糖尿病患者への経皮的冠動脈インターベンション（PCI）で、パクリタキセル溶出ステント（PDES）はエベロリムス溶出ステント（EDES）に対し、非劣性を示すことができなかったことを、インド・Fortis Escorts Heart InstituteのUpendra Kaul氏らが、1,830例の糖尿病患者を対象に行った試験の結果、報告した。1年後の標的血管不全発症率は、パクリタキセル群が5.6％に対し、エベロリムス群が2.9％と低率だったという。NEJM誌オンライン版2015年10月14日号掲載の報告より。心臓死、標的血管起因の心筋梗塞などで定義した標的血管不全発症率を比較　研究グループは、糖尿病で冠動脈疾患がありPCIを実施予定の1,830例を無作為に2群に分け、一方にはPDESを、もう一方にはEDESを留置した。　主要エンドポイントは、心臓死・標的血管起因の心筋梗塞・虚血による標的血管血行再建術のいずれかの発症で定義した標的血管不全だった。PDES群のEDES群に対する標的血管不全の相対リスク1.89　結果、1年時点の主要エンドポイント発生率は、PDES群が5.6％に対しEDES群が2.9％と、リスク差は2.7ポイント（95％信頼区間：0.8～4.5）、相対リスクは1.89（同：1.20～2.99）、非劣性p＝0.38と、PDESのEDESに対する非劣性は示されなかった。　1年後の標的血管不全は、PDES群で有意に高率で（p＝0.005）、自然発症心筋梗塞発症率もPDES群3.2％に対しEDES群1.2％（p＝0.004）、ステント血栓症発症率はそれぞれ2.1％と0.4％（p＝0.002）、標的血管血行再建術率は3.4％と1.2％（p＝0.002）と、いずれもPDES群で高率だった。

　食道および胃噴門部腺がんは糖尿病と関連しており、この関連性は肥満とは独立している可能性があることを、米国セントラル・テキサス退役軍人ヘルスケアシステムのJ.L.Dixon氏らが明らかにした。Diseases of the Esophagus誌オンライン版2015年10月12日号の掲載報告。　過去30年間、米国では食道腺がん（EAC）の発症率が、ほかのどのがんよりも急速に増加しており、同様に、肥満や糖尿病の有病率も急激に増加している。そこで著者らは、肥満や糖尿病とEACの潜在的な関連性について検討を行った。　2005～09年度の管理データベースをレトロスペクティブに照合することによって、2つのコホートを同定した。遠位食道および胃噴門部腺がんの患者をがんコホートと定義し、胃食道逆流症（GERD）患者（噴門形成術の処置コードを伴う診断）を対照コホートとした。人口統計学的データや、肥満、糖尿病、脂質異常症、アルコール乱用、ニコチン依存の診断を含む患者データを分析し、ロジスティック回帰モデルにより、EAC発症の危険因子を同定した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、噴門形成術を受けたGERD患者1,132例、もしくはEAC患者1,704例のいずれかであった（計2,836例）。・肥満者の割合は対照コホートでわずかに高かった。一方、糖尿病の割合は、がんコホートのほうが高かった（30.8% vs.14.8%、カイ二乗：94.5、p＜0.0001）。・併存疾患やライフスタイル因子を調節したロジスティック回帰分析の結果、糖尿病の診断は、GERDではなく、食道がんと有意に関連していた（OR：2.2、95%信頼区間[CI]：1.7～2.8）。・ニコチン依存もまたEACの危険因子として同定された（OR：1.7、95%CI：1.4～2.0)。

　金沢大学附属病院で過去10年間に1,000mg/dL以上の高トリグリセリド（TG）値を示した215例の調査によると、全体の7.9％に冠動脈疾患の既往、5.6％に膵炎の既往があり、55.3％に脂肪肝が認められたことがわかった。また、多くが何らかの2次的要因によるTG上昇であることがわかった。深刻な高TG血症は、さまざまな状況により引き起こされる可能性があるため、潜在的な2次的要因を探ることの重要性が示唆された。Journal of clinical lipidology誌7・8月号掲載、金沢大学附属病院 多田 隼人氏らの報告。　日本人において1,000mg/dL以上の高TG値を示す患者の臨床的特徴についてのデータは少ない。　そこで著者らは、2004年4月～2014年3月までに金沢大学附属病院において、何らかの理由で血清TG値を測定された日本人7万368例のうち、空腹時血清TG値が1,000mg/dL以上を示した例の冠動脈疾患の存在、膵炎の既往、脂肪肝の存在、高TG値の潜在的要因について調査した。　主な結果は以下のとおり。・空腹時血清TG値が1,000mg/dL以上を示したのは215例（0.31％）であった（平均年齢46歳、男性170例、平均BMI 25kg/m2）。・WHOの表現型分類（フレドリクソン分類）では、I型4例（1.9％）、IV型97例（45.1％）、V型114例（53.0％）であった。・116例（54.0％）がアルコールを摂取しており、58例（27.0％）がエタノール換算60g/日以上の大量摂取をしていた。・糖尿病は64例（29.8％）に認められた。・一過性の重症高TG血症を59例（27.4％）に認めた。原因は副腎皮質ホルモン投与（19例）、抗うつ薬投与（18例）、急性リンパ性白血病の治療としてL-アスパラギナーゼおよびステロイド投与（15例）、乳がんのホルモン補充療法（9例）、βブロッカー投与（5例）、甲状腺機能低下症（4例）、妊娠（4例）、汎下垂体機能低下症（2例）であった。・脂肪肝は119例（55.3％）に認められた。・膵炎の既往は12例（5.6％）、冠動脈疾患の既往は17例（7.9％）に認められた。

　世界初のオール糖尿病のプロサイクリングチームが、日本の舞台で勇姿を魅せた。　アジアにおける最大規模のレース「2015ジャパンカップサイクルロードレース」が10月18日、宇都宮市で開催された。本大会で注目を集めたのは、全員が1型糖尿病を持つプロサイクリングチーム「チーム ノボ ノルディスク」の健闘であった。チームは昨年に続き、大会2度目の出場を果たしている。　出場者73人中、メンバーのハビエル・メヒヤス選手（スペイン）は18日のロードレースで15位。シャルル・プラネ選手（フランス）は、若手（U23）の中で3位であった。また、前日の17日に行われた「2015 ジャパンカップクリテリウム」でアンドレア・ペロン選手（イタリア）が10位、と好成績を収めている。　レース後、「チーム ノボ ノルディスク」のメンバー5人は、ノボ ノルディスク ファーマのブースでサイン会を行い、約 50人のファンと交流した。ブースには1型糖尿病の少年とその家族も訪れた。将来、チームメンバーとなる夢を追いかけている少年は、「チーム ノボ ノルディスク」からプレゼントされたジャージにサインをもらい、笑顔でメンバーと写真撮影を行った。　「チーム ノボ ノルディスク」はメンバー全員が1型糖尿病患者から成る世界初のアマチュアチームとして2006年にアメリカで設立された。2008年に「チームタイプ１」としてUCIコンチネンタルチーム、2011年にはプロコンチネンタルチームに登録。2012年にノボ ノルディスク社とスポンサー契約している。　1型糖尿病を持っていても、スポーツの才能を活かし、夢を実現させている彼らに、勇気をもらう人は少なくないはずだ。チーム ノボ ノルディスク 公式サイト（英語）チーム ノボ ノルディスク 日本語紹介サイト関連プレスリリースはこちら

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者仕事が忙しくて、なかなか食事療法に取り組めなくて……。 医師確かに。仕事が忙しいと、健康的な食事を摂るのは難しいですよね（共感）。 患者そうなんです。何かいい方法はありませんか？ 医師そうですね。睡眠不足になると、満腹ホルモンであるレプチンが減少し、摂食ホルモンであるグレリンが増えて、太りやすいホルモン環境になります。それに……。 患者えっ、そうなんですか！？　それに？（少し驚いた顔） 医師それに、お菓子など甘い物、ポテトチップスやナッツなど塩辛いもの、パンやパスタなど炭水化物を好む嗜好になるそうです。 患者なるほど。まずは、睡眠不足を解消することが大切なんですね。 医師そうですね。どうやったら睡眠不足を解消できるかを、一緒に考えていきましょう。 患者よろしくお願いします。●ポイント睡眠不足になるとホルモン環境が変わり、太りやすい食品を嗜好するようになることをわかりやすく説明します 1） Taheri S, et al. PLoS Med.2004;1:e62. 2） Crispim CA, et al. Nutr Res Rev.2007;20:195-212.

　食物摂取頻度と肥満との関連の研究結果は一貫していない。滋賀県立大学の村上 健太郎氏らは、米国National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）2003-2012のデータを用いた横断研究から、米国成人の1日の全食事回数・食事（間食を除く）回数・間食回数の多さが、過体重/肥満と中心性肥満のリスク増加に関連することが示唆される、と報告した。the Journal of Nutrition誌オンライン版2015年10月14日号に掲載。　米国の20歳以上の成人1万8,696人において、食物摂取量を2回の24時間食事思い出し法を用いて評価した。50kcal以上の食物摂取すべてを、エネルギー摂取量（15％以上または15％未満）、自己申告、摂取時刻（6～10時、12～15時、18～21時、その他）のそれぞれに基づいて、食事または間食に分類した。オッズ比（OR）および95％CIの算出には多変量ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・推定エネルギー必要量に対する推定エネルギー摂取量の比率（EI：EER）を調整せずに解析した場合、全食事頻度、食事（間食を除く）頻度、間食頻度のすべてにおいて、過体重/肥満（BMI：25以上）および中心性肥満（腹囲：男性102cm以上、女性88cm以上）と逆相関の関連または関連なしと示された。しかし、EI：EERの調整後、全食事頻度と過体重/肥満および中心性肥満との間には正の相関があった。・全食事頻度が最も高い（1日5回以上）カテゴリーにおける過体重/肥満のOR（95％CI）は、最も低いカテゴリー（1日3回以下）に比べて、男性で1.54（1.23～1.93、傾向のp＝0.003）、女性で1.45（1.17～1.81、傾向のp＝0.001）であった。中心性肥満のORは、男性で1.42（1.15～1.75、傾向のp＝0.002）、女性で1.29（1.05～1.59、傾向のp＝0.03）であった。・食事（間食を除く）頻度については、「自己申告に基づく食事頻度」と「摂取時刻に基づく食事頻度」が、過体重/肥満、中心性肥満、またはその両方と相関していたが、「エネルギー摂取量に基づく食事頻度」は関連がみられなかった。間食頻度との関連については、男性ではすべての間食頻度との正の相関がみられ、女性では「エネルギー摂取量に基づく間食頻度」との正相関がみられた。

　慢性疾患の治療において、短期間の薬効を示す指標（surrogate endpoint）と長期間の治療による予後を示す指標（true endpoint）が乖離することが最初に示されたのは、1970年のUGDP研究である。この研究では、スルホニル尿素類のトルブタミド（商品名：ラスチノン）はプラセボおよびインスリンに比較して死亡率、とくに心血管死が有意に高いことが示された。その後、同研究により、現在は用いられていないビグアナイド類のフェンホルミンについてもトルブタミドと類似の結果が示された。その後も、チアゾリジンジオン類のロシグリタゾンについて、心筋梗塞を増やす可能性が示唆されている。　糖尿病特有の合併症である細小血管障害は、血糖コントロールと密接な関係があることが示されている。一方、大血管障害については、DCCT/EDICおよびUKPDSでは、良好な血糖コントロールが大血管障害を改善することを示したが、VADT、ACCORD、ADVANCEの数年間の臨床試験では大血管障害の予後改善を示せなかった。　このような状況の中で、米国FDAは2008年に企業向けのガイダンスで、糖尿病治療薬については治験段階から心血管イベントの収集をしてメタ解析ができるよう求めている。　さて、今回のEMPA-REG OUTCOME試験は予想外の良い結果が示された。本試験では、心血管疾患のハイリスク患者に対して、標準治療にエンパグリフロジンの上乗せは、プラセボよりprimary outcome（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中から成る複合エンドポイント）を有意に減少させることを示した。この臨床試験は、薬効のメカニズムを検討するものではないが、なぜこのような結果が得られたかは考察する必要があろう。primary outcomeについては、グラフからは試験開始3ヵ月後から群間の乖離が認められる。primary outcomeの構成要素にはなっていないが、心不全による入院は試験開始後間もなく群間に差が認められる。　これらの成績からは、エンパグリフロジンの利尿作用が心不全の予防と改善に効果を及ぼしたことが推測される。そして、これが心血管死の減少に寄与した可能性が考えられる。HbA1c、体重、腹囲、収縮期・拡張期血圧、HDLC、尿酸にエンパグリフロジンの効果が認められているが、少なくとも短期間の心血管イベントの発症には、これらの因子の改善よりも水およびNaの利尿効果が予後改善には有効であったと考えるのが妥当ではないだろうか。　さて、本試験のprimary outcomeは複合エンドポイントであり、その構成要素の組み合わせは妥当なものである。複合エンドポイントは、当該治療の全般的な治療効果がみられるという利点がある一方、その構成要素となっている事象への作用の方向性が異なる場合は、解釈が難しくなるという欠点がある。単一エンドポイントではサンプルサイズが大きくなり、追跡期間が長くなるので、試験の実施可能性の観点から複合エンドポイントが採用されることも多い。　EMPA-REG OUTCOME試験では、これらの構成要素に同様な効果がもたらされたわけではなく、エンパグリフロジンは心血管死と非致死性心筋梗塞を減少させる方向に働いているが、脳卒中についてはむしろ増やす方向に作用しているようにみえる。これについては、今後の研究を待たねばならない。　今回の試験成績は、予想を超えた素晴らしい結果であるが、ぜひSGLT2阻害薬について、同様の成績を示す臨床試験がもう1つ欲しいところである。その折には、EMPA-REG OUTCOME試験により示されたSGLT2阻害薬の心血管疾患抑制効果はより確かなものとなり、効果がclass effectか否かも明らかになるであろう。　また、SGLT2阻害薬の治療学的位置付けを検討する研究が望まれる。今回はあくまで心血管疾患のハイリスク患者に標準治療に上乗せした場合、エンパグリフロジンはプラセボより心血管疾患の予防効果が優れていたという成績である。今後は、SGLT2阻害薬をより早い段階から用いた場合の、より一般的な糖尿病患者における効果の検討が望まれる。また、大血管障害のみならず細小血管障害に関する検証も必要であろう。　ともすればsurrogate endpointとtrue endpointが乖離するというparadoxicalな結果が懸念される糖尿病治療薬において、EMPA-REG OUTCOME試験は久々の朗報である。今後の検討に期待したい。関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）リンゴのもたらした福音～EMPA-REG OUTCOME試験～（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　米国・イェール大学医学部のMary E Tinetti氏らは複数の慢性疾患を有する高齢者の、ガイドラインに基づく服薬と死亡の関連を調べた。その結果、とくに心血管薬の生存への影響は、無作為化試験の報告と類似していたが、β遮断薬とワルファリンについて併存疾患によりばらつきがみられたことを報告した。また、クロピドグレル、メトホルミン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）は、生存ベネフィットとの関連がみられなかったという。結果を踏まえて著者は、「併存疾患の組み合わせによる治療効果を明らかにすることが、複数慢性疾患を有する患者の処方せんガイドになるだろう」とまとめている。BMJ誌オンライン版2015年10月2日号掲載の報告より。頻度の高い4疾患併存の高齢者の服薬と死亡の関連を調査　研究グループは、65歳以上の代表的サンプルを全米から集約した住民ベースコホート研究Medicare Current Beneficiary Surveyで、複数慢性疾患を有する高齢者のガイドライン推奨による服薬と死亡を調べる検討を行った。　被験者は、2つ以上の慢性疾患（心房細動、冠動脈疾患、慢性腎臓病、うつ病、糖尿病、心不全、脂質異常症、高血圧症、血栓塞栓症）を有する高齢者8,578例で、2005～2009年に登録、2011年まで追跡した。　被験者は、β遮断薬、Ca拮抗薬、クロピドグレル、メトホルミン、RAS系阻害薬、SSRI、SNRI、スタチン薬、サイアザイド系利尿薬、ワルファリンを服用していた。　主要評価項目は、疾患を有しガイドライン推奨薬を服用していた患者の、非服用患者と比較した死亡に関する補正後ハザード比で、頻度の高い4疾患を有していた患者における死亡補正後ハザード比とした。単疾患では抑制効果が高くても4併存疾患では減弱があることを確認　全体で、各疾患を有する患者の50％以上が、併存疾患にかかわらずガイドライン推奨薬を服用していた。　3年間の追跡期間中の死亡例は、1,287/8,578例（15％）であった。　心血管薬では、β遮断薬、Ca拮抗薬、RAS系阻害薬、スタチンは、対象疾患に関する死亡を抑制することが認められた。たとえば、β遮断薬の補正後ハザード比は、心房細動を有する患者では0.59（95％信頼区間[CI]：0.48～0.72）、心不全患者では0.68（同0.57～0.81）であった。　これら心血管薬の補正後ハザード比は、4つの併存疾患を有する被験者でも類似した値がみられたが、β遮断薬は4併存疾患の組み合わせによりばらつきがみられた。0.48（心房細動/冠動脈疾患/脂質異常症/高血圧）から、0.88（うつ病/冠動脈疾患/脂質異常症/高血圧）にわたっていた。　一方、クロピドグレル、メトホルミン、SSRI、SNRIでは、死亡の抑制効果はみられなかった。　また、ワルファリンは、心房細動（補正ハザード比：0.69、95％CI：0.56～0.85）、血栓塞栓症（0.44、0.30～0.62）を有する患者で、死亡リスクの抑制が認められたが、頻度の高い4併存疾患患者では、その抑制効果が減弱することが確認された。0.85（心房細動/冠動脈疾患/脂質異常症/高血圧）から、0.98（心房細動/うつ病/脂質異常症/高血圧）の範囲にみられた。

　初回エピソードの統合失調症患者のメタボリックシンドロームおよび代謝異常の有病率は、健常対照と比較して有意に高く、また1年間の治療フォローアップ中にいずれも有意な増大が認められたことが、デンマーク・オーフス大学病院のL. Nyboe氏らによる検討の結果、示された。さらに、メタボの有意なリスク因子として、有酸素運動の不足を示唆する所見もみられたという。結果を踏まえて著者らは、「健康的なライフスタイルを、精神科治療およびリハビリテーションの一部として推進していかなくてはならない」と提言している。Schizophrenia Research誌2015年10月号の掲載報告。　研究グループは、メタボリックシンドローム（MetS）と代謝異常の有病率について、初回エピソード統合失調症患者と年齢・性別で適合した健康対照と比較すること、また、治療1年間のMetSの変化、さらにMetSの予測因子について調べた。MetSは、国際糖尿病連合（IDF）の基準に基づく腹囲、血圧（BP）、トリグリセライド（TG）、高密度リポタンパク質（HDL）、空腹時血糖値で特定した。また、被験者の、身体的活動度、有酸素運動、喫煙、食習慣、睡眠障害、抗精神病薬および向精神薬の情報についても入手。ベースライン、フォローアップ1年時点で評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、初回エピソード統合失調症（FES）患者99例、健常対照50例であった。・FES患者は健常対照と比較して、MetSのベースライン有病率が高かった（p＝0.07）。・また、各代謝異常のベースライン有病率も高く、腹囲（p＜0.01）、TG（p＜0.01）、HDL（p＝0.017）、空腹時血糖値（p＝0.04）は有意に高値であった。・FES患者は試験期間中、MetS（p＝0.03）の有病率、および腹囲（p＝0.04）、TG（p＝0.01）が有意に増大した。・抗精神病薬および身体活動度の低さが、MetS増大と有意に相関していた。・多変量解析では、有酸素運動の少なさが、代謝異常やMetSの最も強固で有意な予測因子であった。関連医療ニュース 統合失調症患者の運動増進、どうしたら上手くいくか うつ病へのボルダリング介入、8週間プログラムの成果は 子供はよく遊ばせておいたほうがよい  担当者へのご意見箱はこちら

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医をpromoteする委員会」は10月30日、日本糖尿病学会 中国四国地方会 第53回総会内で、ワークショップ「輝け！女性糖尿病医」を開催する。ワークショップ　「輝け！女性糖尿病医」開催概要【日時】10月30日（金）　18：20 ～ 19：10【会場】米子コンベンションセンター 6F　第7会議室（日本糖尿病学会 中国四国地方会 第53回総会：D会場）交通アクセス情報はこちら【座長】藤川 るみ氏（グランドタワー メディカルコート）【講師】片岡 仁美氏（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科）【主催】日本糖尿病学会「女性糖尿病医をpromoteする委員会」【共催】日本医師会　なお、学会ホームページ内「女性糖尿病医サポートの取り組み」では、同ワークショップ開催にあたって「企画者からのメッセージ」を掲載している。以下の「関連リンク」より閲覧可能。関連リンク「おすすめのイベント情報 ：第53回中国四国地方会」（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」内）

解説事例では、高脂血症の患者に対してピタバスタチンカルシウム（リバロ®）錠1mgを処方したところ、A事由（医学的に適応と認められないもの）にて査定となった。同錠の添付文書をみてみると、効能・効果には「高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症」とある。使用上の注意には、「適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で、本剤の適用を考慮すること」と記載されていた。傷病名欄の高脂血症と効能・効果に記載された傷病名との不一致と判断されたことが査定事由であった。コンピューター審査では、効能・効果に記載された傷病名そのものが記載されていないと、原則として査定対象となる。明らかに医学的に対象であると判断しての投与であっても、レセプト上で妥当性の判断ができないと機械的に査定となる。効能・効果と不一致の場合の対策としては、あらかじめ医学的必要性を記載して、人の目の点検に委ねることが必要である。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、最近物忘れが多くて、認知症にならないかと心配で……。 医師そうですか。認知症予防のために、具体的にどんなことをされていますか？ 患者認知症予防になるっていうサプリメントがあって、友人に勧められて飲もうかなと思ったりしてるんですけど……。 医師それよりも、もっといい方法がありますよ。 患者それは何ですか？（興味津々） 医師頭と体を同時に使うことです。歩くことでよいアイデアがひらめきます。頭を使いながら歩いたり、運動したりするといいですよ。ただし……。 患者ただし？ 医師歩きスマホは、事故の原因となりますので、だめですよ。 患者はい。わかりました。●ポイント認知症予防には、「デュアルタスク（2つのことを同時に処理する能力）を鍛えることが大切」と伝えると同時に、「歩きスマホの危険性」も喚起します 1） Doi T, et al.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2012;67:790-795. 2） Oppezzo M, et al. J Exp Psychol Learn Mem Cogn.2014;40:1142-1152. 3） Yamada M, et al. Age Ageing.2011;40:516-519.

　能動喫煙は、糖尿病患者の総死亡および心血管イベント発症リスクの上昇と有意に関連することが、中国・華中科技大学のAn Pan氏らの研究により明らかになった。また、禁煙した群では、現在喫煙している群と比べて、これらリスクの低下が認められた。この研究結果は、糖尿病患者に禁煙を勧めるための強力なエビデンスとなると考えられる。Circulation誌オンライン版2015年8月26日号の報告。　糖尿病患者の喫煙率は依然として高く、糖尿病の管理においては、喫煙関連の超過死亡および罹患リスクを定量化することが重要である。そのため著者らは、糖尿病患者の能動喫煙による総死亡リスクおよび心血管イベントリスクを評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　2015年5月にMEDLINEとEMBASEを検索し、ランダム効果モデルを用いて、多変量調整後の相対リスクをプール解析した。合計 89件のコホート研究を解析対象とした。　主な結果は以下のとおり。・喫煙と関連するプール解析の結果、調整後の相対リスク（RR）は、総死亡率で1.55（95％CI：1.46～1.64、48件、被験者1,132,700例、死亡109,966例）、心血管死亡率で1.49（95％CI：1.29～1.71、13件、37,550例、死亡3,163例）であった。・また、すべての心血管疾患（16件）の相対リスクは1.44（95％CI：1.34～1.54）であり、冠動脈疾患（21件）で1.51 (95％CI：1.41～1.62)、脳卒中（15件）で1.54 (95％CI：1.41～1.69)、末梢動脈疾患（3件）で2.15 (95％CI：1.62～2.85)、心不全（4件）で1.43(95％CI：1.19～1.72)であった。・一度も喫煙したことのない生涯非喫煙群と比べた、過去に喫煙していた群の相対リスクは、総死亡率で1.19（95％CI：1.11～1.28）、心血管死亡率で1.15（95％CI：1.00～1.32）、心血管疾患で1.09（95％CI：1.05～1.13）、冠動脈疾患で1.14（95％CI：1.00～1.30）とやや上昇したが、脳卒中リスクは上昇しなかった(RR 1.04、95％CI：0.87～1.23)。

　小児および若年成人では、重度の肥満は心血管代謝系のリスク因子の保有率を増大させ、とくに男子でその傾向が強いことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のAsheley C Skinner氏らの検討で示された。近年、米国では小児・若年成人の重度肥満の有病率が上昇し、この年齢層の心血管および代謝系の健康状態への懸念が高まっているが、心血管代謝系のリスク因子の保有状況はよく知られていない。また、小児・若年成人では、過体重・肥満者はリスク因子の保有率が高いことが指摘されているが、従来の単一カテゴリーによる肥満分類では、肥満の多彩な重症度を説明するのは難しいという。NEJM誌2015年10月1日号掲載の報告。肥満を3クラスに分け、3～19歳のリスク因子保有率を評価　研究グループは、小児・若年成人における肥満の重症度と心血管代謝系のリスク因子の関連を評価するために、全米健康栄養調査（NHANES）のデータを用いて解析を行った。1999～2012年のNHANESの対象となった3～19歳の過体重または肥満の小児・若年成人のデータを横断的に解析し、肥満の重症度別に心血管代謝系リスク因子の保有率を評価した。　過体重・肥満のカテゴリーは、米国疾病予防管理センター（CDC）の成長曲線に基づく年齢別・性別のBMIのパーセンタイルに従って以下の4つに分類した。過体重（BMIの≧85～＜95パーセンタイル）、クラスI肥満（≧95パーセンタイル～95パーセンタイルの＜120％）、クラスII肥満（95パーセンタイルの120～140％またはBMI≧35のいずれか低いほうの値）、クラスIII肥満（95パーセンタイルの≧140％またはBMI≧40のいずれか低いほうの値）。　総コレステロール（≧200mg/dL）、HDLコレステロール（＜35mg/dL）、LDLコレステロール（≧130mg/dL）、トリグリセライド（≧150mg/dL）、血圧（8～17歳：年齢・性・身長別の標準化血圧表の≧95パーセンタイル、18、19歳：≧140/90mmHg）、糖化ヘモグロビン（12～19歳、HbA1c＞5.7％）、空腹時血糖（12～19歳、≧100mg/dL）の異常値は、標準的な定義を用いた。肥満重症度が高いほどリスク因子保有率が上昇　BMIが85パーセンタイル以上の小児・若年成人8,579例（3～5歳：13.3％、6～11歳：36.8％、12～19歳：50.0％、男子：52.0％）のうち、過体重は46.9％、クラスI肥満は36.4％、クラスII肥満は11.9％、クラスIII肥満は4.8％であった。　全体として、わずかな例外を除き、心血管代謝系の変量の平均値は男女共に肥満の重症度が高くなるほど高く、HDLコレステロールは肥満の重症度が高いほど低かった。また、数値は全般に男子が女子よりも高かった。　年齢層別には、3～5歳はサンプルサイズが小さいため推定値の解釈には注意を要するが、6～11歳ではほとんどのリスク因子の保有率が肥満の重症度が高いほど高く、12～19歳ではLDLコレステロール以外のすべてのリスク因子の保有率が肥満の重症度が上がるほど上昇した。　年齢、人種/民族、性別で補正した多変量一般線形モデルによる解析では、クラスI肥満に比べクラスIII肥満において、HDL-C低値、収縮期/拡張期血圧高値、トリグリセライド高値、HbA1c高値のリスクが高かった。　予想されたとおり、過体重の小児・若年成人はクラスI肥満に比べ、ほとんどのリスク因子の保有率が低かった。　著者は、「標準的な肥満分類にクラスII肥満のカテゴリーを導入すると、HDLコレステロール、収縮期血圧、血糖の異常値のリスクが最も高い集団の同定に有用であり、クラスIII肥満のカテゴリーを導入すれば、トリグリセライド、拡張期血圧、HbA1cの異常値のリスクが最も高い集団の同定に役立ち、とくに男子において重要な情報をもたらす可能性がある」と指摘している。

　高齢の治療抵抗性うつ病患者に対し、アリピプラゾールを用いた増強薬物療法が有効であることが、米国・ワシントン大学のEric J Lenze氏らの検討で示された。高齢者では、治療抵抗性の大うつ病の頻度が高く、生命を脅かす可能性があるが、増強薬物療法のベネフィットとリスクはほとんど知られていないという。アリピプラゾールは第2世代の非定型抗精神病薬で、18～65歳（平均年齢30歳）のうつ病患者において選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の増強療法として有効であることが報告されている。Lancet誌オンライン版2015年9月24日号掲載の報告。非寛解例への増強療法の有用性をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、治療抵抗性の高齢うつ病患者の2次治療におけるアリピプラゾールによる増強療法の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（米国国立精神保健研究所などの助成による）。　対象は、年齢60歳以上、治療抵抗性うつ病（中等度以上の症状を伴う大うつ病エピソード：モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度[MADRS]スコア≧15点）と判定され、SNRIであるvenlafaxine徐放性製剤（150～300mg/日）による1次治療で寛解が達成されなかった患者とした。　被験者は、アリピプラゾール（初回用量2mg/日から漸増、目標用量10mg/日、最大用量15mg/日）を追加投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。データベース管理者と薬剤師にのみ治療割り付け情報が知らされた。　寛解達成例は、寛解の安定性を評価するために、さらに12週のフォローアップが行われた。患者は、治療期間中は1～2週ごとに、追加フォローアップ期間中は2～4週ごとに受診した。　主要評価項目は寛解とし、最後の2回の受診時にいずれもMADRSスコア＜10点を達成し、かつ割り付け時のスコアから2点以上低下した場合と定義した。　2009年7月20日～13年12月30日までに、北米の3施設にvenlafaxine治療（468例）で寛解に至らなかった181例（39％）が登録され、91例がアリピプラゾール群に、90例はプラセボ群に割り付けられた。自殺念慮が少なく、体脂肪、脂質、血糖、インスリンに影響せず　全体の年齢中央値は66.0歳（四分位範囲：62.8～70.5）、70歳以上が27％含まれ、女性が57％を占めた。糖尿病が15％、高血圧が54％にみられ、試験薬以外の処方薬剤数中央値は5剤（同：3～8）だった。　ベンゾジアゼピン系薬剤の処方例は40％、再発うつ病は71％、うつ状態の初回発症年齢中央値は40.0歳（四分位範囲：20.0～57.0）、うつ病エピソードの罹患期間中央値は104.0週（同：35.0～364.0）、割り付け時のMADRSスコア中央値は23.0（同：18.0～28.0）であり、venlafaxineの用量は全例が300mg/日であった。　寛解達成率は、アリピプラゾール群が44％（40/91例）であり、プラセボ群の29％（26/90例）に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：2.0、95％信頼区間[CI]：1.1～3.7、p＝0.03、治療必要数[NNT]：6.6、95％CI：3.5～81.8）。　初回寛解までの期間もアリピプラゾール群で良好であり、アリピプラゾールの最終用量中央値は、寛解達成例が7mg/日、寛解非達成例は10mg/日だった。また、12週の治療により、MADRSスコアがアリピプラゾール群で9.2点低下したのに対し、プラセボ群のスコア低下は5.9点だった。　重篤な有害事象はアリピプラゾール群の4例（4％）、プラセボ群の2例（2％）に、有害事象による治療中止はそれぞれ3例（3％）、3例（3％）に認められた。割り付け時に自殺念慮がみられなかった患者における新規の自殺念慮の発現率は、21％（13/61例）、29％（19/65例）であった。　アリピプラゾール群の1例が割り付け後5週時に自殺した。これは新たに発現した自殺念慮や副作用によるものではなかったが、担当医は長期に残存した自殺念慮の結果と結論付けた。　錐体外路症状では、アカシジアがアリピプラゾール群の26％、プラセボ群の12％にみられたが、中等度～重度はそれぞれ5％、2％で、最終受診時まで持続したのは6％、2％だった。ジスキネジアはアリピプラゾール群では認めず、プラセボ群は2％にみられ、パーキンソニズムはそれぞれ17％、2％に発現した。　一方、アリピプラゾール群はプラセボ群よりも体重が増加した（p＜0.0001）が、総体脂肪に差はなかった（p＝0.064）。また、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、トリグリセライド、血糖、インスリン濃度の変化率には、両群間に差を認めなかった。　著者は、「処方時にはアカシジアやパーキンソニズムに注意する必要があるが、うつ病の寛解や自殺念慮が少ないことのベネフィットは、これら一般に軽度な有害事象のリスクを上回るものである」としている。

発作性夜間血色素尿症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義発作性夜間血色素尿症（発作性夜間ヘモグロビン尿症、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH）は、血管内溶血を特徴とする後天性の血液疾患で、PIG-A遺伝子に変異を有する造血幹細胞がクローン性に増加するために発症する。■ 疫学欧米におけるPNHの発症頻度は100万人あたり15.9人とされているが、わが国では100万人あたり3.6人ときわめてまれである〔1998年（平成10年）度の厚生労働省の疫学調査研究班による〕。男女比はほぼ1:1で、わが国における診断時年齢は20～60代（平均年齢45.1歳）と、広く分布する。欧米例では血栓症の合併が多いのに対し、わが国では造血不全症状が主体になることが多い。■ 病因PIG-A遺伝子に変異があると、GPIアンカー型の膜蛋白の発現が低下する。補体制御蛋白CD55やCD59もGPIアンカー型膜蛋白であり、PIG-A遺伝子の変異があるとその発現が低下する。このように、PIG-A遺伝子変異のためにCD55やCD59の発現を欠失した血球をPNH型血球と呼ぶ。PNH型血球は補体に対する感受性が高まっており、血管内溶血を生じやすい。PNH型血球が選択されて増加する機序は完全には解明されていないが、まずPIG-A遺伝子変異の入った造血幹細胞が免疫学的な攻撃を免れて相対的に増加し、さらに何らかの別な遺伝子異常が加わってクローン性に増加するものと考えられている。■ 症状典型的には、血管内溶血による貧血と褐色尿（ヘモグロビン尿）が症状の主体となる。溶血性貧血に伴い、全身倦怠感、労作時の息切れ、黄疸がみられる。ウイルス感染などによって補体が活性化されると溶血発作が生じ、急激な貧血の進行をみる。溶血で生じたヘモグロビン尿は、腎障害を引き起こし、むくみなどが生じる。また、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓症をしばしば合併する。わが国のPNH患者は造血不全を合併する頻度が高く、貧血に加えて白血球や血小板数の減少がみられることがある（汎血球減少）。汎血球減少がみられる患者においては、感染症や出血のリスクも増加している。■ 分類1）臨床的PNH：溶血所見がみられるもの古典的PNH：末梢血のPNH型血球の比率が高く、溶血症状あるいは血栓症状が顕著。骨髄不全型PNH：骨髄が低形成で汎血球減少を呈する型。再生不良性貧血―PNH症候群とも呼ばれる。混合型PNH2）PNH型血球を有する骨髄不全症：明らかな溶血所見を欠くが、末梢血に少数のPNH型血球が検出され、再生不良性貧血あるいは骨髄異形成症候群の診断基準を満たすもの。PNH型血球陽性の骨髄不全症では、抗胸腺免疫グロブリンやシクロスポリンなどによる免疫抑制療法に反応して血球が増加することが多い。■ 予後わが国におけるPNH患者の診断後の平均生存期間は32.1年、50％生存期間も25.0年と長く、慢性の疾患といえる。この間、溶血発作を反復したり、造血不全、腎障害などが徐々に進行したりするため、QOLは必ずしもよくない。死亡原因としては出血、感染、血栓症が多く、骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍への移行、腎障害、および血栓症が予後を大きく左右する。近年、中等症以上の患者に対して、補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体のエクリズマブ（商品名：ソリリス）が積極的に用いられるようになった。こういった治療法の進歩によって、患者のQOLと生命予後の改善が期待されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 主な検査と診断血液検査、尿検査によって血管内溶血の所見を確認する。貧血、網状赤血球数増加、血清LDH値上昇、血清間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下、尿潜血（ヘモグロビン）反応陽性は、血管内溶血を疑う所見である。PNHの診断には、フローサイトメトリーを用いたPNH型血球（CD55、CD59を欠損する血球）の検出が不可欠である。古典的なHam試験と砂糖水試験は、最近ではフローサイトメトリーにとって代わられている。FLAER法を用いたフローサイトメトリーでは、非常に高感度にPNH型血球を定量できる（保険診療外）。さらに骨髄検査によって、PNH型血球陽性の造血不全症（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群）との鑑別や、PNHの病型分類を行う。■ 重症度分類と指定難病特発性造血障害に関する調査研究班では、溶血所見に基づいた重症度分類を作成している。これによると、ヘモグロビン7g/dL未満または定期的な赤血球輸血を必要とする貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の8～10倍程度の高度な溶血を認める場合を「重症」、ヘモグロビン10g/dL未満の貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の4～5倍程度の中等度の溶血を認める場合を「中等症」とし、これに該当しない場合を「軽症」としている。ただし、血栓症の既往があれば、溶血の程度に関わらず「重症」とされる。平成27年1月から、PNHは「難病患者に対する医療等の法律」による指定難病となった。これにより、中等症以上の患者の医療費負担が大幅に軽減されるようになった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）PNHの根治を目指す治療法は同種造血幹細胞移植（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）のみであるが、この治療法自体のリスクが大きいために、適応は若年で、かつ重症の骨髄不全症を伴う場合に限られる。さまざまな感染症が溶血発作の引き金になるため、日常生活では感染症の予防が重要である。溶血が長期にわたると、尿から鉄が失われるために鉄欠乏になったり、需要の増大のために葉酸欠乏になったりするので、血清フェリチン値や葉酸値をみながら鉄や葉酸の補充を検討する。溶血発作時には少量の副腎皮質ステロイドを用いることがあるが、糖尿病の発症や易感染性などの副作用のため、長期的な使用の有用性については意見が分かれる。貧血が高度の場合は赤血球輸血を行う。溶血により生じた遊離ヘモグロビンによる腎障害を防止するためには、輸液や利尿剤を用いるほか、高度の溶血発作時には人ハプトグロビン（商品名：ハプトグロビン）を投与することもある。血栓症の予防と治療には、ヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。骨髄不全型PNHでは、蛋白同化ホルモンや免疫抑制剤が用いられる。最近、保険適用となったエクリズマブ（同：ソリリス）は、補体溶血を抑制することによって、貧血をはじめとするさまざまな臨床症状を劇的に改善する。この薬剤には血栓症の予防効果もみられる。重症例では積極的適応、中等症では相対的適応とされる。ただし、エクリズマブ治療導入の際には、点滴治療を定期的、継続的に行う必要があること、エクリズマブを中止する際には高度の溶血発作が生じうること、髄膜炎菌など一部の感染症に対する免疫能の低下が起こりうること、および高額な薬剤であることを十分に説明し、髄膜炎菌に対するワクチンの接種を行ってから開始する。エクリズマブ治療開始後に、LDHが低下したにもかかわらず貧血の改善が乏しい場合には、赤血球の膜上に蓄積した補体による血管外溶血あるいは骨髄不全の合併を考える。エクリズマブ治療には、PNHに合併した骨髄不全の改善効果は期待できない。PNH患者の妊娠に関しては、血栓症による流産のリスクが高く、また貧血もしばしば高度になる。平成26年度に、特発性造血障害調査に関する調査研究班および日本PNH研究会によって「妊娠ガイドライン」が作成された。このガイドラインでは、妊娠前の治療状況や血栓症の既往の有無によって、ヘパリンあるいはエクリズマブの使用が推奨されている。4 今後の展望病態面では、PNH型血球クローン増加の機序、血栓症がみられる機序などに関し、さらなる研究の進展が期待される。治療に関しては、エクリズマブの登場によってPNHの治療戦略が刷新された。今後、エクリズマブ不応例への対応や、血管外溶血が顕在化してくる症例に対する治療、妊娠管理などに関して、さらなる知見の集積と指針の充実が待たれる。現在、エクリズマブ以外にも補体系を標的とした新薬の開発が進んでおり、今後、PNH患者のQOLや予後のさらなる改善が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　発作性夜間ヘモグロビン尿症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）日本血液学会（血液専門医研修施設マップで紹介先の候補を検索できる）日本PNH研究会（患者向けと医療者向けのかなり詳しい情報）患者会情報NPO法人PNH倶楽部（PNH患者と家族の会）公開履歴初回2013年02月28日更新2015年10月13日

　片頭痛は心血管疾患、とくに脂質異常症のリスク増加と関連していることが報告されているが、これまで片頭痛の重症度と血清脂質との関係を調べた研究はなかった。イタリア・G.D'Annunzio UniversityのClaudio Tana氏らは、小規模な後ろ向き研究において、総コレステロールおよびLDL-コレステロール値が、片頭痛の頻度および強度と有意な正の関連があることを明らかにした。また、片頭痛予防薬による治療後に、これら血清脂質値が有意に減少していることを初めて明らかにした。著者は「本研究は予備的研究であり、今後は前向き比較試験によって確認されなければならない」とまとめている。Pain Practice誌2015年9月号（オンライン版2014年7月10日号）の掲載報告。片頭痛発作の頻度および強度とコレステロールには直接的な線形相関　研究グループは、片頭痛患者52例（前兆あり17例、前兆なし36例）を対象に、片頭痛予防薬による3ヵ月間の治療前後の、片頭痛重症度と血清脂質との関連について評価した。　コレステロールと片頭痛の関連についての主な研究結果は以下のとおり。・片頭痛発作が月8回以上の高頻度群（HF群）および強度が数値的評価スケール（NRS）で5以上の重度群（HI群）では、月8回未満の低頻度群（LF群）およびNRSが5未満の軽度群（LI群）と比較して、総コレステロールおよびLDL-コレステロールがいずれも有意に高値であった［総コレステロール：HF群 vs.LF群（p＜0.0001）、HI群 vs.LI群（p＜0.0001）/LDL-コレステロール：どちらもp＜0.0001］。・治療による片頭痛発作の頻度および強度の有意な低下は、総コレステロールおよび LDL-コレステロールの有意な減少と関連していた（p＜0.001）。・片頭痛発作の頻度および強度と、血清脂質との間には、直接的な線形相関が認められた（総コレステロールと頻度、総コレステロールと強度、LDL-コレステロールと頻度、およびLDL-コレステロールと強度との相関はいずれもp＜0.0001）。・前兆の有無では、評価パラメータに差はなかった。

　正常眼圧緑内障にみられる乳頭出血は、血小板機能の低下と関連していることが、韓国・成均館大学のSeong Hee Shim氏らの前向き横断研究によって明らかになった。著者は「乳頭出血を有する正常眼圧緑内障患者では、血小板凝集が遅れて出血が長引き吸収が遅延するため、乳頭出血が検出されやすい可能性がある」とまとめている。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2015年9月14日号の掲載報告。　研究グループは、正常眼圧緑内障と乳頭出血を有する患者（NTG・DH＋群）120例、乳頭出血のない正常眼圧緑内障患者（NTG・DH－群）75例、および健常者（対照群）120例、合計315例を対象に、視野検査、カラー眼底写真撮影、光干渉断層計（OCT）検査を行うとともに、血小板機能アナライザー（PFA-100システム）を用いてコラーゲン/エピネフリン閉塞時間を測定した。　主な結果は以下のとおり。・コラーゲン/エピネフリン閉塞時間は、NTG・DH＋群141.92±53.44秒、NTG・DH－群124.60±46.72秒、対照群114.84±34.84秒で、NTG・DH＋群が他の群と比較して約14～24％長かった（一元配置分散分析、p＜0.001）。・NTG・DH＋群の活性化部分トロンボプラスチン時間も、対照群より長かった。・ステップワイズ多重ロジスティック回帰分析の結果、コラーゲン/エピネフリン閉塞時間の延長のみが独立して乳頭出血と関連していることが明らかとなった（年齢、性別、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、糖尿病、高血圧、低血圧、心疾患、甲状腺機能低下症、片頭痛、脳卒中、脂質異常症で調整したオッズ比＝2.94、95％信頼区間：1.40～6.17）。・血小板機能を年齢別に3群で比較したときも同様の傾向が観察された。

　スピロノラクトン（商品名：アルダクトンAほか）は、通常の降圧治療を受けている治療抵抗性高血圧患者への追加薬剤として高い効果を発揮することが、英国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのBryan Williams氏らが実施したPATHWAY-2試験で確認された。国際的なガイドラインでは、3つの推奨降圧薬（ACE阻害薬/ARB、カルシウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬）の最大耐用量による治療でも、目標血圧でコントロールができない場合を治療抵抗性高血圧と定義している。スピロノラクトンは治療抵抗性高血圧に有効であることが、メタ解析で示唆されているが、既存のエビデンスの質は低いとされ、他の降圧薬と比較した試験はこれまでなかったという。Lancet誌オンライン版2015年9月20日号掲載の報告。3剤とプラセボを切り換えて上乗せするクロスオーバー試験　PATHWAY-2試験は、「治療抵抗性高血圧の多くは過度のナトリウム貯留によって引き起こされ、それゆえスピロノラクトンは利尿薬以外の薬剤を追加するよりも降圧に有効である」との仮説を検証する二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（英国心臓財団/国立衛生研究所の助成による）。　対象は、年齢18～79歳、最大耐用量の3剤併用療法（ACE阻害薬/ARB＋カルシウム拮抗薬＋サイアザイド系利尿薬）を3ヵ月以上継続しても、座位収縮期血圧≧140mmHg（糖尿病罹患者は≧135mmHg）、家庭収縮期血圧（4日で18回測定）≧130mmHgの患者とした。　これらの患者は、ベースライン時に投与されていた降圧薬に加え、スピロノラクトン（25～50mg）、ビソプロロール（5～10mg）、放出調節型ドキサゾシン（4～8mg）、プラセボの1日1回経口投与を、クロスオーバーデザインであらかじめ決められた順に施行する群に無作為に割り付けられた。　各薬剤は12週ずつ投与。低用量を6週間投与し、倍量に増量してさらに6週間投与した。耐用不能な患者は次の薬剤に移行した。ウォッシュアウト期間は設けず、試験期間はプラセボ導入期間を含め1年であった。　階層的主要評価項目として、スピロノラクトンとプラセボ間の平均家庭収縮期血圧の差を評価し、有意差がある場合はスピロノラクトンと他の2剤の投与期を合わせた家庭収縮期血圧の差を、次いでスピロノラクトンと他の個々の2剤との家庭収縮期血圧の差の評価を行った。　2009年5月15日～14年7月8日の間に、英国12ヵ所の2次医療機関および2つのプライマリケア施設で335例が登録。ベースラインの平均年齢は61.4±9.6歳、男性が69％で、家庭血圧は収縮期が147.6±13.2mmHg、拡張期が84.2±10.9mmHg、心拍数は73.3±9.9拍/分、診察室血圧はそれぞれ157.0±14.3mmHg、90.0±1.5mmHg、心拍数は77.2±12.2拍/分であった。すべての比較で良好な降圧効果、高用量で効果が高い　フォローアップ不能であった21例を除く314例をintention-to-treat集団とした。285例がスピロノラクトン、282例がドキサゾシン、285例がビソプロロール、274例がプラセボの投与を受け、全治療を完遂したのは230例だった。　スピロノラクトンは、平均家庭収縮期血圧をプラセボよりもさらに8.70mmHg（95％信頼区間[CI]：7.69～9.72、p＜0.0001）低下させ、有意差が認められた。　また、スピロノラクトンによる家庭収縮期血圧の降圧効果は、ドキサゾシンとビソプロロール投与期よりも4.26mmHg（95％CI：3.38～5.13、p＜0.0001）大きかった。個々の薬剤との比較では、スピロノラクトンはドキサゾシンよりも4.03mmHg（同：3.02～5.04、p＜0.0001）、ビソプロロールよりも4.48mmHg（同：3.46～5.50、p＜0.0001）有意に低下させた。　スピロノラクトンの降圧効果は、前投与薬の種類にかかわらず、低用量よりも高用量でさらに3.86mmHg（p＜0.0001）大きかった。また、全体で、219例（68.9％）が目標血圧（家庭収縮期血圧＜135mmHg）を達成した。　最も有効な4th-lineの薬剤を予測するために、血漿レニン値と家庭収縮期血圧低下の関連を評価したところ、ベースラインの血漿レニン値にかかわらずスピロノラクトンの降圧効果が最も優れ、レニン値が低いほど個々の患者における降圧効果が優れる可能性が高い（逆相関）ことが示された。　スピロノラクトンによる有害事象の発現率は19％で、重篤な有害事象は2％に認められた。有害事象による治療中止は1％にみられたが、腎機能障害、高カリウム血症、女性化乳房による治療中止の頻度は他の薬剤やプラセボとの間に差はなかった。6例（2％）で、血清カリウム値が6.0mmol/Lを超えた（最大値は6.5mmol/L）が、いずれも1回のみであった。　著者は、「血漿レニン値とスピロノラクトンの降圧効果の逆相関の関係は、治療抵抗性高血圧の発症におけるナトリウム貯留の関与を示唆する」と指摘し、「本試験の知見は、今後、世界的にガイドラインの改訂や実地臨床に影響を及ぼすと考えられる」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、最近物忘れが多くて、認知症にならないかと心配で……。 医師なるほど。食事の面では認知症にならないために、どんなことに気を配っておられますか？ 患者魚がいいっていうんで、なるべく魚にしようと思っているんですが、なかなか摂れないので、サプリメントを飲んだり、ココナッツオイルがいいっていうんで、買おうかと思ったら売ってなくって……。 医師なるほど。高齢になると食が細くなり、栄養不足になりがちです。魚、野菜、果物など栄養が不足し、体重が減る傾向にあります。ところが、中年では……。 患者中年では？ 医師栄養不足よりも過剰摂取が問題となります。甘いものなど高カロリーの食品、菓子パンなど飽和脂肪酸の多いものによる肥満、特に内臓脂肪の蓄積は、認知症のリスクとなります。 患者なるほど。摂りすぎもよくないですね。これから気をつけます（納得した顔）。●ポイント食べるのではなく、摂り過ぎないことでの認知症予防をわかりやすく説明します 1） Witte AV, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2009;106:1255-1260.