※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大する【問題1】DVTに対し、どのような治療が考えられるか？【問題2】筆者が本症例でがん関連血栓塞栓症のリスクとして注目した患者背景は何か？第24回（VTEの治療継続で生じた問題点とその対応）に続く。1）Dou F, et al. Thromb Res. 2020;186:36-41.2）Al-Samkari H, et al. J Thorac Oncol. 2020;15:1497-1506.3）Wang HY, et al. ESMO Open. 2022;7:100742.4）Qian X, et al. Front Oncol. 2021;11:680191.講師紹介

　約18万人のスウェーデン人男性を平均9.6年間追跡調査したコホート研究の結果、心肺持久力（CRF）が高いと大腸がん罹患リスクが低く、また肺がんおよび前立腺がんによる死亡リスクが低いことが示された。この結果から、これらのがんの罹患リスクおよび死亡リスクの低減に、CRFが潜在的に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。スウェーデン・The Swedish School of Sport and Health SciencesのElin Ekblom-Bak氏らが、JAMA Network Open誌2023年6月29日号に報告。　本研究は、スウェーデンにおいて1982年10月～2019年12月に労働衛生健康プロファイル評価を完了した男性を対象とした前向きコホート研究。CRFは最大下サイクルエルゴメーター試験を用いて推定した最大酸素消費量（mL/分/kg）として評価した。また、がんの罹患率および死亡率のデータは全国登録から取得した。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）はCox比例ハザード回帰を用いて算出した。さらにCRFを4群（非常に低い：25以下、低：25～35、中等度：35～45、高：45超）に層別化し、非常に低い群を基準としてHRと95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・男性17万7,709人（年齢：平均42歳［範囲：18～75歳］、BMI：平均26、平均追跡期間：9.6年）のデータを解析した。・罹患リスクは、CRFが高いほど、大腸がん（HR：0.98、95％CI：0.96～0.98）および肺がん（HR：0.98、95％CI：0.96～0.99）では有意に低く、前立腺がん（HR：1.01、95％CI：1.00～1.01）では高かった。・死亡リスクは、CRFが高いほど、大腸がん（HR：0.98、95％CI：0.96～1.00）、肺がん（HR：0.97、95％CI：0.95～0.99）、前立腺がん（HR：0.95、95％CI：0.93～0.97）ともに低かった。・4群に層別化し完全調整した場合、大腸がん罹患率については、非常に低いCRFに比べ、中等度CRFでのHRが0.72（95％CI：0.53～0.96）、高CRFでのHRが0.63（95％CI：0.41～0.98）と関連が残った。前立腺がん死亡率については、低CRF（HR：0.67、95％CI：0.45～1.00）、中等度CRF（HR：0.57、95％CI：0.34～0.97）、高CRF（HR：0.29、95％CI：0.10～0.86）で関連が残った。肺がん死亡率では、高CRF（HR：0.41、95％CI：0.17～0.99）で有意であった。

　StageIIIB/IVの非小細胞肺がん（NSCLC）でプラチナダブレット化学療法を受ける患者の1次治療として、アテゾリズマブは単剤化学療法と比較し、全生存期間（OS）を改善し、2年生存率を倍増させ、QOLの維持および良好な安全性プロファイルと関連したことが示された。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのSiow Ming Lee氏らが、第III相国際多施設共同非盲検無作為化対照試験「IPSOS試験」の結果を報告した。進行または転移のあるNSCLC患者に対する免疫療法の進展にもかかわらず、主な1次治療試験では、対象患者がECOS PS 0～1で年齢中央値65歳以下に限定されていた。IPSOS試験ではプラチナ製剤を含むレジメン不適の患者が対象とされ、アテゾリズマブの有効性と安全性が検討された。著者は、「今回示されたデータは、プラチナをベースとした化学療法が不適の進行NSCLC患者に対して、アテゾリズマブ単剤療法が潜在的な1次治療の選択肢であることを支持するものである」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年7月6日号掲載の報告。23ヵ国91施設で試験、単剤化学療法と比較しOSを評価　IPSOS試験は、アジア、欧州、北米および南米の23ヵ国91施設で行われた。StageIIIB/IVのNSCLCでプラチナダブレット化学療法が試験担当医によって不適と判断された患者を、本試験の適格とした。不適の判断理由は、ECOG PSが2または3であること、あるいは、ECOG PSは0～1だが重大な併存疾患を有するかプラチナダブレット化学療法が禁忌で70歳以上であることであった。　被験者は、2対1の割合で置換ブロック法により無作為化され（ブロックサイズ6）、アテゾリズマブ1,200mg 3週ごと静脈内投与または単剤化学療法（ビノレルビン［経口または静脈内投与］またはゲムシタビン［静脈内投与］、試験地の規定用量に準じる）を3週または4週サイクルでそれぞれ受けた。　主要評価項目はOS（intention-to-treat集団で評価）。安全性解析は、アテゾリズマブまたは化学療法のあらゆる任意投与を受けたすべての無作為化された被験者を含む安全性評価集団を対象に行われた。OSは有意に延長、2年生存率は24％ vs.12％　2017年9月11日～2019年9月23日に453例が登録・無作為化された（アテゾリズマブ群302例、化学療法群151例）。　アテゾリズマブは化学療法と比べてOSを有意に延長した（OS中央値10.3ヵ月［95％信頼区間[CI]：9.4～11.9］vs.9.2ヵ月［5.9～11.2］、層別ハザード比[HR]：0.78［95％CI：0.63～0.97］、p＝0.028）。2年生存率は、アテゾリズマブ群24％（95％CI：19.3～29.4）、化学療法群12％（6.7～18.0）であった。　化学療法と比較してアテゾリズマブは、患者報告の健康関連QOL機能尺度および症状の安定化や改善、Grade3～4の治療関連有害事象（49/300例［16％］vs.49/147例［33％］）および治療関連死（3例［1％］vs.4例［3％］）の減少と関連していた。

レポーター紹介2023年のASCOはCOVID-19の影響をまったく感じさせず、ハイブリッド形式とはいえ現地をベースとした印象を強く打ち出した形で実施された。肺がん領域では、ここ数年肺がんの演題がなかったPlenaryでADAURAのOverall survival（OS）が採択されるなど、久しぶりに話題の多い年であったといえる。引き続き周術期の演題が大きな注目を集めているものの、進行肺がんにおいてもAntibody-drug conjugate（ADC）を用いた治療開発がさらに進展、成熟の段階を迎えており、免疫療法や分子標的薬についても新たな取り組みが報告されている。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）とし、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）等が設定されている。2020年のASCOで、DFSがハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果と共にPlenaryで発表された。従来、試験治療群のDFSが36ヵ月の投与期間後に明らかに悪化していること、CTONG1104やIMPACT試験等の第1、2世代のEGFR-TKIを用いた術後療法の試験がOS延長を示さなかったことなどから、オシメルチニブを用いたADAURAのOS結果への注目が高まる一方であった。3年を経て今年のASCOで、2度目のPlenaryでOSの最終解析の結果が報告された。II期、IIIA期のOSは、ハザード比0.49、95％信頼区間0.33～0.73で有意な延長を示し、5年時点での生存割合は術後オシメルチニブ群で85％、プラセボ群で73％と、12％の上乗せを示している。最も懸念されていた、DFSのような観察期間の後半、とくに36ヵ月を過ぎた後の試験治療群での悪化は今回の解析では明らかではなかったことも、好印象であった。フォローアップ期間は術後オシメルチニブ群で61.7ヵ月、プラセボ群で60.4ヵ月といずれも5年を超えて一見十分のように見えるが、OSのイベントは、オシメルチニブ群で15％、プラセボ群で27％と両群合わせても21％であり、報告された生存曲線を見ても48ヵ月時点以降は打ち切りの表示が多数存在していた。幸いなことに、今回の「最終解析」以降も、OSについてはフォローアップ結果を報告することが触れられていた。DFSで認められたような解析後半での試験治療群の動向を、OSで確認するためにはおそらく7年や8年のフォローアップが必要になる可能性が高いことから、より成熟した解析結果から得られる情報も重要になってくる。従来と同様のサブセット解析結果も同時に報告されており、IB期を加えた全患者で、プラチナベースの術後療法の有無で分けた解析、いずれにおいてもハザード比はほぼ変わらず、いずれの切り口でも術後オシメルチニブの優越性が示されている。発表後に世界中の肺がん専門家の間で、「思ったよりも良かった」OSの結果についてさまざまな議論が巻き起こっている。その中でも最も強く指摘されている点が、プラセボ群での再発後の治療としてのオシメルチニブの実施割合である。後治療の解析において、プラセボ群で再発し後治療が行われた184例中、オシメルチニブが使用されたのは79例（43％）にとどまり、114例（62％）は他のEGFR-TKIで治療されていることが報告された。この点について、批判的な意見として「OSの違いはオシメルチニブを術後に使用したかしなかったかではなく、タイミングによらずオシメルチニブが使用できたか否かを反映しているだけ」という点が提起されている。一方、擁護的な意見として、「オシメルチニブでないにしても何らかのEGFR-TKIがほとんどの患者の後治療で使用されているため大きな問題ではない」という見解も存在する。議論はあるものの、大局的には、術後にEGFR遺伝子変異をチェックし、術後オシメルチニブにアクセスできない国や地域を減らすことが重要と考えられる。KEYNOTE-671試験病理学的に確認された臨床病期II、IIIA、IIIB（N2）期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前ペムブロリズマブ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後ペムブロリズマブ（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-671試験である。割付調整因子として、II期vs.III期、PD-L1 50％未満vs.以上、組織型、東アジアかそれ以外か、が設定されている。786例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目は無イベント生存（EFS）とOSのCo-primaryであり、副次評価項目としてmPR、pCR、安全性等が設定されている。今回発表されたEFSはハザード比0.58、95％信頼区間0.46～0.72でペムブロリズマブによる術前、術後療法を行ったほうが有意に延長するという結果であった。24ヵ月時点のEFSの点推定値は術前術後ペムブロリズマブ群で62.4％、術前術後プラセボ群で40.6％であり、22％程度の上乗せを認めている。OSはまだ未成熟であるものの、ハザード比0.72と術前術後ペムブロリズマブ群が良好な傾向を示している。病理学的な奏効に応じたサブセット解析において、pCRが達成された患者、達成されなかった患者、いずれにおいてもペムブロリズマブを術前術後に上乗せすることでEFSの延長傾向が示されていた。mPRで行われた同様の解析でも、同じ傾向が示されている。24ヵ月時点のEFSの点推定値は、すでに発表され実地診療にも導入されているニボルマブ＋プラチナ併用療法を術前に3サイクルのみ実施したCheckMate 816試験において65％と報告されており、術前術後ともにペムブロリズマブを実施したKEYNOTE-671の62.4％という結果は異なる試験、異なる患者集団の比較ではあるもののほぼ同一であった。病理学的な奏効に基づくサブセット解析において、とくにpCRやmPRを達成した患者でもペムブロリズマブの上乗せ効果が存在する可能性がある点は注目に値するものの、標準治療がプラチナ併用療法であることから、術前だけでなく術後にペムブロリズマブを追加することの意義を示すことは、本試験のこの解析だけでは難しいと考えられる。いずれにせよ、まずは初回解析の結果が得られたところであり、今後のアップデートに注目したい。NEOTORCH試験臨床病期II、III期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前toripalimab＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後toripalimab＋プラチナ併用療法1サイクル、術後toripalimab（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後プラセボ＋プラチナ併用療法1サイクル、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がNEOTORCH試験である。術前3サイクルだけでなく、術後にもtoripalimabもしくはプラセボとプラチナ併用療法を1サイクル実施した後に、toripalimabもしくはプラセボによる術後療法を実施するという、少し変わったレジメンが設定されている。主要評価項目であるIII期でのEFS、II～III期でのEFS、III期でのmPR、II～III期でのmPRについて、αをリサイクルしながら順に評価するデザインであり、副次評価項目としてOS、pCR、DFS、安全性等が設定されている。500例が1：1に両群に割り付けられている。中国で開発された薬剤を用いた、中国国内で実施された試験であるが、これだけの大規模試験を単一の国で立案し、このスピード感で実施できることは驚くべきことである。実施の背景を反映して、喫煙率が8割以上と非常に高く、扁平上皮がんが8割を占める点が、結果の解釈にも影響するポイントといえる。また、解析方法も変則的であり、今回の初回解析ではIII期のみが対象となっている。III期のEFSは、ハザード比0.40、95％信頼区間0.277～0.565と、有意に試験治療群が良好な結果であり、24ヵ月時点のEFS点推定値は試験治療群で64.7％、標準治療群で38.7％であった。KEYNOTE-671試験同様に、CheckMate 816試験と24ヵ月時点のEFSの点推定値は同等ともいえるが、今回はIII期のみの解析であること、扁平上皮がんの割合が非常に高いことなどが、結果の解釈を複雑にしている。病理学的奏効に基づくサブセット解析も報告されており、mPRとなった集団においてもtoripalimabの上乗せが示されているが、KEYNOTE-671同様、標準治療がプラチナ併用療法であることから術後ICIの意義を検証できるデザインとはなっていない。toripalimabが日本国内で使用可能になる可能性は高いとはいえないものの、他のGlobal trialとは異なる特徴を持った試験として、今後のアップデートに注目したい。KEYNOTE-789試験EGFR-TKIで治療後のEGFR ex19delもしくはL858R遺伝子変異を有する進行非小細胞肺がんを対象として、ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のペムブロリズマブ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法を試験治療とし、プラセボ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のプラセボ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-789試験である。割付調整因子として、PD-L1 50％未満vs.50％以上、オシメルチニブ投与歴の有無、東アジアかそれ以外か、が設定されている。492例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はPFSとOSのCo-primaryであり、副次評価項目として奏効割合、DOR、安全性、PRO等が設定されている。PFSのハザード比は0.80、95％信頼区間は0.65～0.97で、事前に設定された有効性の判断規準であるp＝0.0117に対してp＝0.0122と、Negativeであったことが報告されている。PFSの中央値も、試験治療群で5.6ヵ月、標準治療群で5.5ヵ月とほぼ一致しており、12ヵ月時点のPFS割合も試験治療群14.0％、標準治療群10.2％と大きな違いはなかった。OSについても同様の結果であり、昨年のESMO Asiaで報告されたCheckMate 722試験と同様Negativeな結果であった。サブグループ解析において、PD-L1が1％以上の群でPFSが良好な傾向が示されているものの、ハザード比は0.77とそれほど大きな違いではなかった。EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の意義については、IMpower150試験のサブセット解析で良好な結果が示されて以来注目されてきたが、検証的な試験では軒並み結果が出せていない。EGFR-TKI耐性化後の治療については、耐性機序に基づく分子標的薬、ADC等による戦略への期待がさらに高まる状況となっている。TROPION-Lung02試験TROP2を標的としたADCであるdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の第 Ib相試験の中で、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法にプラチナ併用療法を追加した群（Triplet群）と、追加しなかった群（Doublet群）を評価した試験がTROPION-Lung02試験である。Dato-DXdは4mg/kgもしくは6mg/kg、ペムブロリズマブは200mg 3週おきで実施されている。初回治療の患者において、Doublet群での奏効割合が44％、Triplet群での奏効割合が55％であった。安全性については、Grade3以上の治療関連の有害事象がDoublet群で31％、Triplet群で58％に発生している。試験治療に関連した死亡はなかったものの、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法でとくに留意すべき口内炎Grade3以上はDoublet群8％、Triplet群6％、間質性肺炎All gradeはDoublet群17％（Grade3以上3％）、Triplet群22％（Grade3以上3％）と報告されている。TROP2に対するADCは、TROP2がNSCLCにおいて幅広く発現する良い標的蛋白であることから注目されているが、分子標的薬とは異なりADCでは細胞障害性抗がん剤の毒性も加味されることから安全性については留意が必要となることが、本試験の結果でも明らかにされている。現在、TROPION-Lung07試験（PD-L1 50％未満でのKEYNOTE-189レジメンと、Doublet、Tripletの3群比較試験）、TROPION-Lung08試験（PD-L1 50％以上でのペムブロリズマブとDoubletの比較試験）が実施されている。sunvozertinibEGFR exon20 insertionに対して開発が進められているsunvozertinib（DZD9008）を用いた、単群WU-KONG6試験の結果が報告された。EGFR exon20 insertion変異が確認され、3ラインまでの前治療歴を有する97例の患者が登録されている。年齢中央値は58歳、女性が59.8％、非喫煙者が67％、変異のタイプは769_ASVが39.2％、770_SVDが17.5％、プラチナ併用療法のほかにEGFR-TKIが26.8％、免疫チェックポイント阻害薬が35.1％で実施されていることが患者背景として報告された。独立評価委員会による奏効割合はPRが60.8％、SDが26.8％であり、exon20 insertion変異のタイプによらず有効性が示されている。主なGrade3以上の毒性は、下痢7.7％、CK上昇17.3％、貧血5.8％などであり、皮疹や爪囲炎等のEGFR wild typeの阻害に基づく有害事象の頻度は比較的低く抑えられている。EGFR exon20 insertionを標的とする薬剤の開発はこのところ過熱しており、EGFR wild type阻害に基づく有害事象を抑制しつつ、高い奏効割合を示す薬剤に期待が集まっている。SCARLET（WJOG14821L）試験SCARLET（WJOG14821L）試験は、KRAS G12C変異を有する、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、ソトラシブとカルボプラチン＋ペメトレキセドを併用する第II相試験である。期待奏効割合を65％、閾値奏効割合を40％と設定し、α0.1、β0.1として30例を必要症例数として実施された。患者背景からは、年齢中央値は70歳、男性/女性25/5、非喫煙/喫煙1/29であり、KRAS G12Cらしい患者集団であることが報告されている。主要評価項目であるBICRによる奏効割合は88.9％、80％信頼区間は76.9～95.8と統計学的にPositiveな結果であった。PFSの中央値はBICRで5.7ヵ月であり、6ヵ月時点のOS割合は87.3％と報告されている。KRAS G12Cに対する、ソトラシブ単剤の奏効割合は30％から35％と報告されており、必ずしも満足できる水準ではないことから、本試験の高い奏効割合は注目を集めている。一方、同じく今年報告された、KontRASt-01試験における新たなKRAS G12C阻害薬であるJDQ443により、Early phaseの試験ではあるものの57.1％という良好な奏効割合も報告されている。さらに、KRASやRASを対象とした薬剤開発は加速しており、Pan-KRAS阻害薬、Pan-RAS阻害薬などが次々と早期臨床試験に入り、有効性の向上が期待されている。

レポーター紹介ここ数年、ASCO annual conferenceにおいて高齢がん患者に関するpivotal trialが次々と発表され、老年腫瘍の領域を大いに盛り上げている。これに伴い、高齢者機能評価（Geriatric Assessment）という用語が市民権を得てきたように感じる。今年のASCOでは、高齢者機能評価を単に実施するのではなく、その結果をどのように使うべきかを問うような試験が多かったように思う。その中から、興味深い研究を抜粋して紹介する。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』の費用対効果分析（THE 5C STUDYの副次的解析： ＃120121））THE 5C STUDYは、ASCO 2021 annual conferenceで発表されたランダム化比較試験である2）。70歳以上の高齢がん患者を対象として、標準診療である「通常の診療（Standard of Care：SOC）」と比較して、試験診療である「高齢者機能評価を実施し、通常の腫瘍学的な治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるサポートを行う診療（Geriatric Assessment and Management：GAM）」が、健康関連の生活の質（EORTC QLQ-C30のGlobal health status）において、優越性を示すか否かを検証したランダム化比較試験である。残念ながら、QOLスコアの変化は両群で差がなくnegative trialであった。今回、事前に設定されていた費用対効果分析の結果が公表された。カナダの8つの病院から350例の参加者が登録され、SOC群に177例、GAM群に173例が割り付けられた。EQ-5D-5Lは、登録時、登録6ヵ月後、9ヵ月後、12ヵ月後に評価され、医療費（入院費、救急外来受診費、検査や手技の費用、化学療法や放射線治療の費用、在宅診療の費用、保険外医療費）は患者の医療費用ノートなるものから抽出された。Primary endpointは増分純金銭便益（incremental monetary benefit：INMB）とした（INMB＝（λ*ΔQALY）−ΔCosts、閾値は5万ドル）。結果として、患者当たりの総医療費は、SOC群で4万5,342ドル、GAM群で4万8,396ドルであった。全適格患者におけるINMBはマイナス（－3,962ドル、95％CI：－7,117ドル～－794ドル）であり、SOCと比較してGAMの費用対効果は不良という結果であった。サブグループ解析では、根治目的の治療をする集団におけるINMBはプラス（＋4,639ドル、95％CI：61ドル～8,607ドル）、緩和目的の治療をする集団におけるINMBはマイナス（−13,307ドル、95％CI：－18,063ドル～－8,264ドル）であった。以上から、根治目的の治療をする集団においては、SOCと比較してGAMの費用対効果は良好であったと結論付けている。「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の費用対効果分析を行った初めての試験である。個人的な意見だが、とても勇気のある研究だと思う。これまで、高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療の有用性を評価するランダム化比較試験の結果が複数公表されており、NCCNガイドラインなどの老年腫瘍ガイドラインでもこれが推奨されている。つまり、老年腫瘍の領域において、高齢者機能評価を実施すること、また高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療を浸透させることは、暗黙の了解であった。しかし、このタイミングでGAMの費用対効果分析を実施するあたり、THE 5C STUDYの研究代表者であるM. Putsは物事を客観的に見ることができる研究者であることがわかる（高齢者機能評価を浸透することに尽力している研究者でもある）。本研究では、根治目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が悪いこと、緩和目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が良いことが示された。もちろん費用対効果分析の研究にはlimitationが付き物であり、またサブグループ解析の結果をそのまま受け入れるべきではないが、この結果はある程度は臨床的にも理解可能である。すなわち、根治を目的とする治療ができるような高齢者は早期がんかつ元気であることが想定され、この集団はGAMに鋭敏に反応するかもしれない。たとえば、手術や根治的（化学）放射線治療などの根治を目的とする治療を実施する場合、早期のリハビリ（術前リハビリを含む）や栄養管理などはADLの自立に役立つだろうし、有害事象の予防・早期発見に役立つだろう。一方、緩和を目的とする治療を実施するような高齢者は進行がんかつフレイルな高齢者あることが想定され、この集団はGAMをしても反応が鈍いのかもしれない。GAMには人材や時間という医療資源もかかるため、GAMを導入する場合、優先順位は手術などを受ける患者から、という議論をする際の参考資料になりうる結果である。老年科医によるコーチングの有用性を評価した多施設ランダム化比較試験（G-oncoCOACH study： ＃120003））明鏡国語辞典によると、「コーチング」とは、「（1）教えること。指導・助言すること。（2）コーチが対話などのコミュニケーションによって対象者から目的達成のために必要となる能力を引き出す指導法。」とある。G-oncoCOACH studyは、「G（Geriatrician、老年科医）」が「oncoCOACH（腫瘍学も含めたコーチング）」することの有用性を検証したランダム化比較試験である。本試験はベルギーの2施設で実施された。主な適格規準は、70歳以上、固形腫瘍の診断を受け、がん薬物治療が予定されており（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、余命6ヵ月以上と予測されている集団であった。登録後は、高齢者機能評価によるベースライン評価ができた患者のみが、標準診療群（腫瘍科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）と試験診療群（老年科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）にランダム化された。具体的には、標準診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に簡素なケアプランが提示されるのみで、それを実践するか否かは腫瘍科医に委ねられていた。一方、試験診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に詳細なケアプランが提示され、また老年科医チームによる集中的な患者指導、綿密なフォローアップにより、ケアプランを診療に実装し、再評価および継続できるようなサポートが徹底された。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（GHS）。登録時から登録6ヵ月時点での臨床的に意味のある差を10ポイントと定義し、α5％（両側）、検出力80％とした場合の必要登録患者数は195例。ベースラインからの差として、3ヵ月、6ヵ月のデータを基に、6ヵ月時点の両群の最小二乗平均値を推定し、その群間差をベースラインの因子を含めて調整したうえでprimary endpointが解析された。結果として、背景因子で調整した登録時から登録6ヵ月後のGHSの変化は、標準診療群で－8.2ポイント、試験診療群で＋4.5ポイントであり、その差は12.8ポイントであった（95％CI：6.7～18.8、p＜0.0001）。この結果から、高齢がん患者の診療において、老年科医が患者指導（コーチング）をする診療を推奨すると結論付けている。いくら高齢者機能評価を実施して、それに対するケアプランを提示しても、それが実践されていなかったり継続的なサポートがなされていなかったりすれば意味がないだろう、という考えの下に行われた研究である。つまり、「腫瘍科医による患者指導（コーチング）」 vs.「老年科医による患者指導（コーチング）」を比較した試験ではあるが、その実、「ケアプランの実践と、その後のサポートを徹底するか否か」を評価している試験である。実際、本試験が実施されたベルギーでは、ケアプランを策定しても、それを日常診療に使用する腫瘍科医は46％程度と低いものだったようである。腫瘍科医に任せると完全にはケアプランが実践されないが、老年科医に任せればケアプランが実践され、継続性もサポートされるだろうということである（筆者が研究代表者から個人的に聞いた内容も含まれる）。結果、高齢者機能評価は単に実施するだけでは十分ではなく、その使い方に精通した医療者（本試験の場合は老年科医）がリーディングするのが良いというものであった。本邦には、がん治療に精通した老年科医が少ないため、現時点では「老年科医による患者指導（コーチング）」を取り入れるのは難しいだろう。しかし、腫瘍科医では想像できないような老年科医の「コツ」なるものがあるのは容易に想像できる。老年腫瘍を発展するために老年科医の存在は必須であり、老年科医らとの協働は引き続き進めてゆくべきであろう。日本発の高齢者機能評価＋介入のクラスターランダム化比較試験（ENSURE-GA study： ＃4094））非小細胞肺がん患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の有用性を患者満足度で評価した日本発のクラスターランダム化比較試験＊である。＊地域や施設を1つのまとまり（クラスター）としてランダム化する研究デザイン主な適格規準は、75歳以上、非小細胞肺がんの診断を受けている、根治的治療ができない、PS 0〜3、初回化学療法未実施、登録時の高齢者機能評価で脆弱性を有するとされた患者であった。本試験は、病床数とがん診療連携拠点病院の指定の有無および施設の所在地域で層別化し、同層の中で「施設」のランダム化が行われた。標準診療群は「通常の診療（高齢者機能評価の結果は医療者に伝えない）」、試験診療群は「高齢者機能評価の結果に基づき脆弱な部分をサポートする診療」である。primary endpointは、治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標で評価：35点満点［点数が高いほど満足度が高い］）。必要患者登録数は1,020例であった。結果、治療開始「前」の患者満足度は、標準診療群で29.1ポイント、試験診療群で29.9ポイントであった（p＜0.003）。米国の老年腫瘍学の大家にS. Mohileがいる。本試験は、彼女が2020年にJAMA oncologyに公表した試験の日本版である（がん種のみ異なる）5）。Mohileらの試験と同じとはいえ、「患者」ではなく「施設」をランダム化（クラスターランダム化）したところが本試験の特徴である。通常のランダム化、すなわち「患者」をランダム化する場合、同じ施設、同じ主治医が、異なる群に割り付けられた患者を診療する可能性がある。薬物療法の試験であれば、またprimary endpointが全生存期間などの客観的な指標であれば、この設定でも問題ないだろう。しかし、本試験のように、高齢者機能評価を実施するか否かを評価するような試験、また、primary endpointが主観的な指標である場合は、この設定だと問題が生じる可能性がある。すなわち、通常の「患者」をランダム化するデザインにすると、ある登録患者で高齢者機能評価の有用性を実感した医療者がいた場合、次の登録患者が標準診療群だとしても臨床的に高齢者機能評価を実施してしまうことはありうる（その逆もありうる）。そうなると、両群で同じことをしていることになり、その群間差は薄まってしまうのである。これを解決するのが「施設」のランダム化、すなわちクラスターランダム化であるが、その方法が煩雑であること、サンプルサイズが増えてしまうことなどから、それほど日本では一般的ではない6）。しかし、本試験では、クラスターランダム化デザインを選択したことにより、その科学性が高まったといえる。一方、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標）としたことについては疑問が残る。Mohileらの試験でもprimary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの是非は問われたが、老年腫瘍の黎明期でもあり、高齢者機能評価のエビデンスを蓄積するためにやむを得ないと考えていた。しかし、時代は変わり、高齢者機能評価のエビデンスが蓄積されつつある現在で、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの意義は変わってくる。登録から治療開始前までに高齢者機能評価を実施し、それについてサポートを受けられるのであれば、患者の満足度が高いことは自明であろう。また、本試験では、HCCQの群間差は0.8ポイントであるが、この差が臨床的に意味のある差か否かは不明である。さらに、ポスターに掲載されているFigureを見る限り、登録3ヵ月後のHCCQは両群で差がないように見える。しかし、本邦から1,000例を超す老年腫瘍のクラスターランダム化比較試験が発表されたことは称賛に値する。参考1）Cost-utility of geriatric assessment in older adults with cancer: Results from the 5C trial2）Impact of Geriatric Assessment and Management on Quality of Life, Unplanned Hospitalizations, Toxicity, and Survival for Older Adults With Cancer: The Randomized 5C Trial3）A multicenter randomized controlled trial (RCT) for the effectiveness of Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) with extensive patient coaching on quality of life (QoL) in older patients with solid tumors receiving systemic therapy: G-oncoCOACH study4）Satisfaction in older patients by geriatric assessment using a novel tablet-based questionnaire system: A cluster-randomized, phase III trial of patients with non-small-cell lung cancer (ENSURE-GA study; NEJ041/CS-Lung001)5）Communication With Older Patients With Cancer Using Geriatric Assessment: A Cluster-Randomized Clinical Trial From the National Cancer Institute Community Oncology Research Program6）小山田 隼佑. “クラスター RCT”. 医学界新聞. 2019-07-01. (参照2023-07-03)

　切除可能なStageIIIA/IIIBの非小細胞肺がん（NSCLC）における術前補助療法について、ニボルマブ＋化学療法は化学療法のみの場合と比べ、病理学的完全奏効（CR）の割合は有意に高率（相対リスク5.34）で、生存延長にも結び付くことが示された。スペイン・Puerta de Hierro-Majadahonda大学病院のMariano Provencio氏らが、非盲検第II相無作為化比較試験の結果を報告した。NSCLC患者の約20％がStageIIIを占める。これら患者の最も至適な治療についてコンセンサスが得られていなかった。NEJM誌オンライン版2023年6月28日号掲載の報告。病理学的CR、PFS、OSなどを検証　研究グループは、切除可能なStageIIIA/IIIBのNSCLCの患者を無作為に2群に分け、一方には術前補助療法としてニボルマブ＋プラチナ製剤ベースの化学療法（実験群）を、もう一方には、同様の化学療法のみを行い（対照群）、両群ともにその後手術を実施した。実験群でR0切除を受けた被験者に対しては、術後6ヵ月間、ニボルマブ補助療法を行った。　主要評価項目は、病理学的CR（切除した肺・リンパ節残存腫瘍0％）だった。副次評価項目は、24ヵ月時点の無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）で安全性も評価した。2年推定PFSは実験群67.2％、対照群40.9％　86例が無作為化され、実験群は57例、対照群は29例だった。病理学的CRが認められたのは、実験群37％、対照群7％だった（相対リスク：5.34、95％信頼区間[CI]：1.34～21.23、p＝0.02）。手術を受けたのは、実験群93％、対照群69％だった（相対リスク：1.35、95％CI：1.05～1.74）。　24ヵ月時点のKaplan-Meier法による推定PFSは、実験群67.2％、対照群40.9％で、実験群で有意に高率だった（病勢進行・再発・死亡ハザード比[HR]：0.47、95％CI：0.25～0.88）。同様のOSは、実験群85.0％、対照群63.6％だった（死亡HR：0.43、95％CI：0.19～0.98）。　Grade3または4の有害事象の発生は、実験群11例（19％、何例かは両グレードを報告）、対照群3例（10％）だった。

　進行肺がん患者の予後は、免疫チェックポイント阻害薬の登場によって大幅に改善した。しかし、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対して同薬による治療をどの程度の期間、継続する必要があるのかについては明らかになっていなかった。こうした中、新たな研究で、免疫チェックポイント阻害薬による治療開始から2年後の時点でがんが進行していない安定した状態の患者であれば、同薬の使用を中止しても生存期間に影響しないことが示された。米ペンシルベニア大学血液・腫瘍科学分野のLova Sun氏らによるこの研究結果は、米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023、6月3～7日、米シカゴ）で発表され、「JAMA Oncology」に6月4日、同時掲載された。　免疫システムの重要な武器の一つであるT細胞には、がん細胞を死滅させる力がある。しかし、肺がんを発症すると、がん細胞の表面のタンパク質がT細胞の表面の特定のタンパク質を見つけて結合し、T細胞の働きにブレーキをかけてしまう。免疫チェックポイント阻害薬は、この結合を防ぐことでT細胞の活性化抑制を解除する作用を持つ。　Sun氏らは今回、全米の電子医療記録データベースを用いて2016～2020年に進行NSCLCと診断された1万4,406人の患者データを収集し、免疫療法の継続期間と患者の全生存率との関連を、2年で治療を中止した患者とそれ以降も治療を継続した患者との比較で検討した。対象患者は、全例が免疫チェックポイント阻害薬による治療を受け、一部の患者はそれに加えて化学療法を受けていた。　治療開始から700日後の時点で免疫チェックポイント阻害薬による治療を受けており、追跡（760日後以降）が可能だったのは1,039人だった。このうち188人は治療開始から2年後（700〜759日後）に同薬の使用が中止され（治療中止群）、851人は2年後以降も同薬による治療が継続されていた（治療継続群）。最終的に、追跡開始前にがんの進行が認められた患者と、治療中止の同月または翌月に死亡した患者（治療中止群のみ）を除外した、治療中止群113人（年齢中央値69歳、女性54.9％）と治療継続群593人（年齢中央値69歳、女性47.6％）が解析の対象とされた。　解析の結果、追跡開始後2年間の全生存率は、治療中止群で79％、治療継続群で81％であった。治療継続群と比べた治療中止群の死亡の調整ハザード比は1.33（95％信頼区間0.78〜2.25、P＝0.29）であり、統計学的な有意差は認められなかった。　この結果について、Sun氏は「かなり魅力的だ」と評する。また、2年後に治療を中止し、その後、がんが進行した患者もわずかにいたが、同じ治療薬の使用を再開することで臨床的なベネフィットを得ることができた点に言及し、「これらの結果は、免疫チェックポイント阻害薬の使用を中止した患者に対しても経過観察を続けるべきであること、また免疫療法の再チャレンジについても考慮すべきことを示すものだ」と付け加えている。　Sun氏は、長期間の免疫療法が大きな毒性のリスクを伴うほか、免疫療法の費用は高額で、治療期間が長くなればなるほど患者の負担額も増える傾向にある点も指摘している。米国立がん研究所（NCI）によると、免疫チェックポイント阻害薬には、皮疹や下痢、倦怠感などさまざまな副作用のリスクがある。まれにではあるが、同薬による治療によって全身に炎症が起こり、臓器の正常な機能が損なわれることもある。　今回の研究には関与していない米ティッシュがん研究所のThomas Marron氏によると、免疫チェックポイント阻害薬の登場により、肺がん患者の平均余命は基本的に2倍延長し、患者の10～30％ではがんが治癒する可能性もあるという。その一方で、居住地域や加入している保険にもよるが、患者にとってはがん治療に伴う経済的な負担による「経済毒性」が大きな問題となり、長期間の治療による副作用も懸念されるべき問題だと同氏は指摘している。　Marron氏は、治療が奏効しているときにその治療を中止することに対してナーバスになる患者や医師がいることを認めた上で、「治療開始から2年の時点で寛解している患者のほとんどは、治療を中止してもその状態が維持されることが多くの研究で示されている」と説明している。

　2019年6月に遺伝子パネル検査が保険収載されてから丸4年が経過した。ケアネットでは、7月19日に配信するセミナー「米国における がんゲノム検査の実態」収録に先立って、がん診療に携わる専門医600人を対象に「遺伝子パネル検査の施設での実施状況や自身の経験」について聞くアンケートを実施した。全体集計のほか、専門であることが見込まれる「肺がん」「乳がん」「消化器がん」「泌尿器がん」別でも集計、比較した。　「Q.これまで、がん遺伝子パネル検査を担当患者さんに行ったこと、もしくは紹介したことがありますか？」との設問には、「ある」56％、「ない」44％という回答となった。回答者の8割近くが200床以上の医療機関に勤務しているが、がん遺伝子パネル検査が実施できるのはがんゲノム医療中核拠点病院（13ヵ所）・拠点病院（32ヵ所）・連携病院（203ヵ所、いずれも2023年6月1日現在）に限られ、国内2,500ヵ所弱ある200床以上の医療機関の1割ほどだ。専門別で見た「ある」の割合としては、分子標的薬の開発、臨床応用がいち早く進んだ肺がんが最多の66％となり、乳がん、消化器がんと続き、泌尿器がんは最小の39％だった。　「Q.『ある』という方は年間およそ何件、実施あるいは紹介していますか？」との設問では、「0件」の回答を除くと、「1～10件」が76％と大半を占め、「11～20件」が9％、「21～30件」が4％、「31～40件」が3％だった。一方で、「41件以上」も5％あった。「41件以上」の回答者の大半を肺がんが占めており、肺がん領域における遺伝子パネル検査の定着ぶりが裏付けられた。　「Q.がん遺伝子パネル検査に意義はあると思いますか？」との設問には、「非常にある」38％、「多少はある」45％と、8割以上の回答者がパネル検査の意義を感じている、との結果となった。4割以上の回答者が検査の実施経験がない状況でも、この検査に意味を感じていることが明らかになった。　意義を感じる・感じない理由については、「意義を感じる」の回答者では「治療に結び付いた患者がいるから」（呼吸器内科・兵庫県・60代・200床以上）、「効果の期待できる薬剤の選択、不要な薬剤の排除等に役立つ」（放射線科・兵庫県・40代・200床以上）といった「実際の治療に役立つ・選択肢が増える・薬剤が選択できる」という声が多数を占めた。ほかにも「今後の医療の発展につながるから」（呼吸器外科・大阪府・50代・200床以上）、「これから症例を増やし、検証されるべき検査」（消化器外科・福島県・50代・200床以上）」など、「現在のベネフィットは少なくても、データを蓄積することに意味がある、今後の開発につながる」といった声も目立った。　「意義を感じない」という回答者では、「治療薬が見つかる確率が低い」（呼吸器内科・静岡県・60代・200床以上）、「なかなか新規治療につながらないから。患者さんもガッカリする」（消化器外科・奈良県・40代・200床以上）という声が多かった。現在、遺伝子パネル検査を受けた患者のうち、何らかの治療や治験につながる割合は1割強とされ（国立がんセンター調べ）、この数字をどう見るか、自身の患者の奏効例を経験したかなどが、意見の違いにつながっているようだ。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中「遺伝子パネル検査」の実施状況アンケート調査＜アンケート概要＞・タイトル：「遺伝子パネル検査」の実施状況について・内　　容：包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）検査について、自施設での実施状況や自身の経験について・対　　象：ケアネット会員医師600人・実施期間：2023年5月19～21日・調査方法：インターネット―――――――――――――――――――7月19日（水）20時～「日本の5年後の姿？米国における がんゲノム検査の実態」聖マリアンナ医科大学臨床腫瘍学講座 主任教授・砂川 優氏、カリフォルニア大学サンディエゴ校 血液腫瘍科・加藤 秀明氏が、日米それぞれの遺伝子パネル検査の実態と今後のあるべき姿について、本アンケートの結果も交えながら、縦横無尽に語ります。視聴ページはこちら（予約不要）―――――――――――――――――――

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、広範ながん種において生存率の向上をもたらし、使用が拡大している。しかし、ICIによって生じる免疫関連有害事象（irAE）が治療の中断・中止の原因となるため、その管理が重要である。irAEに対する標準治療は副腎皮質ステロイドであるが、高用量かつ長期間の使用は、抗腫瘍免疫の減弱や有害事象の原因となる可能性がある。そこで、米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer CenterのFaisal Fa'ak氏らは、後ろ向き研究によりIL-6受容体（IL-6R）阻害薬のirAEに対する有効性と、ICIの抗腫瘍効果への影響を検討した。その結果、IL-6R阻害薬は、ICIの抗腫瘍効果を減弱せずにirAEを改善することが示唆された。本研究結果は、Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年6月11日号で報告された。　がん治療のためにICIを投与された患者のうち、ICI投与後にirAEが発現または自己免疫疾患が再燃し、IL-6R阻害薬（トシリズマブまたはサリルマブ）が投与された患者92例を対象に、後ろ向き解析を実施した。主要評価項目は、irAEの臨床的改善（irAEや自己免疫疾患の再燃の消失、またはGrade1以下への改善）であった。副次評価項目は、IL-6R阻害薬に関連する有害事象、RECIST v1.1に基づくICIの奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、ICI投与開始時の年齢中央値61歳、男性63％で、ICIによる治療は抗PD-1抗体薬単剤が69％、抗CTLA-4抗体薬と抗PD-1抗体薬の併用療法が26％であった。主ながん種（5％以上）は、悪性黒色腫（46％）、泌尿生殖器がん（35％）、肺がん（8％）であった。・IL-6R阻害薬投与の理由となった主なirAE（2例以上に発現）は、炎症性関節炎（73％）、胆管炎/肝炎（7％）、筋炎/重症筋無力症/心筋炎（5％）、脳炎（5％）、リウマチ性多発筋痛症（4％）であった。・irAEの発現からIL-6R阻害薬投与開始までの期間の中央値は3ヵ月（範囲：0.03～51.0）であった。対象患者のうち91％は、副腎皮質ステロイドや疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による十分な治療効果が得られなかったことから、IL-6R阻害薬が投与された。・IL-6R阻害薬によりirAEの臨床的改善に至った患者の割合は73％であり、IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月（範囲：0.03～23.0）であった。・ICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前66％、投与後66％であったが、完全奏効の割合はIL-6R阻害薬投与後が投与前と比較して8％高かった。・IL-6R阻害薬投与後のICIのORRは、50歳超が50歳以下と比較して高かった（調整オッズ比：3.53、95％信頼区間：1.17～10.65、p＝0.02）。同様に、IL-6R阻害薬を24週間以上投与した群は24週間未満の群と比較してICIのORRが高かった（同：3.21、1.03～9.96、p＝0.04）・評価可能な病変を有する悪性黒色腫患者34例におけるICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前56％から投与後68％に上昇した（p＝0.04）。・IL-6R阻害薬の投与中止に至った有害事象は6例（7％）に認められた。　著者らは、「IL-6Rを標的としたアプローチは、抗腫瘍免疫を減弱させることなくirAEを効果的に治療することが可能な手法であると考えられる。本研究結果は、抗IL-6R抗体薬トシリズマブとICIの併用の有効性および安全性の評価を目的とした、現在進行中の臨床試験を支持するものである」とまとめた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）に対する周術期治療に、抗PD-1抗体toripalimabを追加投与することで、無イベント生存期間（EFS）が延長することが、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相Neotorch試験の中間解析から示された。中国・上海市胸科医院のShun Lu氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・対象：切除可能なStageII/IIIのNSCLC患者404例・試験群：toripalimab＋プラチナベース化学療法3週ごと3サイクル→手術→toripalimab＋プラチナベース化学療法3週ごと1サイクル→toripalimab 3週ごと最大13サイクル（toripalimab群）202例・対照群：プラセボ＋プラチナベース化学療法3週ごと3サイクル→手術→プラセボ＋プラチナベース化学療法3週ごと1サイクル→プラセボ3週ごと最大13サイクル（プラセボ群）202例・評価項目：［主要評価項目］治験担当医評価によるStageIII、II/IIIのEFS、盲検下独立病理学審査（BIPR）評価によるStageIII、II/IIIの病理学的奏効（MPR）率［副次評価項目］全生存期間（OS）、BIPR/施設病理医の評価によるStageIII、II/IIIの病理学的完全奏効（pCR）率、独立評価委員会（IRC）評価によるStageIII、II/IIのEFS、無病生存期間（DFS）、安全性と手術の実行性EFS（StageIII）→EFS（StageII/III）→MPR（StageIII）→MPR（StageII/III）→OS（StageIII）→OS（StageII/III）の順番で階層的に検定　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値18.3ヵ月における、治験担当医によるStageIIIのEFS中央値は、toripalimab群が未到達、プラセボ群が15.1ヵ月で、toripalimab群の有意なEFS改善が示された（両側p＜0.0001）。・EFSのHRをPD-L1発現別にみると、PD-L1＜1％では0.59（95％信頼区間[CI]：0.327〜1.034）、1～49％では0.31（同：0.176〜0.554）、50％≦では0.31（同：0.152〜0.618）と、toripalimab群で良好な傾向であった。・EFSのHRを組織型別にみると、非扁平上皮がんでは0.54（95％CI：0.265〜1.096、p＝0.0827）、扁平上皮がんでは0.35（同：0.236〜0.528、p＜0.0001）と、toripalimab群で良好な傾向であった。・MPR率はtoripalimab群48.5％、プラセボ群8.4％（p＜0.0001）、pCR率はtoripalimab群24.8％、プラセボ群1.0％（p＜0.0001）と、いずれもプラセボ群に比べ改善していた。・Grade3以上の治療下発現有害事象（TEAE）は、toripalimab群の63.4％で、プラセボ群の54.0％で発現した。Grade3以上の免疫関連有害事象は、toripalimab群の11.9％で、プラセボ群の3.0％で発現した。　発表者のLu氏は、「従来の研究と合わせ、Neotorch試験の結果は、周術期の抗PD-1抗体と化学療法との併用が、切除可能NSCLCの標準治療となるべきであることを示した」と述べている。

第149回：氏名と出身校が黒塗りのレジュメで皮膚科部長を選考

　切除可能なPD-L1陽性StageIB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前補助療法として、ペムブロリズマブとラムシルマブの併用療法が有効であることが、多施設共同の単群第II相試験であるEAST ENERGY試験の結果から示唆された。国立がん研究センター東病院の青景 圭樹氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法は、切除可能NSCLC患者に対する標準的な術前補助療法の1つとして認識されている。しかし、プラチナ製剤不適格患者に対する、この薬剤の組み合わせは十分に検証されていない。一方、ICIと血管新生阻害薬の併用は、進行期NSCLCにおいて有効性と安全性が報告されている。　ICI＋血管新生阻害薬を術前補助療法に適用できないか。EAST ENERGY試験では、PD-L1陽性NSCLCに対し、ICIであるペムブロリズマブと血管新生阻害薬（VEGFR2阻害薬）であるラムシルマブの併用術前補助療法の有効性と安全性が検討された。・対象：PD-L1≧1％の切除可能なStageIB〜IIIA（AJCC8版）NSCLC患者24例・介入：ペムブロリズマブ（200mg）＋ラムシルマブ（10mg/kg） 3週ごと2サイクル→手術・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央病理学審査（BIPR）評価による主要な病理学的奏効（MPR）率［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）率、R0切除率、奏効率（ORR）、無再発生存期間（RFS）、PD-L1発現別の全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・BIPR評価のMPR率は50.0％（24例中12例）で、事前に設定したMPR率の基準（MPR 9例以上［37.5％以上］）を超え、主要評価項目を達成した。・pCR率は25％（24例中6例）であった。・観察期間中央値23.6ヵ月時点でのRFS中央値は未到達、12ヵ月RFS率は91.1％、24ヵ月RFS率は75.6％であった。・同期間でのOS中央値は未到達、12ヵ月OS率は100％、24ヵ月OS率は94.4％であった。・Grade3の治療関連有害事象（TRAE）は23例中7例に発現、そのうち5例が重篤だった（Grade4以上はなし）。・Grade3の免疫関連有害事象は、23例中3例（急性腎障害2例、リウマチ性多発筋痛症1例）に発現した（Grade4以上はなし）。・Grade3の術中・術後合併症は22例中3例（肺ろう、術中肺動脈出血、術後胸腔内血腫）に発現した。　青景氏は、この新しいレジメンはPD-L1陽性NSCLCの術前補助療法として、プラチナ不適格患者や高齢患者に適用できるだろうと述べた。

　EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）を用いた術後補助化学療法により、無病生存期間（DFS）の改善1,2）が認められており、最新の研究（ADAURA試験）では全生存期間（OS）の改善3）も認められているが、治療期間との関係は明らかになっていない。そこで、中国・Beijing Cancer HospitalのChao Lv氏らは、肺腺がん患者に対してEGFR-TKIのicotinibによる術後補助化学療法を1年実施した場合と、2年実施した場合の有効性・安全性を無作為化比較試験により検討した。その結果、icotinibの2年投与は1年投与と比較して、DFSのみならず、OSも改善した。本研究結果は、ESMO Open誌2023年6月20日号で報告された。・試験デザイン：多施設共同海外第II相無作為化非盲検比較試験・対象：18歳以上でStageII/IIIAのEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）肺腺がん患者のうち、完全切除可能であった109例・試験群（2年群）：icotinib 125mgを1日3回、2年間投与　54例・対照群（1年群）：icotinib 125mgを1日3回、1年間投与　55例・評価項目［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくDFS［副次評価項目］OS、安全性・データカットオフ日：2020年9月27日　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、年齢中央値59歳（範囲：32～76）、女性67％で、EGFR遺伝子変異の内訳は、ex19delが55％、L858Rが45％であった。また、StageIIが52％、StageIIIAが48％であった。・データカットオフ時点の追跡期間中央値は44.1ヵ月であった。・DFS中央値は、1年群が32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.6～44.8）であったのに対し、2年群は48.9ヵ月（同：33.1～70.1）であり、2年群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.28～0.94、p＝0.029）。・治療期間終了後のDFS中央値は、1年群22.6ヵ月（95％CI：14.9～38.9）、2年群26.8ヵ月（同：14.5～46.1）であり、有意差は認められなかった（HR：0.71、95％CI：0.33～1.53、p＝0.3832）。・OSについて、2年群は1年群と比較して有意に改善した（HR：0.34、95％CI：0.13～0.95、p＝0.0317）。・5年OS率は、1年群が72％であったのに対し、2年群は88％であり、2年群が有意に改善した（p＝0.032）。・治療関連有害事象（TRAE）は、1年群75％（41例）、2年群67％（36例）に認められた。Grade3/4のTRAEは、1年群7％（4例）、2年群6％（3例）に認められた。治療に関連した死亡や間質性肺疾患の報告はなかった。

　KRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、KRAS G12C阻害薬であるソトラシブとカルボプラチン、ペメトレキセドとの併用療法が有用である可能性が示された。国内単群第II相試験として実施されたSCARLET試験の主要評価項目の解析結果として、和歌山県立医科大学の赤松 弘朗氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　KRAS G12Cは進行非扁平上皮NSCLCのdruggableターゲットで、免疫チェックポイント阻害薬（±プラチナダブレット化学療法）、ソトラシブ、細胞障害性抗がん剤単剤が標準治療とされてきた。SCARLET試験では、化学療法治療歴のないKRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLCに対して、ソトラシブ、カルボプラチン、ペメトレキセドの併用療法の有効性と安全性について評価した。・対象：未治療のKRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLC患者30例・介入：ソトラシブ（960mg）＋カルボプラチン（AUC 5）＋ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと4サイクル→ソトラシブ＋ペメトレキセドを病勢進行まで継続・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）および有害事象（AE）　主な結果は以下のとおり。・2021年10月～2022年7月に登録された30例中、29例が安全性、27例が有効性解析の対象となった。・観察期間中央値4.1ヵ月における、BICR判定ORRは88.9％（80％信頼区間[CI]：76.9～95.8、95％CI：70.8～97.6）であった。事前設定のORR基準（閾値40％、期待値65％）を満たし、主要評価項目を達成した。・BICR判定によるPFS中央値は5.7ヵ月、6ヵ月PFS率は49.6％、治験担当医判定によるPFS中央値は7.6ヵ月、6ヵ月PFS率は56.7％であった。・OS中央値は未到達で、6ヵ月OS率は87.3％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は72.4％に発現し、そのうち20％以上の項目は貧血（37.9％）、好中球数減少（24.1％）、血小板数減少（24.1％）、白血球数減少（20.7％）であった。　KRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLCにおける、ソトラシブと化学療法(カルボプラチン＋ペメトレキセド）の併用は良好な有効性と忍容性を示した、と赤松氏は結んだ。

第54回　プライマリ・ケアと緩和ケアは統合されていくべきだ2023年5月に「第14回日本プライマリ・ケア連合学会学術大会」が開催され、私も参加してきました。皆さんの中にも参加された方がいるのではないでしょうか。現地参加は数年ぶりでしたが、いろいろと刺激を受けました。今日の質問先日、プライマリ・ケアの学術団体の地方会に参加した際、緩和ケアに関する発表がありました。在宅医療でお看取りすることも増えてきたので、プライマリ・ケア医として、もう少し緩和ケアについて研修すると良いのかと感じました。今回はプライマリ・ケアと緩和ケアの関係についての質問ですが、これは非常に重要なポイントです。結論から言うと、緩和ケアの提供にとってプライマリ・ケアとの連携は非常に重要です。緩和ケア医の私がプライマリ・ケア学会に参加しているのも、この点が理由です。もっと言えば、緩和ケアとプライマリ・ケアは、「統合されていく」必要があると思っています。緩和ケアは悪性疾患のみでなく、非がん慢性疾患に対しても幅広く提供することが求められています。一方で、がん拠点病院などで活動する緩和ケアの専門スタッフはがん患者の対応だけで手一杯で、非がん疾患までをカバーするには十分な人員がいないのが実情です。そういった緩和ケア側の事情もあって、地域のプライマリ・ケアを支える診療所を中心とした先生方が緩和ケアを実践することが重要になっています。そうした背景から、プライマリ・ケアの学術大会でも緩和ケアに関連する企画が増えてきたのです。今回の学術大会では、日本プライマリ・ケア学会と日本緩和医療学会との合同企画もあり、「プライマリ・ケアを志す医師にとって望ましい緩和ケア研修のあり方」をテーマにしたセッションもありました。入院患者の緩和ケアと比較すると、在宅での緩和ケアは薬剤の使い方などをはじめ、異なる点が多くあります。そういった観点からは、今後在宅医療は緩和ケアを実践する場だけではなく、研修の場としての役割も期待されていくのではないでしょうか。ここまでで、「何がプライマリ・ケアで何が緩和ケアなのか？」という線引きが気になったかもしれません。もちろん、厳密にカリキュラムを整備するとか、診療報酬上の取り扱いのうえで分類することは大事です。ただ、実際の現場では、「地域の実情によってその線引きは異なる」というのが実際だと思います。プライマリ・ケアの実践の中で自然と緩和ケアが提供されているような、究極の統合モデルをつくれればと思います。今回のTips今回のTipsプライマリ・ケアと緩和ケアの統合を目指す時代が来ています。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブと化学療法の併用は、統計学的に有意な生存ベネフィットを示さなかった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏が発表した、国際共同二重盲検第III相KEYNOTE-789試験の最終解析の報告である。・対象：EGFR-TKI治療後のEGFR変異陽性NSCLC症例・試験群：ペムブロリズマブ（Pembr）＋カルボプラチン/シスプラチン＋ペメトレキセド（Peme）→Pembr＋Peme（Pembr群：245例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/シスプラチン＋Peme→プラセボ＋Peme（CT群：247例）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）および盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など今回の発表には、追跡期間中央値28.6ヵ月（データカットオフ：2021年12月）における2回目の中間解析のPFSと、追跡期間中央値42.0ヵ月（同：2023年1月）のOS最終解析が含まれている。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値はPembr群が5.6ヵ月、CT群が5.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.80（95%信頼区間[CI]：0.65〜0.97、p＝0.0122）であった。事前に設定されていた2回目の中間解析のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・6ヵ月PFS率はPembr群が42.8%、CT群が34.6%、12ヵ月PFS率はそれぞれ14.0%と10.2%であった。・OS中央値はPembr群が15.9ヵ月、CT群が14.7ヵ月で、HRは0.84（95%CI：0.69〜1.02、p＝0.0362）と、こちらも事前設定のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・12ヵ月OS率はPembr群が61.6%、CT群が59.4%、24ヵ月OS率はそれぞれ30.6%と26.4%であった。・PD-L1発現状況別に見たOSのHRは、TPS≧50％で0.84（95％CI：0.55～1.30）、1〜49％で0.76（同：0.52～1.10）、＜1％では0.91（同：0.70～1.19）であった。・ORRはPembr群で29.0％、CT群で27.1％、DOR中央値は、それぞれ6.3ヵ月と5.6ヵ月であった。・両群ともに新たな安全性シグナルは報告されなかった。

　米国・スタンフォード大学のAllison W. Kurian氏らは、2013～19年に同国カリフォルニア州とジョージア州でがんと診断された患者のうち、生殖細胞系列遺伝子検査を受けた患者の割合が6.8％とごくわずかであり、非ヒスパニック系白人に比べ、黒人、ヒスパニック系、アジア系の患者ではより低いことを示した。同検査は遺伝性のがんリスクを明らかにし、遺伝学的な標的治療を可能にすることで、がん患者の生存率を向上させるが、米国ではどのくらいの患者が受けているかは、これまで知られていなかった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年6月5日号で報告された。SEERレジストリを用いた米国2州の観察研究　研究グループは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）レジストリのデータを用いて、カリフォルニア州とジョージア州でがんの診断を受けた年齢20歳以上の患者を対象に、生殖細胞系列遺伝子検査の実施状況とその結果を調査する目的で観察研究を行った（米国国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。　主要アウトカムは、がんの診断から2年以内の生殖細胞系列遺伝子検査の実施であった。がんリスクの上昇と関連するバリアント（病原性バリアント）およびがんリスクとの関連が知られていないバリアント（不確実なバリアント）を含む、各遺伝子のシークエンシングの結果を評価した。　遺伝子は、乳がんや卵巣がん、消化器がん、その他のがんなどの主要ながんとの関連、および診療ガイドラインが生殖細胞系列遺伝子検査を推奨しているか否かによって分類された。検査実施率、全体6.8％、大腸がん5.6％、肺がん0.3％　2013年1月1日～2019年3月31日の期間に、2州でがんと診断された136万9,602例のうち、生殖細胞系列遺伝子検査を受けていたのは9万3,052例（6.8％、95％信頼区間[CI]：6.8～6.8）であった。　同検査を受けた患者の割合は、がん種によってばらつきがみられ、男性乳がんが50.0％と最も高く、次いで卵巣がん38.6％、女性乳がん26.0％、多重がん7.5％、子宮体がん6.4％、膵がん5.6％、大腸がん5.6％、前立腺がん1.1％、肺がん0.3％の順であった。　ロジスティック回帰モデルによる解析では、男性乳がん、卵巣がん、女性乳がんの患者のうち検査を受けた患者の割合は、非ヒスパニック系白人が31％（95％CI：30～31）であったのに対し、他の人種・民族では低く、黒人25％（24～25）、ヒスパニック系23％（23～23）、アジア系22％（21～22）であった（χ2検定のp＜0.001）。　病原性バリアントの67.5～94.9％は、診療ガイドラインで検査が推奨されている遺伝子で同定され、68.3～83.8％は、診断されたがん種と関連する遺伝子で同定された。　著者は、「遺伝子検査の実施率は経時的に上昇したが、2021年においても、診療ガイドラインで推奨されている卵巣、男性乳房、膵臓などの特定のがん種については100％を大幅に下回っていた。生殖細胞系列の遺伝子のがんスクリーニング、予防的手術、標的治療により生存率が向上することは臨床試験で実証されていることから、生殖細胞系列遺伝子検査の実施率の低さが、がん死亡率の上昇に寄与している可能性がある」と指摘している。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　腫瘍治療電場（TTフィールド）療法は、さまざまな機序で非侵襲的にがん細胞を死滅させる治療法で、すでに膠芽腫および悪性胸膜中皮腫に対する治療として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されている（本邦では、膠芽腫について薬事承認を取得［保険適用は初発膠芽腫のみ］）。非小細胞肺がん（NSCLC）については、前臨床モデルで免疫チェックポイント阻害薬（ICI）やタキサン系抗がん剤の効果を増強することが報告されている1-3）。そこで、転移を有するNSCLC患者を対象に、TTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検証する海外第III相試験「LUNAR試験」が実施された。その結果、TTフィールド療法の上乗せにより、全生存期間（OS）が有意に改善した。本結果について、米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのTiciana Leal氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・試験デザイン：海外第III相無作為化比較試験・対象：プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた、転移を有する22歳以上のNSCLC患者276例・試験群（TTフィールド＋標準治療群）：TTフィールド療法（150kHzを1日18時間以上）＋標準治療（ICI［ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブのいずれか］またはドセタキセルを治験担当医師が選択）　137例・対照群（標準治療群）：上記と同様の標準治療　139例・評価項目：［主要評価項目］OS（TTフィールド＋標準治療群vs.標準治療群）［主要な副次評価項目］OS（TTフィールド＋ICI群vs.ICI群、TTフィールド＋ドセタキセル群vs.ドセタキセル群）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、組織型別のOS、組織型別のPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者背景は、年齢中央値64歳（範囲：22～86歳）、男性が65％、ECOG PS 0/1が96％、前治療のライン数1が89％、ICIによる前治療歴ありが31％であった。・ITT集団におけるOS中央値は、標準治療群が9.9ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群は13.2ヵ月であり、TTフィールド＋標準治療群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.56～0.98、p＝0.035）。1年OS率はそれぞれ42％、53％、3年OS率はそれぞれ7％、18％であった。・ICIによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ICI群が10.8ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋ICI群は18.5ヵ月であり、TTフィールド＋ICI群で有意に改善した（HR：0.63、95％CI：0.41～0.96、p＝0.03）。・ドセタキセルによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ドセタキセル群が8.7ヵ月、TTフィールド＋ドセタキセル群が11.1ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.81、95％CI：0.55～1.19、p＝0.28）。・組織型別のOS中央値は、非扁平上皮NSCLCで標準治療群が9.9ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が12.6ヵ月であった（HR：0.80、95％CI：0.54～1.16、p＝0.28）。扁平上皮NSCLCでは、それぞれ10.1ヵ月、13.9ヵ月であった（HR：0.67、95％CI：0.44～1.01、p＝0.05）。・ITT集団におけるPFS中央値は、標準治療群が4.1ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が4.8ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.85、95％CI：0.67～1.11、p＝0.23）。・ITT集団におけるORRは、標準治療群が17％、TTフィールド＋標準治療群が20％であり、有意差は認められなかった（p＝0.5）。完全奏効（CR）は標準治療群が1例であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群が4例であった。・有害事象は、標準治療群の91％、TTフィールド＋標準治療群の97％に発現した。皮膚炎がそれぞれ2％、43％に発現し、TTフィールド＋標準治療群で多かったが、Grade3以上のものはそれぞれ0％、2％であった。肺臓炎や免疫関連有害事象の発現率は両群に差がみられなかった。TTフィールド療法に関連があると判断された有害事象に、Grade4以上のものはなかった。　本結果についてLeal氏は、「TTフィールド療法は第III相試験（LUNAR試験）において主要評価項目を達成した。TTフィールド療法は、プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた転移を有するNSCLCに対する標準治療の選択肢として考慮されるべきである」とまとめた。また、未治療の進行NSCLC患者を対象としたTTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検討する試験も進行中とのことである。

　Notchリガンドの1つであるDLL3はNotchを阻害する働きを有する。DLL3は、小細胞肺がん（SCLC）や神経内分泌がん（NEC）の細胞表面に高発現しており、薬剤ターゲットとして有望視されている。DLL3とCD3を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体のBI 764532は、DLL3陽性細胞および異種移植モデルマウスで強力な前臨床抗腫瘍活性を示したことが報告された1）。そこで、DLL3陽性SCLC、NEC患者を対象としたBI 764532のファースト・イン・ヒューマン試験（NCT04429087）が実施されている2）。現在進行中の本試験において、BI 764532は管理可能な安全性プロファイルを示し、有効性についても有望な結果が得られていることが示された。ドイツ・ドレスデン工科大学のMartin Wermke氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・試験デザイン：第I相非盲検用量漸増試験・対象：既治療のDLL3陽性進行SCLC 57例、NEC 41例、大細胞NEC（LCNEC）9例・投与方法：以下の3つの異なるレジメンを用いて、BI 764532を静脈内投与した。治療は病勢進行（PD）または許容できない毒性が認められるまで、最大36ヵ月継続された。　A：固定用量（3週ごと）　B1：固定用量（毎週）　B2：A、B1の用量に基づく用量漸増（毎週）・評価項目［主要評価項目］最大耐用量の同定、最大耐用量の評価期間における用量規定毒性（DLT）［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく奏効率（ORR）など　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2023年3月26日）の安全性解析集団（BI 764532を1回以上投与された患者）における患者背景は、年齢中央値60.0歳（範囲：32～79歳）、ECOG PS 0/1がそれぞれ26％（28例）、73％（78例）、PD-1/PD-L1阻害薬による前治療歴ありが49％（52例）、3ライン以上の前治療歴ありが31％（33例）であった。・治療関連有害事象（TRAE）は86％（92例）に認められ、最も多く認められたものはサイトカイン放出症候群（CRS）であった。CRSは全体で59％（63例）に認められたが、Grade1/2が57％（61例）、Grade3～5が2％（2例）であり、対症療法やステロイド、抗IL-6受容体抗体を用いて容易に管理可能であった。・そのほかの主なTRAE（15％以上に発現）は、リンパ球数減少（20％、21例）、味覚異常（20％、21例）、無力症（19％、20例）、発熱（18％、19例）であった。・投与中止に至ったAE、TRAEはそれぞれ13％、4％に認められた。・DLTは5例に認められ、内訳はCRS 2例（Grade3～4）、錯乱状態1例（Grade3）、注入に伴う反応（Grade2）、神経系障害1例（Grade3）であった。・最大耐用量の同定には至らず、用量漸増が継続中。・90μg/kg以上の用量で投与した際のORRは25％（SCLC：26％、NEC：19％、LCNEC：60％）、病勢コントロール率は52％（SCLC：51％、NEC：44％、LCNEC：100％）であった。完全奏効は認められなかった。・奏効のみられた18例中14例で奏効が持続し、最長は13.1ヵ月（持続中）であった（2023年4月21日時点）。　Wermke氏は本結果について、「臨床有効用量におけるBI 764532の安全性は臨床的に許容可能かつ管理可能であり、TRAEによる投与中止例は4％と少なかった。また、治療反応は持続的と考えられた」とまとめた。