日本人の主な死因その他食道 2.8%21.0%前立腺 3.5%肺および気管・気管支19.8%大腸（結腸・直腸）13.9%悪性リンパ腫3.8%アルツハイマー病1.6%その他悪性新生物（腫瘍）25.0%24.3%乳房 4.1%膵胃胆のう・胆道 4.5%10.5%10.1%肝・肝内胆管 6.0%n＝38万2,504人腎不全 1.9%心疾患新型コロナウイルス感染症 2.4%不慮の事故2.8%誤嚥性肺炎3.8%（高血圧性を除く）心疾患14.7%老衰脳血管疾患 12.1%6.6%肺炎慢性リウマチ性4.8%心筋症 1.5%0.8%慢性非リウマチ性心内膜疾患5.2%くも膜下出血n＝157万6,016人10.7%31.3%n＝10万4,533人20.6%心不全42.9%急性心筋梗塞13.4% 不整脈および伝導障害15.6%その他 2.9%脳内出血その他n＝23万1,148人脳梗塞55.1%厚生労働省「人口動態統計」2023年（確定数）保管統計表 都道府県編 死亡・死因「第4表-00（全国）死亡数，都道府県・保健所・死因（死因簡単分類）・性別」より集計注：死因順位に用いる分類項目（死因簡単分類表から主要な死因を選択したもの）による順位Copyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

　多価不飽和脂肪酸（PUFA）のオメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸の血中濃度は、がんの発症リスクと関連していることが、新たな研究で示唆された。オメガ3脂肪酸の血中濃度が高いことは、結腸がん、胃がん、肺がん、肝胆道がんの4種類のがんリスクの低下と関連し、オメガ6脂肪酸の血中濃度が高いことは、結腸がん、脳、メラノーマ、膀胱がんなど13種類のがんリスクの低下と関連することが明らかになったという。米ジョージア大学公衆衛生学部のYuchen Zhang氏らによるこの研究の詳細は、「International Journal of Cancer」に10月17日掲載された。Zhang氏は、「これらの結果は、平均的な人が食事からこれらのPUFAの摂取量を増やすことに重点を置くべきことを示唆している」と述べている。　この研究でZhang氏らは、UKバイオバンク研究の参加者25万3,138人のデータを用いて、オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸の血漿濃度とあらゆるがん（以下、全がん）、および部位特異的がんとの関連を検討した。ベースライン調査時（2007〜2010年）に得られた血漿サンプルを用いて、核磁気共鳴法（NMR）によりこれらのPUFAの絶対濃度と総脂肪酸に占める割合（以下、オメガ3脂肪酸の割合をオメガ3％、オメガ6脂肪酸の割合をオメガ6％とする）を評価した。対象としたがんは、頭頸部がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝胆道がん、膵臓がん、肺がん、メラノーマ、軟部組織がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、甲状腺がん、リンパ系および造血組織がんの19種類だった。　平均12.9年の追跡期間中に、2万9,838人ががんの診断を受けていた。喫煙状況、BMI、飲酒状況、身体活動量などのがんのリスク因子も考慮して解析した結果、オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸の血漿濃度が上昇すると全がんリスクが低下するという逆相関の関係が認められた。全がんリスクは、オメガ3％が1標準偏差（SD）上昇するごとに1％、オメガ6％が1SD上昇するごとに2％低下していた。がん種別に検討すると、オメガ6％は13種類のがん（食道がん、結腸がん、直腸がん、肝胆道がん、膵臓がん、肺がん、メラノーマ、軟部組織がん、卵巣がん、腎臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、甲状腺がん）と負の相関を示した。一方、オメガ3％は4種類のがん（胃がん、結腸がん、肝胆道がん、肺がん）と負の相関を示す一方で、前立腺がんとは正の相関を示すことが明らかになった。　オメガ3脂肪酸やオメガ6脂肪酸は、脂肪分の多い魚やナッツ類、植物由来の食用油に含まれているが、十分な量を摂取するために魚油サプリメントに頼る人も多い。しかし研究グループは、これらのPUFAの効用が全ての人にとって同じように有益になるとは限らないとしている。実際に、本研究では、オメガ3脂肪酸の摂取量が多いと前立腺がんのリスクがわずかに高まる可能性のあることが示された。論文の上席著者であるジョージア大学Franklin College of Arts and SciencesのKaixiong Ye氏は、このことを踏まえ、「女性なら、オメガ3脂肪酸の摂取量を増やすという決断も容易だろう」と同大学のニュースリリースの中で話している。

第168回：ホワイトハウスから招待状が来たので行ってみた件

　2024 ASCO Annual Meetingにて、第III相無作為化比較試験「LAURA試験」の結果、切除不能なEGFR遺伝子変異陽性StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）における化学放射線療法（CRT）後のオシメルチニブ投与により、無増悪生存期間（PFS）が大幅に改善することが報告された。本試験の日本人集団の結果について、神奈川県立がんセンターの加藤 晃史氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。LAURA試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験対象：18歳以上（日本は20歳以上）の切除不能なStageIIIのEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者のうち、CRT（同時CRTまたはsequential CRT）後に病勢進行が認められなかった患者216例試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）を病勢進行または許容できない毒性、中止基準への合致のいずれかが認められるまで　143例対照群（プラセボ群）：プラセボ※　73例評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など※：BICRによる病勢進行が認められた患者は非盲検下でオシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。　データカットオフ時点（2024年1月5日）における全体集団のPFSの成熟度は56％、OSの成熟度は20％であり、BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群39.1ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.10～0.24、p＜0.001）。OS中央値は、オシメルチニブ群54.0ヵ月、プラセボ群未到達であった（HR：0.81、95％CI：0.42～1.56、p＝0.530）。プラセボ群で病勢進行が認められた患者の81％が、オシメルチニブへクロスオーバーした。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団216例のうち、日本人は30例（オシメルチニブ群23例、プラセボ群7例）含まれていた。全体集団と比較して、年齢中央値はやや高く（日本人集団：71歳、全体集団：63歳）、オシメルチニブ群に含まれるPS0の患者の割合も高かった（日本人集団：78％、全体集団：56％）。・BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群38.4ヵ月、プラセボ群6.4ヵ月であった。データカットオフ時点ではイベントが少なく、HRは算出されていないが、全体集団と同様にオシメルチニブのベネフィットが示された。1年PFS率はそれぞれ74％、29％、2年PFS率はそれぞれ65％、14％であった。・データカットオフ時点で、オシメルチニブ群の26％（6例）、プラセボ群の14％（1例）で死亡が報告された。・安全性プロファイルは全体集団と一致していたが、放射線肺臓炎はオシメルチニブ群で83％（19例）、プラセボ群で57％（4例）と、日本人集団で多く報告されていた（全体集団ではそれぞれ48％、38％）。しかし、Grade3以上の報告はオシメルチニブ群の4％（1例）のみであり、Grade4/5の報告はなかった。また、放射線肺臓炎が原因でオシメルチニブの投与中止に至った症例は1例のみであった。放射線肺臓炎の報告が多かった理由は、日本における集中的な間質性肺疾患（ILD）モニタリングの結果と考察された。　加藤氏は、今回の解析結果はLAURA試験の全体集団の結果と一致しているとし、オシメルチニブのCRT後の使用は日本人に対しても良好なベネフィット・リスクプロファイルを示したとまとめた。　ディスカッサントとして登壇したテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのKeunchil Park氏からは、本試験において病勢進行などが認められるまでオシメルチニブを投与継続することの意義などについて指摘があった。Park氏は、24ヵ月以降のオシメルチニブ群とプラセボ群のPFSを比較しながら、StageIIIの患者の治癒の可能性について言及した。また、切除可能/不能いずれの患者も含まれるStageIIIの患者の不均一性も踏まえ、治療戦略を検討する必要があると語った。　これを受けて加藤氏は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治癒の難しさに触れ、各施設の状況を踏まえて、術後補助療法もしくはCRT後というフロントラインでオシメルチニブの使用を検討することが望ましいのではないかと考えを語った。

海外旅行と医療用麻薬がん疼痛の症状緩和に医療用麻薬が処方されている場面をよく見かけるようになりました。今回は、医療用麻薬が一般的になってきたからこそ出合う状況に関する話題です。今回の質問外来通院中の患者さんで、医療用麻薬を処方している方がいます。幸い、症状緩和ができており、今度、海外旅行に行くそうです。患者さんから、「インターネットで『医療用麻薬は海外に持っていけない』と書いてあったのですが、どうすればよいでしょうか？」と質問がありました。どのようにアドバイスすべきでしょうか？海外旅行時の医療用麻薬の話題ですね。緩和ケア領域でときどき話題になるトピックです。結論からいうと、医療用麻薬を海外に持ち出すことは可能ですが、事前申請が必要になります。「事前」とは、出国日の2週間前までを指すため、早めに対応する必要があります。申請に必要な書類は以下のとおりです。1）医師の診断書…1通（以下の情報を記載）住所、氏名医療用麻薬が必要な理由処方された麻薬の品名・規格、それらの1日量2）麻薬携帯輸出許可証/輸入許可証　各1通申請用紙、記載例は、厚生労働省・地方厚生局・麻薬取締部のサイトからダウンロード可能。3）携帯する医療用麻薬の品名が確認できる資料お薬手帳で対応可能4）返信用封筒（宛先を明記）輸入/輸出許可証（日本語・英語を各1通）の送付用長3用以上の封筒（A4サイズが同封できる封筒）切手を貼付（送料は自己負担）これらの書類を準備し、患者さん自身が申請します。日本在住の方であれば住所地を管轄する厚生労働省・地方厚生局・麻薬取締部が窓口となります。海外在住の方は、入国予定の空港などを管轄する同局に申請します。「麻薬取締部」と聞くと、テレビ番組などで紹介される、空港で人や犬が荷物チェックをしている光景が思い浮かぶのではないでしょうか。医療とはまったく関係ない気がしますが、こうした接点があったのですね。交付された許可証は出国/入国時に税関で提示する必要があるので、そのことも患者さんに伝えておきましょう。このように、海外に医療用麻薬を持ち出す場合には、事前申請が必要となり、外来で急に「来週から海外に行きます」と相談されても、対応が難しくなります。時間がない場合は、医療用麻薬以外のNSAIDsなどで鎮痛できるかを試してみる必要があります。うまくいけばよいのですが、海外で症状が悪化する可能性があるなど、医師としても不安が残ります。まずは普段から患者さんに「海外に行く際は事前に教えてください」と伝え、コミュニケーションを取っておくことが重要です。麻薬取締部のサイトには「時間的余裕がない場合は、直接電話で相談するように」と書かれており、急ぎの相談をする手段はあるようですが、余裕を持った対応が基本です。今回のTips今回のTips医療用麻薬を海外へ持ち出す際は、2週間前までに申請が必要。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、ROS1阻害薬レポトレクチニブ（商品名：オータイロ）について、2024年9月24日に「ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で製造販売承認を取得し、同年11月20日に発売した。発売に先立ち、ブリストル・マイヤーズ スクイブは「ROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺癌についてのメディアセミナー」を2024年11月14日に実施した。分子標的薬の登場で大幅に治療成績が改善　「ROS1融合遺伝子陽性肺癌に対する治療戦略」と題し、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）がROS1融合遺伝子陽性NSCLCの治療の変遷とレポトレクチニブの特徴について紹介した。　ROS1融合遺伝子は、NSCLCの約1％にみられる。また、65歳未満、女性、喫煙歴なし、腺がんの割合が高いという特徴を有する。ただし、後藤氏は「65歳以上も40％近くを占め、男性にもみられるため、対象を絞らずにNSCLC患者全体に対して遺伝子検査を実施し、ROS1融合遺伝子陽性NSCLCを見つけることが重要である」と強調した。　ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対する治療では、ROS1チロシンキナーゼ阻害薬（ROS1-TKI）として、2017年にクリゾチニブが承認を取得し、2020年にはエヌトレクチニブが承認を取得している。これらの薬剤は高い有効性を示し、奏効割合（ORR）はそれぞれ71.7％1）、67.9％2）、無増悪生存期間（PFS）中央値はそれぞれ15.9ヵ月1）、15.7ヵ月2）と、大幅な治療成績の改善が報告されている。レポトレクチニブは耐性変異や脳転移にも有効　ROS1融合遺伝子陽性NSCLCにおいて、ROS1-TKIは画期的な治療成績の改善をもたらしたが、耐性が生じることも明らかになっている。耐性機序の1つにROS1におけるG2032R変異が挙げられているが、レポトレクチニブはこの耐性変異を克服しうる薬剤として開発された。　レポトレクチニブは、国際共同第I/II相試験「TRIDENT-1試験」3）の結果を基に製造販売承認を取得した。本試験は、ROS1-TKI未治療の集団だけでなく、ROS1-TKI既治療の集団での治療成績も評価されている。今回、後藤氏は「ROS1-TKI未治療集団」「1種類のROS1-TKIのみの前治療歴を有する集団」の治療成績を紹介した。　ROS1-TKI未治療集団において、ORRは78.9％と高く、奏効期間（DOR）中央値は34.1ヵ月、PFS中央値は35.7ヵ月であった。このことから、レポトレクチニブは長期にわたって耐性が生じず、効果が持続することが示された。また、レポトレクチニブの特徴として、後藤氏は中枢移行性が高いことを挙げた。実際に、レポトレクチニブは、脳転移を有する患者9例中8例において奏効が認められた。　1種類のROS1-TKIのみの前治療歴を有する集団においても、レポトレクチニブは有効性を示し、耐性変異にも有効であることが示唆された。本集団において、ORRは37.5％、PFS中央値は9.0ヵ月であった。　安全性について、本試験における重篤な副作用の発現割合は7.4％、投与中止に至った副作用の発現割合は3.7％であった。中枢神経系の副作用としては浮動性めまいが56.5％、味覚不全が48.9％に発現した。これらの結果について、後藤氏は「レポトレクチニブは毒性が軽いという特徴がある。ただし中枢神経系へ移行することから、めまいが多く、味覚不全も起こる」と述べ、レポトレクチニブによる長期の有効性を得るためには、めまいなどの有害事象を減薬や休薬などによってコントロールすることが重要であると強調した。　レポトレクチニブの有効性に関する詳細は以下のとおり。【ROS1-TKI未治療例（71例）】ORR（主要評価項目）：78.9％（CR：9.9％、PR：69.0％）奏効までの期間中央値：1.84ヵ月DOR中央値：34.1ヵ月（2年奏効率：73.2％）PFS中央値：35.7ヵ月（18ヵ月PFS率：70.0％）OS中央値：未到達（18ヵ月OS率：87.9％）頭蓋内ORR：88.9％（8/9例）【1種類のROS1-TKI既治療例（56例）】ORR（主要評価項目）：37.5％（CR：5.4％、PR：32.1％）DOR中央値：14.8ヵ月（1年奏効率：55.7％）PFS中央値：9.0ヵ月（1年PFS率：41.2％）OS中央値：25.1ヵ月（1年OS率：69.2％）患者が抱える治療選択肢がなくなる不安　続いて、ROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者の吉野 振一郎氏が登壇し、自身の治療経験について述べた。吉野氏は、ROS1-TKIによる治療を始める際には、「早く治療を始めることで、耐性も早く出てしまうのではないか」と考え、なかなか治療に踏み切れなかったという。　その後、ROS1-TKIによる治療を始めてから2年半ほど経過した現在も耐性は生じず、1剤目のROS1-TKIを使用しているとのことであるが、吉野氏は「2ヵ月に1回の検査は、耐性が出ているのではないかと非常に不安になる。入学試験の結果を聞きに行くような感じだ」と語った。また、「患者の願いは、使える薬剤や治療がたくさんあることである」と述べ、レポトレクチニブの登場について「耐性が出てしまっても、次の薬剤があると思えるのは安心できる」と期待を述べた。【レポトレクチニブの製品概要】商品名：オータイロカプセル40mg一般名：レポトレクチニブ製造販売承認取得日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：3,468.30円（40mg 1カプセル）効能又は効果：ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌用法及び用量：通常、成人にはレポトレクチニブとして1回160mgを1日1回14日間経口投与する。その後、1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。製造販売元：ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

　ニボルマブは、切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術前補助療法として本邦で使用されているが、米国ではこれに加えて、2024年10月に術前・術後補助療法としての適応も取得している。その根拠となった第III相「CheckMate 77T試験」の日本人集団の結果について、産業医科大学の田中 文啓氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。CheckMate 77T試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageIIA（＞4cm）～IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群：229例）対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群：232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）・病理学的奏効（MPR）、安全性など　追跡期間中央値25.4ヵ月時点における全体集団のEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では18.4ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81）。pCR率はニボルマブ群25.3％、プラセボ群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）、MPR率はそれぞれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団461例中、日本人は68例（ニボルマブ群40例、プラセボ群28例）含まれており、全体集団と比較して、PS0の患者やプラチナ製剤としてシスプラチンを使用する患者の割合が高かった。また、日本人集団のニボルマブ群はプラセボ群と比較して、扁平上皮がん、喫煙歴あり、PD-L1発現1％未満の患者の割合が高かった。・4サイクルの術前補助療法を完遂した割合は、ニボルマブ群で65％、プラセボ群で82％、手術を実施した割合はそれぞれ90％と93％、術後補助療法を実施した割合は60％と71％、術後補助療法を完遂した割合は45％と36％であった。ニボルマブ群では、全体集団と比較して、術前補助療法完遂の割合は低いものの（日本人集団vs.全体集団：65％ vs.85％）、手術実施の割合は高かった（同：90％ vs.78％）。・追跡期間中央値24.9ヵ月時点におけるEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では12.1ヵ月であった（HR：0.46、95％CI：0.22～0.95）。12ヵ月EFS率はニボルマブ群82％、プラセボ群50％、18ヵ月EFS率はそれぞれ77％と43％であった。・pCR率はニボルマブ群42.5％、プラセボ群0％（OR：NA）、MPR率はそれぞれ52.5％と7.1％であった（OR：14.37、95％CI：3.00～68.82）。・全期間におけるGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群55.0％（22/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）に認められ、全体集団よりも高い割合で発現していた（全体集団はそれぞれ32.5％、25.2％）。これを期間別にみると、術前期間ではニボルマブ群47.5％（19/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）、術後期間ではそれぞれ12.5％（3/24例）と0％（0/20例）と、術前期間における発現割合が高かった。・日本人集団でとくに発現割合が高かった免疫介在性有害事象は、皮膚障害や間質性肺疾患などであった。　講演後、全体集団と比較した場合の手術実施割合、pCR率、MPR率の高さの理由について質問があった。田中氏は、「（明確な理由は不明であるものの）無作為化により対照群に割り付けられる患者の不利益を踏まえ、切除可能性やPSなどを考慮して、厳格に患者選定を行った結果ではないか」と考察した。また、術前のみニボルマブを使用するCheckMate 816試験の結果も踏まえ、pCRが得られた場合の後治療の要否やnon-pCRであった場合の後治療など、今後のクリニカルクエスチョンについても議論があった。　田中氏は、今回の有効性と安全性プロファイルの結果はCheckMate 77T試験の全体集団の結果と一致しているとし、「切除可能NSCLC日本人患者に対するニボルマブの術前・術後補助療法としての使用可能性を支持するものである」とまとめた。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

　乳がんサバイバーの生存期間の延長に伴い、2次がん発症リスクが上昇している。2次がんの部位は、米国・Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベース（2010～15年）によると、乳房（30.0％）に次いで肺・気管支（13.4％）が多かった。今回、乳がんと肺がんの双方向の因果関係について、中国・The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong UniversityのXiaoqian Li氏らがメンデルランダム化（MR）解析で調査したところ、乳がんサバイバーにおいて2次肺腺がんリスクが上昇することが示唆された。Scientific Reports誌2024年11月6日号に掲載。　本研究では、Breast Cancer Association Consortium（BCAC）における22万8,951例のゲノムワイド関連研究データと、Transdisciplinary Research in Cancer of the Lung（TRICL）における11万2,781例のゲノムワイド関連研究の要約統計を用いて、双方向2サンプルMR解析を実施した。MR解析は逆分散加重（IVW）法のほか、補完的に加重中央値法、MR-RAPS法、MR-Egger 法を用いた。乳がんはエストロゲン受容体発現の有無別、肺がんは肺腺がん、扁平上皮肺がん、小細胞肺がんに分け、関連を調べた。　主な結果は以下のとおり。・乳がん全体における肺腺がんとの因果関係がIVW法（オッズ比[OR]：1.060、95％信頼区間[CI]：1.008～1.116、p＝0.024）およびMR-RAPS法（OR：1.059、95％CI：1.005～1.116、p＝0.033）で認められ、乳がん患者において肺腺がんリスクが上昇することが示唆された。・肺腺がんの乳がんに対する有意な因果関係は認められなかった。　著者らは「乳がんサバイバーの死亡率を下げるために、2次肺がんのスクリーニングの強化、早期介入と治療が必要」としている。

連載終了にあたりある日、医療・医学情報サイトCareNet.comの編集者から腫瘍循環器学に関する連載をしませんかという企画をいただきました。そしてその内容はインターネット情報サイトを活用して、腫瘍循環器専門医のみならず一般の循環器医や腫瘍医の先生、メディカルスタッフの皆さんに腫瘍循環器学をわかりやすく理解していただくため、というものでした。この頃は、大阪府立成人病センター循環器内科において腫瘍循環器外来が開始して以来10年が経過した時点であり、日本腫瘍循環器学会が発足したばかりの時期でもありました。タイムリーな企画だなと考え、腫瘍循環器医として第一線で活躍されておられる大倉 裕二先生、草場 仁志先生、志賀 太郎先生をお誘いして本連載を開始することにいたしました。当初は2年間の予定でしたので、最初の1年は総論（第1回～第11回）、その後は症例中心に連載を行うことにいたしました（第12回～第28回）。途中CareNet.com読者の皆さまにアンケートを行う試みも行いました1,2）。症例報告については、当初の4名に加え多くのエキスパートの先生にご参加いただき、実際に先生方がご経験された症例などを元に原稿を作成していただきました。その結果、3年半、合計30回の連載企画になりました。今回は、最終回としてこれまでの3年間を振り返りながら腫瘍循環器学の現在と将来についてまとめさせていただきます。古くて新しいアントラサイクリン系抗がん剤まず取り上げたのは、最も古くから存在する抗がん剤の一つであるアントラサイクリン系抗がん剤でした。1970年代に報告されたアントラサイクリン心筋症こそが、腫瘍循環器領域で最初に報告された心血管合併症（心血管毒性）であり、大倉先生に第2回『見つかる時代から見つける時代へ』で執筆いただきました。それは「アントラサイクリン心不全は3回予防できる」と名言を残した素晴らしい内容でした。循環器医なら全員が知っているはずのアントラサイクリン心筋症ですが、その病態や管理については意外と知られておりません。第15回　化学療法中に心室期外収縮頻発！対応は？第17回　造血幹細胞移植後に心不全を発症した症例第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？さらにアントラサイクリン系抗がん剤と同様に、以前から投与されている殺細胞性抗がん剤について、以下の回で取り上げられました。第22回　フッ化ピリミジン系薬剤投与による胸痛発作症例第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第26回　増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法この古くて新しい抗がん剤については、第17回で取り上げましたように、がん治療が終了した後もがんサバイバーにおける晩期合併症としても大変注目されています。そして、乳がん領域で最も予後が不良であったトリプルネガティブ症例に対する最も新しい治療の一つとしてその有効性が明らかとなっています3）。腫瘍循環器学の始まりは分子標的薬から腫瘍循環器学は2000年になり登場した分子標的薬とそれに伴い出現する心血管毒性が報告されてから急激な発展を遂げています。第3回『HER2阻害薬の心毒性、そのリスク因子や管理は？』で取り上げたHER2阻害薬は、米国・MDアンダーソンがんセンターにおいて世界最初に開設されたOnco-Cardiology Unitのきっかけになったがん治療薬です。当時は副作用が少なく有効性の高い夢のような薬として登場いたしましたが、アントラサイクリンとの併用により高頻度で心毒性が出現（HERA試験）4）したことで、腫瘍循環器領域に注目が集まりました。HER2阻害薬は第3回で解説があるように、その可逆性には二面性があり腫瘍循環器的にも注意が必要な薬剤です。そして、現在最も多く投与されている分子標的薬である血管新生阻害薬について、以下の回で触れています。第4回　VEGFR-TKIの心毒性、注意すべきは治療開始○ヵ月第14回　深掘りしてみよう！ベバシズマブ併用化学療法このほか、第12回、第19回 と本連載でも多く取り上げられています。血管新生阻害薬は高血圧、心不全、血栓症など多くの心血管毒性に注意が必要な薬剤であり、Onco-Hypertension領域におけるがん治療関連高血圧の原因薬剤としても注目されています5）。古くて新しいがん関連血栓症がんと血栓症は、1800年代にトルーソー（Trousseau）らにより「がんと血栓症」が報告されて以来、トルーソー症候群という概念で古くから存在しています。そして現在は血管新生阻害薬などのがん治療薬の進歩に伴い、がん治療に伴う血栓症の頻度が急速に増加してきたことで、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という新しい概念が生まれてきました（図1）6）。（図1）画像を拡大する本企画では第8回　がんと血栓症、好発するがん種とリスク因子は？第20回　静脈血栓塞栓症治療中の肺動脈塞栓を伴う右室内腫瘤の治療方針第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？第23回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（前編）第24回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（後編）第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法で、症例クイズとして数多く取り上げています。また、本疾患概念などについては、第9回『不安に感じる心毒性とは？ー読者アンケートの結果から』や第26回『増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー』でも触れられています。そのほかのがん治療古くて新しいがん治療には、放射線療法そしてホルモン療法が挙げられます。第7回『進化する放射線治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは』、そして第11回『免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？』に放射線関連心機能障害（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）が取り上げられました。さらに、ホルモン療法は第16回　がん患者に出現した呼吸困難、見落としがちな疾患は？第27回　アンドロゲン遮断療法後に狭心症を発症した症例にて症例提示がなされています。一方、最も新しいがん治療である免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場はがん診療にパラダイムシフトを起こしています。ICIに関連した連載は、第5回　免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？第11回　免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？第18回　免疫チェックポイント阻害薬の開始後6日目に出現した全身倦怠感第29回　irAE心筋炎の原因の一つに新たな知見が!!と計4回に登場します。また、第6回『新治療が心臓にやさしいとは限らない～Onco-Cardiologyの一路平安～』には、副作用に関するコメントとして、心毒性と腫瘍循環器医が知っておかねばならない副作用情報の読み方がまとめられており、ぜひとも再読してみてください。今後の腫瘍循環器学ニッチな学際領域であった腫瘍循環器学はいまや世界的に多くの研究がなされるようになり、各学会でステートメントやガイドラインが作成されています。本邦では、本連載が始まった後Onco-Cardiologyガイドラインが作成され、現在もトランスレーショナルリサーチや臨床研究がなされており、多くのエビデンスが明らかとなってきています。このような背景の元で、2025年10月に大阪千里ライフサイエンスセンターにおいて第8回日本腫瘍循環器学会学術集会（大会長　向井 幹夫）が開催されます。テーマを「不易流行＊ がんと循環器：古くて新しい関係」としており、本連載をお読みになられた方にはぜひ学術集会にご参加いただき、一緒に討論いたしましょう。＊精選版 日本国語大辞典 第二版より：蕉風俳諧の理念の一つ。新しみを求めてたえず変化する流行性にこそ永遠に変わることのない不易の本質があり、不易と流行とは根元において一つであるとし、それは風雅の誠に根ざすものだとする。芭蕉自身が説いた例は見られないが向井 去来、服部 土芳らの門人たちの俳論において展開された。今回、連載の編集にご協力いただきました3名の先生、そして連載をお願いした腫瘍循環器医の先生方に御礼申し上げます。そして、本連載を読んでいただきました読者の皆さまと共に更なるご発展を祈念いたします。最後にCareNet.com連載について最初から担当いただき、適切なアドバイスをいただきましたケアネット社ならびに担当された土井様に深謝いたします。監修向井 幹夫（大阪がん循環器病予防センター 副所長）編集大倉 裕二（新潟県立がんセンター腫瘍循環器科 部長）草場 仁志（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）志賀 太郎（がん研究会有明病院腫瘍循環器・循環器内科 部長）向井 幹夫著者大倉 裕二、加藤 浩、北原 康行、草場 仁志、塩山 渉、志賀 太郎、鈴木 崇仁、竹村 弘司、田尻 和子、田中 善宏、田辺 裕子、津端 由佳里、深田 光敬、藤野 晋、向井 幹夫、森山 祥平、吉野 真樹（50音順、敬称略）1）向井幹夫ほか. がん診療医が不安に感じる心毒性ーCareNet.comのアンケート調査よりー. 第5回日本腫瘍循環器学会学術集会.2）志賀太郎ほか. JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は〜インターネットを用いた「余命期間と侵襲的循環器治療」に対するアンケート調査結果〜. 第7回日本腫瘍循環器学会学術集会.3）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.4）Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.5）Minegishi S et al. Hypertension 2023;80:e123-e124.6）Mukai M et al. J Cardiol. 2018;72:89-93.講師紹介

　非扁平上皮非小細胞肺がん（Non-Sq NSCLC）の1次治療における、プラチナ製剤を含む化学療法＋ベバシズマブへのニボルマブ上乗せの有用性を評価した国際共同第III相試験「TASUKI-52試験」の最終解析の結果が、第65回日本肺癌学会学術集会で中川 和彦氏（近畿大学病院 がんセンター長）により報告された。すでにニボルマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が改善することが報告されており1）、この結果を基に『肺癌診療ガイドライン2024年版』のCQ64～66に本試験のレジメンが追加されていた2）。試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験（日本、韓国、台湾で実施）対象：EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子がいずれも陰性で、StageIIIB/IVの未治療Non-Sq NSCLC患者550例（日本人：371例）試験群（ニボルマブ群）：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン（AUC 6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）を3週ごと最大6サイクル→ニボルマブ＋ベバシズマブ　275例（日本人：188例）対照群（プラセボ群）：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブを3週ごと最大6サイクル→プラセボ＋ベバシズマブ　275例（日本人：183例）評価項目：［主要評価項目］独立画像判定委員会（IRRC）判定によるPFS［副次評価項目］OS、奏効割合（ORR）、治験担当医師評価によるPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・両群間の患者背景はバランスがとれており、年齢中央値は66歳、女性の割合は約25％であった。・OS中央値は、ニボルマブ群31.6ヵ月、プラセボ群24.7ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0013）。4年OS率は、それぞれ34.7％、22.1％であった。・OSのサブグループ解析において、骨転移を有する集団（HR：1.01）以外はニボルマブ群が良好な傾向にあった。・PD-L1発現状況別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-PD-L1＜1％：28.5ヵ月vs.23.8ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.58～1.06）　-PD-L1 1～49％：31.2ヵ月vs.22.7ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.43～0.91）　-PD-L1≧50％：33.4ヵ月vs.26.6ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.48～1.10）・ベースライン時の脳転移の有無別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-脳転移あり：41.8ヵ月vs.25.3ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.42～1.39）　-脳転移なし：31.2ヵ月vs.24.7ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.57～0.88）・4年追跡時の治験担当医師評価によるPFS中央値は、ニボルマブ群9.9ヵ月、プラセボ群8.2ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74、p＜0.0001）。4年PFS率は、それぞれ13.7％、3.3％であった。・4年生存の有無別に背景因子を比較すると、ニボルマブ群における4年生存の因子として、年齢65歳以下、骨転移なしが挙げられた。・ニボルマブ群の4年生存例におけるORRは87.3％、4年奏効持続割合は43.9％であった。・ニボルマブ群の4年生存例では、後治療を受けていない割合が41.8％であった。ニボルマブ群の後治療を受けた患者のうち、放射線療法を受けた割合は39.1％、手術を受けた割合は6.5％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象はニボルマブ群76.2％、プラセボ群74.9％に発現した。安全性に関する新たなシグナルはみられなかった。

　がん悪液質は進行がん患者の30〜80％に発現するとされる。また、がん治療の効果を下げ、毒性を上げ、結果として、がん死亡の30％を占める予後不良因子となる。そのため、がん悪液質には、より早期の段階からの介入が重要とされている。　肺がんはがん悪液質の合併が多い。そして、ドライバー遺伝子変異やPD-L1発現などの検査が必要となるなど、現在の肺がん治療は初診から治療開始までに時間を要する。そのため、悪液質の進行や新規発現による治療成績の悪化が懸念される。関西医科大学の勝島 詩恵氏は、自施設を受診した肺がん患者に対して後方視的コホート研究を行い、初診から治療開始までのがん悪液質発現、治療への影響について第65回日本肺癌学会学術集会で報告した。　対象は2023年1～2月に関西医科大学を受診し、肺がんの確定診断を受けた患者61例であった。患者を「初診時すでに悪液質を発現していた群（C）」「初診から治療開始までに悪液質を発現した群（OC）」「悪液質を発現しなかった群（NC）」の3つに分けて評価した。初診時の悪液質合併は3割、治療開始時には5割に増加　初診から治療開始までの期間はC群39日、OC群45.5日、NC群は40日と、いずれも1ヵ月以上を要している。　集団全体において初診時に悪液質を発現していた患者は34.4％（61例中21例）だったが、治療開始時には50.8％（61例中31例）に増加していた。とくに進行がんでは新規に悪液質を発症する患者が増え、ほかの病期と比べ、StageIVでは有意に悪液質の発現が増加していた（p＝0.008）。　初診時から治療開始までの身体・栄養状況をみると、最も待機期間の長かったOC群では、NC群に比べ、体重、BMI、握力、MNA‐SF（Mini Nutritional Assessment-Short Form）が有意に低下していた（各p値：0.001、0.001、0.049、0.001）。治療選択、治療効果に悪影響をおよぼず悪液質の合併　初診ののち抗がん治療に進めずにベストサポーティブケア（BSC）となった患者は、C群で10例中2例、OC群で10例5例、NC群では13例中2例であった。BSCとなった理由をみると、最も移行が多かったOC群では、ほとんどがPSの悪化だった。　病勢制御率はC群37.5％、OC群100％、NC群100％で、とくに初診時から悪液質を合併しているC群で不良であった（p＝0.007）。　勝島氏は最後に、従来のがん悪液質への介入は早くても治療開始時だが、実際はそれ以上に早く行うべき可能性があるのではないかと指摘した。

　2024年10月、日本がんサポーティブケア学会と日本サイコオンコロジー学会は『がん患者における気持ちのつらさガイドライン』（金原出版）を発刊した。本ガイドラインは、がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズの第4弾となる。第65回日本肺癌学会学術集会において、本ガイドラインの作成委員長の藤澤 大介氏（慶應義塾大学医学部）が本ガイドライン作成の背景、本ガイドラインで設定された重要臨床課題と臨床疑問（CQ：クリニカルクエスチョン）を紹介した。気持ちのつらさはがん治療や生命予後に悪影響　がん患者における気持ちのつらさは、QOLの低下や痛みの増強を招くだけでなく、がん治療のアドヒアランスの低下を招き、入院期間の延長や生命予後の悪化にもつながる。しかし、その多くは予防や治療が可能であると藤澤氏は強調する。そこで、本ガイドラインでは臨床における気持ちのつらさへの対応方法をアルゴリズムとして示した。　まず、気持ちのつらさへの対応の大原則として「初めから精神心理の専門家が関わるのではなく、すべての医療従事者が温かく常識的な対応をすることが重要である」と藤澤氏は述べた。具体的には、（1）支持的なコミュニケーション、（2）気持ちのつらさの可能性への気付き、（3）ニーズの特定と対応、（4）気持ちのつらさに類似した医学的状況の除外、が必要である。これらの対応をしたうえで、気持ちのつらさが持続する場合や、症状の重い気持ちのつらさが存在する場合には、より精神・心理ケアに特化した介入を検討するという流れである。詳細はガイドラインを参照されたい（p.96～100）。閾値以上の気持ちのつらさの緩和に関する9つのCQを設定　本ガイドラインでは、気持ちのつらさを緩和するための介入について、6つの重要臨床課題と9つのCQを設定した。なお、介入の効果の指標としてはうつ、不安、両者を統合したdistressを用いた。また、気持ちのつらさは正常範囲のものではなく、臨床的介入が必要とされる一定の重症度以上（閾値以上）のものを対象としている。　藤澤氏は、本発表では9つのCQのうち「薬物療法（CQ1、2）」「協働的ケア（CQ4）」「早期からの緩和ケア（CQ5）」「ピアサポート（CQ7）」について紹介した。　9つのCQのなかで、唯一強い推奨となったのは、協働的ケアであった（CQ4、推奨の強さ1［強い］、エビデンスの確実性［強さ］：A［強い］）。協働的ケアとは、プライマリ・ケア提供者と精神心理の専門家が協力体制を作って、系統的なケアを提供するというモデルである。海外では、プライマリ・ケア提供者はトレーニングを受けた看護師が担うことが多い。協働的ケアは、本ガイドラインでは強い推奨となったものの「本邦での現状を考えると、実施していない施設が多いのではないか」と藤澤氏は指摘した。そこで、解決策として「がん診療拠点病院には、認定専門看護師が在籍しており、がんカウンセリング料などが算定できる。また、緩和ケアチームが機能していることが多いと考えられるため、がん診療拠点病院にハブとして機能していただき、精神心理の専門家、精神科などと連携しながら系統的な介入の実施を検討していくのが良いのではないか」と述べた。　続いて、藤澤氏は薬物療法について説明した。薬物療法で用いられるのは抗不安薬（CQ1）、抗うつ薬（CQ2）であるが、これらは本ガイドラインでは弱い推奨となった。この根拠として、対象をがん患者に限定すると、薬物療法のエビデンスはあまり確立していないことが挙げられた。ただし、抗不安薬や抗うつ薬は、がん患者に限定しなければ、不安やうつに対して十分なエビデンスを有しているため、有害事象について慎重に考慮したうえで使用することを提案するという形であると、藤澤氏は説明した。　早期からの緩和ケア（CQ5）については、「気持ちのつらさの改善を目的とした場合、単独では推奨しない」という推奨となった。この根拠としては、閾値以上の気持ちのつらさを有する患者を対象とした研究がなかったこと、閾値を設定しない研究では良好な結果もあったものの有意差がない研究が多かったことが挙げられた。ただし、藤澤氏は「早期からの緩和ケアは、進行がんの患者における症状緩和やQOLの向上に有益であることがわかっており、すべてのがん患者に対して実施を考慮すべきという基本スタンスは変わっていない」と付け加えた。　ピアサポート（CQ7）についても、早期からの緩和ケアと同様に「気持ちのつらさの改善を目的とした場合、単独では推奨しない」という推奨となった。こちらも、その根拠としてはエビデンス不足が挙げられた。ただし、うつ・不安以外のアウトカムの改善（例：自己効力感の向上）を認める研究はあり、「実施を否定するものではなく、より専門的な精神心理的介入と併用しながら実施することは十分に考えられる」と藤澤氏は述べた。　本発表の結語として、藤澤氏は「気持ちのつらさに対する介入には、すべての医療者が行うべき対応と、より専門的な介入がある。すべての医療者が重要なプレイヤーであり、専門的な介入に関するエビデンスを踏まえながら協働的に実施する形を作っていきたい」と述べた。

　限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、同時化学放射線療法（cCRT）後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告されている1）。本試験の日本人サブグループ解析の結果について、善家 義貴氏（国立がん研究センター東病院）が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例（日本人19例）・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例（日本人31例）・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群の比較結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・日本人集団ではデュルバルマブ群で高齢の割合が高く、65歳以上の割合はデュルバルマブ群74％、プラセボ群39％であった。cCRT時のプラチナ製剤（シスプラチン/カルボプラチン）はデュルバルマブ群、プラセボ群でそれぞれ95％/5％、87％/13％であり、放射線照射の回数（1日1回/1日2回）はそれぞれ11％/89％、0％/100％であった。・日本人集団において24ヵ月の治療を完了した割合は、デュルバルマブ群52.8％（グローバル全体のITT集団：33.5％）、プラセボ群35.5％（同：26.4％）であった。病勢進行による治療中止はそれぞれ21.1％（同：46.0％）、48.4％（同：58.1％）に認められ、デュルバルマブ群が少ない傾向にあった。・日本人集団におけるOS中央値は、デュルバルマブ群が未到達（グローバル全体のITT集団：55.9ヵ月）、プラセボ群が44.9ヵ月（同：33.4ヵ月）であった（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.24～1.62）。・日本人集団におけるBICRによるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.6ヵ月）、プラセボ群が29.4ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：1.05、95％CI：0.44～2.36）。・日本人集団における治験担当医師評価によるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.1ヵ月）、プラセボ群が19.7ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：0.68、95％CI：0.28～1.51）。・日本人集団におけるGrade3/4の有害事象は、デュルバルマブ群21.1％（4/19例）、プラセボ群19.4％（6/31例）に発現した。投与中止に至った有害事象はそれぞれ21.1％（4/19例）、9.7％（3/31例）、免疫関連有害事象はそれぞれ47.4％（9/19例）、12.9％（4/31例）に発現した。・日本人集団における肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群52.6％（10/19例）、プラセボ群45.2％（14/31例）に発現し、そのうち治療中止に至ったのはそれぞれ3例、2例であった。　本結果について、善家氏は「cCRT後のデュルバルマブ地固め療法は、日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善を示した。BICRによるPFSは、日本人集団においてはデュルバルマブ群とプラセボ群で同様であったが、治験担当医師評価によるPFSはデュルバルマブ群で良好な傾向にあった。新たな安全性に関するシグナルは認められず、良好なベネフィット/リスクプロファイルを示した。以上の結果は、cCRT後のデュルバルマブ地固め療法が、日本人においてもLD-SCLCに対する新たな標準治療となることを支持するものである」とまとめた。

　日本癌治療学会は、固形がんを対象に、がん種横断的にMRD検査の最新エビデンスを集め、検査の適正利用・研究を目指すことを目的としたガイダンス｢分子的残存病変（molecular residual disease：MRD）検査の適正臨床利用に関する見解書　第1版｣（日本癌治療学会：編、日本臨床腫瘍学会・日本外科学会：協力）を作成し、2024年10月に学会サイト上で公開した。※MRDの概念は複数あり、Pubmedでも以下の3つの名称が混在するが、今回のガイダンスにおけるMRDは2の概念に基づくもの。　1．Minimally Residual Disease…血液腫瘍における定義（現在のMRD関連論文の4分の3を占める）　2．Molecular Residual Disease…近年のctDNAに基づく、分子レベルの残存病変　3．Measurable Residual Disease…定量的に測定可能な残存病変　MRDは、抗がん剤の投与などにより一定の治療効果が確認された後も患者の体内に残る微小なレベルのがん病変を指す。もともとは造血器腫瘍における研究が先行しており、2024年4月には米国食品医薬品局（FDA）の委員会がMRDを多発性骨髄腫の臨床開発のエンドポイントとすることを認めるなど、研究・臨床への応用が進む。固形がんにおいても、血液を用いたリキッドバイオプシー検査の臨床導入を契機に、大腸がんなどを中心にMRD評価による再発リスク層別化を検証する臨床試験が多数行われ、臨床応用や保険承認を目指す流れができつつある。今回の見解書（ガイダンス）もこのような背景から作成されたものだ。　ガイダンスは以下の構成となっている。―――――――――――――――――――・総論：ctDNA、MRDについて、MRD検査に関する国内外のガイドライン記載・各論：各領域の臨床動向（消化管、肺、乳腺、泌尿器、肝胆膵、婦人科、頭頸部、皮膚）・クリニカル・クエスチョン（CQ1～9）・参考資料―――――――――――――――――――　ガイダンス公開と同時期に行われた第62回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）では、「MRDがもたらす切除可能固形がん周術期治療の近未来―切除可能固形がんにおけるMRD利用ガイダンス発刊に寄せて」と題したシンポジウムが行われ、ガイダンスの作成ワーキンググループの委員が、ガイダンスに収載されたエビデンスや各領域における検査実施や応用の現状を報告した。　MRDに関するエビデンスが蓄積してきた造血器腫瘍領域と異なり、固形がん領域におけるMRD検査の臨床応用は道半ばだ。シンポジウムではMRD検査活用に対する「賛成派」「反対派」の立場に分かれ、ディスカッションを行った。賛成派がこれまで報告された研究結果を基に有用性を示す一方で、反対派は「がん種ごとに検出率が異なり、臓器横断的に利用できるのかは疑問」「複数のアッセイがあり、精度の検証や最適化がされていない」「膵がんのような予後の悪いがんでは、MRD陰性の中にも再発ハイリスク層が存在する。MRD陰性を理由とした治療中止に本当にベネフィットはあるか」「MRDの結果だけで患者を層別化するのは、個別化医療の流れに反するのでは」といった、現時点における疑問点や課題点を挙げた。　また、各領域の報告では、がん種ごとに重要なサブタイプと判定すべき時期・検査が異なるためMRD検査の実施判定が難しい、すでに確立されたバイオマーカーがありMRD検査の必要性が薄いなど、MRD検査に対するスタンスに違いも見られた。　最後にワーキンググループ委員長を務める小林 信氏（国立がん研究センター東病院）が、ガイダンスに掲載された9つのクリニカルクエスチョン（CQ）から5つを紹介した。CQ1：術後MRD検査には、どのようなアッセイが推奨されるか？推奨1-1：MRD検査として分析的妥当性及び臨床的妥当性が示された検査を強く推奨する。→「臨床的妥当性」がキーワードで、これはMRD検査の感度・特異度や的中率、陽性患者と陰性患者の予後の比較、MRD検出から再発までの期間などにより評価される。これらの指標が適切な臨床試験で示されているアッセイの利用を「強く推奨する」。CQ2：どのような症例を対象にMRD検査を行うことが推奨されるか？推奨2-1：術後再発リスク評価を目的として、根治的切除が行われている症例を対象にMRD検査を行うことを強く推奨する。→MRD検査は、がん患者を対象に低侵襲にctDNAを解析し、再発の証拠がある前に分子的再発を特定する検査である。従って、基本的に根治的切除が行われている症例が対象となる。具体的ながん種、Stageに関しては、適切な研究により臨床的妥当性を示すことが必要である。たとえば、大腸がんに関してはCIRCULATE-JapanによるGALAXY試験によってStageを問わず陽性例の再発リスクが高いことが示されているため、根治切除後の全症例が推奨の対象となる。一方、再発サーベイランスに関しては、がん種・Stageごとのリスクを考慮し、低リスク症例に高コストのMRD検査を続けることは望ましくないだろう。CQ4：MRD検査はいつ行うことが勧められるか？推奨4-2：術後再発リスクを目的とする場合、術後補助療法開始前且つ術後2～8週を目安としたMRD検査を推奨する。→MRD検査は術後再発リスクを評価し、術後の補助療法の適用を判断することが主な目的であり、検査実施は術後2～8週間が妥当とした。この根拠は、手術直後は侵襲の影響でctDNAが高値となり、術後2週以降に標準化することだ。あとはがん種ごとのガイドラインにおける術後補助療法の開始時期から逆算し、検査を実施することになるだろう。CQ6：術後MRD陽性の患者に対して、術後補助療法は推奨されるか？術後MRD陽性の患者に対して、各がん種に応じた術後補助療法を行うことを推奨する。→MRDが消失すると予後が良い、MRD陽性例に術後補助療法を行うと予後が良い、というエビデンスが、がん種横断的に示されている。ただ、こうしたデータは再発高リスク例を対象とした後ろ向き研究が多いことには注意が必要だ。MRD陽性・再発低リスク例に対する補助療法の有用性を示したエビデンスはなく、この点はがん種ごとにガイドラインの推奨も異なり、委員間で意見の相違もあった。CQ8：術後MRD陰性の患者に対して、術後補助療法は推奨されるか？術後MRD陰性の患者に対しても、各がん種に応じた術後補助療法を行うことを考慮する。ただし腫瘍因子・患者因子などを考慮して治療強度の低いレジメンの適用や術後補助療法を行わないことも選択肢となりうる。→大腸がんを対象としたDYNAMIC試験では、MRD陰性例であっても病理学的因子の不良例は有意に予後が悪いという結果が示されるなど、MRD陰性の結果だけで術後補助療法の省略・簡略化を決めることは難しい。ただ、がん種によってはMRD陰性例における術後観察群の経過が良好という報告もあり、このような推奨となった。現在進行中の大腸がんを対象にMRD陰性例の術後補助療法の有無を比較したVEGA試験の結果などを見て、再度検討することになるだろう。｢MRD検査の適正臨床利用に関する見解書　第1版｣／日本癌治療学会

　ペムブロリズマブの非小細胞肺がん（NSCLC）周術期治療（KEYNOTE-671）は米国、欧州に続き、本邦でも2024年8月28日にNSCLCにおける術前・術後補助療法の適応を取得している。この根拠となった第III相「KEYNOTE-671試験」における日本人集団の結果について、聖マリアンナ医科大学　呼吸器外科主任教授の佐治 久氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル（ペムブロリズマブ群：397例）対照群：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル（プラセボ群：400例）評価項目：［主要評価項目］無イベント生存期間（EFS）および全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的奏効（mPR）、病理学的完全奏効（pCR）、有害事象など　追跡期間中央値36.6ヵ月の時点における全体集団のEFS中央値は、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月、プラセボ群では18.3ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.48～0.72）。OS中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達、プラセボ群では52.4ヵ月であった（HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、p＝0.0052［片側］）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団797例中、日本人は82例（10.3％）（ペムブロリズマブ群39例、プラセボ群43例）であった。手術に至った割合はペムブロリズマブ群85％（33例）、プラセボ群91％（39例）であり、全体集団（ペムブロリズマブ群82％、プラセボ群79％）より良好であった。・データカットオフ時点（2023年7月10日）におけるEFS中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達、プラセボ群では32.8ヵ月であった（HR：0.62、95％CI：0.33～1.19）。3年EFS率は、それぞれ66.1％、45.1％であった。・OS中央値は、両群ともに未到達であった（HR：0.87、95％CI：0.34～2.20）。3年OS率はペムブロリズマブ群では78.0％、プラセボ群では77.9％であった。・ペムブロリズマブ群のmPR率は28.2％（95％CI：15.0～44.9）、pCR率は12.8％（95％CI：4.3～27.4）、プラセボ群のmPR率は7.0％（95％CI：1.5～19.1）、pCR率は2.3％（95％CI：0.1～12.3）であり、ペムブロリズマブ群で良好であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はペムブロリズマブ群59％（23例）、プラセボ群47％（20例）に認められ、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）およびインフュージョンリアクション（IRR）は、ペムブロリズマブ群で18％（7例）に認められた。両群ともに死亡に至ったTRAE、irAE、IRRは認められなかった。　佐治氏は、今回の有効性、安全性の結果はKEYNOTE-671試験の全体集団の結果と同等であるとし、「日本人におけるペムブロリズマブの術前・術後補助療法の使用を支持するものである」とまとめた。

　2024年10月11～13日に第86回日本血液学会学術集会が開催され、13日のJSH-ASH Joint Symposiumでは、『次世代のCAR-T細胞療法』と題して、キメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞（CAR-T細胞）療法の効果の毒性を最小限にとどめ、治療効果をより高めるための新たな標的の探索や、細胞工学を用いてキメラ抗原受容体（CAR）構造を強化した治療、およびoff the shelf therapyを目標としたiPS細胞由来次世代T細胞療法の試みなど、CAR-T細胞療法に関する国内外の最新の話題が紹介された。CAR-T細胞療法を最適化するための新しい標的の開発　CAR-T細胞療法はB細胞性悪性腫瘍や多発性骨髄腫（MM）などに対する効果が認められているが、毒性については解決すべき課題が残っている。ガイドラインでは主な合併症として、サイトカイン放出症候群（CRS）および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）が取り上げられているが、CAR-T細胞療法による新たな、または、まれな合併症とその管理についての情報は少なく、新たな標的の検討とともに明らかにしていく必要がある。米国血液学会（ASH）のCAR-T細胞療法のワークショップでは、CAR-T細胞の病態生理の理解、まれな毒性についてのデータの蓄積、on-target off-toxicityを回避するための的確な標的となる抗原などが検討されている。　Fabiana Perna氏（Moffitt Cancer Center）らは腫瘍関連抗原（TAA）および腫瘍特異的抗原（TSA）、さらに腫瘍特異的細胞表面プロテオームの解析を行っている。同氏らはこれまで、急性骨髄性白血病（AML）におけるCAR-T細胞療法の標的を同定するために、プロテオームと遺伝子発現の同時解析を行い、26個の標的を同定した。このうち15個は臨床試験で用いられ、その多くがAMLの正常細胞上に高発現する蛋白であった。　MMに対してはB細胞成熟抗原（BCMA）を標的としたCAR-T（BCMA-CAR-T）細胞療法の成績は良好とはいえず、新たな標的抗原が必要である。Perna氏らはMM患者約900例のサンプル約4,700検体を用い細胞表面のプロテオームを解析し、RNAシーケンスを行い、腫瘍組織に高発現するBCAAを含む6個の標的を同定した。そのうちSEMA4Aは再発/難治性MM患者での高発現が認められた。BCMA-CAR-T細胞療法後の再発はBCMAの発現低下に関連し、CARの機能低下を惹起すると考えられ、的確な標的の探索が必要である。Perna氏らはSEMA4AがCAR-T細胞療法の標的となりうると考え、SEMA4A-CAR-T細胞療法を試みている。なお、MM患者の免疫療法に関しては第I相試験が予定されている。　また、Perna氏らはmRNAスプライシングに由来する白血病特異的抗原の解析パイプラインを開発中であり、AML患者サンプルからスプライスバリアントの異常発現を認めたことから、同氏は、疾患特異的スプライスバリアントを標的とした治療法につながることを期待していると述べた。CAR-T細胞療法抵抗性克服と新たな応用の探求　CAR-T細胞療法は、CD19およびBCMA抗原を標的として、B細胞性悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）およびMMに対して行われている。BCMA-CAR-T細胞療法は初期治療の奏効率は高いが、長期寛解率は低くとどまっている。CAR-T細胞の機能不全は抗原逃避、T細胞欠損、腫瘍微小環境（TME）などにより惹起される。そこで、酒村 玲央奈氏（メイヨー・クリニック 血液内科）は、CAR-T細胞療法の治療抵抗性克服と新たなストラテジーを探求するうえで、重要な鍵となる免疫抑制細胞について検討した。　がん関連線維芽細胞（CAF）は、CAR-T細胞の機能不全を誘導するが、同時にMM患者の治療効果を高める可能性があると考えられている。これまでの酒村氏の検討でMM患者由来のCAFがTGF-βなど抑制性サイトカイン産生を増加させ、PD-1/PD-L1結合を介してCAR-T細胞を阻害し、FAS/FASリガンド経路を介してCAR-T細胞にアポトーシスを誘導、制御性T細胞（Treg）を動員することが示された。また、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を標的としたCAR-T細胞はマウスの体重を有意に減少させ、off target効果による重篤な毒性を惹起すると考えられ、CAF表面上に発現するCS1およびBCMAの2つを標的としたCAR-T細胞は腫瘍細胞およびCAFを溶解することが示された。さらに、BCMA-CAR-T細胞療法施行患者由来の骨髄サンプルを用いたシングルセルRNAシーケンスを行い、non-responder由来のCAFが高頻度にデスリガンド（抗腫瘍性リガンド）を発現すること、non-responder由来のT細胞は慢性的に刺激され疲弊したphenotypeであることが明らかとなった。また、non-responder由来の骨髄サンプルではTMEを支配する腫瘍関連マクロファージ（TAM）とCAFの有意なクロストークの存在が示された。　間葉系幹細胞（MSC）は多能性細胞であり、免疫抑制および組織再生治療における効果が研究されている。そこで酒村氏は、MSCの免疫抑制効果を向上させるために、細胞工学技術を用い健康な人から得た脂肪由来のMSCにCARを搭載し、移植片対宿主病（GVHD）に対する治療戦略をマウスモデルで検討した。研究には、とくにGVHDをターゲットとしたE-cadherin（Ecad）特異的なCAR-MSC（EcCAR-MSC）を用いた。EcCAR-MSCの開発では、Ecad特異的な単鎖可変フラグメント（scFV）クローンが生成され、CAR-CD28ζ構造を設計し安定発現させてMSCの免疫抑制機能を強化したことが示された。　GVHDモデルにおいてEcCAR-MSCはマウスの体重減少を軽減し、GVHD症状を緩和し生存率を向上させた。また、Ecad陽性大腸組織へ特異的に移行し、T細胞活性を抑制し免疫調節機能効果を向上させた。また、シングルセルRNAシーケンスにより、抗原特異的刺激を受けたEcCAR-MSCにおいてIL-6、IL-10、NF-κBなどの免疫抑制シグナル経路の活性化が認められた。EcCAR-MSCのCD28ζシグナルドメインを含むCAR構造体はより強い免疫抑制効果を示した。　酒村氏は、CARを用いたMSCの免疫抑制機能を強化する新たな細胞治療とGVHDおよび腫瘍抑制における可能性を提示した。また、MSCの開発は免疫環境の調節を可能とし、炎症性腸疾患（IBD）、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）など自己免疫疾患の治療にも新たなアプローチを提供するものと考えると述べ、CAR-T細胞療法を進展させ、より多くの患者予後の改善を目指したいと結んだ。難治性腫瘍に対するiPS細胞由来次世代T細胞療法の開発　難治性NK細胞リンパ腫に対しては、L-アスパラギナーゼを含む抗がん剤治療や末梢血由来細胞傷害性T細胞（CTL）による細胞治療が試みられてきたが、治療効果は十分ではなかった。とくに末梢血由来T細胞は細胞治療後に疲弊し、長期的には腫瘍が増大することが知られている。そこで、安藤 美樹氏（順天堂大学大学院医学研究科血液内科学）はNK細胞リンパ腫患者の末梢血よりエプスタイン・バーウイルス（EBV）抗原特異的CTLを使用し、iPS細胞を作製後、再びT細胞に分化誘導し、iPS細胞由来若返りCTL（rejT）を作製し、NK細胞リンパ腫に対する抗腫瘍効果を検討した。その結果、rejTはNK細胞リンパ腫細胞株に対し強力な細胞傷害活性を示した。次いでNK細胞リンパ腫細胞株を腹腔内注射したマウスを用い、rejTおよび末梢血由来T細胞で治療し生体内での抗腫瘍効果を比較検討した結果、両群とも有意な腫瘍増大抑制効果が認められた。さらにrejTは末梢血由来T細胞に比べ有意な生存期間延長効果を示し、マウス体内でメモリーT細胞として長期間生存し、リンパ腫再増殖抑制効果が持続したことが示された。　次いで安藤氏は、末梢血EBV抗原LMP2特異的CTLからiPS細胞を作製し分化誘導後、iPS細胞由来若返りLMP2抗原特異的CTL（LMP2-rejT）がEBV関連リンパ腫に対し強い抗腫瘍効果を発揮することをマウスモデルで証明した。また、LMP2-rejTは生体内でメモリーT細胞として長期生存し、難治性リンパ腫の再発抑制を維持することを確認した。　安藤氏はこの手法を応用し、LMP2-rejTにCARを搭載することで、2つの受容体を有し、同時に2つの抗原（CD19、LMP2抗原）を標的にできるiPS細胞由来2抗原受容体T細胞（DRrejT）を作製した。マウスを用いた検討ではDRrejTは受容体を1つのみ有する従来のT細胞に比べ、難治性の悪性リンパ腫に対し強力な抗腫瘍効果と、生存期間延長効果を示し、メモリーT細胞として長期生存が示された。　また、安藤氏はiPS細胞に小細胞肺がん（SCLC）に高発現するGD2抗原標的キメラ抗原受容体（GD2-CAR）を遺伝子導入後、分化誘導したiPS細胞由来GD2-CART細胞（GD2-CARrejT）を作製し、SCLCに対する強い抗腫瘍効果を示した。さらに、GD2-CARrejTは末梢血由来のGD2-CART細胞に比べ、疲弊マーカーであるTIGITの発現がきわめて低いことを明らかにした。また、マウスの検討でGD2-CARrejTは末梢血由来LMP2-CTLに比べNK/T細胞リンパ腫を抑制することが示された。　さらに、安藤氏はiPS細胞由来ヒトパピローマウイルス（HPV）抗原特異的CTL（HPV-rejT）を作製し、HPV-rejTは末梢血由来CTLと比較して子宮頸がんの増殖を強力に抑制することを確認した。子宮頸がん患者由来のCTL作製は時間とコストがかかり実用化には課題がある。一方、健康な人のCTLから作成した他家iPS細胞を用いた場合、これらの問題は解決するが、患者免疫細胞からの同種免疫反応により抗腫瘍効果が減弱する。そこでCRISPR/Cas9技術を用い、HLAクラスIをゲノム編集した健常人由来他家HPV-CTL（HLA-class I-edited HPV-rejT）を作製した。マウスを用いた検討で、HLA-class I-edited HPV-rejTは患者免疫細胞から拒絶されずに子宮頸がんを強力に抑制し、長期間の生存期間延長効果も認められた。また、末梢血由来HPV-CTLに比べ、細胞傷害活性に関するIFNG遺伝子や、組織レジデントメモリー細胞に関係するITGAE遺伝子などの発現レベルが有意に高く、組織レジデントメモリー細胞を豊富に含むことが示された。これらの機能解析により、HLA-class I-edited HPV-rejTはTGF-βシグナリングによりCD103発現レベルを上昇させ、その結果、抗原特異的細胞傷害活性が増強することが明らかとなった。現在、HLA-class I-edited HPV-rejTを用いた治療の安全性を評価する医師主導第I相試験が進行中である。　安藤氏はiPS細胞由来の抗原特異的、そしてHLA編集細胞が、off the shelfのT細胞療法に、持続可能で有望なアプローチを提供するものと期待されると締めくくった。

　グマロンチニブは、METチロシンキナーゼのATP結合部位を選択的かつ競合的に阻害する薬剤であり、既存のテポチニブ、カプマチニブと同様の作用機序を有する。グマロンチニブは、MET遺伝子exon14スキッピング変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）を適応とする薬剤として、本邦では2024年6月に製造販売承認を取得し、同年10月に発売された。本承認の評価試験である国際共同第Ib/II相試験「GLORY試験」1）の第II相パートにおける、全体集団および日本人集団の結果について、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院）が第65回日本肺癌学会学術集会で報告した。試験デザイン：国際共同第Ib/II相試験（今回は第II相試験の試験デザインと結果を示す）対象：未治療または2ラインまでの前治療歴があり、MET遺伝子exon14スキッピング変異陽性のStageIIIB～IVのNSCLC患者84例（日本人：10例）投与方法：グマロンチニブ 300mg（1日1回、経口）を病勢進行または許容できない毒性の発現まで評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づく奏効割合（ORR）［副次評価項目］病勢コントロール割合（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）など　主な結果は以下のとおり。・対象患者84例の背景は、男性が57％（日本人集団：60％）、腺がんが75％（同：80％）、StageIVが87％（同：100％）、前治療歴ありが45％（同：20％）などであった。・有効性解析対象集団は79例（日本人集団：8例）であった。・主要評価項目のBICRに基づくORRは、全体集団が66％、日本人集団が75％であった。・DCRは、全体集団が84％、日本人集団が100％であった。・前治療歴の有無別にみたBICRに基づくORRは、未治療の集団（44例［日本人集団：7例］）では71％（日本人集団：71％）、前治療歴ありの集団（35例［同：1例］）では60％（同：100％）であった。・DOR中央値は、全体集団が8.3ヵ月、日本人集団が5.0ヵ月であった。・PFS中央値は、全体集団が8.5ヵ月、日本人集団が7.6ヵ月であった。・全体集団における主な治療関連有害事象（30％以上に発現）は、浮腫（80％）、低アルブミン血症（38％）、食欲減退（32％）、頭痛（32％）であった。日本人集団で2例以上に発現したGrade3以上の治療関連有害事象は浮腫（2例）のみであった。・投与中断に至った有害事象は全体集団で40％、日本人集団で40％に発現した。減量に至った有害事象は全体集団で37％、日本人集団で60％に発現した。　本発表の結語として、後藤氏は「主な有害事象として、浮腫や低アルブミン血症があるが、それらを休薬や減量などで上手にマネジメントすることで、長期にわたってグマロンチニブを患者さんへ届けていただきたい」と述べた。

呼吸困難に対しては鎮静？ モルヒネの増量？呼吸困難への対応について書いた「第84回　緩和的鎮静に用いる薬剤」の掲載後、読者の方から実践的なご質問をいただきました。難治性の身体症状の代表格である呼吸困難に対するアプローチについてです。今日の質問呼吸困難に対してモルヒネで鎮静することは推奨されない、と書かれていましたが、こちらに疑問があります。考え方はわからないでもないですが、ケースバイケースで対応すべきではないでしょうか。これは、実臨床で非常に悩ましい場面を経験するからこそのご質問ですね。ご質問者は、かなり豊富な緩和ケア実践を積まれているのではと推察します。さて、今回のご質問である「呼吸困難に対し、“鎮静”よりも“モルヒネ増量”で対応することの是非」について、私の見解を述べたいと思います。「最も無難な答え」としては、質問者の方も書かれているように「ケースバイケース」になるでしょう。ただ、それだとちょっと不親切な気がしますので、もう少し深掘りしてみましょう。こうした問いに対しては、「どのようなケースはモルヒネ増量が望ましく、どのような点が異なると鎮静が望ましいのか」という視点で考えることが重要です。この問題に対して、私は2つの軸で考えています。1つ目の軸は、「モルヒネ増量によって、目標とする呼吸困難の緩和がどの程度の確率で可能か？」というものです。ほかの分野の薬剤でも同様ですが、ある程度の臨床経験を積むと「これなら効きそう」「この症状だとあまり効かないかな」といったことを感じながら診療していることでしょう。そうした経験値を基に、モルヒネを増量して症状が軽減したため、少し増量してみる、という判断はありうるでしょう。逆に、原疾患の病態が不可逆的だったり早い速度で悪化したりしていれば、モルヒネを増量しても有効でない可能性が高いでしょう。その際は鎮静をせざるを得ないと判断するケースが多くなります。2つ目の軸は「患者の望んでいる覚醒度」です。症状が非常に重く、夜も寝られない状況であれば、少しでも早く症状を和らげて欲しいと考える患者さんが多いでしょう。もちろん、鎮静の倫理的妥当性は常に慎重に検討することが必要ですが、そうした状況では「モルヒネをゆっくり増量」というのは、患者の望む対応でないかもしれません。反対に、「症状をある程度我慢してでも、しっかり起きていたい」と希望する患者さんもいます。そうした方には、鎮静薬は患者の望む症状コントロール目標に見合ってない介入になってしまいます。こうしたケースでは、副作用の心配がなければ、モルヒネ増量が優先度の高い対応となるでしょう。個別の状況で判断が異なる論点なので、少し複雑に感じられる方もいるでしょう。ただ、こうした個別の状況において、「この患者さんは何を目指していて、今はどういう状況なのか？」と考えながら実践する点が、緩和ケアのやりがいでもあります。どちらが正解というよりも、「どういう状況ならば、どのやり方が最善なのか」を常に考え、うまくいった時のやりがいを感じていただけたら幸いです。今回のTips今回のTips緩和ケアにおいては、ケースバイケースに対応した考え方が大切です。

　国際共同第III相試験CheckMate 9LA試験、CheckMate 227試験の結果に基づき、進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療として、ニボルマブ＋イピリムマブ±化学療法が保険適用となり、実臨床でも使用されている。2試験の有効性の成績は、少数例ではあるものの日本人集団が全体集団よりも良好な傾向にあった一方、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）の発現割合は、日本人集団が全体集団よりも高い傾向にあったことが報告されている。そこで、ニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法（CheckMate 9LAレジメン）、ニボルマブ＋イピリムマブ（CheckMate 227レジメン）を使用した患者のリアルワールドデータを収集するLIGHT-NING試験が実施された。本試験の第4回中間解析の結果について、山口 哲平氏（愛知県がんセンター呼吸器内科部）が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：後ろ向き観察研究対象：未治療の進行・再発NSCLC患者544例（有効性解析対象515例）試験群1：ニボルマブ（360mgを3週ごと）＋イピリムマブ（1mg/kgを6週ごと）＋化学療法（3週ごと、2サイクル）（CM 9LA群：318例）試験群2：ニボルマブ（240mgを隔週または360mgを3週ごと）＋イピリムマブ（1mg/kgを6週ごと）（CM 227群：226例）評価項目：［主要評価項目］治療状況、全生存期間（OS）、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）、治療中止に至ったTRAEなど［副次評価項目］irAEの発現時期とirAEに対する治療内容および症状改善までの期間、irAEの有効性への影響など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は15.2ヵ月であった。・対象患者の年齢中央値は70歳、女性が18.8％、PS 0～1/2/3以上が89.1％/5.9％/1.3％、扁平上皮がんが27.6％、PD-L1発現状況が1％未満/1～49％/50％以上/不明は46.3％/34.9％/9.4％/9.4％であった。・治療別にみた年齢中央値はCM 9LA群が67歳、CM 227群が73歳、75歳以上の割合はそれぞれ12.3％、42.0％であり、高齢の患者では化学療法を含まないニボルマブ＋イピリムマブが多く選択される傾向にあった。また、StageIV（一部切除不能StageIIIを含む）/再発の割合は、CM 9LA群が78.9％/21.1％、CM 227群が69.0％/31.0％であり、CM227群で再発の割合が高く、遠隔転移の割合が低かった。・解析時点において、イピリムマブのみを中止した患者の割合は2.6％、ニボルマブとイピリムマブの両剤を中止した患者の割合は91.9％で、イピリムマブ中止の内訳は病勢進行が43.2％、有害事象が42.8％であった。・OS中央値は、CM 9LA群が21.7ヵ月、CM 227群が18.8ヵ月であり、1年OS率はそれぞれ67.4％、61.8％、2年OS率はそれぞれ47.3％、44.0％であった。いずれの群でもPD-L1の発現状況による明らかな差はみられなかった。・PFS中央値は、CM 9LA群が6.8ヵ月、CM 227群が6.3ヵ月であり、1年PFS率はそれぞれ32.9％、36.1％、2年PFS率はそれぞれ21.0％、23.2％であった。いずれの群でもPD-L1の発現状況による明らかな差はみられなかった。・進行・再発別にみたOSの解析では、CM 9LA群におけるOS中央値はStageIV集団が17.6ヵ月、再発集団が29.2ヵ月であり、再発集団のほうが良好な傾向にあった（ハザード比[HR]：0.50、95％信頼区間[CI]：0.39～0.89）。同様に、CM 227群ではそれぞれ13.9ヵ月、27.8ヵ月であり、再発集団のほうが良好な傾向にあった（同：0.65、0.39～0.96）。・進行・再発別にみたPFSの解析でも、CM 9LA群におけるPFS中央値はStageIV集団が5.6ヵ月、再発集団が11.1ヵ月であり、再発集団のほうが良好な傾向にあった（HR：0.70、95％CI：0.49～0.98）。同様に、CM 227群ではそれぞれ5.3ヵ月、10.0ヵ月であり、再発集団のほうが良好な傾向にあった（同：0.71、0.50～0.99）。・医師判定に基づく奏効率は、40.1％（CM 9LA群：41.9％、CM 227群：37.4％）であった。・Grade3/4のTRAEは43.9％（CM 9LA群：53.5％、CM 227群：30.5％）に発現した。・治療関連死は3.7％（CM 9LA群：4.1％［13例］、CM 227群：3.1％［7例］）に認められた。　本結果について、山口氏は「有効性に関して、CM 9LA群とCM 227群は同様の結果であり、いずれの群もPD-L1発現状況によっても治療効果に大きな差はみられなかったが、再発の集団で良好な傾向にあった。安全性に関する新たなシグナルは観察されず、安全性プロファイルはCheckMate 9LA、CheckMate 227試験と同様であった」とまとめた。