糖尿病を有する多枝冠動脈疾患患者の血行再建戦略では、冠動脈バイパス移植術（CABG）のほうが薬剤溶出ステント（DES）を用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも、中期的な健康状態やQOLが良好なことが、米国Saint Luke’s Mid America Heart InstituteのMouin S Abdallah氏らが行ったFREEDOM試験のサブ解析で示された。本試験ではすでに、CABGはDESによるPCIに比べ死亡率や心筋梗塞の発生率は低いが、脳卒中の頻度が高いことが報告されている。JAMA誌2013年10月16日号掲載の報告。治療法別の全般的な健康状態への影響を評価　FREEDOM試験の研究グループは、今回、CABGおよびDESによるPCIが、糖尿病を合併する多枝冠動脈疾患患者の全般的な健康状態に及ぼす影響について評価を行った。　本無作為化試験には、2005～2010年までに18ヵ国から糖尿病と多枝病変を有する患者1,900例が登録された。初回治療としてCABGを施行する群に947例が、PCIを行う群には953例が割り付けられた。ベースラインの健康状態の評価は1,880例［CABG群935例（平均年齢63.0歳、男性69.8％）、PCI群945例（63.2歳、73.2％）］で行われた。　健康状態については、シアトル狭心症質問票（SAQ）を用いて患者の自己申告による狭心症の頻度、身体機能の制限、QOLの評価を行った（ベースライン、1、6、12ヵ月後、その後は年に1回）。個々の評価スケールは0～100でスコア化した（スコアが高いほど健康状態が良好）。混合効果モデルを用いて治療法の影響を縦断的に解析した。再血行再建術の施行率の差も一因か　ベースライン時のSAQ平均スコア（SD）は、CABG群の狭心症頻度が70.9（25.1）、身体機能制限が67.3（24.4）、QOLは47.8（25.0）で、PCI群はそれぞれ71.4（24.7）、69.9（23.2）、49.2（25.7）であった。　2年後のSAQ平均スコア（SD）は、CABG群がそれぞれ96.0（11.9）、87.8（18.7）、82.2（18.9）、PCI群は94.7（14.3）、86.0（19.3）、80.4（19.6）であり、いずれもCABG群で有意に良好であった。平均治療ベネフィット（＞0でCABG群が良好）は、狭心症頻度1.3ポイント（95％信頼区間[CI]：0.3～2.2、p＝0.01）、身体機能制限4.4ポイント（同：2.7～6.1、p＜0.001）QOL：2.2ポイント、95％CI：0.7～3.8、p＝0.003）であった（群間の比較のp＜0.01）。　2年以降は、2つの血行再建戦略における患者申告によるアウトカムに差はなくなり、全般に同等となった。　著者は、「糖尿病を有する多枝冠動脈疾患患者では、CABG施行例のほうがDESによるPCI施行例よりも中期的な健康状態やQOLが良好であったが、そのベネフィットの程度は小さなもので、2年以降は両群間の差はなくなった」とまとめ、「このような差の原因の1つとして、PCI施行例では再血行再建術の施行率が高かったことが挙げられる」と指摘している。

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　米・ペンシルベニア大学のJoy Wan氏らは、英国でコホート内断面研究を行い、乾癬患者の慢性腎臓病（CKD）発症リスクについて調査した。その結果、乾癬の重症度が高いほど、CKD発症リスクが増加することが示された。　これまでの研究で乾癬は、糖尿病、メタボリックシンドローム、心血管疾患の発症と関連することが報告されていたが、腎臓疾患の発症との関連については検討が十分ではなかった。BMJ誌2013年10月15日掲載報告。　著者らは、英国の電子カルテデータベースを用いて、人口ベースのコホート研究を行った。被験者は18～90歳の乾癬患者14万3,883例で、そのうち軽度は13万6,529例、重度は7,354例であった。対照群は、乾癬罹患の記録がなく、年齢、治療、来院時期で適合させた68万9,702例であった。メインアウトカムは、中等度から高度（ステージ3～5）のCKD発症であった。　その後、コホート内断面研究であるiHOPE試験（Incident Health Outcomes and Psoriasis Events study）を実施した。被験者は25～64歳の乾癬患者8,731例で重症度別に登録され、対照群は乾癬罹患の記録がなく、年齢と治療で適合させた8万7,310例であった。メインアウトカムは、ベースラインでのCKDの有病率であった。　主な結果は以下のとおり。・コホート研究において、性別、年齢、心血管疾患、糖尿病、高血圧、脂質異常症、NSAIDsの使用、BMIで補正後、重度乾癬群ではCKD発症リスクが高かった（全患者のハザード比[HR] :1.05、95％信頼区間[CI] :1.02～1.07、軽度乾癬群のHR:0.99、95%CI：0.97～1.02、重度乾癬群のHR:1.93、95%CI：1.79～2.08）。・重度乾癬群を年齢別にみたところ、若年であるほどCKD発症リスクが増加していた（30歳のHR:3.82、95%CI：3.15～4.64、60歳のHR:2.00、95%CI：1.86～2.17）。・iHOPE試験において、性別、年齢、心血管疾患、糖尿病、高血圧、脂質異常症、NSAIDsの使用、BMI、観察期間で補正後、CKDの発症リスクは乾癬の重症度が高いほど増加していた（軽度乾癬群のオッズ比[OR]:0.89、95%CI：0.72～1.10、中等度乾癬群のOR:1.36、95%CI：1.06～1.74、重度乾癬群のOR：1.58、95%CI：1.07～2.34）。

　大日本住友製薬は24日、経口血糖降下剤「メトグルコ錠250mg/500mg」（一般名：メトホルミン塩酸塩）について、2型糖尿病における小児の用法・用量を追加する一部変更承認申請を同日付で行ったと発表した。　メトグルコは、肝臓における糖新生抑制作用、末梢組織における糖取り込み促進作用、小腸における糖吸収抑制作用等を介して血糖降下作用を示すビグアナイド系経口血糖降下剤である。メトホルミン製剤は2型糖尿病の第一選択薬として幅広く用いられている。　2型糖尿病におけるメトグルコの小児の用法・用量の追加については、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」での検討結果を受けて、2010年に厚生労働省より同社に対して開発要請がなされた。同社はこの要請を受け、メトグルコの小児の用法・用量を追加するための臨床試験を実施し、今回の申請に至ったとのこと。詳細はプレスリリースへ（PDF）

　抗精神薬に関連する代謝系の長期副作用に関するデータは不足している。英国・King's College LondonのRocio Perez-Iglesias氏らは、初回エピソード精神病患者を対象に、抗精神病薬投与後の体重増加および代謝異常の出現状況について検討した。その結果、最初の1年間に著しい体重増加が認められ、代謝に関しては総コレステロール、LDL-コレステロール、トリグリセリドなどの脂質異常を認めたことを報告した。結果を踏まえて著者は、「抗精神病薬投与後、最初の1年間は体重増加と代謝パラメータの変動に注意を要することが示唆された」と述べ、また「体重増加の経過を明らかにすることは、抗精神病薬に関連する代謝系有害事象の防止または軽減を目的とした研究における有用な情報となるであろう」とまとめている。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2013年10月8日号の掲載報告。　研究グループは、治療歴のない初回エピソード精神病患者を対象とした前向き長期試験は、抗精神病薬投与前の状況を把握でき、かつ交絡因子の影響が少ないという点で貴重な情報といえる、として本検討を行った。試験は、抗精神病薬投与開始後3年間における体重増加の経過および代謝異常の出現頻度を評価することを目的とした。初回エピソード精神病患者170例のコホートを、ハロペリドール群（32％）、オランザピン群（32％）、リスペリドン群（36％）に無作為化し、可変用量を投与した。初期治療は、臨床効果と忍容性を考慮し、必要に応じて変更された。　主な結果は以下のとおり。・3年時点における平均体重増加は12.1kg（SD：10.7）であった。・最初の1年間における体重増加が著しく（平均総体重増加量の85％）、その後は次第に安定した。・総コレステロール、LDL-コレステロールおよびトリグリセリド値は同様の推移を示し、最初の1年間においてのみ有意な増加がみられた。・血糖パラメータの有意な変化は認められなかった。・糖尿病の家族歴を有する2例で、2型糖尿病の発症がみられた。・短期評価において、体重増加と関連する因子は「BMI低値」「男性」「オランザピン投与」であった。・長期評価において、「機能的状態」と「臨床効果」が主要な予測因子であることが示された。関連医療ニュース 抗精神病薬性の糖尿病、その機序とは 若年発症統合失調症への第二世代抗精神病薬治療で留意すべき点 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か

　第二世代抗精神病薬（SGA）により誘発される、インスリン分泌異常の主要機序について、オーストラリア・ウーロンゴン大学のKatrina Weston-Green氏らがレビューの結果を報告した。部分的な中枢および末梢神経でのムスカリンM3受容体（M3R）の阻害によると考えられ、M3Rが初期にインスリン分泌とグルコースホメオスタシスを破壊し、慢性治療中に次第にインスリン抵抗性や糖尿病に結びつく可能性があるという。CNS Drugs誌オンライン版2013年10月10日号の掲載報告。第二世代抗精神病薬のM3Rに対する結合親和性が糖尿病リスクの予測因子　第二世代抗精神病薬は、さまざまな疾患に広く処方されているが、中心となるのが統合失調症と双極性障害である。第二世代抗精神病薬は、グルコース代謝異常を来し、インスリン抵抗性や2型糖尿病を引き起こすという副作用があるが、その機序についてはほとんどわかっていない。研究グループは、その主要機序および治療ターゲットとして、アセチルコリン（Ach）受容体のうちM3Rの可能性についてレビューした。　第二世代抗精神病薬がインスリン抵抗性や2型糖尿病を引き起こすとい主要機序についてレビューした結果は以下のとおり。・M3Rに対する第二世代抗精神病薬の結合親和性が、糖尿病リスクの予測因子であることが特定された。・オランザピン、クロザピンは、副作用として糖尿病の臨床発生率が最も高いが、強力なM3Rアンタゴニストであった。・膵臓のM3Rは、グルコース刺激インスリン分泌のコリン作動性経路を調整する。すなわち、β細胞の活性化がインスリン分泌を促進する一方で、M3R阻害がインスリン分泌を減少する。・マウス試験において、遺伝子組み換えM3Rは、インスリン濃度と耐糖能に強い変化をもたらした。・オランザピンは、視床下部や尾方脳幹の各核レベル、膵臓の迷走神経系支配を介してグルコースホメオスタシスおよびインスリン分泌を調整する部位の、M3R濃度を変化させる。・さらに、M3Rは、グルコースホメオスタシスに影響する主要なポジションに位置しており、膵β細胞への直接的な作用や、視床下部や脳幹におけるシグナル伝達を変えることが可能である。・SGAによって誘発されたインスリン分泌障害は、一部で中枢および末梢神経のM3R阻害による可能性がある。M3R阻害がインスリン分泌やグルコースホメオスタシスを破壊し、慢性治療中にインスリン抵抗性や糖尿病へと次第に結びついていく可能性がある。関連医療ニュース オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学/a> 検証！抗精神病薬使用に関連する急性高血糖症のリスク ドパミンD2受容体占有率が服薬に影響？：慶應義塾大学

　閉経後女性に対するホルモン療法は、症状の管理に有効な場合があるものの、慢性疾患の予防法としては適切でないことが、Women’s Health Initiative（WHI）試験の長期的追跡の結果から明らかとなった。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のJoAnn E Manson氏らが、JAMA誌2013年10月3日号で報告した。米国では、当初、ホルモン療法は主に血管運動症状の治療法として用いられていたが、次第に冠動脈心疾患（CHD）や認知機能障害など加齢に伴う多くの慢性疾患の予防法とみなされるようになったという。現在も日常臨床で施行されているが、慢性疾患の予防におけるリスクやベネフィットに関する疑問は解消されずに残されたままだった。ホルモン療法に関する2つの研究を統合解析　研究グループは、WHI試験のホルモン療法に関する2つの研究について、介入終了後に長期的な追跡調査を行い、包括的な統合解析を実施した。対象は、1993～1998年までに米国の40施設に登録された50～79歳の閉経後女性2万7,347人。　子宮が切除されていない女性は、結合型ウマエストロゲン（CEE、0.625mg/日）＋酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA、2.5mg/日）を投与する群（8,506例）またはプラセボ群（8,102例）に、子宮切除術を受けた女性は、CEE（0.625mg/日）単独群（5,310例）またはプラセボ群（5,429例）に無作為に割り付けられた。　介入期間中央値はCEE＋MPA試験が5.6年、CEE単独試験は7.2年で、通算13年のフォローアップが行われた（2010年9月30日まで）。有効性の主要評価項目はCHD、安全性の主要評価項目は浸潤性乳がんの発症とした。リスク、ベネフィットともに複雑なパターン示す　CEE＋MPA療法の介入期間中のCHDの発症数は、CEE＋MPA療法群が196例、プラセボ群は159例であり、むしろプラセボ群で良好な傾向を認めたが有意な差はなかった（ハザード比[HR]：1.18、95％信頼区間[CI]：0.95～1.45、p＝0.13）。また、浸潤性乳がんの発症数はそれぞれ206例、155例であり、プラセボ群で有意に良好だった（HR：1.24、95％CI：1.01～1.53、p＝0.04）。　介入期間中にCEE+MPA療法群でリスクが増大した疾患として、脳卒中（p＝0.01）、肺塞栓症（p＜0.001）、深部静脈血栓症（p＜0.001）、全心血管イベント（p＝0.02）、認知症（65歳以上）（p＝0.01）、胆嚢疾患（p＜0.001）、尿失禁（p＜0.001）、乳房圧痛（p＜0.001）が挙げられ、ベネフィットは大腸がん（p＝0.009）、大腿骨頸部骨折（p＝0.03）、椎骨骨折（p＝0.03）、糖尿病（p＝0.005）、血管運動症状（p＜0.001）、関節痛（p＜0.001）などで認められた。　介入期間終了後には、ほとんどのリスクおよびベネフィットは消失したが、浸潤性乳がんの発症リスクは全期間を通じてCEE＋MPA療法群で有意に高かった（HR：1.28、95％CI：1.11～1.48、p＜0.001）。　一方、CEE単独療法群の介入期間中のCHDの発症数は204例、プラセボ群は222例（HR：0.94、95％CI：0.78～1.14）で、浸潤性乳がんの発症数はそれぞれ104例、135例（HR：0.79、95％CI：0.61～1.02）であり、いずれも両群間に有意な差は認めなかった。また、他の疾患のアウトカムはCEE＋MPA療法群と類似していた。　2つのホルモン療法はいずれも全死因死亡には影響を及ぼさなかった（介入期間中：p＝0.76、p＝0.68、全期間：p＝0.87、p＝0.92）。CEE単独療法群では、全死因死亡、心筋梗塞、global indexが若い年齢層（50～59歳）で良好であった（傾向検定：p＜0.05）。　CEE＋MPA療法群における10,000人年当たりの有害事象の絶対リスク（global indexで評価）は、プラセボ群に比べ50～59歳で12件増えており、60～69歳では22件、70～79歳では38件増加していた。CEE単独群では50～59歳で19件低下したが、70～79歳では51件増加した。QOLのアウトカムは両治療群ともに一定の傾向はみられなかった。　著者は、「閉経後ホルモン療法のリスクおよびベネフィットは複雑なパターンを示した」と総括し、「一部の女性では症状の管理に有効であるが、慢性疾患の予防法としては支持されない」と結論づけている。

　2型糖尿病患者の血糖コントロールについて、通常プラリマリ・ケアとプラクティスナース（いわゆる“特定看護師”）による電話指導介入も行った場合とを比較した結果、アウトカムに有意な差はなかったことが、オーストラリア・メルボルン大学のIrene D Blackberry氏らにより行われたクラスター無作為化試験「PEACH」の結果、示された。訓練を受けた看護師による電話指導は、2型糖尿病の血糖や血圧、脂質を改善することが示されているが、実際の一般診療（GP）でのプラクティスナースによる効果については、これまで検討されていなかった。結果を踏まえて著者は「処方権のない看護師にゼネラリストの役割継続に加えて目標達成指導の役割を課しても、成果は得られないことが判明した」と結論している。BMJ誌オンライン版2013年9月18日号掲載の報告より。2型糖尿病患者へのプラクティスナースによる電話介入の効果を調査　オーストラリアでは、2型糖尿病患者の治療は大半がGPで行われているが、一方で慢性疾患負荷の増大、高齢患者の増加、そして臨床医不足に対応するため、雇用されているプラクティスナースのプライマリ・ケア習得に対して報酬が支払われているという。　研究グループは、2型糖尿病患者の血糖コントロール改善について、プラクティスナースによる目標達成に集中した電話指導の効果を評価することを目的としたPEACH（Patient Engagement And Coaching for Health）試験を実施した。試験はビクトリア州のGPを対象に、前向きに評価して行われた。試験には69施設が参加を承諾し、そのうち十分な患者を要した59施設が無作為化を受けた。　プラクティスナースは、電話指導プログラムについて2日間のトレーニングを受け、患者1人当たり8回の電話指導と1回の面談を実行した。　主要エンドポイントは、ベースライン時と18ヵ月時点とのHbA1cの変化の平均値で、介入群と対照群を比較した評価が行われた。追跡18ヵ月、血糖コントロールにおける効果に有意差みられず　評価は、試験適格条件を満たした2型糖尿病患者（過去12ヵ月のHbA1c値が7.5％以上）829例のうち、試験同意を得られた473例について行われた。被験者の内訳は介入群236例（30施設）、対照群237例（29施設）であった。　ベースライン時の介入群と対照群の患者特性は類似していた。また、試験期間中の脱落者はいなかったが、患者減少率は両群ともに5％だった（介入群11/236例、対照群11/237例）。　介入群236例が受けた指導セッションの平均回数は3回（四分位範囲：1～5）であった。また、同群患者の25％（58/236例）はセッションを一回も受けていなかった。　追跡18ヵ月の血糖コントロールにおける効果は、ベースライン時測定のHbA1c値とクラスターについて補正後、介入群と対照群で有意な差はみられなかった（平均差：0.02、95％信頼区間：－0.20～0.24、p＝0.84）。そのほかの生化学的および臨床的アウトカムは、両群で同様だった。　著者は「リアルワールドにおけるプラクティスナースの電話指導は、血糖値、生化学的および臨床的アウトカムの改善において有効ではなかった。労働力における一般診療医と専門看護師のバランスや、処方権のある・なし看護師についてのさらなる研究が必要である。また、オーストラリアのプライマリ・ケアにおける患者アウトカムの適正化には、ケア提供システムの組織的な改革が必要なのかもしれない」とまとめている。

　無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病患者の低血糖イベントの管理において、自動停止機能付きインスリンポンプは標準的なインスリンポンプに比べ高い有効性を発揮することが、オーストラリア・プリンスマーガレット小児病院のTrang T Ly氏らの検討で示された。1型糖尿病の治療では低血糖が重大な問題となる。自動停止機能付きインスリンポンプは、すでにその安全性や血糖値が低血糖域にある時間を短縮することが確認されているが、実際に外来患者において重大な低血糖イベントの発生を低減するかは知られていなかった。JAMA誌2013年9月25日号掲載の報告より。中等度～重度の低血糖イベントの発生を無作為化試験で評価　研究グループは、自動停止機能付きインスリンポンプまたは自動停止機能のない標準的なインスリンポンプを装着した1型糖尿病患者において、中等度～重度の低血糖イベントの発生状況を評価する無作為化試験を行った。　対象は、年齢4～50歳、診断後1年以上が経過し、インスリンポンプによる治療を6ヵ月以上受けており、糖化ヘモグロビン≦8.5％で、無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病患者であった。　自動停止機能付きインスリンポンプは、センサーを用いて血糖値があらかじめ設定された閾値（60mg/dL）を下回ると警告を発し、患者が警告に反応しない場合は最長2時間にわたりインスリン注入を停止し、その後標準的な基礎インスリンの注入を再開する装置。患者は、この2時間中にいつでもインスリンの注入を再開でき、停止したままにすることも可能である。　試験期間は6ヵ月で、患者はベースライン、3ヵ月、6ヵ月に受診した。中等度低血糖は治療を要するイベントの発生、重度低血糖は低血糖発作および低血糖昏睡の発生と定義し、主要評価項目はこれらの複合エンドポイントとした。夜間低血糖も良好に抑制、低血糖発作や昏睡は認めず　2009年12月～2012年1月までに95例が登録され、自動停止ポンプ群に46例、標準ポンプ群には49例が割り付けられた。全体の平均年齢は18.6（SD 11.8）歳、糖尿病罹病期間は11.0（8.9）年、インスリンポンプ治療期間は4.1（3.4）年であった。　ベースラインにおける100人月当たりの中等度～重度低血糖のイベント発症率は、自動停止ポンプ群が129.6件と、標準ポンプ群の20.7件に比べて高かった。6ヵ月後には、それぞれ28.4件、11.9件へと低下した。　複合エンドポイントのイベント発生数は、自動停止ポンプ群がベースラインの175件から6ヵ月後には35件へと低下したのに対し、標準ポンプ群は28件から16件へ低下した。6ヵ月後の100人月当たりの調整イベント発生率（0-inflated Poissonモデル）は、自動停止ポンプ群が9.5件、標準ポンプ群は34.2件となり、率比は3.6と自動停止ポンプ群で有意に良好であった（p＜0.001）。　糖化ヘモグロビンは両群ともに変化しなかった（自動停止ポンプ群：ベースライン7.4％、6ヵ月後7.4％、標準ポンプ群：7.6％、7.5％）。低血糖に対するインスリン拮抗ホルモン反応（クランプ法による）にも変化はなかった。また、糖尿病性ケトアシドーシスや、ケトーシスを伴う低血糖のエピソードは認めなかった。　著者は、「自動停止機能付きインスリンポンプは、無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病の外来患者において重大な低血糖イベントの発生の抑制に有効である」とまとめ、「夜間低血糖も標準ポンプより少なく、探索的検討ではあるが低血糖発作や昏睡はまったく認めなかった」としている。