レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　アストラゼネカは2024年6月25日、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の「用法及び用量に関連する注意」などにおける記載を変更し、電子化された添付文書（電子添文）を改訂したと発表した。EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてオシメルチニブと化学療法との併用療法が可能となる。　今回の改訂は、EGFR変異陽性NSCLC1次治療におけるオシメルチニブと化学療法の併用治療とオシメルチニブ単剤治療を比較した第III相FLAURA2試験の結果に基づくもの。試験の結果、同剤と化学療法の併用が可能と判断された。　FLAURA2試験ではオシメルチニブと化学療法の併用がオシメルチニブ単剤に対し、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した（ハザード比：0.62、95％信頼区間：0.49～0.79、p＜0.0001）。　EGFR変異陽性NSCLCの1次治療において、オシメルチニブ投与により臨床転帰は改善するものの、大部分の患者では病勢進行が認められる。オシメルチニブの耐性化を抑制できるより有効性・安全性の高い治療法が求められるなか、オシメルチニブ併用療法群は単剤療法を上回るPFSが認められたこととなる。 「用法及び用量に関連する注意」の改訂「他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない」の記載を削除し、「本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること」に変更。

第78回　フェンタニル貼付薬はハサミで切らないで！「フェンタニル」は、貼付薬として処方できる唯一のオピオイドですが、そのユニークな投与経路ゆえの注意点もあります。われわれ医療者にとっては当たり前でも、患者さんや家族は知らずに危険な行動をとっているかもしれません。今回の質問先日、高齢のがん患者さんにフェンタニル貼付薬を処方しました。嚥下機能が低下して内服が負担になっていたため、切り替え自体は喜んでもらえました。ところが、次の外来で診察したところ、薬剤を半分に切って貼付していました。聞くと「痛みがなくなってきたし、もったいないから湿布のように半分に切って使いました」とのことでした…。嚥下機能が低下した患者さんで疼痛コントロールが安定している場合、フェンタニル貼付薬は良い適応です。ただ、今回の質問のように「切って使ってはいけない」といった注意点があります。フェンタニルは、脂溶性のオピオイドであることが特徴です。経皮吸収されるため、貼付薬があるのですね。貼付薬としては、腰痛や膝痛などに用いられる湿布薬が最も一般的でしょう。そして、湿布薬に慣れ親しんだ高齢者にとって、貼付薬は錠剤よりも親しみやすいかもしれませんが、その分、湿布薬とは異なる点が見落とされがちです。フェンタニル貼付薬は、貼付薬といえどもれっきとしたオピオイドであり、過量投与にならないよう、薬剤の放出・吸収量が厳密に設計されています。正しく使わないと理論上の投与量が狂ってしまい、過量投与と重篤な有害事象につながります。そして、添付文書の「適用上の注意」には、「本剤をハサミ等で切って使用しないこと」と明記されています。ハサミで切ると、切断面から薬剤が漏出し、予想外に多くの薬剤が経皮吸収される可能性があります。今回の患者さんの「もったいないから半分に切った」というのは、湿布薬でよく見かける状況ですが、おそらく湿布薬であっても望ましくはないでしょう。ましてや今回のフェンタニル貼付薬の場合、過量投与のリスクにつながるのは言うまでもありません。フェンタニル貼付薬の使用上の注意点としては、「貼付後に身体を温めない」というものもあります。添付文書には「警告」扱いで「本剤貼付部位の温度が上昇するとフェンタニルの吸収量が増加し、過量投与になり、死に至る恐れがある。本剤貼付中は、外部熱源への接触、熱い温度での入浴等を避けること。発熱時には患者の状態を十分に観察し、副作用の発現に注意すること」としています。貼ったまま長時間の熱いお湯に入浴したり、こたつに入ったりすることは厳禁です。「貼付薬」というと気軽に使えるように思われがちですが、フェンタニル貼付薬はその特性上、患者さんが安全に使用できるよう、薬剤師と協力してしっかり指導する必要があります。皆さんの施設でも適切な指導ができているか、振り返ってみましょう。今回のTips今回のTipsフェンタニル貼付薬の注意点を理解し、処方の際はきちんと指導しよう。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたKEYNOTE-671試験では、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法、術後補助療法としてペムブロリズマブを用いた場合、術前補助療法として化学療法を用いた場合と比較して、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）などが有意に改善したことが報告されている1）。今回、本試験における健康関連QOL（HRQOL）の解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、イタリア・Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのMarina Garassino氏より発表された。　KEYNOTE-671試験では、対象患者797例を以下のとおり試験群と対照群に1対1で無作為に割り付けた。・試験群（397例）：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル・対照群（400例）：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル　HRQOLの変化は副次的評価項目であり、患者はベースライン、術前補助療法フェーズ（手術前最後の受診時）、術後補助療法フェーズ（術後補助療法の1～4、7、10、13サイクル目）、術後補助療法後のフォローアップ期間中に、EORTC QLQ-C30およびQLQ-LC13の調査票に回答した。　主な結果は以下のとおり。・調査票への回答率は、両群ともに術前補助療法フェーズの11週目で87％以上（コンプライアンス87％以上）、術後補助療法フェーズの10週目で62％以上（コンプライアンス92％以上）であった。・ベースラインから術前補助療法フェーズの11週目までの変化および術後補助療法フェーズの10週目までの変化は、QLQ-C30の全般的な健康状態/QOL、機能尺度（身体、役割）、症状尺度/項目（呼吸困難）、QLQ-LC13の症状尺度/項目（咳、胸痛）において、両群間に差はなかった。・QLQ-C30の全般的な健康状態/QOL、機能尺度（身体、役割）は両群ともに術前補助療法フェーズで低下が認められたが、術後補助療法フェーズでおおむねベースラインレベルまで上昇した。　Garassino氏はKEYNOTE-671試験におけるHRQOLの結果について「OSとEFSの改善、新たな安全性シグナルが認められなかったことと併せて、術前および術後補助療法におけるペムブロリズマブの使用が新しい標準治療であることを裏付けている」とまとめた。

　進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）の標準治療の1つに、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド（ACE療法）がある。非小細胞肺がんでは、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋化学療法は、アテゾリズマブ＋化学療法と比較して優れた治療効果を有し、アテゾリズマブとベバシズマブには相乗効果があることが示されている1）。そこで、ED-SCLC患者を対象に、ACE療法へのベバシズマブ上乗せ効果を検討する「BEAT-SC試験」が、日本および中国で実施された。本試験において、ベバシズマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したが、全生存期間（OS）の改善はみられなかった。大江 裕一郎氏（国立がん研究センター中央病院 副院長/呼吸器内科長）が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、本試験の結果を報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のED-SCLC患者333例・試験群（ACE＋ベバシズマブ群）：ACE療法（アテゾリズマブ＋カルボプラチン/シスプラチン＋エトポシド）＋ベバシズマブを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋ベバシズマブを3週ごと　167例（日本人66例）・対照群（ACE＋プラセボ群）：ACE療法＋プラセボを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋プラセボを3週ごと　166例（日本人75例）・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OS、治験担当医師評価に基づく奏効割合（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など・解析計画：PFSとOSは階層的に検定し、PFSが有意に改善した場合にOSの解析を実施することとした。OSについては3回の中間解析が予定され、今回は第1回中間解析の結果が報告された。・層別化因子：性別、ECOG PS、プラチナ製剤の種類（カルボプラチン/シスプラチン）　主な結果は以下のとおり。・患者背景は両群で同等であったが、過去の試験と比較して喫煙歴のない患者や脳転移を有する患者が多く、シスプラチンを用いる患者が少なかった。・主要評価項目の治験担当医師評価に基づくPFSの中央値は、ACE＋ベバシズマブ群5.7ヵ月、ACE＋プラセボ群4.4ヵ月であり、ACE＋ベバシズマブ群がACE＋プラセボ群と比較して有意に改善した（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.54～0.90、p＝0.0060）。・事前に規定したPFSのサブグループ解析では、現喫煙者のサブグループを除いてACE＋ベバシズマブ群が良好な傾向にあった。・OSのデータは未成熟であったが、OS中央値はACE＋ベバシズマブ群13.0ヵ月、ACE＋プラセボ群16.6ヵ月であった（HR：1.22、95％CI：0.89～1.67、p＝0.2212）。・ORRはACE＋ベバシズマブ群81.9％、ACE＋プラセボ群73.3％であった。DOR中央値はそれぞれ4.3ヵ月、4.0ヵ月であった。・治療関連有害事象の内訳は両群で同等であったが、蛋白尿と高血圧はACE＋ベバシズマブ群に多く発現した。治療中止に至った有害事象は、ACE＋ベバシズマブ群20.5％、ACE＋プラセボ群16.5％に発現した。　大江氏は、本結果について「ACE＋ベバシズマブ群はACE＋プラセボ群と比較してPFSを有意に改善し、主要評価項目を達成した。OSは本解析時点では未成熟であり、ACE療法へのベバシズマブ上乗せによる改善はみられなかった。ACE療法へのベバシズマブ上乗せの忍容性はおおむね良好であり、新たな安全性に関するシグナルはみられなかった」とまとめた。なお、OSについては、解析が継続される予定となっている。■関連記事ABCP療法、肺がん肝転移例に良好な結果（IMpower150）／ASCO2019

　ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアレクチニブの術後補助療法における有用性を検討したALINA試験では、アレクチニブがプラチナベースの化学療法と比較して、無病生存期間（DFS）を有意に改善したことが報告されている1）。今回、本試験における健康関連QOL（HRQOL）を解析した結果、精神的、身体的項目のベースラインからの改善が認められ、投与期間中維持されたことが米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、がん研有明病院の西尾 誠人氏より発表された。　ALINA試験では、対象患者257例をアレクチニブ群（600mgを1日2回、2年間または再発まで）と化学療法群（3週ごと4サイクルまたは再発まで）に1対1で無作為に割り付けた。探索的評価項目であるHRQOLはベースライン、3週間ごと（ベースラインから12週目まで）、12週間ごと（12週目以降）に測定された。測定にはSF-36v2を用い、機能的健康状態を8つのドメインとそれらをまとめた身体的側面のサマリースコア（Physical component summary：PCS）および精神的側面のサマリースコア（Mental component summary：MCS）で評価した。スコアは米国の国民標準値に基づいて採点され、数値が高いほどQOLが良好であることを示す。臨床的に意味のある最小重要差（MID）を各項目のベンチマークとした。　主な結果は以下のとおり。・両群ともにHRQOLの測定完了率は高く、試験期間を通じておおよそ90％を超えていた。・ベースラインのスコアは両群で類似しており、「活力」以外のドメイン、PCSおよびMCSは米国の国民標準値を下回っていた。・ベースラインから12週までのスコアの平均変化は、アレクチニブ群において「身体の痛み」「日常役割機能（身体）」「心の健康」「社会生活機能」「活力」の5つのドメインとMCSにおいてMIDを上回る改善が認められた。化学療法群においては、すべてのドメイン、PCSおよびMCSのいずれも改善が認められず、「全体的健康感」「活力」の2つのドメインではMIDを上回る悪化が認められた。・MCSとPCSは、アレクチニブ群において96 週目までに改善、治療期間中維持され、米国の国民標準値と同等のレベルに到達した。化学療法群においては、化学療法終了後（12週目以降）から改善が認められ、米国の国民標準値と同等のレベルに到達した。　西尾氏は、術後患者のQOLは臨床的に考慮すべき重要な事項であるとしたうえで、今回の結果を「DFS改善のベネフィットと併せて、アレクチニブの術後補助療法としての使用が重要な新規治療戦略であることを支持するデータである」とまとめた。

症例問題で診療のコツやガイドラインの活かし方をわかりやすく学べる実践書！注目が高まる腫瘍循環器学の新しいガイドラインや知見を臨床現場でどう活かすか、がん種や治療法ごとに具体的なシチュエーションを示しながらエキスパートが解説しています。さらに症例問題を解くトレーニング形式により、注意すべきことやガイドラインに載っていない場合の対応など実臨床に即した知識を習得できる構成となっています。豊富な図解でビジュアルに理解できる紙面に、最新の話題やTips、コラムと内容充実。『腫瘍循環器診療ハンドブック』と併せてご活用いただける1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する腫瘍循環器診療　実践トレーニング定価5,280円（税込）判型B5判2色（一部カラー）、イラスト50点、写真70点頁数240頁発行2024年3月監修小室 一成編集日本腫瘍循環器学会ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治療後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、化学療法単独と比較してivonescimab（抗プログラム細胞死-1［PD-1］）/血管内皮細胞増殖因子［VEGF］二重特異性抗体）＋化学療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、安全性プロファイルは忍容可能であることが、中国・中山大学がんセンターのWenfeng Fang氏らHARMONi-A Study Investigatorsが実施した「HARMONi-A試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月31日号で報告された。上乗せ効果を評価する中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　HARMONi-A試験は、中国の55施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2022年1～11月に参加者を登録した（Akeso Biopharmaの助成を受けた）。　年齢18～75歳で、EGFR-TKI療法後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のあるNSCLC（AJCC病期分類［第8版］のStageIIIB、IIIC、IV）の患者322例を登録した。　これらの患者を、ivonescimab＋化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）を受ける群に161例（年齢中央値59.6歳［範囲：32.3～74.9］、女性52.2％）、プラセボ＋化学療法を受ける群に161例（59.4歳［36.2～74.2］、50.9％）を無作為に割り付けた。試験薬の投与は3週ごとに4サイクル行い、引き続き維持療法としてそれぞれivonescimab＋ペメトレキセド、プラセボ＋ペメトレキセドを投与した。　主要評価項目は、独立画像審査委員会（IRRC）の評価によるITT集団におけるPFSとした。今回は、予定されていた初回中間解析の結果を報告した。奏効率も良好　データカットオフ日（2023年3月10日）の時点での追跡期間中央値は7.89ヵ月であった。IRRCの評価によるPFS中央値は、プラセボ群が4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～5.6）であったのに対し、ivonescimab群は7.1ヵ月（5.9～8.7）と有意に延長した（群間差：2.3ヵ月、ハザード比[HR]：0.46［95％CI：0.34～0.62］、p＜0.001）。　事前に規定されたサブグループ解析では、大部分のサブグループにおいてプラセボ群よりもivonescimab群でPFSに関する有益性が示され、たとえば第3世代EGFR-TKIの投与中に病勢が進行した患者のHRは0.48（95％CI：0.35～0.66）、脳転移を有する患者では同0.40（0.22～0.73）といずれも良好だった。　また、IRRC評価による奏効率は、プラセボ群の35.4％（95％CI：28.0～43.3）に対し、ivonescimab群は50.6％（42.6～58.6）と有意に高率であった（群間差：15.6％、95％CI：5.3～26.0、p＝0.006）。OSのデータは未成熟　全生存期間（OS）のデータは初回中間解析時には未成熟で、データカットオフ日の時点で69例（21.4％）が死亡した（ivonescimab群32例［19.9％］、プラセボ群37例［23％］）。　試験期間中の治療関連有害事象は、ivonescimab群で99例（61.5％）、プラセボ群で79例（49.1％）に発現し、化学療法関連の有害事象が最も多かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は、ivonescimab群で10例（6.2％）、プラセボ群で4例（2.5％）に、Grade3以上のVEGF関連の有害事象は、それぞれ5例（3.1％）および4例（2.5％）に認めた。　著者は、「ivonescimab＋化学療法は、TKI抵抗性の患者における新たな治療選択肢となる可能性がある」とし、「VEGF阻害薬ベバシズマブはNSCLC患者における脳転移の進行を遅延または予防する可能性があることから、本試験の脳転移患者におけるPFSの改善は、二重特異性抗体ivonescimabによるVEGFの阻害または抗PD-1/VEGFの複合的な効果に起因する可能性がある」と指摘している。　現在、NSCLCの治療においてivonescimab単剤と併用療法を比較する複数の第III相試験が進行中だという。

　化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法は、がんが進行して終末期に近い状態になったがん患者の生存率を改善しないことが、新たな研究で明らかになった。米イエール大学がんセンターのMaureen Canavan氏らによるこの研究結果は、「JAMA Oncology」に5月16日掲載された。Canavan氏は、「末期がん患者に治療を施しても生存率の改善は認められなかった。がん専門医はこの研究結果を患者に説明し、治療目標に関する話し合いを見直すべきだ」と述べている。　末期がん患者に対する全身性抗がん療法（SACT）は、入院率や集中治療室の利用率の増加、ホスピスへの移行の遅れ、生活の質（QOL）の悪化、医療費の増加と関連することが示されている。米国臨床腫瘍学会（ASCO）と全国品質フォーラム（NQF）は、このことを踏まえ、末期がん患者の終末期ケアを改善するために、「死亡前14日以内に化学療法を受けた患者の数」をNQF 021と呼ぶ指標として設定した。NQF 021の対象は、化学療法以外にも免疫療法や標的療法など全ての全身療法に拡大されつつある。　Canavan氏らは、電子健康記録のデータベースを用いて、死亡前14日以内に末期がん患者に実施されたSACTと患者の全生存期間（OS）との関連を検討した。対象患者は、2015年1月1日から2019年12月31日までの間に米国の280カ所のがんクリニックでステージIVのがん（乳がん、大腸がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、腎細胞がん、尿路上皮がん）の治療を受けた18歳以上の成人患者7万8,446人（平均年齢67.3歳、女性52.2％）であった。患者は、死亡前14日以内および30日以内のSACT実施率に基づき、がん種ごとに、実施率の最も低いQ1群から最も高いQ5群の5群に分類された。　対象患者の中で最も多かったのは非小細胞肺がん患者3万4,201人（43.6％）、次いで多かったのは大腸がん患者1万5,804人（20.1％）であった。解析の結果、がん種にかかわりなく、生存率についてQ1群とQ5群の間に統計学的に有意な差は認められないことが明らかになった。　Canavan氏はイエール大学のニュースリリースの中で、「われわれは、末期がん患者に対する腫瘍学的治療が生存率の改善と関連しているのか、あるいは治療継続は無駄であり、緩和ケアや支持療法に重点を移すべき時期があるのかを調べたかった」と述べている。　研究グループは、2022年に発表した研究で、末期がん患者に対する全身療法では、抗がん薬の使用が徐々に減少しつつある一方で免疫療法の使用が増加していることを報告していた。研究グループは、「SACTの実施状況は全体的には変わっておらず、死期が近い末期がん患者の約17％が、本研究で無駄な可能性が示唆された治療を今も受けている」と述べている。　研究グループは、「医師は、追加治療がいつ無駄になるのかを見極め、終末期近くのケアの目標について患者と話し合うことで、患者により良いサポートを提供することができる」と結論付けている。一方Canavan氏は、「この情報が、がん専門医が治療を継続するのか否か、あるいは転移を有する患者を支持療法に移行させるか否かを決める際に役立つことを願っている」と述べている。

礒部 威 氏（教授/診療科長）津端 由佳里 氏（診療教授/副診療科長）奥野 峰苗 氏（医科医員）津田 洸旬 氏（医科医員）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴われわれの教室は、増加する呼吸器疾患と、がん医療の均てん化を推進するため、全国的に不足している呼吸器専門医・がん薬物療法専門医の育成を行ってきました。その特徴は呼吸器病学・腫瘍内科学・感染症学をベースとした、総合内科医の育成に取り組み、患者さんを疾患横断的、全人的に診療する力の養成にあります。肺がんは高齢化が進み、診断時に50％以上が75歳以上の高齢者です。高齢者は複数の慢性疾患を抱え、薬物の代謝や排泄が低下しているため、高齢者機能評価による適切な評価と介入ががん薬物療法を行う際には重要となります。教室の主要な臨床・教育・研究テーマが高齢者機能評価の普及と実践です。すでに高齢者機能評価の有用性を検討する多施設共同研究（ENSURE-GA）が終了し、現在は肺がん薬物療法時における高齢者機能評価の有用性を検討する多施設共同研究が始まったところです。また、呼吸器診療において持続可能な開発目標（SDGs）を掲げ、島根県の呼吸器診療、がん診療の基盤を整え、健康増進に寄与することを目的としたクラウドファンディングを開始しました。今後の教室の発展にご注目ください。我が医局のエースを紹介！津端はじめに自己紹介と医局の雰囲気の実際を教えてください。奥野医師10年目の奥野 峰苗です。もともと薬剤師でしたが、がんのエビデンスを作る臨床研究に興味があり、医学部に入りました。入局時は個別のキャリアプランを具体的に提案してくれ、ここなら自分の夢がかなえられる！ と思い決めました。院外研修など自身のキャリアプランについてもトップダウンでなく、希望を聞いてもらえる医局だと思います。津田医師4年目の津田 洸旬です。大阪大学の人間科学部で学んでいましたが、医学こそ人間を科学する学問だ！ と気が付き医学部へ入りました。研修医のころから薬物療法に興味があり、肺がん症例では診断から薬物療法、人生の最終段階まで寄り添えることにやりがいを感じました。趣味は美味しいごはんとお酒です（笑）。医局の雰囲気は一言で言うと「明るい」。若手から専門医まで在籍していて、カンファレンスは若手も発言しやすいです。津端では、当科でのがん診療/研究のやりがいはどんなところに感じていますか？奥野私はチームリーダーなのですが、一緒に考える、お互い刺激を受け合うチームを目指しています。研究は自身で立案したCQを、実際に臨床研究に結び付けることを医局がサポートしてくれます。先日、初めて国際学会（ATS）で発表してきました。語学の壁は感じましたが、今後もどんどんチャレンジしていきたいです。津端国立がん研究センターでの国内留学も終えられ、臨床試験の立案から実施、そして学会発表まで行えるよう成長できているという証拠ですね。津田肺がん診療が日進月歩であることを最前線で感じられ、とてもやりがいを感じますし、高齢者が多く併存疾患への対応にも携わることができています。診断・治療だけではなく、大学に緩和ケア病棟があって看取りまで担当できるのも当科の特色です。先輩方からサポートいただきつつ入局1年目から多施設共同試験のPIも経験でき、勉強になっています。津端それでは最後に、今後の目標と医学生/研修医の皆さんへメッセージをどうぞ！奥野さらにたくさんの臨床研究を立案することが目標です。肺がん患者さんの予後は延長し、新しい治療もたくさん出てきていますがまだまだ奥深い世界です。当科は少し迷っている方でも、サポートして一緒にやりたいことを見つけてもらえます。津田まずは専門医を取得する。そのうえで、肺がんを中心として専門性を高め、国内外の留学も目標です。がん診療、とくに肺がんは難しいという印象があるかもしれませんが、個々の症例と向き合うことで理解は深まりますし、患者さんに最期まで寄り添える、とてもやりがいのある領域です。津端今日はありがとうございました、これからも一緒に当科を盛り上げていきましょう！島根大学医学部　内科学講座呼吸器・臨床腫瘍学（附属病院　呼吸器・化学療法内科）住所〒693-8501　島根県出雲市塩冶町89-1問い合わせ先koka-nai@med.shimane-u.ac.jp医局ホームページ島根大学医学部　内科学講座呼吸器・臨床腫瘍学専門医取得実績のある学会日本内科学会日本呼吸器学会日本臨床腫瘍学会日本呼吸器内視鏡学会日本結核・非結核性抗酸菌症学会日本老年医学会日本アレルギー学会日本喘息学会日本がん治療認定医機構　ほか研修プログラムの特徴（1）ガイドラインに準拠した診療スタイルを身につけることができる（2）チームによる教育・研修体制を組み、常に上級医からの指導を受けることができる（3）完全当直、待機医師制度のため、オン・オフが明確化される詳細はこちら

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）に感受性を示すcommon EGFR遺伝子変異（exon19欠失変異、exon21 L858R変異）以外の、uncommon変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者は、common変異を有する患者と比べて予後不良である。しかし、EGFR遺伝子のuncommon変異のうち、exon20挿入変異を除いたatypical変異を有するNSCLC患者において、EGFRおよびMETを標的とする二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFR-TKIのlazertinibの併用療法は、有望な抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。国際共同第I/Ib相試験「CHRYSALIS-2試験」のコホートC（未治療または2ライン以下の治療歴を有するatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者が対象）の結果を、韓国・延世がんセンターのByoung Chul Cho氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で報告した。　本発表における対象患者は、未治療または2ライン以下の治療歴（第3世代EGFR-TKIによる治療歴のある患者は除外）を有するatypical EGFR遺伝子変異（exon20挿入変異、exon19欠失変異、exon21 L858R変異は除外）陽性NSCLC患者105例であった。対象患者にamivantamab（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の1サイクル目は週1回、2サイクル目以降は隔週）＋lazertinib（240mg、1日1回）を投与し、有用性を検討した。主要評価項目は治験担当医師評価に基づく奏効率（ORR）、副次評価項目は奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などとした。　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2024年1月12日）における追跡期間中央値は16.1ヵ月であった。・atypical EGFR遺伝子変異のうち、主なものはexon18 G719X変異（57％）、exon21 L861X変異（26％）、exon20 S768X変異（24％）であった。・全体集団におけるORRは52％、DORは14.1ヵ月、PFS中央値は11.1ヵ月、OS中央値は未到達であった。・未治療のサブグループ（49例）におけるORRは57％、DORは20.7ヵ月、PFS中央値は19.5ヵ月、OS中央値は未到達であった。・既治療のサブグループ（56例）におけるORRは48％、DORは11.0ヵ月、PFS中央値は7.8ヵ月、OS中央値は22.8ヵ月であった。・既治療のサブグループの患者のうち、88％がEGFR-TKIによる治療歴があった。・既存の標準治療による治療を受けたatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者のリアルワールドデータ（83例）と比較した結果、治療中止までの期間の中央値はリアルワールド群が3.2ヵ月であったのに対し、amivantamab＋lazertinib群は14.0ヵ月であった。また、2年OS率はそれぞれ44％、79％であった。・有害事象は、EGFRまたはMET阻害に関連するGrade1/2の事象が多かった。最も多く発現した有害事象は発疹、爪囲炎（いずれも67％）であった。　Cho氏は「本試験において、amivantamab＋lazertinibはatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者に対し、持続的かつ臨床的意義のある抗腫瘍活性を示した。これまでのところ、amivantamabを用いた併用療法は、EGFR遺伝子のcommon変異、exon20挿入変異、atypical変異のいずれにおいても有効性を示している」とまとめた。

　外科手術は遠隔転移のない非小細胞肺がんを根治するために、最も有効な手段である。しかし、病期が進むほど術後再発率は高く、現在の国内外の肺がん診療ガイドラインでは臨床病期IIIA期に手術適応の境界線が引かれている。　手術後の成績を改善させるために補助療法が考案されてきたが、今世紀に入り術後platinum-doubletを用いた補助化学療法、そして術前補助化学療法の有効性がそれぞれメタアナリシスによって確かめられたが、いずれも比較的軽微な予後改善にとどまっていた。近年になり分子標的阻害薬や抗PD-1、抗PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が、手術不適応進行非小細胞肺がんに対する従来の化学療法を上回る有効性が示されてから、これを手術補助療法に用いる臨床研究が盛んに行われるようになった。ICIによる術後補助療法、術前補助療法の有効性はすでに多くの臨床研究で明らかにされてきたが、この論文に示された研究では、術前と術後にニボルマブを用いた「周術期」補助療法が検討された。手術を挟んだ前後に行う治療は歴史的には「サンドイッチ療法」とも称され、他部位の固形がん治療で試みられてきた。　本研究（CheckMate-77T試験）は欧米・中国・日本などの多施設共同試験である。臨床病期II-IIIB期（UICC-AJCC第8版病期分類）、切除可能な非小細胞肺がん患者461例を対象とした前向き無作為化二重盲検試験であり、プライマリエンドポイントはevent-free survival（EFS）である。試験群にはニボルマブとplatinum doublet化学療法を術前に4サイクル（3週ごと）投与、術後はニボルマブを4週ごとに、最長1年間投与した。対照群にはplatinum doublet化学療法を術前に4サイクル（3週ごと）投与、術後はプラセボを4週ごとに最長1年間投与した。　中央値25.4ヵ月の追跡調査では、EFSは試験群70.2％、対照群50.0％であり、42％のリスク低減が観察された。4サイクルの術前治療が完遂できた割合はニボルマブ群85％、対照群89％、手術施行は78％、77％、術後補助療法は62％、65％に行われ、ニボルマブ投与の忍容性が確かめられた。　術前補助療法の意義は、腫瘍量を減らして完全切除率向上が期待されること、術後療法よりも忍容性が高いこと、および切除検体による補助療法の効果判定が行えることである。ICIの高い抗腫瘍効果が期待されるが、本研究では切除症例においてニボルマブ群のpathological complete response（pCR）率は25.3％であり、対照群の4.7％と比べて有意に高値であった。本研究では、2群ともにpCRが得られた症例では得られなかった症例と比べてEFSのハザード比（HR）が0.40、0.21であった。ICIは腫瘍のPD-L1発現量が高いほど効果が高いが、サブ解析ではがん組織におけるPD-L1発現が50％以上の症例ではEFSのHRが0.26と非常に低かったが、50％未満ではHRにおいて対照群と有意差はみられなかった。　術前補助療法の負の側面としては、補助療法に伴う合併症あるいは侵襲のために一般状態が低下して耐術不能となる、あるいは術前治療が無効で手術の機会を逸する危険性がある。本研究では、術前治療後の治療継続率に関しては2群間の有意差は認められず、その点では許容される治療であると判断された。　ニボルマブの術前・術後補助療法が、進行非小細胞肺がんの外科治療成績を向上させることは、本研究で明らかにされた。同様の研究はペムブロリズマブ（抗PD-1抗体：KEYNOTE-671試験）、デュルバルマブ（抗PD-L1抗体：AEGEAN試験）などでも行われており、いずれもICIの上乗せ効果が報告されている。　本研究では従来の報告と同様に、がん組織のPD-L1発現度が高い場合には有用性が高いが、逆も真であり、実臨床に応用するためには治療開始前にPD-L1発現度を検査する必要がある。術後ニボルマブ投与の必要性についてはどうだろうか。先行研究のCheckMate-816は、ニボルマブの術前投与の有効性に関する臨床研究であり、対照群は術前にplatinum-doubletと投与、試験群にはこれにニボルマブを加えて投与するという類似した研究である。対象にはcIB期が含まれ多少異なるが、ニボルマブ群のpCRは24.0％とほぼ同等であり、EFSは31.6ヵ月（対照群20.8ヵ月）であった。あくまで参考ではあるが、大きな違いはないように思われる。とくにpCRを達成した症例の術後ニボルマブ継続投与の意義については、医療経済の観点からも重要である。今後、術後投与群・非投与群を比較した試験が必要になるかもしれない。

山本 信之 氏（教授）赤松 弘朗 氏（准教授）村上 恵理子 氏（学内助教）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴当科は、病院標榜科名を呼吸器内科・腫瘍内科としています。このように呼吸器疾患と腫瘍全般を一括して扱う診療科はほとんどなく、それが当科の特色となっています。当科では、腫瘍内科として、原発不明がんや肉腫などpitfallとなりやすい腫瘍の薬物療法や、標準的治療が終了後の患者に対する臨床試験（第I相試験）等も積極的に取り組んでいますが、腫瘍内科だけでは専門的に学ぶことが難しい、感染症・呼吸管理などの内科医として必要不可欠な技量・知識を習得することが可能です。研究面では、上記の治験を含む臨床研究のみならずリキッドバイオプシー等のトランスレーショナルリサーチが積極的に行われており、その成果は、New England Journal of Medicine等の、世界的なメジャージャーナルに発表されています。また、当科では、病棟をチーム体制にすることや当直明けの休暇の取得等で、ライフスタイルに合わせた仕事をしていただける体制を整えています。当科にきていただければ、どの方向に進むにしても、多くの選択肢から選んでいただくことが可能です。ぜひ、われわれと一緒に、楽しい仕事をしましょう。同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力「肺がんは個別化医療が最も成功したがんの1つ」と言われており、実地臨床でも免疫チェックポイント阻害薬・分子標的薬・細胞障害性抗がん剤を使いこなし、それらによる有害事象対策を多く経験する事で患者さんにとって最適な治療は何か？ を常に考えながら、皆で議論しています。また多くの治験に参加しており、NEJMなどのbig journalにも当科医師が共著者として名を連ねています。同時に、地方の医大という事もあり、緩和領域の患者さんを看取る事も多く、「診断から緩和まで1人の患者さんと付き合っていく」経験ができます。医局の雰囲気、魅力若手が多く、中堅は国内留学帰りの先生が多いため、多彩なバックグラウンドを背景に最新の標準治療をどのように目の前の患者さんに適応していくか日々議論しています。また働き方改革にも対応しており、ワークライフバランスへの対応も兼ね備えています。医学生/初期研修医へのメッセージきちんとした日常臨床を身に付けることから始めて、最短での専門医取得を後押しします。また、若手同士の交流も盛んで楽しい医局です。ぜひ、皆で成長しましょう。若手が多く、交流も盛んこれまでの経歴和歌山県立医科大学を卒業し、同大学病院で初期研修を終えたのち呼吸器内科・腫瘍内科に入局しました。2回の産休・育休で診療から離れていた時期もありましたが、時短制度を利用して復職し大学院にも入学しました。子育ての都合で時間の制約があるため、研究日を設けてもらうなどしながら臨床研究を行ないつつ、一昨年がん薬物療法専門医を取得したところです。同医局を選んだ理由大学生のころの基礎実習で腫瘍に関連する研究に触れたことで抗がん剤に興味を持ちました。さまざまながんの治療に携わりたいと考えていたので、自分の目指すところに一致する診療科だと思い入局しました。実際入局してみると、抗がん剤の副作用管理から緩和ケアに至るまで幅広い知識と経験が必要な診療科であり、当初は大変でしたが今はそこもやりがいの1つです。今後のキャリアプラン下の子が1歳を過ぎたのを機に昨年からフルタイム勤務に復帰し、今年は大学院を卒業・学位取得を予定しています。一度に多くのタスクをこなすのは難しいですが、個々のライフスタイルや興味に応じて柔軟に対応してもらえる職場ですので、今後も内科関連の資格取得や新規臨床研究などを少しずつ進めていきたいと思っています。和歌山県立医科大学　内科学第三講座（呼吸器内科・腫瘍内科）住所〒641-0012　和歌山県和歌山市紀三井寺811-1問い合わせ先h-akamat@wakayama-med.ac.jp医局ホームページ和歌山県立医科大学 内科学第三講座（呼吸器内科・腫瘍内科）専門医取得実績のある学会日本内科学会日本呼吸器学会日本がん薬物療法学会日本呼吸器内視鏡学会研修プログラムの特徴（1）女性医師も多い、明るい雰囲気の科です（2）さまざまなバックグラウンドを持つ医師から教育を受けることができます（3）どこに出しても恥ずかしくない一人前の呼吸器内科医になれるよう、援助は惜しみません

　プラチナ製剤を含む化学療法および免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療で病勢進行に至った非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療は、いまだにドセタキセルとなっており、治療成績は十分ではない。そのため、新たな治療法の開発が望まれている。そこで、既治療のNSCLC患者を対象として、Trop-2を標的とする抗体薬物複合体sacituzumab govitecan-hziy（SG）の有用性を検討する国際共同第III相比較試験「EVOKE-01試験」が実施された。スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、本試験の結果を報告した。なお、本発表の詳細はJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2024年5月31日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：プラチナ製剤を含む化学療法およびICIによる前治療歴を有するNSCLC患者603例・試験群（SG群）：SG（21日間を1サイクルとして、各サイクルの1、8日目に10mg/kg）　299例・対照群（ドセタキセル群）：ドセタキセル（75mg/m2、3週ごと）　304例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ICIによる前治療への奏効率は、SG群35.5％、ドセタキセル群37.2％であり、actionableな遺伝子変異がある患者の割合は、それぞれ6.4％、8.2％であった。・データカットオフ時点（2023年11月29日）における追跡期間中央値は12.7ヵ月であった。・6ヵ月以上治療を継続した患者の割合は、SG群33.4％、ドセタキセル群17.4％であった。・主要評価項目のOSの中央値は、SG群11.1ヵ月、ドセタキセル群9.8ヵ月であり、SG群が良好な傾向にはあったが、統計学的有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.68～1.04、片側p＝0.0534［片側有意水準α＝0.0223］）。1年OS率はそれぞれ46.6％、36.7％であった。・事前に規定されたOSのサブグループ解析において、組織型による差はみられなかったが、ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループ（HR：0.75、95％CI：0.58～0.97）、actionableな遺伝子変異があるサブグループ（同：0.52、0.22～1.23）で、SG群が良好な傾向にあった。・ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループにおけるOSは、組織型にかかわらずSG群が良好な傾向にあった。・PFS中央値は、SG群4.1ヵ月、ドセタキセル群3.9ヵ月であった（HR：0.92、95％CI：0.77～1.11）。・Grade3以上の有害事象は、SG群66.6％、ドセタキセル群75.7％に発現した。治療中止に至った有害事象は、それぞれ9.8％、16.7％に発現した。　Paz-Ares氏は「主要評価項目のOSについて、統計学的有意差は認められなかった。しかし、SG群はOSの数値的な改善を示し、ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループでは、ドセタキセル群と比べてOSが3.5ヵ月改善した。SGは良好な安全性プロファイルを示し、忍容性はドセタキセルよりも高かった。以上から、SGは既治療の転移を有するNSCLC患者における有望な治療選択肢の1つであると言える」とまとめた。なおSGについては、ペムブロリズマブとの併用下における有用性を検討する第II相試験「EVOKE-02試験」、PD-L1高発現例の1次治療における有用性を検討する第III相試験「EVOKE-03試験」が進行中である。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するamivantamabの皮下投与と静脈内投与を比較するPALOMA-3試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、カナダ・Princess Margaret Cancer CentreのNatasha B. Leighl氏より発表された。　amivantamabは静脈内投与製剤として米国で開発されているが、投与時間の短縮などを目的として皮下投与における有用性が検討されている。本試験では、lazertinib併用下で、amivantamabの静脈内投与に対する皮下投与の薬物動態の非劣性などが確認された。・対象：EGFR変異陽性（ex19delまたはL858R）で、オシメルチニブとプラチナベースの化学療法後に進行したNSCLC患者・試験群（SC群、n＝206）：amivantamab皮下投与（体重に応じ1,600mgまたは2,240mg、最初の4週間は週1回、それ以降は隔週）＋lazertinib経口投与（240mg、1日1回）・対照群（IV群、n＝212）：amivantamab静脈内投与（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の4週間は週1回、それ以降は隔週）＋lazertinib経口投与（240mg、1日1回）・評価項目：［主要評価項目］2サイクル目1日目もしくは4サイクル目1日目のトラフ濃度(Ctrough)、2サイクル目の血中濃度曲線下面積(AUCD1-D15)［副次評価項目］奏効率 (ORR) 、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間 (PFS) 、患者満足度、安全性［探索的評価項目］全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・薬物動態の評価項目(Ctrough、AUCD1-D15)は非劣性基準を満たした。・ORRはSC群30％（95％信頼区間[CI]：24〜37）、IV群33％（95％CI：26〜39）で、非劣性基準を満たした（相対リスク：0.92、95％CI：0.70〜1.23、非劣性のp＝0.001）。・DOR中央値はSC群11.2ヵ月、IV群8.3ヵ月であった。・PFS中央値はSC群6.1ヵ月、IV群4.3ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.84、95％CI：0.64〜1.10、p＝0.20）。・OSはSC群で長く（HR：0.62、95％CI：0.42〜0.92、名目上のp＝0.02）、1年OS率はSC群65％、IV群51％であった。・インフュージョンリアクションの発現率はSC群で13％（Grade3以上0.5％）、IV群で66％（Grade3以上4％）と、SC群における発現率はIV群の約5分の1であった。・静脈血栓塞栓症（VTE）の発現率はSC群で9％、IV群で14％であった。・投与時間はSC群で中央値5分未満、IV群で2～5時間であった。　Natasha氏は本試験の結果を「amivantamabの静脈内投与と比較した場合の皮下投与の非劣性が示され、インフュージョンリアクションとVTEの発現率の低下が認められた」とまとめ、皮下投与への期待を述べた。

　欧州で患者中心の医療・医薬品開発に力を注いでいる組織PFMD、EUPATI、EPFが5月23日（日本時間）に開催したイベント『Patient Engagement Open Forum 2024』において、患医ねっと「くすりと生活プロジェクト」（代表：鈴木 信行氏）が、Made with Patients Awardsのファイナリストとしてノミネートされ、審査員特別賞を受賞した。　患医ねっとは2011年に鈴木氏が設立し、より良い患者協働の医療環境を目指し、患者と医療者がともにイベントや研修会の開催を通じて、お互いを深く知る場を作ることを目的として活動を行う団体である。生まれつき二分脊椎症を抱え、がんサバイバーでもある鈴木氏は「病気の先にあるその人らしい生活、皆で支えられる社会を求め、『患者と医療者をつなぎ、日本のより良い医療環境を実現させる』理念」を掲げ、医療にかかわる人々をつなげる機会や場を創出している。今回ノミネートされたMade with Patients Awardは、医療における患者参画の優れた模範となる個人や取り組みを表彰するもので、今年は世界中の110もの候補が審査され、日本人として唯一、鈴木氏が団体の代表として審査員特別賞を獲得した。なお、このAwardに「くすりと生活プロジェクト」を推薦したのは、患者中心の医療を共に考え共に実践する協議会（JPPaC）のPCMプロジェクト（PCM-PJ）である。PCM-PJはPFMDの取り組みを日本に紹介することで、患者視点からの患者参画を勧める活動をしている。　受賞を受け鈴木氏は「くすりと生活プロジェクトは、製薬企業で働く方々が患者さんの日常生活を知り、薬に対する期待を理解し、企業理念の実現に役立てることを目的としています。とても重要な取り組みだと思っています。本団体を多くの人に知ってもらうことで、このような取り組みが世界中に広がることを期待しています。そして、製薬企業が患者さんのより良い生活に役立つ薬やソリューションを開発する環境を整えてくれることを期待しています。これが私の心からの願いです」とメッセージを寄せている。　世界では臨床試験の計画段階、医薬品などの承認審査の段階での患者・市民参画（PPI：Patient & Public Involvement）が進んでいるのに対し、国内でのPPIは課題が山積みである。日本医療研究開発機構（AMED）は、2022年に実施したPPIに関するアンケート調査ならびにヒアリング調査結果を踏まえ、▽PPI に当たって求められる考え方は「患者のために」ではなく、「患者のために、そして、患者と共に」である、▽PPI において協働を目的としたコミュニケーションに求められているのは、対話であり、説得ではない、▽真の顧客は「患者」（疾患を抱えた人）であり、PPI 活動を企業のイメージ戦略とすることなく、地道ながら、持続可能なあり方、やり方を構築するべきである、などのアイデアをまとめている。このような現状からも、鈴木氏らの受賞の意義は非常に大きいと言えるのではないだろうか。

　ALK遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するロルラチニブ1次治療の無増悪生存期間（PFS）が5年経過しても中央値に達しなかった。　第III相CROWN試験の5年フォローアップ結果を、オーストラリア・PeterMaCllumがんセンターのBenjamin J. Solomon氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。・対象：StageIIIB/IVの未治療のALK陽性肺がん（無症状のCNS転移は許容）・試験群：ロルラチニブ（100mg/日）・対照群：クリゾチニブ（250mg×2/日）・評価項目：治験担当医評価のPFS、奏効率（ORR）、頭蓋内奏効率（IC-ORR）、奏効期間、頭蓋内奏効期間（IC-DOR）、頭蓋内病変進行までの期間（IC-TTP）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・PFSの追跡期間中央値は、ロルラチニブ群60.2ヵ月、クリゾチニブ群55.1ヵ月であった。・データカットオフ（2023年10月31日）時点で、治療が継続していた患者はロルラチニブ群50%、クリゾチニブ群5%であった。・治験担当医評価のPFS中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群9.1ヵ月で（ハザード比[HR]：0.19、95％信頼区間[CI]：0.13〜0.27）、5年PFS率はロルラチニブ群60%、クリゾチニブ群8%であった。・ベースライン時脳転移あり集団のPFS中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群6.0ヵ月であった（HR：0.08、95％CI：0.04〜0.19）。・ベースライン時脳転移なし集団のPFS中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群10.8ヵ月であった（HR：0.24、95％CI：0.16〜0.36）。・IC-TTP中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群16.4ヵ月で（HR：0.06、95%CI：0.03〜0.12）、5年時点でのIC病変無増悪率はロルラチニブ群92％、クリゾチニブ群21％であった。・ベースライン時脳転移あり集団のIC-TTP中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群7.2ヵ月で（HR：0.03、95%CI：0.01〜0.13）、5年時点でのIC病変無増悪率はロルラチニブ群83％、クリゾチニブ群0％であった。ロルラチニブ群のIC病変進行は35例中5例であった。・ベースライン時脳転移なし集団のIC-TTP中央値はロルラチニブ群未到達、クリゾチニブ群23.9ヵ月で（HR：0.05、95%CI：0.02〜0.19）、5年時点でのIC病変無増悪率はロルラチニブ群96％、クリゾチニブ群27％であった。ロルラチニブ群のIC病変進行は114例中4例であった。・ロルラチニブ群におけるGrade3/4の有害事象（AE）は77%に発現した。AEによる減量は23％、一時中断は62％、永久中止は11％であった。・PFS中央値もIC-TTP中央値も減量群、非減量群ともに未到達で、減量による影響はみられなかった。　「この5年解析におけるロルラチニブ群のPFS中央値は、現在までに報告された進行NSCLCに対する単剤分子標的薬治療の中で最長である」とSolomon氏は述べた。

　切除不能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）において、化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法が有効であることが示され、標準治療となっている。しかし、EGFR遺伝子変異を有する患者は、本治療法の効果が乏しいことが知られており、アンメットメディカルニーズが存在する。そこで、CRT後のオシメルチニブの効果を検証する国際共同第III相無作為化比較試験「LAURA試験」が実施された。その結果、CRT後のオシメルチニブで無増悪生存期間（PFS）が大幅に改善することが示された。米国・エモリー大学のSuresh S. Ramalingam氏が、LAURA試験のPFSに関する主解析および全生存期間（OS）に関する第1回中間解析の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で報告した。なお、本発表の詳細はNEJM誌オンライン版2024年6月2日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：18歳以上（日本は20歳以上）の切除不能なStageIIIのEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者のうち、CRT（同時CRTまたはsequential CRT）後に病勢進行が認められなかった患者216例・試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）を病勢進行または許容できない毒性、中止基準への合致のいずれかが認められるまで　143例・対照群（プラセボ群）：プラセボ※　73例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、安全性など※：BICRによる病勢進行が認められた患者は非盲検下でオシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、StageIIIAがオシメルチニブ群36％、プラセボ群33％、StageIIIBがそれぞれ47％、52％、StageIIICがそれぞれ17％、15％、EGFR遺伝子変異の内訳はexon19delがそれぞれ52％、59％であった。・データカットオフ時点（2024年1月5日）において、PFSの成熟度は56％（オシメルチニブ群40％、プラセボ群86％）、OSの成熟度は20％（それぞれ20％、21％）であった。・BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群39.1ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であり、オシメルチニブ群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.10～0.24、p＜0.001）。1年PFS率はそれぞれ74％、22％であり、2年PFS率はそれぞれ65％、13％であった。・BICRによるPFSは、事前に規定されたサブグループ間で一貫してオシメルチニブ群で改善する傾向にあった。・BICRによる奏効率は、オシメルチニブ群57％、プラセボ群33％であり、奏効期間中央値はそれぞれ36.9ヵ月、6.5ヵ月であった。・プラセボ群でBICRによる病勢進行が認められた患者の81％が、オシメルチニブへクロスオーバーした。・OS中央値は、オシメルチニブ群54.0ヵ月、プラセボ群未到達であった（HR：0.81、95％CI：0.42～1.56、p＝0.530）。・Grade3の有害事象（AE）はオシメルチニブ群35％、プラセボ群12％に発現した。Grade4以上のAEはいずれの群も認められなかった。投与中止に至ったAEはそれぞれ13％、5％に発現した。・放射線肺臓炎はオシメルチニブ群48％、プラセボ群38％に発現したが、ほとんどがGrade1/2であった。　Ramalingam氏は、本結果について「CRT後のオシメルチニブは、統計学的有意かつ臨床的に意義のあるPFSの改善をもたらした。また、OSの中間解析において、プラセボ群の多くがオシメルチニブへクロスオーバーしていたにもかかわらず、オシメルチニブ群が良好な傾向にあった。安全性に関する新たな懸念は認められず、管理可能であった。以上から、オシメルチニブはCRT後に病勢進行が認められないEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者における新たな標準治療となるだろう」とまとめた。

　肺がん、胃がんなど幅広い固形がんで有用性が報告されているニボルマブ＋イピリムマブのレジメン。本レジメンの転移大腸がん1次治療における有用性を検証するCheckMate 8HW試験では、2024年1月に行われたASCO-GIにおいて、ニボ＋イピが化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を延長したことがすでに報告されている。5月31日～6月4日に行われた米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）では、米国・南カリフォルニア大学のHeinz-Josef Lenz氏が本試験のPFSの追加解析結果を報告した。・試験デザイン：多施設共同ランダム化非盲検第III相試験・対象：高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）切除不能または転移大腸がん（mCRC）、ECOG 0～1・試験群（ニボ＋イピ群）：ニボルマブ（240mg）＋イピリムマブ（1mg/kg）を3週ごとに4サイクル後、ニボルマブ（480mg）を4週ごと投与　202例・対照群（化学療法群）：医師選択による化学療法±標的療法　101例病勢進行または許容できない毒性が認められるまで（全群）、または最長2年間（ニボ＋イピ群）継続。化学療法中に進行した患者はニボ＋イピへのクロスオーバーを許可（試験にはニボ単剤群も設定されているが、今回の解析には含まれない）。・評価項目：［主要評価項目］PFS：1次治療におけるニボ＋イピ群vs.化学療法群（今回の発表）、全期間におけるニボ＋イピ群vs.ニボ単剤群［副次評価項目］安全性、PFS2（無作為化から後続全身療法後の病勢進行、2番目の後続全身療法の開始、あるいは死亡までの期間：今回の発表）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ニボ＋イピ群（202例）または化学療法群（101例）に無作為に割り付けられた303例のうち、ニボ＋イピ群171例、化学療法群84例がMSI-H/dMMRと確認された。・追跡期間中央値31.5ヵ月（SD 6.1～48.4）時点のPFS中央値は、ニボ＋イピ群が未到達（95％信頼区間[CI]：38.4～未到達）、化学療法群が5.9ヵ月（95％CI：4.4～7.8）、ハザード比（HR）は0.21（97.91％CI：0.13～0.35、p＜0.0001）で、ニボ＋イピ群が有意に延長した。設定されたすべてのサブグループでも同様の結果だった。・ニボ＋イピ群20例（12％）、化学療法群57例（68％）が後続全身療法に移行した。化学療法群は56例（67％）が免疫療法を受け、うち39例（46％）は試験中にニボ＋イピにクロスオーバーし、17例（20％）は試験外の免疫療法を受けた。・後続全身療法を含めたPFS2中央値はニボ＋イピ群で未到達、化学療法群で29.9ヵ月、HRは0.27（95％CI：0.17～0.44）とクロスオーバー後もニボ＋イピ群が優位であり、1次治療でニボ＋イピを実施する有用性が示された。1年PFS2率はニボ＋イピ群89％、化学療法群65％、2年PFS2率はニボ＋イピ群83％、化学療法群52％だった。・Grade3/4の治療関連有害事象はニボ＋イピ群で46例（23％）、化学療法群で42例（48％）発生し、ニボ＋イピ群で2例の治療関連死亡があったが、新たな安全性シグナルは確認されなかった。　Lenz氏は「化学療法と比較した1次治療のニボ＋イピの臨床的利点は、その後の治療後も維持され、新たな安全性の懸念は確認されなかった。これらの結果により、MSI-H/dMMR大腸がん患者に対する1次治療としてニボ＋イピがさらに支持される」とした。ニボ＋イピ群とニボ単剤群との比較データは今後発表される。