第73回　便秘なのに下痢？不思議な病態を知っていますか？緩和ケアは高齢者を診る機会が多く、しばしば遭遇する症状に「便秘」があります。そして、これは時に非常に悩まされる症状でもあります。今回は、便秘の中でもちょっと意外なパターンを紹介します。今回の質問訪問診療で診ている高齢の患者さん。先日、看護師より「下痢が続いている」と相談がありました。診察すると確かにオムツの中に泥状の便が確認され、1週間ほど続いているとのことでした。普段から便秘がちの方で、下剤が効き過ぎたのかと思って下剤を中止したところ、今度はひどい便秘になってしまいました。どのように対応するべきだったのでしょうか？貴重な経験に基づいたご質問、ありがとうございます。こうして振り返ることは非常に大切ですよね。ご質問の内容だけから確信を持ってコメントするのは難しいのですが、これは「溢流（いつりゅう）性便秘」に注意が必要なパターンに感じました。溢流性便秘って聞いたことがありますか？ あまり知られてないようなので、この機会に紹介させてください。「溢流」は「あふれ出る」という意味で、言葉通り、「便があふれ出ている便秘」です。「便秘なのに便があふれ出る」とはどういうことでしょうか？ それは、硬くなった便塊により、大腸内が宿便でいっぱいになった状態に起因します。そうすると、便が宿便よりも口側に長時間貯留してしまいます。その結果、腸が炎症を起こし、下痢便になるのです。口側にどんどん下痢便が貯留し、限界に達すると、宿便の脇からあふれた下痢便が肛門から排出されます。この現象により、「下痢が続いている」という奇妙な便秘が生じるのです。つまり、溢流性便秘は、便秘としては非常に重症なのです。溢流性便秘を疑った時には、摘便などで経直腸的に大腸内の宿便を解除することが重要です。物理的な閉塞が解除されれば、口側に溜まっていた下痢便もスムーズに排出されます。あとは通常の便秘に準じた薬物療法を検討しましょう。この溢流性便秘という病態には「落とし穴」があります。それは、「下剤による下痢」だと評価して下剤を中止すると、むしろ悪化してしまう点です。見分けるのはなかなか難しいですが、今回の症例であれば「便秘が続く中で生じた下痢だった」という点が、気付くきっかけになったかもしれません。時々見かける病態である、下痢は出ているけどむしろ重度の便秘である「溢流性便秘」について考えてみました。ぜひ頭の片隅に留めておいてください。どこかできっと出合うと思います。今回のTips今回のTips便秘なのに下痢便が出る、溢流性便秘という病態に注意しよう。

【医師×がん経験者×教育者】がん教育ガイドライン座談会がん教育の経験者4人が熱弁！『学校側が求める授業とは？』『がん経験者と医療者、それぞれ何を伝える？』医療者・がん経験者・教育者の先生方に、ガイドラインの解説と体験談、そして醍醐味を語っていただきました。出演＜ファシリテーター＞神奈川県立がんセンター臨床研究所／群馬大学　片山 佳代子 氏＜パネリスト＞（五十音順）北里大学医学部新世紀医療開発センター　佐々木 治一郎 氏神奈川県教育局指導部保健体育課　佐藤 栄嗣 氏神奈川県がん患者団体連合会　長谷川 一男 氏神奈川県がん教育ガイドラインは こちら

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験（CheckMate 77T試験）において、周術期にニボルマブを用いるレジメンが良好な結果を示したことがすでに報告されている。本レジメンは、術前にニボルマブと化学療法の併用療法を4サイクル実施するが、有害事象などにより4サイクル実施できない患者も存在する。そこで、CheckMate 77T試験において術前薬物療法が4サイクル未満であった患者の治療成績が検討され、4サイクル未満の患者でも周術期にニボルマブを用いるレジメンが治療成績を向上させることが示された。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のMark M. Awad氏が、欧州肺がん学会（ELCC2024）で報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験・対象：StageIIA〜IIIB（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第8版）の切除可能NSCLC患者・試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群、229例）・対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群、232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）、病理学的奏効（MPR）、安全性など　今回報告された主な結果は以下のとおり。・ニボルマブ群の17％（38例）、プラセボ群の12％（27例）が術前薬物療法を3サイクル以下で中止した。このうち、有害事象による中止はそれぞれ55％（21例）、41％（11例）であった。・術前薬物療法のサイクル数別にみたEFS中央値は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群未到達、プラセボ群未到達（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.42～0.79）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、7.8ヵ月（同：0.51、0.23～1.11）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたpCR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群26.7％、プラセボ群5.4％（群間差：21.3％、95％CI：14.3～28.4）　-4サイクル未満：それぞれ18.4％、0％（同：18.4％、2.9～33.4）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ32.3％、6.5％（同：25.7％、17.4～33.9）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ35.0％、0％（同：35.0％、2.5～56.7）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたMPR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群38.2％、プラセボ群13.7％（群間差：24.6％、95％CI：16.1～32.7）　-4サイクル未満：それぞれ21.1％、0％（同：21.1％、5.1～36.3）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ46.2％、16.7％（同：29.5％、19.6～38.7）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ40.0％、0％（同：40.0％、6.9～61.3）・無作為化された全患者および術前薬物療法のサイクル数別にみた死亡または遠隔転移までの期間の中央値は以下のとおり。　-全患者：ニボルマブ群未到達、プラセボ群38.8ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.44～0.85）　-4サイクル完了：それぞれ未到達、38.8ヵ月（同：0.61、0.42～0.88）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、10.9ヵ月（同：0.46、0.22～0.98）・術後薬物療法を受けた患者の割合は、術前薬物療法を4サイクル完了した集団ではニボルマブ群69％（131例）、プラセボ群71％（145例）であり、4サイクル未満の集団ではそれぞれ29％（11例）、26％（7例）であった。術後薬物療法のサイクル数中央値は、いずれの集団においても両群13サイクルであり、多くの患者が術後薬物療法を完了した。　Awad氏は、本結果について「CheckMate 77T試験の探索的解析において、切除可能NSCLC患者に対する周術期のニボルマブ上乗せは、術前薬物療法4サイクル完了の有無にかかわらず有効であった。手術を実施した患者集団において、4サイクル完了した患者集団と4サイクル未満の患者集団のpCR率とMPR率は同様であった」とまとめた。

　肺がんにおいては、診断時にマルチ遺伝子検査によってドライバー遺伝子が調べられることが一般的である。しかし、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者におけるドライバー遺伝子の種類は年々増加しており、長期生存例などでは十分に調べられていない可能性もある。遺伝子パネル検査（がんゲノムプロファイリング［CGP］検査）が2019年に保険適用となり実施され始めているが、診断時にドライバー遺伝子異常が陰性であった患者のCGP検査でのドライバー遺伝子異常の検出状況は明らかになっていない。そこで、診断時にドライバー遺伝子異常が陰性であった進行NSCLC患者におけるCGP検査の結果が解析され、24.5％にドライバー遺伝子異常が認められた。本研究結果は、京都府立医科大学の石田 真樹氏らによってCancer Science誌オンライン版2024年3月7日号で報告された。　本研究は、がんゲノム情報管理センター（C-CAT）に登録されたデータを用いて、2019年8月～2022年3月にCGP検査を受けた進行NSCLC患者986例を対象として実施した。対象患者のCGP検査におけるドライバー遺伝子異常の頻度を調査した。また、診断時にドライバー遺伝子異常が陰性であった330例（EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF V600E遺伝子変異がすべて陰性であった患者）のCGP検査におけるドライバー遺伝子異常の頻度も調査した。　主な結果は以下のとおり。・CGP検査は765例（77.6％）が組織検体、221例（22.4％）が血液検体を用いて実施した。・CGP検査において986例中451例（45.7％）にドライバー遺伝子異常が認められた。主な遺伝子はEGFR遺伝子（16.5％）、KRAS遺伝子（14.5％）であった。・腺がんでは、CGP検査において764例中417例（54.6％）にドライバー遺伝子異常が認められた。・診断時にドライバー遺伝子異常が陰性であった患者では、CGP検査において330例中81例（24.5％）にドライバー遺伝子異常が認められた。そのうち20例（6.1％）にはEGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、BRAF V600E遺伝子変異が認められた。KRAS G12C遺伝子変異は23例（7.0％）、HER2遺伝子変異は20例（6.1％）、MET exon14スキッピングは14例（4.2％）、RET融合遺伝子は4例（1.2％）に認められた。　本研究結果について、著者らは「診断時にドライバー遺伝子異常が陰性であった進行NSCLC患者においてもCGP検査は有用であることが示された」とまとめた。

＜先週の動き＞1.専門医の資格広告は厳格な基準で、学会認定の専門医は広告不可に／厚労省2.駆け込み「宿日直許可」で、分娩医療は守れるか／産婦人科医会3.教育水準が命を左右する？ 学歴の差で死亡率が上昇／国立がんセンター4.広がる紅麹サプリメントによる健康被害、問われる安全性／小林製薬5.勤務実態なしの事務職に2,000万円、特別背任容疑で捜索／東京女子医大6.過重労働で医師がくも膜下出血に、労災認定を求めて国を提訴／東京1．専門医の資格広告は厳格な基準で、学会認定の専門医は広告不可に／厚労省厚生労働省は、医療機能情報提供制度・医療広告等に関する分科会を3月25日に開催し、専門医の資格広告に関する新たな方針を定めた。これにより、2029年度末からは、日本専門医機構が認定する19の基本領域の専門医資格に限り広告が可能となり、現在59の学会が認定する56の専門医資格のうち、基本領域と重なる16の学会認定専門医の広告ができなくなる。ただし、2028年度末までにこれらの資格を取得または更新した医師は、認定・更新から5年間広告が認められる。また、基本領域の研修中に始めることができる15領域のサブスペシャリティー（サブスペ）の専門医資格については、研修制度の整備基準や認定・更新基準、専門医の名称が整ったものから個別に広告が認められることになる。これに対して、連動研修を行わないサブスペの12領域については、新たな判断基準を設定し、それをクリアすることを条件に広告を認める。厚労省は、広告に関する判断基準として「わかりやすさ」「質の担保」「社会的・学術的意義」の3点を挙げ、専門医の名称と提供する医療の内容が広く普及していること、ほかの専門医との区別が明確であることなどを条件に設定した。また、専門医資格の広告が大病院志向を促すことなく、国民へのわかりやすさを重視する方針を示している。この方針は、国民へのわかりやすい情報提供と医療の質の担保を目的とし、医療現場における専門医資格の乱立と混乱を防ぎつつ、患者・国民の健康と生命を守ることを意図している。この方針変更は、医療機能情報提供制度の全国統一システムの運用開始や医療広告規制におけるウェブサイトなどの事例解説書のバージョンアップと同時に議論され、医療機関選択における国民の誤解を防ぎつつ、適切な情報が提供されることが期待されている。参考1）専門医に関する広告について（厚労省）2）学会認定16の専門医、29年度から広告不可に 専門医機構の基本領域に一本化（CB news）3）日本外科学会認定の「外科専門医」などの広告は2028年度で終了、「機構専門医」への移行を急げ－医療機能情報提供制度等分科会［1］（Gem Med）2．駆け込み「宿日直許可」で、分娩医療は守れるか／産婦人科医会日本産婦人科医会が行った調査によると、分娩を扱う全国の病院947施設のうち、半数を超える479施設が夜間宿直や休日の日直を休息とみなし、労働時間として計上しない「宿日直許可」を労働基準監督署から取得している、または申請中であることが明らかになった。この宿日直許可により、実際には医師が夜間や休日に頻繁に診察や緊急手術を行い、妊婦の経過観察に当たるなど、休息とは言えない激務にも関わらず、残業時間としての計上が避けられている。医師の「当直」勤務は月平均7.9回、1回当たり16時間として、年間約1,500時間の労働になるが、これを労働時間とみなさなければ、残業時間は年平均230時間となり、規制上限の960時間を下回る。こうした宿日直許可の乱用は、4月から始まる残業規制と医師の働き方改革の実効性に疑問を投げかけている。とくに病院側は、残業規制による業務への支障を避けるため、また医師の派遣元の大学病院などから敬遠される恐れがあるために、このような「苦肉の策」を取ったとみられる。しかし、実際の医師の労働環境は、十分な睡眠を取ることができず、夜間も救急車の受け入れや外来患者の対応に追われるなど、非常に過酷な現状が続いている。この宿日直許可の乱用は、医師の過労自殺や医療安全の脅威を招く可能性があり、医療界における長時間労働の問題と医師を労働者として適切に扱う必要性を改めて浮き彫りにしている。医療需要の高まりと医師数不足が続く中、医師の働き方改革が名ばかりに終わらず、実効性を伴う改革が求められている。参考1）持続可能な周産期医療体制の実現に向けて～産婦人科医療資源と医師の働き方改革の影響について～（日本産婦人科医会）2）分娩病院の半数、夜間宿直・休日日直を「休息」扱い 労働時間とせず 産婦人科医団体調査（産経新聞）3）医師の働き方改革は名ばかりか…労基署の「宿日直許可」が残業規制の抜け道に（中日新聞）3．教育水準が命を左右する？ 学歴差で死亡率が上昇／国立がんセンター国立がん研究センターによる最新の研究が、教育水準とがんの死亡率の間に顕著な関連性を明らかにした。この研究は、日本国内で初めて学歴別の全死因による死亡率を推計し、その結果を公表したもの。約800万人の人口データと33万人の死亡データを基に、教育水準が低い人々（とくに中学卒業で終えた者）は、より高い教育を受けた人々と比較し死亡率が約1.4倍高いことが判明した。この格差は、脳血管疾患、肺がん、虚血性心疾患、胃がんといった特定の死因でとくに顕著だった。一方で、乳がんに関しては、より高い教育水準を持つ女性で死亡率が高く、これは出産歴の少なさと関連していると考えられている。研究チームは、教育歴と死亡率の関係が直接的なものではなく、喫煙やがん検診の受診率の低さなど、生活習慣や環境要因によるものであると指摘している。また、わが国での教育水準による健康格差は、欧米諸国と比較して小さいものの、社会全体としてはがん検診の受診率を向上させるなど、健康格差を縮小するための対策が必要であると述べている。参考1）Educational inequalities in all-cause and cause-specific mortality in Japan: national census-linked mortality data for 2010-15（International Journal of Epidemiology）2）平均寿命前後までの死亡率、学歴で差 国立がんセンター（日経新聞）3）学歴別死亡率、中卒は大卒以上の1.4倍 「喫煙など影響」－ がんセンター初推計（時事通信）4）「死亡率、中卒は1.4倍」 大卒以上と比較 国立がん研究センター（毎日新聞）5）教育期間の短い人は死亡率高い傾向 喫煙率など影響か 研究班が推計（朝日新聞）4．広がる紅麹サプリメントによる健康被害、問われる安全性／小林製薬小林製薬（大阪市）の機能性表示食品「紅麹コレステヘルプ」の摂取後に健康被害が発生している問題で、腎機能障害や急性腎障害の発症が確認されている。摂取者の114人が入院したほか、5例の死亡症例も報告され、厚生労働省と大阪府は原因究明を同社に求めている。このサプリメントの原料に含まれる紅麹には、青カビが生み出すプベルル酸が含まれていたとの指摘がされており、この成分が健康被害の原因である可能性が高いとされ、具体的な影響や摂取によるリスクについての検証が急がれている。摂取した患者の中には、症状の改善後にサプリメントの再摂取によって再び健康被害を受けた事例も報告されている。この問題は、同社以外に原料として紅麹を購入し使用していた他の企業や製品にも影響を及ぼしており、同社は製造プロセスの見直しや、健康被害を受けた消費者への対応に追われている。さらに、この問題は、機能性表示食品の制度見直しを求める声を高めており、政府はこの問題を受けてコールセンターや省庁間連携室の設置を予定している。参考1）小林製薬社製の紅麹を含む食品に係る確認結果について（厚労省）2）小林製薬「紅麹コレステヘルプ」における腎障害に関しまして（日本腎臓学会）3）小林製薬 紅麹問題「プベルル酸」健康被害の製品ロットで確認（NHK）4）腎機能に異常の患者3人「共通点は紅麹」 医師は小林製薬に報告した（朝日新聞）5）小林製薬「紅麹」サプリ、摂取の再開後に再入院…治療の医師「サプリ含有物質が原因の可能性高い」（読売新聞）6）倦怠感、尿の異常…紅麹サプリを摂取 男性が訴える体の異変（毎日新聞）5．勤務実態なしの事務職に2,000万円、特別背任容疑で捜索／東京女子医大東京女子医科大学（東京都新宿区）およびその同窓会組織「至誠会」に関連する一連の不正給与支給疑惑について、警視庁が特別背任の容疑で捜索を行った事件。この事件では、勤務実態のない元職員に約2,000万円の給与が不正に支払われた疑いが浮上している。報道によると、この元職員は2020年5月～2022年3月まで別のコンサルティング会社からも給与を受け取っていたと報じられている。至誠会は、岩本 絹子理事長が代表理事を務めていた時期に、この不正が行われたとみられ、元事務長との共謀が疑われている。この問題は、東京女子医科大学および至誠会による不透明な資金支出をめぐり、一部の卒業生らが岩本理事長を背任容疑で警視庁に刑事告発し、2023年3月に受理されていた。東京女子医科大学は、1900年に東京女醫學校を母体として設立され、長年にわたり女性医学教育の先駆者として知られてきた。しかし、近年では大学病院での医療事故や経営悪化が報じられるなど、栄光に影を落とす出来事が続いていた。この事件に関する捜査は、岩本理事長および元職員らによる資金の不正流用や背任の可能性に焦点を当てているとともに、大学の経営統括部の業務が外部のコンサルティング会社に委託された背景や、その過程での資金の流れも問題の核心に迫る重要なポイントとなっている。参考1）本学関係者の皆様へ（東京女子医科大学）2）同窓会から不正給与2,000万円支出か、東京女子医大（日経新聞）3）東京女子医大 勤務実態ない職員 給与約2,000万円不正支給か（NHK）4）東京女子医科大と岩本絹子理事長宅など一斉捜索、理事長側近に不正給与2,000万円支払いか（読売新聞）5）名門に捜査のメス 医療事故続き再建担った理事長 東京女子医大捜索（朝日新聞）6．過重労働で医師がくも膜下出血に、労災認定を求めて国を提訴／東京2018年11月、過重労働の末にくも膜下出血を発症し、寝たきり状態となった50代の男性医師が、労災認定を求めて国を提訴することが判明した。男性医師は、都内の大学病院で緩和医療科に勤務しており、発症前6ヵ月間の時間外労働は、月に4日程度の宿直を含むと毎月126～188時間に上っていた。これは、過労死ラインとされる月80時間を大幅に超えるものであった。しかし、三田労働基準監督署および厚生労働省の労働保険審査会は、宿直を労働時間としてほぼ認めず、労災申請を棄却した。審査では、宿直中の患者対応やカルテ作成など、わずかな時間のみが労働時間として認められ、その結果、発症前3ヵ月の時間外労働は月50時間前後と評価された。男性医師側はこの決定に対し、宿直中も高いストレス下での業務に従事していたと主張し、労働時間の過小認定の問題点と時間外労働の上限規制の形骸化に警鐘を鳴らすため訴訟を提起する構えをみせている。参考1）くも膜下出血で寝たきりの医師 労災認定を求め国を提訴へ（毎日新聞）2）医師の宿直を労働時間から除外、労災認められず 「ここまでやるか」（同）3）医者の宿直、労働時間「ゼロ」扱いで労災認定されず 月100h超の残業でくも膜下出血発症…妻「理解に苦しむ」（弁護士ドットコム）

　抗HER2抗体薬物複合体（ADC）トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、既治療のHER2遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung02）において有用性が認められ1）、すでに用いられている。既治療のHER2過剰発現またはHER2遺伝子変異陽性の進行・再発NSCLC患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung01）も実施されており、HER2過剰発現の集団における結果が、オランダ・Leiden University Medical CenterのEgbert F. Smit氏らによって、Lancet Oncology誌2024年4月号で報告された。なお、本試験のHER2遺伝子変異陽性の集団における結果はすでに報告されている2）。・対象：HER2過剰発現（IHC 2＋または3＋）が認められ、既知のHER2遺伝子変異のない既治療の進行・再発非扁平上皮NSCLC患者90例・5.4mg/kg群：T-DXd 5.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　41例（コホート1A）・6.4mg/kg群：T-DXd 6.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　49例（コホート1）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は5.4mg/kg群62歳、6.4mg/kg群63歳であり、男性の割合はそれぞれ54％、61％、白人の割合はそれぞれ76％、63％であった。・前治療ライン数中央値はいずれの群も3で、プラチナ製剤による治療歴を有する割合は5.4mg/kg群98％、6.4mg/kg群92％、抗PD-1/PD-L1抗体薬による治療歴を有する割合はそれぞれ80％、73％であった。・データカットオフ時点（2021年12月3日）における追跡期間中央値は5.4mg/kg群10.6ヵ月、6.4mg/kg群12.0ヵ月、治療期間中央値はそれぞれ5.5ヵ月、4.1ヵ月であった。・BICRに基づくORRは、5.4mg/kg群34.1％（CR：2例、PR：12例）、6.4mg/kg群26.5％（CR：0例、PR：13例）であった。・DOR中央値は、5.4mg/kg群6.2ヵ月、6.4mg/kg群5.8ヵ月であった。・PFS中央値は、5.4mg/kg群6.7ヵ月、6.4mg/kg群5.7ヵ月であった。・OS中央値は、5.4mg/kg群11.2ヵ月、6.4mg/kg群12.4ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群51％（21例）、6.4mg/kg群82％（40例）に認められ、主なもの（いずれかの群で10％以上に発現）は好中球減少症（それぞれ0％、24%）、肺炎（5％、12％）、疲労（7％、12％）、病勢進行による死亡（10％、12％）、呼吸困難（5％、10％）であった。・治療薬に関連したGrade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群22％（9例）、6.4mg/kg群53％（26例）に認められた。・薬剤性間質性肺疾患/肺臓炎は、5.4mg/kg群5％（2例）、6.4mg/kg群20％（10例）に認められた。　本研究結果について、著者らは「HER2過剰発現のNSCLCでは既存治療の抗腫瘍活性が低いことを考慮すると、T-DXdはアンメットニーズを満たす可能性がある。本研究結果は、T-DXdによる治療のさらなる検討を支持するものである」とまとめた。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のオシメルチニブと化学療法の併用療法とオシメルチニブ単剤を比較する国際共同第III相無作為化比較試験（FLAURA2試験）が実施されており、主解析の結果、併用群で無増悪生存期間（PFS）が改善したことが報告されている（治験担当医師評価に基づくPFS中央値は併用群25.5ヵ月、単独群16.7ヵ月、ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79）1）。欧州肺がん学会（ELCC2024）において、本試験の全生存期間（OS）に関する第2回中間解析の結果と、主解析時点をデータカットオフとした病勢進行後の治療成績が、ペルー・Instituto Nacional de Enfermedades NeoplasicasのNatalia Valdiviezo氏により報告された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OS、PFS2（2次治療開始後のPFS）、最初の後治療または死亡までの期間（TFST）、2つ目の後治療または死亡までの期間（TSST）など　主な結果は以下のとおり。・OSは第2回中間解析でも未成熟（成熟度：41％）であった。データカットオフ時点（2024年1月8日）のOS中央値は、併用群が未到達、単独群が36.7ヵ月であった（HR：0.75、95％CI：0.57〜0.97、p＝0.0280）。なお、第2回中間解析での有意水準はp≦0.000001に設定されており、有意差は示されなかった。・1年、2年、3年時のOS率は、併用群がそれぞれ89％、80％、64％であり、単独群がそれぞれ92％、72％、50％であった。・OSに関するサブグループ解析では、ほとんどのサブグループで併用群のHRが0.8を下回り、併用群が良好な傾向にあったが、中国人を除くアジア人のサブグループのHRは1.04（95％CI：0.70～1.54）であった。・PFS2中央値は、併用群が30.6ヵ月、単独群が27.8ヵ月であった（HR：0.70、95％CI：0.52～0.93、成熟度：34％）。・TFST中央値は、併用群が30.7ヵ月、単独群が25.4ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.56～0.94、成熟度：42％）。・TSST中央値は、併用群が未到達、単独群が33.2ヵ月であった（HR：0.69、95％CI：0.51～0.93、成熟度：32％）。・併用群では1次治療が中止となった患者の46％（57例）が後治療を受け、その内訳として多かったのはプラチナ製剤を含まない化学療法（37％）、プラチナ製剤を含む化学療法（32％）であった。同様に、単独群では60％（91例）が後治療を受け、そのうち81％がプラチナ製剤を含む化学療法であった。　本試験結果について、Valdiviezo氏は「EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対するオシメルチニブ＋化学療法の併用療法は、初回増悪後も臨床的に意義のあるベネフィットを示した。OSに関する第2回中間解析において、OSの有望な傾向が認められた」とまとめた。

　英国の年齢35～69歳の集団では、1993～2018年の25年間にがん罹患数が大きく増加したのに対し、がんによる死亡率は減少しており、この減少にはがんの予防（喫煙防止策、禁煙プログラムなど）と早期発見（検診プログラムなど）の成功とともに、診断検査の改善やより有効性の高い治療法の開発が寄与している可能性があることが、英国・Cancer Research UKのJon Shelton氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2024年3月13日号に掲載された。23部位のがんの後ろ向き調査　研究グループは、1993～2018年の英国の年齢35～69歳の集団における、23の部位のがんの診断数および死亡数を後ろ向きに調査した（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、国家統計局、ウェールズ公衆衛生局、スコットランド公衆衛生局、Northern Ireland Cancer Registry、イングランド国民保健サービスなどのデータを用いた。　主要アウトカムは、がんの年齢調整罹患率と年齢調整死亡率の経時的変化とした。前立腺がんと乳がんが増加、ほかは安定的に推移　35～69歳の年齢層におけるがん罹患数は、男性では1993年の5万5,014例から2018年には8万6,297例へと57％増加し、女性では6万187例から8万8,970例へと48％増加しており、年齢調整罹患率は男女とも年平均で0.8％上昇していた。　この罹患数の増加は、主に前立腺がん（男性）と乳がん（女性）の増加によるものだった。これら2つの部位を除けば、他のすべてのがんを合わせた年齢調整罹患率は比較的安定的に推移していた。　肺や喉頭など多くの部位のがんの罹患率が低下しており、これは英国全体の喫煙率の低下に牽引されている可能性が高いと推察された。一方、子宮や腎臓などのがんの罹患率の増加を認めたが、これは過体重/肥満などのリスク因子の保有率が上昇した結果と考えられた。　また、罹患数の少ない一般的でないがんの傾向については、たとえば悪性黒色腫（年齢調整年間変化率：男性4.15％、女性3.48％）、肝がん（4.68％、3.87％）、口腔がん（3.37％、3.29％）、腎がん（2.65％、2.87％）などの罹患率の増加が顕著であった。男女とも胃がん死が著明に減少　25年間のがんによる死亡数は、男性では1993年の3万2,878例から2018年には2万6,322例へと20％減少し、女性では2万8,516例から2万3,719例へと17％減少しており、年齢調整死亡率はすべてのがんを合わせて、男性で37％（年平均で－2.0％）低下し、女性で33％（－1.6％）低下していた。　死亡率が最も低下したのは、男性では胃がん（年齢調整年間変化率：－5.13％）、中皮腫（－4.17％）、膀胱がん（－3.24％）であり、女性では胃がん（－4.23％）、子宮頸がん（－3.58％）、非ホジキンリンパ腫（－3.24％）だった。罹患率と死亡率の変化の多くは、変化の大きさが比較的小さい場合でも統計学的に有意であった。　著者は、「喫煙以外のリスク因子の増加が、罹患数の少ない特定のがんの罹患率増加の原因と考えられる」「組織的な集団検診プログラムは、がん罹患率の増加をもたらしたが、英国全体のがん死亡率の減少にも寄与した可能性がある」「この解析の結果は、新型コロナウイルス感染症の影響を含めて、がんの罹患率およびアウトカムの今後10年間の評価基準となるだろう」としている。

　PD-L1高発現（TPS≧50％）の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、PD-1またはPD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤療法、ICIと化学療法の併用療法は標準治療の1つとなっている。しかし、高齢者におけるエビデンスは限られており、ICI単剤療法とICIと化学療法の併用療法のどちらが適切であるかは明らかになっていない。そこで、70歳以上のPD-L1高発現の進行NSCLC患者を対象とした多施設共同後ろ向き研究において、ICI単剤療法とICIと化学療法の併用療法が比較された。その結果、ECOG PS0または非扁平上皮がんの集団では、ICIと化学療法の併用療法が全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を改善した。本研究結果は、京都府立医科大学の武井 翔太氏らによってFrontiers in Immunology誌2024年2月23日号で報告された。　本研究は、70歳以上でECOG PS0/1のPD-L1高発現の進行NSCLC患者のうち、初回治療でICI単剤療法による治療を受けた患者131例（単剤群）およびICIと化学療法の併用療法による治療を受けた68例（併用群）を対象とした。傾向スコアマッチングにより背景因子を調整し、両群のOSとPFSを比較した。　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、単剤群が25.2ヵ月であったのに対し、併用群が42.2ヵ月であったが有意差は認められなかった（p＝0.116）。・PFS中央値は、単剤群が10.9ヵ月、併用群が11.8ヵ月であり、有意差は認められなかった（p＝0.231）。・単剤群のサブグループ解析において、喫煙歴のない患者はOSが有意に短かった（ハザード比[HR]：0.36、95％信頼区間[CI]：0.16～0.78、p＝0.010）。・併用群のサブグループ解析において、ECOG PS1の患者（HR：3.84、95％CI：1.44～10.20、p＝0.007）、扁平上皮がんの患者（同：0.17、0.06～0.44、p＜0.001）はOSが有意に短かった。・ECOG PS0の集団におけるOS中央値は、単剤群が26.1ヵ月であったのに対し併用群は未到達であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0031）。同様にPFS中央値は単剤群が6.5ヵ月であったのに対し併用群は21.7ヵ月であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0436）。・非扁平上皮がんの集団におけるOS中央値は、単剤群が23.8ヵ月であったのに対し併用群は未到達であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0038）。同様にPFS中央値は単剤群が10.9ヵ月であったのに対し併用群は17.3ヵ月であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0383）。　本研究結果について、著者らは「PD-L1高発現の高齢NSCLC患者の治療選択時には、ECOG PSと組織型を考慮すべきである」とまとめた。

第72回　がん患者のつらい倦怠感に何ができるかがん患者の倦怠感はよくある症状ですが、ほかの症状に紛れて患者本人が気付かない、訴えないことも多いようです。また、緩和が難しい身体症状の1つでもあります。このようながん患者のつらい倦怠感に、われわれができることは何なのでしょうか？今日の質問外来通院しているがん患者さんが倦怠感を訴えています。訴え方は「だるい」「気分が優れない」といった漠然としたものです。こうした症状にステロイドを使用すると聞いたのですが、処方したほうが良いのでしょうか？ ステロイドの長期使用は弊害もありそうで、ちゅうちょしています。がん患者の倦怠感は、しばしば見逃されることがあると報告されています。今回の質問者は患者の訴えをしっかりと聞く診療をされているのでしょう。私もこうした診療ができるよう取り組みたいものです。がん患者の倦怠感は、さまざまな原因から生じます。欧州緩和ケア協会では、がん関連倦怠感を主に炎症性サイトカインが関連する一次的倦怠感（primary fatigue）と、貧血や感染症、うつ病、電解質異常、薬剤などが原因の二次的倦怠感（secondary fatigue）に分けて考えることを提唱しています。一次的倦怠感は、腫瘍から生じるさまざまなサイトカインの影響により倦怠感が生じる病態であり、悪液質と呼ばれる病態に関連した倦怠感もここに分類されます。一方、がん以外の原因によって生じる二次的倦怠感にも注意が必要です。低ナトリウム血症などの電解質異常や睡眠不足、抑うつなどの精神心理的な問題といった要因が考えられます。こちらのほうが改善できる可能性が高く、注意して評価する必要があります。私がとくに注意しているのは「薬剤」による倦怠感です。利尿剤など、もともと内服していた薬剤が病状の変化に伴って過剰になる、といったことはよく生じます。現在の投与量で継続するのか、タイミングを計って見直すことが重要です。さて、今回質問をいただいたステロイドですが、確かにがん患者の倦怠感に対してステロイドが有効であることは私自身も経験していますし、論文でも有効性が述べられています。一方で、効果が限定的である点や副作用とのバランスを念頭に置いて判断する必要があります。「効果が限定的」というのは、2つの側面があります。1点目は「対象者」です。多くの専門家が、予後が数ヵ月以上見込まれる患者に対してステロイド使用を推奨しています。予後が限られる患者には、効果があまり見込めないのです。2点目は「持続時間」です。ステロイドは投与中ずっと効果が持続するケースは少なく、多くの患者が1週間程度でその効果を実感しなくなります。こうした観点から、総合的にステロイド適応を判断します。最後に、予後が限られた状況における倦怠感にも触れておきます。この場合、症状緩和が難しいことが多く、ステロイドもあまり有効でありません。こうした場合は、睡眠覚醒の工夫や病室での過ごし方といったケアの面で、できることを工夫します。ときに緩和的鎮静も検討することになるでしょう。今回のTips今回のTipsがん患者の倦怠感、ステロイド処方は適応を十分検討する。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とは、ご存じのとおり、近年注目されているがん薬物療法で、T細胞活性を増強することによって抗腫瘍効果をもたらし、多くのがん患者の予後を改善させている。しかし、副作用として心筋炎や致死性不整脈など循環器領域の免疫関連有害事象（irAE）の報告も散見される。そこで、稗田 道成氏（九州大学医学部 第一内科 血液・腫瘍・心血管内科）らがLIFE Study1）のデータベースを基に心臓irAEの発生率を調査し、3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会Late Breaking Cohort Studies2において報告した。　稗田氏らは、大規模なリアルワールドデータを利用することで、心臓irAEを起こしやすい患者タイプ、発症タイミング、リスク因子を明らかにするため、LIFE Studyのデータベースを基にICI治療を受けた2,810例の解析を行い、実臨床で比較的頻度が高い心筋炎、心膜炎、死亡率の高い劇症型心筋炎や致死性不整脈の発症状況を調査した。　解析には、国内承認されているICIの6剤（抗PD-1抗体［ニボルマブ、ペムブロリズマブ］、抗PD-L1抗体［アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ］、抗CTLA-4抗体［イピリムマブ］の投与患者が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・LIFE StudyデータベースからICI治療を受けた2,810例を抽出後、心臓irAEと診断された124例を同定した（ICI治療開始から心臓irAE発症までの期間 3ヵ月未満：69例、3ヵ月以上：55例）。・124例の平均年齢±SDは70.2±8.0歳、女性は39例（31.5％）であった。・全心臓irAEの発症率は4.41％で、その発生率は100人年当たり2.02人だった。・心臓irAEの主な病態として、心膜炎（2.17％）、心室頻拍（1.14％）、心筋炎（0.78％）、心室細動（0.32％）が挙げられた。・3ヵ月未満で心臓irAEを発症したのは69例（56％）で、その割合はICI治療患者の2.46％、発生率は100人年当たり10.16人であった。・多重ロジスティック回帰分析の結果、不整脈、慢性心不全、がん転移の有無が心臓irAE発生の独立した危険因子であることが示唆された。また、年齢が高齢になればなるほど心臓irAEのリスクは低下することが判明した。　同氏は「本解析で明らかになった心臓irAEの発生率は既報の海外データと類似する結果2,3）であったが、日本人の大規模なリアルワールドデータを活用することで、心臓irAEの発生ならびにICI治療患者のリスク因子を実証することができた」とコメントした。

　飲酒、喫煙ががん罹患リスクと関連するとの報告は多いが、頭頸部がんと飲酒、喫煙、食習慣との関連をみた研究結果が発表された。米国・ワシントン大学のDaniel P. Lander氏らによる本研究の結果は、JAMA Otolaryngology誌オンライン版2024年2月8日号に掲載された。　本研究は、前立腺がん、肺がん、大腸がんおよび卵巣がん検診に関する臨床試験参加者のコホート解析だった。参加者は55～74歳、1993年11月～2001年7月に全米10施設で募集された。頭頸部がんを発症した参加者は、喫煙、飲酒、食習慣解析のため、人口統計学および頭頸部がん家族歴に加え、喫煙状況および喫煙期間に基づいて対照群とマッチングされた。データ解析は2023年1～11月に行われた。　主な結果は以下のとおり。・計13万9,926例（女性51％、平均年齢62.6[SD 5.4]歳）が解析の対象となった。追跡期間中央値12.1（四分位範囲[IQR]：10.3～13.6）年に571例が頭頸部がんを発症した。・喫煙に関連した頭頸部がんのリスクはがんの部位が肺に近いほど増加し、リスクが最大だったのは喉頭がんだった（現在喫煙者の非喫煙者と比較したハザード比[HR]：9.36、95％信頼区間[CI]：5.78～15.15）。・飲酒と食習慣の解析には、喫煙解析例のうち9万4,466例が含まれ、追跡期間中央値12.2（IQR：10.5～13.6）年で264例が頭頸部がんを発症した。・頭頸部がんリスクは大量飲酒で増加（HR：1.85、95％CI：1.44～2.38）した一方で、全粒穀物の摂取（1オンス/日、HR：0.78、95％CI：0.64～0.94）、果物の摂取（1カップ/日、HR：0.90、95％CI：0.82～0.98）、Healthy Eating Index 2015でスコア化した健康的な食事の摂取（10ポイント、HR：0.87、95％CI：0.78～0.98）で減少した。　研究者らは「喫煙に関連する頭頸部がんのリスクは、肺に近い部位ほど大きくなった。大量飲酒はより大きな頭頸部がんのリスクと関連したが、健康的な食事はリスクの緩やかな低下と関連した」とした。

　従来、糖尿病患者は、大血管障害で亡くなる患者が多かった。最新の『糖尿病診療ガイド 2022-2023』では、糖尿病治療の目標を「健康な人と変わらない人生」と定義し、糖尿病合併症である糖尿病細小血管合併症や動脈硬化性疾患の発症、進展の阻止を治療の柱としている。　では現在、糖尿病患者はどのような原因で亡くなっているのだろうか。糖尿病学会では「アンケート調査による日本人糖尿病の死因に関する研究委員会」（委員長：中村 二郎氏［愛知医科大学医学部 先進糖尿病治療学寄附講座 教授］）を設置し、全国の医療機関にアンケートを行い、死因の調査を行っている。　今回、本委員会による2011～20年の糖尿病患者の死因の調査結果が、日本糖尿病学会誌である「糖尿病」に掲載された。なお、この結果は、2023年に鹿児島で開催された第66回日本糖尿病学会年次学術集会で発表されている。日本人一般に近くなってきた糖尿病患者の死因　本委員会は、1971年から10年ごとの死因の調査を行っており、今回で5回目となる。今回の2011～20年の調査では、1,154施設にアンケートを依頼し、施設全体での死亡症例（糖尿病患者/非糖尿病患者）を収集。208施設より登録された23万3,176症例（糖尿病患者：6万8,555例、非糖尿病患者：16万4,621例）を解析した。　糖尿病患者の死因に関する結果は以下のとおり。・全体では、1位が悪性新生物（38.9％）、2位が感染症（17.0％）、3位が血管障害（10.9％）だった。・男女とも悪性新生物が1位だったが、男性（40.6％）は女性（35.4％）より比率が高かった。血管障害の比率は男性（10.3％）より女性（12.1％）が多く、性差がみられた。・糖尿病性昏睡は全体で0.3％、低血糖性昏睡は全体で0.1％と1％を切っていた。・血管障害の内訳は、脳血管障害は全体で5.2％、虚血性心疾患は全体で3.5％、慢性腎不全は全体で2.3％だった。・悪性新生物の内訳で男性に注目すると、肺がん9.6％、膵がん6.1％、肝臓がん4.6％の順に多かった。膵がんは女性が7.2％と多かった。・感染症では、肺炎が全体で11.4％と感染症全体の3分の2を占めた。・1971～80年の死因に比べ、血管障害（慢性腎不全、虚血性心疾患、脳血管障害）が減少し、悪性新生物と感染症での死亡が増加していた。

　オシメルチニブはFLAURA試験（未治療のEGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん［NSCLC］患者を対象に、オシメルチニブと他のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬を比較した試験）の結果1）に基づき、EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移NSCLC患者の1次治療に広く用いられている。実臨床においては、臨床試験への登録が不適格となる患者にも用いられるが、その集団における治療成績は明らかになっていない。そこで、カナダ・BC Cancer AgencyのJ. Connor Wells氏らがリアルワールドデータを用いて解析した結果、半数超の患者がFLAURA試験への登録が不適格であり、不適格の患者は適格の患者と比較して大幅に全生存期間（OS）が短かったことが示された。本研究結果は、Lung Cancer誌オンライン版2024年3月4日号で報告された。　本研究は、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学附属バンクーバー総合病院において、1次治療でオシメルチニブが投与されたEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異、L858R変異）陽性の進行・転移NSCLC患者311例を対象に実施した。FLAURA試験への登録の適否で対象患者を2群に分類し（適格群/不適格群）、OSを比較した。なお、ECOG PS2以上、症候性またはステロイド治療を必要とする脳転移を有する、ヘモグロビン値90g/L未満、血小板数100×109/L未満、クレアチニンクリアランス50mL/min未満のいずれかを満たす患者をFLAURA試験への登録が不適格と定義した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の44％が適格群、56％が不適格群に分類された。・追跡期間中央値26.5ヵ月時点における全体集団のOS中央値は27.4ヵ月であった。・FLAURA試験への登録の適否別にみたOS中央値は、適格群が34.2ヵ月であったのに対し、不適格群では15.8ヵ月と有意に短かった（p＜0.001）。　本研究結果について、著者らは「FLAURA試験への登録が不適格であった患者が半数以上を占めたことから、本研究におけるOS中央値は27.4ヵ月であり、FLAURA試験の結果（38.6ヵ月）と比較して約1年短かった。しかし、適格群のOS中央値は34.2ヵ月であり、FLAURA試験の結果と同様であった。不適格群の患者は、ベースライン時の疾病負荷が高く、予後不良となった可能性がある。これらの患者の予後を改善するためには、さらなる研究が必要である」とまとめた。

第71回　緩和ケアにおける低ナトリウム血症電解質異常には、いろいろな種類がありますが、遭遇する機会が最も多いものが「低ナトリウム血症」でしょう。頻度は高くとも、程度によっては意識障害や痙攣といった重篤な症状を引き起こします。緩和ケアでは、低ナトリウム血症とどのように向き合えば良いのでしょうか？今回の質問訪問診療で診ている終末期がん患者さん、低ナトリウムにどの程度介入すべきかを悩んでいます。低ナトリウム血症の原因は、SIADH（抗利尿ホルモン不適合分泌症候群）だと考えています。水分制限も考えるのですが、口渇が苦痛のようで、厳密に取り組むのは難しそうです。がん患者の低ナトリウム血症の原因として、しばしば見かけるのがこのSIADHですね。抗利尿ホルモンが不適切に分泌されることで水分の再吸収が過剰となり、低ナトリウムに至ります。この病態は、さまざまな原因で生じることが知られており、痛みや吐き気といった、がん患者でよく経験する症状でも悪化します。SIADHの治療は、原因除去と併行して、低ナトリウムの程度によっては水分制限を行います。回復可能な病態の高齢者に生じたSIADHに関しては、これらに取り組むことで改善することが通常です。ただし、緩和ケア領域で悩ましいのはここからです。改善可能な原疾患がないことが多いため、厳しい闘いを強いられます。水分制限も、今回のように口渇がある場合には、どこまで厳密に行うかは悩ましいところです。ここで考えるべきは予想される予後とのバランスでしょう。予想される予後が月単位を切っている状況であれば、すでにコントロール困難な低ナトリウム血症に対して、厳密な介入はデメリットのほうが大きい、と判断する専門家が大半でしょう。もちろん、この辺りは関係者で擦り合わせながら取り組むべき領域です。患者は口渇感を和らげるために飲水を望みますが、実はここでは口腔ケアも有効です。スポンジブラシなどで口の中を湿らしながらケアすることで、口渇感が和らぐことが知られており、検討するのも良いかもしれません。口腔ケアは病態改善だけでなく、症状緩和の観点からも重要なので、積極的に看護師と相談したい分野です。近年、予後が比較的保たれる状況での低ナトリウム血症に対する介入に、新たな選択肢が増えました。心不全患者に使用されていたトルバプタンが、2020年にSIADHへ適応拡大されたのです。予後の問題から私は処方経験があまりありませんが、状況によっては選択肢になるでしょう。ただし、採血でナトリウムを頻回に確認する必要があり、在宅医療における有効性は難しいところがあります。今日のTips今日のTipsがん患者の低ナトリウム血症、SIADHに注意しよう。

　RET融合遺伝子は主に非小細胞肺がん（NSCLC）や甲状腺がんにみられるが、それ以外のがん種でもまれではあるものの認められることがある。RET受容体型チロシンキナーゼ阻害薬セルペルカチニブは、本邦ではRET融合遺伝子陽性のNSCLCおよび甲状腺がん、RET遺伝子変異陽性甲状腺髄様がんにおける治療薬として用いられている。セルペルカチニブは脳転移を有するNSCLC患者において良好な頭蓋内奏効を示し1）、肺がん・甲状腺がん以外のRET融合遺伝子陽性の進行固形がんでも、有望な抗腫瘍活性を示すことが報告されている2）。第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）において、大江 裕一郎氏（国立がん研究センター中央病院 副院長/呼吸器内科長）が、国際共同第I/II相バスケット試験（LIBRETTO-001）の肺がん・甲状腺がん以外の患者を対象とした最新の解析結果を報告した。　LIBRETTO-001試験は、RET融合遺伝子陽性の進行・転移固形がん患者を対象とした国際共同第I/II相非盲検バスケット試験で、用量漸増パートと用量拡大パートから構成されている。用量拡大パートでは、セルペルカチニブ160mgを1日2回経口投与した。本解析は、肺がん・甲状腺がん以外の固形がん患者55例（有効性解析対象集団は52例）が対象となった。主要評価項目は独立判定委員会（IRC）評価に基づく奏効割合（ORR）で、副次評価項目は治験責任医師評価に基づくORR、奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・有効性解析対象集団の年齢中央値は54.0歳（範囲：21～85）、前治療歴なしが9.6％、1～2ラインが61.5％、3ライン以上が28.8％であった。・有効性解析対象集団におけるがん種は16種類で、膵がんと大腸がんが最も多かった（いずれも13例［25.0％］）。そのほかは唾液腺がん4例（7.7％）、肉腫、原発不明がん、胆管がん3例（5.8％）などであった。・IRC評価に基づくORRは44.2％（CR：3例、PR：20例）で、日本人集団（11例）では63.6％（CR：2例、PR：5例）であった。膵がんでは53.8％、大腸がんでは30.8％であった。・追跡期間中央値24.8ヵ月時点のPFS中央値は13.2ヵ月で、日本人集団では18.7ヵ月（追跡期間中央値33.1ヵ月）であった。・DoR中央値は37.2ヵ月で、日本人集団では17.3ヵ月であった。・追跡期間中央値33.2ヵ月時点のOS中央値は18.0ヵ月で、日本人集団では18.7ヵ月（追跡期間中央値34.4ヵ月）であった。・多く認められた有害事象（30％以上に発現）は、ALT上昇（45.5％）、AST上昇（36.4％）、下痢（32.7％）、口渇（32.7％）、高血圧（30.9％）であった。・安全性に関する新たなシグナルは認められなかった。　本研究結果について、大江氏は「セルペルカチニブはRET融合遺伝子陽性の固形がん患者において、持続的な抗腫瘍活性と忍容可能な安全性を示した。日本人集団の有効性・安全性は全体集団と同様であった。RET融合遺伝子などのactionableな遺伝子異常を同定するためには、全がん種でCGP検査を実施することが重要である」とまとめた。　なお、セルペルカチニブのRET融合遺伝子陽性固形がんへの適応追加について、日本イーライリリーが厚生労働省へ承認申請中である。

　既治療のKRAS G12C変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するソトラシブの第III相CodeBreaK 200試験におけるアジア人サブグループ解析を、九州大学の岡本 勇氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。・対象：免疫チェックポイント阻害薬と化学療法薬の治療歴を有するKRAS G12C変異陽性のNSCLC（過去の脳転移治療例は許容）・試験群：ソトラシブ960mg/日（Soto群：171例）・対照群：ドセタキセル75mg/m2 3週ごと（Dtx群：174例）Dtx群からSoto群へのクロスオーバー投与は許容・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・アジア人集団は37例（日本24例、韓国13例）、Soto群18例、Dtx群19例であった。・アジア人患者の年齢中央値はSoto群65.0歳、Dtx群68.0歳で、ほとんどが現および前喫煙者であった。・BICR評価のPFS中央値はSoto群8.3ヵ月、Dtx群5.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.18〜1.15）。・BICR評価のORRはSoto群 27.8％、Dtx群15.8％、病勢制御率はSoto群94.4％、Dtx群57.9％であった。・BICR評価による奏効に至るまでの期間はSoto群1.3ヵ月、Dtx群2.3ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はSoto群の44.4％、Dtx群の62.5％で発現した。・Soto群で頻度が高かったTRAEは下痢、悪心、肝機能障害（AST、ALT、ALP上昇）であった。

　既治療の進行・転移固形がん患者を対象として、抗B7-H3（CD276）抗体薬物複合体ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300）の有用性が検討されている。第I/II相試験（DS7300-A-J101）の小細胞肺がん（SCLC）、食道扁平上皮がん（ESCC）、去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）、扁平上皮非小細胞肺がん（sqNSCLC）における最新結果が、第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）において、土井 俊彦氏（国立がん研究センター 先端医療開発センター長）により報告された。　B7-H3は免疫関連分子であり、多くの固形がんで発現が認められるが、正常組織では発現しないか非常に低発現であると報告されている。また、B7-H3が高発現であると、予後が不良であることも報告されている1,2）。I-DXdは、国内で製造販売承認を取得しているトラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）と同じリンカーとペイロードを用いた製剤である。　DS7300-A-J101試験は、既治療の進行・転移固形がん患者を対象とした第I/II相試験で、用量漸増パートと用量拡大パートから構成されている。用量拡大パートでは、推奨用量となったI-DXd 12.0mg/kgが3週ごとに投与された。I-DXdは10がん種の174例に投与され、本発表では、そのうちSCLC患者21例（日本人：5例）、ESCC患者28例（同：20例）、mCRPC患者59例（同：8例）、sqNSCLC患者13例（同：5例）における有効性、I-DXdが投与された全患者の安全性の結果が発表された。安全性の解析はI-DXdを投与された全例、有効性の解析はI-DXdを4.8～16.0mg/kgの用量で投与された患者が対象となった。　主な結果は以下のとおり。・SCLC、ESCC、mCRPC、sqNSCLC患者における有効性の結果は以下のとおり（括弧内は日本人のデータ）。　-追跡期間中央値（月）：11.7（6.7）、14.9（14.9）、16.6（14.5）、5.2（4.4）　-奏効率（％）：52.4（40.0）、21.4（20.0）、25.4（12.5）、30.8（40.0）　-奏効期間中央値（月）：5.9（未到達）、3.5（2.8）、6.4（2.8）、4.1（4.0）　-無増悪生存期間中央値（月）：5.6（4.7）、2.8（3.9）、5.3（4.4）、不明　-全生存期間中央値（月）：12.2（未到達）、7.0（9.7）、13.0（11.4）、不明・SCLCおよびmCRPC患者においてB7-H3の発現量と最良奏効との間に関連は認められなかった。・安全性解析集団における治療継続期間中央値は12.3ヵ月（日本人：12.3ヵ月）であり、Grade3以上の有害事象は43.7％（同：39.3％）に発現した。治療関連死は1例（同：1例）に認められた。・安全性解析集団において、8.0～16.0mg/kgの用量で投与された患者のうち10例（6.9％）に間質性肺疾患（ILD）が認められたが、多くがGrade1/2であった。ただし、16.0mg/kgの用量で投与された日本人集団の子宮内膜がん患者1例に、ILDによる死亡が認められた。　本研究結果について、土井氏は「多くの前治療歴のある固形がん患者において、I-DXdは忍容性があり、有望な抗腫瘍効果を示した。現在進行中の進行SCLC患者を対象とした第II相試験（NCT05280470）を含め、各がん種でのさらなる開発が期待される」とまとめた。

　テポチニブによる日本人METexon14スキッピング非小細胞肺がん（NSCLC）の最新のリアルワールドデータが発表された。　神奈川県立がんセンターの加藤 晃史氏は第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で、テポチニブによる日本人METexon14スキッピングNSCLCの市販後調査の更新結果を発表した。対象は2020年6月〜2021年3月に登録されたMETexon14スキッピングNSCLC158例で、安全性・有効性評価対象は147例であった。観察期間はテポチニブの投与開始から52週である。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は72歳、PS2以上が2割以上、2次治療以降が半数以上を占めた。・全Gradeの有害事象（AE）発現率は72.1％、Grade≧3のAEは18.4％であった・頻度の高いAEは体液貯留（全Gradeで46.9％）、腎機能障害（同36.7％）、肝機能障害（同13.6％）で、間質性肺疾患は6.8％に発現した。・全奏効率（ORR）は51.0％、病勢制御率は77.6％であった。・ORRはECOG PSおよび前治療の有無にかかわらず一貫しており、PS2～4では45.2％、3ライン治療では46.2％、4ライン治療以降では51.5％であった。　発表者の加藤氏は、「この市販後調査結果は、日本人のMETexon14スキッピングNSCLCにおけるテポチニブの安全性と有効性を裏付けるものだ」としている。

第4回：肺がん診療ガイドライン2023押さえておきたい3つのポイントパーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト岡山大学病院 ゲノム医療総合推進センター 呼吸器内科 二宮 貴一朗 氏参考1）日本肺癌学会 肺癌診療ガイドライン2023（オンライン版）関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介