％）、インフルエンザウイルス（6％）、肺炎球菌（5％）だった。　本研究では、過去の研究よりも検出感度の高い微生物検査を用いたにもかかわらず、肺炎患者から病原体を検出できたのは38％のみだった。その理由としては、下気道検体を採取できなかったこと、検体採取前の抗菌薬投与の影響、非感染性疾患の可能性などが挙げられる。肺炎の原因微生物を決定することは、現在の微生物検査のレベルをもってしても困難であることを知っておくべきだろう。　肺炎像を呈している患者から最も多く検出された病原体は、“かぜ”の原因微生物として知られるヒトライノウイルスだった。このウイルスが肺炎の原因微生物になっているのかは疑問の余地があるが、無症候コントロール群ではまれにしか検出されておらず、成人の市中肺炎発症に関与している可能性は十分考えられる。　原因微生物として、インフルエンザウイルスや肺炎球菌が多いことも示された。これらに対してはワクチンが存在するため、さらなるワクチンの普及、啓発が重要であると考える。

　正中開腹手術時の切開部の縫合では、創縁から縫合針の刺入部までの幅を狭くしたsmall bite法による連続縫合が、従来の縫合幅の広いlarge bite法よりも、瘢痕ヘルニアの予防に有効であることが、オランダ・エラスムス大学医療センターのEva B Deerenberg氏らが実施したSTITCH試験で示された。正中開腹手術の合併症として、切開部の瘢痕ヘルニアが患者の10～23％にみられ、特定のリスクを有する場合は38％に上るとされる。モノフィラメント縫合糸による連続縫合が、結節縫合に比べ瘢痕ヘルニアの発症を抑制することがメタ解析で示されているが、縫合幅については、スウェーデンの単施設での無作為化試験が1件あるのみで、small bite法による連続縫合で瘢痕ヘルニアが少なかったと報告されている。Lancet誌オンライン版2015年7月15日号掲載の報告。待機的手術560例で瘢痕ヘルニアの発症を評価　STITCH試験は、正中開腹手術切開部の筋膜閉鎖におけるsmall bite法の有用性を、従来のlarge bite法と比較する多施設共同二重盲検無作為化対照比較試験。対象は、年齢18歳以上の待機的手術が予定されている患者であった。　被験者は、31mm縫合針にて縫合幅（創縁から左右の刺入部までの距離）5mm、縫合間隔（刺入部から次の同側刺入部までの距離）5mmで連続縫合を行う群（small bite群）または48mm縫合針にて縫合幅1cm、縫合間隔1cmで連続縫合を施行する群（large bite群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、瘢痕ヘルニアの発症であった。　2009年10月20日～2012年3月12日の間に、オランダの10施設に560例が登録され、small bite群に276例（年齢中央値62歳、女性50％）、large bite群には284例（63歳、51％）が割り付けられた。フォローアップは2013年8月30日まで行われ、545例（97％、268例、277例）が解析の対象となった。1年瘢痕ヘルニア発症率：13 vs. 21％、有害事象や疼痛は増加せず　手術の種類は、婦人科がsmall bite群15％、large bite群14％、上部消化管がそれぞれ27％、31％、下部消化管が51％、47％、血管が8％、7％であった。　平均切開長は両群とも22±5cmであった。縫い目の数はsmall bite群が45±12ヵ所、large bite群は25±10ヵ所（p＜0.0001）、総縫合糸長はそれぞれ110±39cm、95±34cm（p＜0.0001）であり、縫合糸長対切開長比は5.0±1.5、4.3±1.4（p＜0.0001）、筋膜閉鎖に要した時間は14±6分、10±4分（p＜0.0001）だった。　1年時の瘢痕ヘルニアの発症率は、small bite群が13％（35/268例）であり、large bite群の21％（57/277例）に比べ有意に低値であった（p＝0.0220）（補正オッズ比[OR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.31～0.87、p＝0.0131）。　術後合併症の発症率は両群とも45％であった。イレウス（small bite群：10％、large bite群：12％）、肺炎（13％、14％）、心イベント（9％、11％）、手術部位感染（21％、24％）の発症率に差はなく、重篤な有害事象である創離開（1％、1％）は少なく、入院期間（15±35日、14±24日）もほぼ同等であった。　また、両群間に疼痛スコア（視覚アナログスケール）の差はなく、1年時のQOL（SF-36、EQ-5D）もほぼ同等であった。一方、瘢痕ヘルニア発症例は非発症例に比べ、1年時のSF-36の全体的健康感スコアが有意に低く（p＝0.0326）、EQ-5Dの「移動」に関する問題が有意に多かった（p＝0.0318）。　著者は、「small bite法は、正中開腹手術における瘢痕ヘルニアの予防において従来のlarge bite法よりも有効で、疼痛や有害事象は増加しなかった」とまとめ、「これらの知見は、既報の唯一の無作為化試験とともに、small bite連続縫合による正中開腹手術の縫合法を支持するエビデンスであり、small bite法は標準的な縫合法と考えられる」と指摘している。