脳卒中の血管リスク因子について、ユトレヒト大学のAllard J. Hauer氏らが脳卒中サブタイプ別・年齢別に調査した結果、主な心血管リスク因子を有する割合の年齢別パターンがサブタイプにより異なることが示された。Journal of the American Heart Association誌2017年5月8日号に掲載。　本研究は、多施設共同の大学病院ベースでのコホート4,033例における研究である。大動脈アテローム性動脈硬化症または小血管疾患または心原性による虚血性脳卒中患者、自然発症脳出血患者、動脈瘤性くも膜下出血患者（計5サブタイプ）が有していた血管リスク因子（男性、非白人、肥満、高血圧症、高脂血症、糖尿病、喫煙、家族歴）を調査し、55歳未満、55～65歳、65～75歳、75歳以上の4群で各リスク因子を有する患者の割合を計算した。また基準年齢群（虚血性脳卒中および脳出血では65～75歳、動脈瘤性くも膜下出血では55～65歳）と比較した平均差と95％CIを計算した。　主な結果は以下のとおり。・55歳未満の患者は、非白人が有意に多く（とくに自然発症脳出血および動脈瘤性くも膜下出血患者）、喫煙頻度が最も高かった（動脈瘤性くも膜下出血患者で最も顕著）。・55歳未満の大動脈アテローム性動脈硬化症または小血管疾患による虚血性脳卒中患者は、心原性の虚血性脳卒中患者よりも、高血圧症、高脂血症、糖尿病の頻度が高かった。・全体として、高血圧症、高脂血症、糖尿病の頻度は、すべての脳卒中サブタイプで年齢とともに増加したが、喫煙は年齢とともに減少した。・年齢にかかわらず、大動脈アテローム性動脈硬化症/小血管疾患による虚血性脳卒中患者で、修正可能なリスク因子の累積が最も顕著であった。

　うつ病は、認知症のリスクファクターとして知られているが、この関係が原因であるかはわかっていない。オーストラリア・西オーストラリア大学のO. P. Almeida氏らは、うつ病に関連する認知症が抗うつ薬使用により減少するか、うつ病への曝露と認知症が発症した時間との関係性を調査した。Translational psychiatry誌2017年5月2日号の報告。　71～89歳の健常男性4,922例を対象に14年間の縦断的研究を行い、うつ病歴、現在のうつ病、うつ症状の重症度に関連する情報を収集した。抗うつ薬の使用、年齢、教育、喫煙、病歴（糖尿病、高血圧、冠状動脈性心疾患、脳卒中）についても収集した。フォローアップ期間中の認知症発症および死亡は、西オーストラリア州データ連携システムによって確認した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病であった男性は682例であった（過去：388例、現在：294例）。・8.9年間のフォローアップ期間中、認知症を発症したのは903例（18.3％）、認知症でなく死亡したのは1,884例（38.3％）であった。・過去および現在うつ病を有している男性の、認知症のサブハザード比（SHR）は、それぞれ1.3（95％CI：1.0～1.6）、1.5（95％CI：1.2～2.0）であった。・抗うつ薬の使用は、このリスクを減少させなかった。・認知症のSHRは、うつ症状のない男性と比較して、うつ症状の疑い例1.2（95％CI：1.0～1.4）、軽度～中等度うつ症状例1.7（95％CI：1.4～2.2）、重度うつ症状例2.1（95％CI：1.4～3.2）であった。・うつ病と認知症は、フォローアップ期間の最初の5年間のみで関連が認められた。　著者らは「うつ病歴のある高齢者は、認知症発症リスクが高い。しかし、うつ病は認知症の修正可能なリスクファクターというよりも、初期認知症のマーカーである可能性が高い」としている。関連医療ニュース 65歳未満での抗うつ薬使用、認知症増加と関連 抑うつ症状は認知症の予測因子となりうるのか たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　2015年に企業から金銭を受け取った米国医師は全体の48％を占め、その総額は24億ドル（1ドル110円とすると2,640億円）であったことが明らかにされた。金銭受け取り者の割合は外科医がプライマリケア医と比べて約1.7倍高く、また、男性のほうが女性よりも高いことなども判明した。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のKathryn R. Tringale氏らが、米国公的医療保険の運営主体であるメディケア・メディケイド・サービスセンター（CMS）が作成する、企業から医師・医療機関への金銭供与に関する公開報告書「Open Payments」2015年版を基に調査・分析したもので、JAMA誌2017年5月2日号で発表した。93万人超の米国医師について調査　研究グループは、「Open Payments」2015年版を基に、企業から米国医師への金銭供与の額とその種類などについて後ろ向き観察研究を行った。　調査対象となったのは、93万3,295人の米国医師M.D.（Doctor of Medicine）とD.O.（Doctor of Osteopathic Medicine）で、そのうち男性は62万166人（66.4％）、女性は31万3,129人（33.6％）だった。　医師の性別や、プライマリケア医、外科医、専門医、心血管インターベンショニストなどの専門科別で回帰分析を行い、結果を比較評価した。金銭受け取りは、外科医61％、プライマリケア医48％　2015年に企業からの金銭を受け取った医師は、全米で44万9,864人（うち女性は29.8％）と、医師全体の約48％を占めた。その総額は24億ドルで、内訳をみると、コンサルティング料や飲食代などでの名目支払いが18億ドル、持分（ロイヤリティやライセンス料）供与が5億4,400万ドル、研究費への支払いが7,500万ドルだった。　金銭を受け取った医師の割合は、プライマリケア医が47.7％だったのに対し、外科医は61.0％と約1.7倍高かった（絶対差：13.3％、95％信頼区間[CI]：13.1～13.6、オッズ比[OR]：1.72、p＜0.001）。また、受け取り額も、プライマリケア医が平均2,227ドル（同：2,141～2,314）に対し、外科医は平均6,879ドル（同：5,895～7,862）と高額だった。　地域性や医師が個人事業主か否かで補正後の検討では、同じ専門科の中で男性医師が女性医師よりも、コンサルティング料などを受け取る割合が大きかった。具体的には、外科医では男性が62.5％、女性が56.5％（OR：1.28）、プライマリケア医ではそれぞれ50.9％と43.0％（OR：1.38）、専門医は36.3％と33.4％（OR：1.15）、インターベンショニストは58.1％と40.7％（OR：2.03）だった（いずれもp＜0.001）。　同様に、ロイヤリティやライセンス料の供与を受けた割合も男性医師が女性医師よりも高く、外科医ではそれぞれ1.2％と0.03％（OR：43.20）、プライマリケア医は0.02％と0.002％（OR：9.34）、専門医は0.08％と0.01％（OR：3.67）、インターベンショニストが0.13％と0.04％（OR：7.98）だった（いずれもp＜0.001）。

　ハイリスク血管疾患の患者に対するコレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬evacetrapibの投与は、プラセボ投与と比較して、LDLコレステロール値を低下しHDLコレステロール値を上昇させるという従来確認されている脂質バイオマーカーの変化は見られたが、心血管イベント発生の低下は認められなかった。米国・クリーブランドクリニックのA. Michael Lincoff氏らによる、約1万2,000例を対象とした第III相・多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。evacetrapibについては第II相試験で、ベースラインからLDLコレステロール値を35％低下、HDLコレステロール値を130％上昇させた効果が確認されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。 evacetrapib 130mg vs.プラセボで心血管イベント発生率を比較を比較　研究グループは、evacetrapibがプラセボと比較して、心血管系の原因による死亡や疾患リスクを低下するとの仮説を検証するため、30～365日以内に発症した急性冠症候群、脳血管アテローム性動脈硬化疾患、末梢動脈疾患、冠動脈疾患を伴う糖尿病のうち1つ以上を持つ患者1万2,092例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはevacetrapib130mg/日を、もう一方にはプラセボを、標準薬物療法に加えてそれぞれ投与した。　有効性の主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院のいずれかの初回発生だった。主要評価項目の発生率は両群ともに約13％と同等　試験開始3ヵ月時点で、平均LDLコレステロール値は、プラセボ群で6.0％上昇したのに対し、evacetrapib群では31.1％低下した。また、平均HDLコレステロール値は、プラセボ群で1.6％上昇したのに対し、evacetrapib群では133.2％上昇した。　一方、主要エンドポイントについては、事前に設定していた発生件数は1,670件だったが、1,363件が発生した時点でデータ・安全性監視委員会によってevacetrapibの有効性が欠如していると判断され、試験の早期中止が勧告された。　中央値26ヵ月時点における主要エンドポイントの発生率は、プラセボ群12.8％、evacetrapib群12.9％と、両群で有意差は認められなかった（ハザード比：1.01、95％信頼区間：0.91～1.11、p＝0.91）。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容運動療法、とくに糖尿病患者さんに適している運動は、ウォーキング、（ゆっくりの）ジョギング、サイクリング、水泳などの有酸素運動です。なかでもウォーキングは、日常生活で簡単にできることから広く推薦されています。しかし、ウォーキングも効果的な運動にするためにコツがあります。また、運動する上でも4項目の注意事項を守ることで、安全に安心して、運動を行うことができます。詳しくは、上の画像をクリックして、3分間動画でご確認ください。そのまま患者さんへの指導に使える内容です。

　DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）食は男性の痛風リスクを低減するのに対し、西洋型の食事（Western diet）はこれを増加させることが、米国・マサチューセッツ総合病院のSharan K. Rai氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年5月9日号に掲載された。DASH食は、果物、野菜、ナッツ・豆類、低脂肪乳製品、全粒穀類を多く摂取し、塩分、砂糖などで甘くした飲料、赤身や加工肉の摂取を抑えた食事法で、血圧を低下させ、心血管疾患の予防にも推奨されている。西洋型の食事（赤身や加工肉、フライドポテト、精製穀類、甘い菓子、デザート）は、血清尿酸値を上昇させ、痛風リスクを増加させる多くの食品から成るのに対し、DASH食は、最近の無作為化試験で高尿酸血症患者の血清尿酸値を低下させると報告されているが、痛風のリスクに関するデータはこれまでなかったという。4万人以上の男性を5段階のDASH食型と西洋食型に分けて評価　研究グループは、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）のデータを用いて、DASH食および西洋食の、痛風リスクとの関連を前向きに評価するコホート試験を実施した（米国国立衛生研究所[NIH]の助成による）。　HPFSは、1986年に開始された進行中の縦断的研究で、食生活、病歴、薬物の使用状況などに関する質問票に回答した歯科医、検眼士、整骨医、薬剤師、手足治療医、獣医などの男性5万1,529例を対象とする。このうちベースライン時に痛風の既往歴がなかった4万4,444例について解析を行った。　妥当性が検証された食品頻度質問票を用いて、個々の参加者をDASH食型または西洋食型に分け、それぞれスコア化して5段階に分けた（スコアが高いほど、DASH食度、西洋食度が高い）。米国リウマチ学会（ACR）の判定基準を満たす痛風のリスクを評価し、年齢、BMI、高血圧、利尿薬の使用、アルコール摂取など可能性のある交絡因子で補正した。最高DASH食度群：32％低下、最高西洋食度群：42％増加　26年の追跡期間中に、1,731例が新たに痛風と診断された。1,500例（86.7％）に足部痛風が、1,226例（70.8％）に高尿酸血症が、605例（35.0％）に足根関節病変が、167例（9.6％）には痛風結節がみられた。　DASH食型の集団は、スコアが高くなるに従って痛風リスクが低下した（最高スコア群の補正相対リスク：0.68、95％信頼区間[CI]：0.57～0.80、傾向検定：p＜0.001）。これに対し、西洋食型の集団はスコアが高くなるほど痛風リスクが増加した（1.42、1.16～1.74、p＝0.005）。　BMI（25未満 vs.25以上）、アルコール摂取の有無、高血圧の有無で層別解析を行ったところ、痛風の相対リスクは主解析の結果とほぼ同じであり、交互作用検定では有意な差を認めなかった（すべての集団で、交互作用検定のp＞0.17）。したがって、これらの因子にかかわりなく、DASH食型集団はスコアが上昇するほどリスクが低下すると考えられる。　著者は、「DASH食は、高尿酸血症患者の尿酸値を低下させることで痛風リスクを低減すると示唆される。痛風のリスクがある男性にとって、大いに興味を引かれる痛風予防の食事療法となる可能性がある」と指摘している。

第5回　内分泌 第6回　代謝 第7回　消化器（消化管）第8回　消化器（肝胆膵） 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第2巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第5回　内分泌 内分泌の領域では、検査をどの順に進めて診断確定を行うかまで、細かく問われる傾向があります。とくに、甲状腺と副腎について出題が多いので、知識を整理しておきましょう。妊婦や授乳婦への禁忌項目も要チェックです。第6回　代謝代謝領域では、メタボリックシンドロームとアデポカインは近年、毎年出題されています。また、インスリンを含む糖尿病治療薬については細かく問われる傾向があります。薬剤の作用・適応・副作用・特徴をしっかり整理しておきましょう。第7回　消化器（消化管）消化管の領域では、潰瘍性大腸炎とクローン病ついて、毎年出題されています。両疾患の違いもポイントになるので、試験の「出るところ」をしっかり確認して確実に得点をとれるようにしましょう。長門流の予想問題では、新しいガイドラインの改訂にも対応しています。ぜひチェックしてください！第8回　消化器（肝胆膵）肝胆膵の領域では、肝炎ウイルスの特徴、肝細胞がんの新しい治療アルゴリズムについての出題が多い傾向があります。また、2015年に改訂があった「急性膵炎診療ガイドライン」からの出題も予想されます。この番組で頻出ポイントをしっかり押さえて、試験勉強を効率的に行ってください。

第2回　他科からの依頼～水虫編糖尿病や高齢の入院患者さんで多い依頼が、足の水虫、分厚い爪、白い爪、指の間の皮むけや、足底の水疱などの診療です。「足白癬でしょうか？ ご高診ください」とご依頼いただく訳ですが、たまに「すでに抗真菌薬を外用した状態」で診察の依頼を受けることがあります。もちろん爪の白濁など、「見た目あきらかにいる！（真菌が）」という場合もありますが…。しかし、「ちょっと微妙だな、検査したいな」となった場合、すでに抗真菌薬が外用されていると大問題！ 顕微鏡検査で菌が見つからなくて「本当にいないのか？ 外用の影響で陰性なのか？」判断がつかなくなってしまいます。そうした場合、外用を止めて後日また再検査をするか、別の外用薬で様子をみたりするのですが、あらかじめ1～2週間ほど外用を中止してからご依頼いただくと、さらにスムーズかな、と思われます。水虫かな？ と思ったら、とくに処方せずそのまま皮膚科で大丈夫です。

　日本の前向きコホート研究（Diabetes Distress and Care Registry at Tenri：DDCRT）において、2型糖尿病患者への4つのインスリン療法のレジメンによる血糖コントロールについて調査したところ、多くの患者が1年後にHbA1cレベルおよびインスリン投与量の増加を示したことがわかった。インスリン投与量の増加については、基礎-ボーラス療法群で最も少なかったという。Journal of diabetes investigation誌オンライン版2017年5月11日号に掲載。　本研究は、天理よろづ相談所病院（奈良県）の内分泌内科に通院する糖尿病患者を対象とした大規模レジストリで、1年以上インスリン療法を受けている2型糖尿病患者757例について調査した。インスリン療法は、「持効型インスリン・1日1回」をレジメン1、「混合型インスリン・1日2回」をレジメン2、「混合型インスリン・1日3回」をレジメン3、「基礎-追加インスリン療法（Basal-Bolus療法）」をレジメン4とした。主要アウトカムは、0.5％を超えるHbA1cレベルの増加および1年後の1日インスリン投与量の増加で、血糖コントロールとインスリン投与量の差を調べるために多変量解析を行い、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時における平均HbA1cは7.8％、インスリン治療の平均継続期間は11.3年であった。・0.5％超のHbA1c増加は、レジメン1～4で順に22.8％、24.9％、20.7％、29.3％の患者に認められ、また4レジメン間に有意差はなかった。・1日のインスリン投与量の増加は、レジメン1～4で順に62.3％、68.8％、65.3％、38.6％の患者に認められた（p＜0.001）。・多変量回帰分析では、レジメン4を受けた患者は、レジメン2を受けた患者よりもインスリン投与量の増加が必要となるオッズが有意に低かった（調整オッズ比0.24、95％信頼区間：0.14～0.41、p＜0.001）。

　スタチン治療の有害事象について、いわゆる「ノセボ効果」が認められることが明らかにされた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAjay Gupta氏らが、ASCOT-脂質低下療法（LLA）試験の二重盲検試験期と非盲検延長試験期の有害事象について解析した結果、盲検下ではみられなかったが非盲検下において、すなわち患者も医師もスタチン療法が実施されていると認識している場合にのみ、筋肉関連有害事象が過剰に報告されたという。これまで、無作為化二重盲検比較試験ではスタチン療法と有害事象との関連は示唆されていなかったが、観察研究では盲検試験に比べてさまざまな有害事象の増加が報告されていた。Lancet誌オンライン版2017年5月2日号掲載の報告。二重盲検試験期と非盲検延長試験期で、有害事象の発現を比較　研究グループは、ASCOT-降圧療法（BPLA）試験の対象者（40～79歳で、3つ以上の心血管危険因子を有し、心筋梗塞の既往歴がなく、狭心症未治療の高血圧患者）で、空腹時総コレステロール値6.5mmol/L以下、スタチンまたはフィブラート未使用者をASCOT-LLA試験に登録し、アトルバスタチン（10mg/日）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた（二重盲検試験期）。アトルバスタチンの有効性が確認されたためASCOT-LLA試験は早期中止となり、その後はASCOT-BPLA試験が終了するまでアトルバスタチン（10mg/日）を非無作為化非盲検下で投与する延長試験を行った（非盲検延長試験期）。　有害事象はMedDRAを用いて分類し、事前に特定された注目すべき有害事象とされる筋肉関連、勃起障害、睡眠障害および認知障害の4つの有害事象について、全報告を評価者盲検下で判定するとともに、それ以外の有害事象を器官別大分類（SOC）にて解析した。有害事象発現率は、1年当たりの割合（％）として表示した。非盲検延長試験期で筋肉関連有害事象の発現が増加　二重盲検試験期は1998年2月～2002年12月で、解析対象は1万180例（アトルバスタチン群5,101例、プラセボ群5,079例）、追跡期間中央値は3.3年（IQR：2.7～3.7）、非盲検延長試験期は2002年12月～2005年6月で、解析対象は9,899例（アトルバスタチン使用者6,409例：65％、未使用者3,490例：35％）、追跡期間中央値は2.3年（IQR：2.2～2.4）であった。　二重盲検試験期では、アトルバスタチン群とプラセボ群とで筋肉関連有害事象（2.03％ vs.2.00％、ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.88～1.21、p＝0.72）と、勃起障害（1.86％ vs.2.14％、HR：0.88、95％CI：0.75～1.04、p＝0.13）の発現率は同程度であったが、睡眠障害はアトルバスタチン群が有意に低かった（1.00％ vs.1.46％、HR：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0005）。認知障害は発現例が少なく検出力不足であった（0.20％ vs.0.22％、HR：0.94、95％CI：0.57～1.54、p＝0.81）。同試験期で、有意差が認められたのは、腎および尿路障害（1.87％ vs.1.51％、HR：1.23、95％CI：1.08～1.41、p＝0.002）で、アトルバスタチン群で有意に高頻度であった。　一方、非盲検延長試験期では、スタチン使用者においてスタチン未使用者より筋肉関連有害事象の発現率が有意に増大した（1.26％ vs.1.00％、HR：1.41、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。同様に、筋骨格系および結合組織障害（8.69％ vs.7.45％、HR：1.17、95％CI：1.06～1.29、p＝0.001）、また血液およびリンパ系障害（0.88％ vs.0.64％、HR：1.40、95％CI：1.04～1.88、p＝0.03）もスタチン使用者で多く、それ以外は両者で有意差は確認されなかった。　著者は、「今回の結果は、患者と医師の両方に対して、スタチンに関連するほとんどの有害事象は薬剤を服用したことによるものではないことを保証するものであり、スタチンの副作用を誇張する主張が公衆衛生に及ぼす有害な影響に対処する一助にすべきである」と述べている。

　米国FDAで2005～12年に承認された117個の新規薬剤（123件の適応）を対象にして、市販後に実施された臨床試験758論文をレビューした。1つのピボタル研究だけで承認された割合が27％（＝33/123適応）、複数の代替エンドポイント試験だけで承認された割合が40％（＝49/123適応）、その両者で承認された割合が33％（＝41/123適応）であった。複数の代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤には、抗生物質や循環器・糖尿病治療薬が多かった。　承認後に実施された市販後臨床試験の特徴についても調査された。特徴に多少違いはみられたが、驚いたのはランダム化比較試験が90％近く占めていたことであった。二重盲検試験に限っても35％（＝263/758）あった。しかし、こうした二重盲検ランダム化比較試験を実施して、比較群に対して優越性を立証できた適応はわずか7％（＝9/123）しかなかった。実に93％がネガティブスタディだったのである。つまり、承認前に立証されていた事実が再現していなかったことになる。とくに、代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤については1/49適応だけしか、市販後二重盲検ランダム化比較試験で優越性が示されなかったのだ。これは何を意味しているのか。代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤については、とくにその後の臨床試験をフォローすべきということだろう。企業からの薬剤情報では、優越性の得られた結果だけが引用されることが多い。本来はネガティブスタディを含め、偏りのない情報提供をしてもらいたい。もし難しい場合は、アカデミアの研究者が市販後の薬剤臨床試験を定期的にレビューする必要があるだろう。　さらに、うまくいかなかった試験は出版されない傾向が実際にはある。そうだとすると、もっと市販後で優越性が再現されていないことが想定される。保険収載されているから、その薬は効くと信じ込むことは、いまやできない。同類の薬剤だから効くと信じることもできない。承認された薬剤で市販後臨床試験が実施されることは良いことだが、それらの結果を薬剤別にデータベース化して、それを定期的にレビューすることは非常に大切なことだと感じた。

　咽頭痛は、プライマリケアセッティングでみることの多い症候の1つである。咽頭炎の原因の多くはウイルス感染症であるものの、症状軽減効果や化膿性合併症の予防を期待して不必要な抗菌薬が投与されてしまうことも多い。あるsystematic reviewでは、咽頭痛に対してステロイドを単回投与することで24時間以内に症状を消失させることが示されたが、引用された試験はすべて抗菌薬とステロイドを併用したものであり、ステロイド単独の有効性を示した研究は存在しなかった。　本研究は、18歳以上の成人を対象に、急性の咽頭痛や嚥下痛に対するデキサメタゾン単回投与の有効性を検討した二重盲検プラセボ対象ランダム化比較試験である。即時に抗菌薬投与が必要ない症例のみを対象とした。24時間以内の症状消失率は、デキサメタゾン投与群で22.6％、プラセボ投与群で17.7％であり、両群間で有意差は認めなかった（P＝0.14）。しかしながら、セカンダリアウトカムの1つである48時間以内の症状消失率は、デキサメタゾン投与群で有意に高かった（35.4％ vs.27.1％、P＝0.03）。　過去のいくつかの研究と異なり、本試験では小児例が除外されているため、ステロイドの有効性が低くなった可能性はある。また、デキサメタゾン投与群でも大きな有害事象がなかったことが結果として挙げられているが、糖尿病や心不全といった基礎疾患を持つ患者は試験から除外されていることに注意が必要である。　本試験に組み込まれた患者背景をみてみると、デキサメタゾン投与群のCentor score ≧3の割合は14.2％であり、多くの対象患者がウイルス性咽頭炎であったと推測できる。プライマリアウトカムではデキサメタゾンの有効性を示せていないため若干判断が難しいが、即時に抗菌薬投与が不要な咽頭痛に対するデキサメタゾン投与は、症状軽減を期待できる結果であった。　しかしながら、本試験の結果をもって、実臨床でもデキサメタゾンを投与するかどうかは一考の余地がある。1人の症状を48時間以内に軽減するために必要な治療人数（治療必要数：NNT）は12であり、咽頭炎という疾患の重症度、ステロイドの副作用や免疫抑制効果を考えると、この程度の効果では実臨床では使いづらいと考える。

　子供や若年者では朝食の欠食が肥満に関連することが報告されているが、高齢者での関連性の報告はほとんどない。今回、平城京スタディの横断研究で、高齢者においても朝食の欠食が肥満と有意に関連することが示された。食事の質の低さや身体活動の少なさが肥満につながっている可能性があるという。The journal of nutrition, health & aging誌2017年5月号に掲載。　奈良県立医科大学の大規模前向きコホート研究である平城京スタディで、奈良県在住の高齢者1,052人（平均年齢：71.6歳）を調査した。BMI 25以上を肥満とし、また週1日以上朝食を食べなかった人を朝食欠食者とした。　主な結果は以下のとおり。・肥満に分類されたのは227人（25.9％）、朝食欠食者は41人（3.9％）であった。・肥満の割合は、朝食欠食者のほうが朝食摂取者より有意に高かった（43.9％ vs. 25.1％、p＝0.007）。・潜在的な交絡因子（年齢、性別、飲酒量）を調整した多変量ロジスティック回帰分析で、朝食欠食者は朝食摂取者より肥満のオッズ比（OR）が2.23（95％信頼区間：1.17～4.27、p＝0.015）と有意に高く、社会経済的地位について調整した後も有意に高かった。・朝食欠食者では、毎日のカリウム摂取（p＜0.001）、食物繊維摂取（p＝0.001）、主観的身体活動（p＝0.035）が朝食摂取者より有意に少なかった。

　PCSK9遺伝子およびHMGCR（HMG-CoA reductase）遺伝子のバリアントに起因するLDLコレステロール（LDL-C）の低下は、認知症やパーキンソン病の発症リスクを増加させず、LDL-C値の低下によりアルツハイマー型認知症のリスクが低減する可能性があることが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMarianne Benn氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月24日号に掲載された。コレステロールは脳のニューロンを取り囲むミエリンの主成分であるため、低LDL-C値はアルツハイマー型認知症やパーキンソン病などの神経疾患のリスクを増大させる可能性が指摘されている。11万例以上のメンデル無作為化試験　本研究は、LDL-Cの代謝および生合成に関与する遺伝子（それぞれ、PCSK9遺伝子、HMGCR遺伝子）の遺伝的変異に起因するLDL-C値の低下が、一般人口におけるアルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、全認知症およびパーキンソン病のリスクを高めるとの仮説を検証するメンデル無作為化試験である（Danish Council for Independent Researchなどの助成による）。　デンマークの一般人口を対象とした類似する2つの前向き試験（Copenhagen General Population Study：9万9,993例、Copenhagen City Heart Study：1万1,201例）の参加者11万1,194例について解析を行った。　全体の年齢中央値は56歳（IQR：46～66）、55％（6万1,310例）が女性であった。LDL-C値別の内訳は、＜1.8mmol/L（≒69.66mg/dL）が3.7％（4,087例）、1.8～2.59mmol/L（≒69.66～100.233mg/dL）が18％（2万0,335例）、2.6～3.99mmol/L（≒100.62～154.413mg/dL）が52％（5万7,847例）、≧4.0mmol/L（≒154.8mg/dL）は26％（2万8,925例）であった。1mmol/L低下による発症リスクへの影響はない　観察的な解析では、フォローアップ期間中央値8.2年における＜1.8mmol/Lの集団の≧4.0mmol/Lの集団に対するパーキンソン病の多因子で補正したハザード比（HR）は1.70（95％信頼区間[CI]：1.03～2.79、傾向検定：p＝0.01）と有意であったのに対し、アルツハイマー型認知症（0.93、0.62～1.40、p＝0.35）、脳血管性認知症（0.46、0.15～1.48、p＝0.56）、全認知症（1.04、0.79～1.38、p＝0.18）には有意な差を認めなかった。　PCSK9遺伝子とHMGCR遺伝子のバリアントを統合すると、LDL-C値が9.3％低下した（傾向検定：p＜0.001）。　また、年齢、性別、出生年で補正した遺伝的な因果分析では、LDL-C値が1mmol/L（≒38.7mg/dL）低下した場合のリスク比は、アルツハイマー型認知症が0.57（95％CI：0.27～1.17、p＝0.13）、脳血管性認知症が0.81（0.34～1.89、p＝0.62）、全認知症が0.66（0.34～1.26、p＝0.20）、パーキンソン病は1.02（0.26～4.00、p＝0.97）であり、いずれもLDL-C値低下による発症リスクへの影響はみられなかった。　Egger Mendelian randomisation（MR Egger）解析を用いたInternational Genomics of Alzheimer’s Project（IGAP）の要約データでは、LDL-C値の1mmol/Lの低下による、PCSK9遺伝子とHMGCR遺伝子の26のバリアントを統合した場合のアルツハイマー型認知症のリスク比は0.24（95％CI：0.02～2.79、p＝0.26）と有意な差はなかったが、低LDL-C値に関連する380の遺伝的バリアントのMR Egger解析によるリスク比は0.64（0.52～0.79、p＜0.001）であり、低LDL-C値はアルツハイマー型認知症のリスクの抑制において因果効果を持つ可能性が示唆された。　著者は、「進行中のPCSK9阻害薬の無作為化臨床介入試験に加えて、今回のわれわれの研究よりも統計学的検出力を高めたメンデル無作為化試験を行う必要がある」と指摘している。

　既存の研究は方法・データに違いがあるため、糖尿病の疾病コストの国別の比較は難しい。今回、ドイツ・ゲッティンゲン大学のChristian Bommer氏らは、すべての国で統一された枠組みで、2015年における成人（20～79歳）の糖尿病による世界全体の経済的負担を推定した。その結果、経済的負担は1兆3,100億ドルと大きく、またこの負担が高所得国だけの問題ではないことが示唆された。The lancet. Diabetes & endocrinology誌オンライン版2017年4月26日号に掲載。　著者らは、184ヵ国の疫学的および経済的データを用いて、糖尿病による世界全体の経済的負担を推定した。直接費用は、WHO一般医療費支出の数字と国際糖尿病連合（IDF）糖尿病アトラス2015年版の罹患率データを基に、トップダウン式アプローチを用いて算出した。また間接費は、糖尿病関連の罹患率と早期の死亡率を含む人的資本アプローチを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・2015年の糖尿病での世界全体のコストは、1兆3,100億ドル（95％CI：1兆2,800億～1兆3,600億）で、世界全体のGDPの1.8％（同：1.8～1.9）であった。・間接費は、国によって割合と構成に大きな違いがあったが、総負担の 34.7％ （95％CI：34.7～35.0）を占めていた。・北米はGDPに関して最も影響を受けており、また世界全体の絶対的コストにも最も大きく寄与していた。・経済的負担の対GDP比率は、平均すると、高所得国より中所得国で大きかった。

強化インスリン療法　インスリン分泌には、1日を通して分泌される「基礎分泌」と、食べ物を食べた時に分泌される「追加分泌」がある。1型糖尿病のインスリン治療は、基礎分泌と追加分泌をインスリン製剤で補う「強化インスリン療法」が基本となる。　強化インスリン療法には主に2つの方法、ペン型の注入器でインスリン製剤を皮下に注射する「頻回注射法」と、インスリンポンプという機械でインスリンを注入する「持続皮下インスリン注入法」がある。頻回注射法と持続皮下インスリン注入法　頻回注射法は2種類のインスリン製剤を用いて、通常は基礎分泌を補うために持効型インスリンを1日1～2回注射し、追加分泌を補うために超速効型インスリンを1日3回各食事の直前に注射する。　持続皮下インスリン注入法は超速効型インスリン製剤をインスリンポンプにセットし、あらかじめ設定した速度でインスリンを皮下へ持続的に注入することによって基礎分泌を補う。また、ポンプのボタン操作で食事の前にインスリンを追加で注入し追加分泌を補う。　頻回注射法は手技が簡便であるが、1日4～5回皮下注射を行う必要がある。一方、持続皮下インスリン注入法は機械の操作がやや難しいが、皮膚に留置するカニューレの交換は2～3日に1回のため穿刺の回数は少なくて済む。1型糖尿病の治療：頻回注射法と持続皮下インスリン注入法の比較　1型糖尿病の治療では、低血糖をできるだけ回避しながら血糖コントロールを良好に保つことが求められる。強化インスリン療法には上述の2種類の方法があり、それぞれ長所と短所がある。これまでに持続皮下インスリン注入法は頻回注射法と比較し、血糖コントロールをより改善する、あるいは重症低血糖の頻度が低下するという報告が散見されるが、いずれも症例数が少なく、期間も短いため明確な結論は得られていない。　今回のREPOSE試験では、成人の1型糖尿病267症例を対象に、持続皮下インスリン注入法群と頻回注射法群の2群に割り付けてHbA1cの低下や重症低血糖の頻度を2年間にわたり観察した。また両群とも割り付ける前にインスリン治療に関する教育が行われた。結果であるが、HbA1cレベルは持続皮下インスリン注入法群でより低下する傾向がみられたが両群間で有意差はなかった。重症低血糖の頻度は両群とも低下したが、両群間で有意差は認めなかった。また心理社会的指標は治療に対する満足感やQOLに関する一部の項目で持続皮下インスリン注入法のほうが有意に改善したが、両群間で有意差はなかった。　持続皮下インスリン注入法群が頻回注射法群よりも、血糖コントロールが有意に改善しなかった理由は不明である。1つの可能性として、持続皮下インスリン注入法および頻回注射法への好みがない患者を2群に振り分けており、持続皮下インスリン注入法群でインスリンポンプを使用するモチベーションがあまりなかったのかもしれない。今回の研究では、両群とも血糖コントロールは改善したもののガイドラインで推奨されているレベルには到達しておらず、コントロール不良の成人1型糖尿病に対して持続皮下インスリン注入法を積極的に推奨することを支持する結果は得られなかった。

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医をpromoteする委員会」は、第60回年次学術集会（2017年5月18日（木） - 20日（土））内で以下のシンポジウムを開催する。シンポジウム「糖尿病学から繋がる未来への懸け橋―ひとりひとりが輝くための道を探る―」　（日本糖尿病学会 第60回年次学術集会）■ 2017年5月19日（金） 14：10 - 17：10■ 名古屋国際会議場　　2号館 3F　会議室234　（第60回年次学術集会： 第10会場）■ 座長：成瀬 桂子 氏 （愛知学院大学歯学部内科学講座）川浪 大治 氏 （東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科）■ 講演：● 糖尿病学会が目指すダイバーシティ　　植木 浩二郎 氏 （国立国際医療研究センター 糖尿病研究センター）● 糖尿病内科医として大学で経験してきたこと　　安孫子 亜津子 氏 （旭川医科大学内科学講座病態代謝内科学分野）● 基幹病院における糖尿病学の実践　　林 道夫 氏 （NTT東日本関東病院 糖尿病・内分泌内科）● 航空会社における産業医としての役割とそのやりがい　　大久保 景子 氏　 （日本航空株式会社 運航本部運航乗員健康管理部 兼 人財本部健康管理部）● 臨床も研究も 理想のクリニックを目指して　　戸崎 貴博 氏 （医療法人TDE糖尿病・内分泌内科クリニックTOSAKI）● 基礎医学から広がる糖尿病学　　高橋 倫子 氏　 （東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター構造生理学部門）　関連リンク　女性糖尿病医サポートの取り組み ［女性医師応援ライブラリ］　（日本糖尿病学会 ホームページ）

　カナダ・アルバータ大学のAminu K. Bello氏らが、世界130ヵ国を対象に腎疾患への対応能力などについて調べた結果、地域間および地域内で、サービスや人的資源について顕著なばらつきが認められることが判明した。本研究は、「腎疾患は世界中で医療・公衆衛生上の重大な課題になっているが、ケアに関して入手できる情報は限定的である」として行われたが、結果を踏まえて著者は、「今回の調査の結果が、現在の各国の腎疾患治療の現状を正確に反映しているものならば、その質的改善に努めるよう知らしめるのに有用なものとなるだろう」と述べている。JAMA誌オンライン版2017年4月21日号掲載の報告。ISN加盟130ヵ国にアンケート調査　研究グループは、現在の腎疾患治療提供に関する準備（readiness）、キャパシティ、能力（competence）について、各国および各地域の情報を集めるアンケート調査を行った。国際腎臓学会（ISN）を通じて、国および地域の腎臓病学のリーダーと特定された、ISN加盟130ヵ国の主要ステークホルダー（国の腎臓学会リーダー、方針の策定者、患者団体代表）に対し2016年5月～9月に実施した。　主要評価項目は、腎疾患治療についての国のキャパシティおよびレスポンスの中心エリアとした。透析・移植設備や、ガイドライン整備などで顕著な格差　回答があったのは、130ヵ国のうち125ヵ国（96％）、個人の回答率は289/337人（85.8％、回答者中央値は2[四分位範囲：1～3]）で、これは世界人口73億人のうち推定で93％（68億人）の回答率を示すものであった。　結果、世界各国のサービス供給に関する準備、キャパシティ、レスポンスや、資金、従事者、情報提供システム、およびリーダーシップやガバナンスは大きなばらつきがあることが認められた。　全体で、血液透析設備があるのは119ヵ国（95％）、腹膜透析設備は95ヵ国（76％）、腎移植設備は94ヵ国（75％）であった。対照的にアフリカ各国では、血液透析設備があるのは33ヵ国（94％）、腹膜透析設備は16ヵ国（45％）、腎移植設備は12ヵ国（34％）にあるという状況であった。　慢性腎臓病（CKD）のプライマリケアにおけるモニタリングで、血清クレアチニンとともに推定糸球体濾過量（eGFR）および尿蛋白測定報告が入手できたのは、それぞれわずか21ヵ国（18％）、9ヵ国（8％）であった。　血液透析、腹膜透析、移植医療について、公的資金が投じられ制限なく治療が受けられるのは、それぞれ50ヵ国（42％）、48ヵ国（51％）、46ヵ国（49％）であった。腎臓専門医の数にもばらつきがみられ、アフリカ、中東、南アジア、オセアニア、東南アジア（OSEA）地域で少なかった（100万当たり10人未満）。　健康情報システム（腎登録）の利用は限定的で、とくに急性腎障害（8ヵ国[7％]）、非透析CKD（9ヵ国[8％]）で顕著だった。また各国の急性腎障害およびCKDのガイドラインについて、利用可能と報告したのは、それぞれ52ヵ国（45％）、62ヵ国（52％）であった。　とりわけ開発途上国では、臨床研究に取り組む能力が相対的に低いことが認められた。

　過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

ポケットに入る内分泌代謝内科の役に立つ知見研修医・家庭医・一般内科医が「遭遇する頻度の高い」および「頻度は低いが絶対に見逃してはいけない」疾患症候に絞り、臨床上のポイントをまとめた内分泌代謝内科のポケットマニュアル。「フィジカルから内分泌疾患を診断する！」（徳田安春）、「総合診療医と専門医の一問一答」（南郷栄秀・岩岡秀明）など目玉企画も満載でお届け。すべての医師の必読書！画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    内分泌代謝内科グリーンノート定価3,200円 + 税判型B6変型判頁数238頁発行2017年4月編著岩岡 秀明Amazonでご購入の場合はこちら