先天性心疾患に対する心肺バイパス術を受けた2歳未満の小児において、人工心肺装置を介してのNO（一酸化窒素）吸入療法は、人工呼吸器使用日数に有意な影響を与えなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のLuregn J. Schlapbach氏らが、多施設共同無作為化二重盲検比較試験「Nitric Oxide During Cardiopulmonary Bypass to Improve Recovery in Infants With Congenital Heart Defects trial：NITRIC試験」の結果を報告した。心臓手術を受ける小児において、人工心肺装置を介した一酸化窒素吸入療法は、術後の低心拍出量症候群を軽減し、回復の改善や呼吸補助期間の短縮につながる可能性があるが、人工呼吸器離脱期間（人工換気を使用しない生存日数）を改善するかどうかについては不明であった。JAMA誌2022年7月5日号掲載の報告。人工心肺を介した一酸化窒素20ppm投与と標準治療を比較　研究グループは、オーストラリア、ニュージーランド、オランダの小児心臓外科センター6施設において、2017年7月～2021年4月の期間に先天性心疾患手術を受けた2歳未満児1,371例を対象として無作為化試験を行った。最終追跡調査日は2021年5月24日。　適格患児は、人工心肺装置を介して一酸化窒素20ppmを投与する一酸化窒素群（679例）、または一酸化窒素を含まない人工心肺装置による標準治療群（685例）に、無作為に割り付けられた。　主要評価項目は人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数、副次評価項目は低心拍出量症候群・体外式生命維持装置の使用・死亡の複合、集中治療室（ICU）在室期間、入院期間、術後トロポニン値であった。人工呼吸器離脱期間に両群で有意差なし　無作為化された1,371例（平均［±SD］生後21.2±23.5週、女児587例［42.8％］）のうち、1,364例（99.5％）が試験を完遂した。　人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数の中央値は、一酸化窒素群26.6日（IQR：24.4～27.4）、標準治療群26.4日（24.0～27.2）で、両群に有意差は認められなかった（絶対群間差：－0.01日、95％信頼区間[CI]：－0.25～0.22、p＝0.92）。　一酸化窒素群で22.5％、標準治療群で20.9％が、48時間以内に低心拍出量症候群を発症し、48時間以内に体外式生命維持装置を必要としたか、28日目までに死亡した（補正後オッズ比：1.12、95％CI：0.85～1.47）。その他の副次評価項目は、両群間に有意差はなかった。　著者は、研究の限界として、技術的な理由により人工心肺装置の技術者（灌流技師）は盲検化されていないこと、一酸化窒素の投与量が固定用量であったこと、ニトロソチオール値は計測されていなかったこと、両群の中に非盲検の一酸化窒素吸入療法を受けた患者がいたことなどを挙げ、そのうえで「今回の結果は、心臓手術中に人工心肺装置を介した一酸化窒素の投与を支持するものではない」とまとめている。

　インド・Post Graduate Institute of Medical Education & ResearchのSandeep Grover氏らは、双極性障害患者の生涯における自殺企図について、関連するリスク因子を評価するため検討を行った。その結果、双極性障害患者の約3分の1は生涯において自殺企図を経験しており、それらの患者は臨床経過がより不良であることを報告した。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2022年6月22日号の報告。　10年以上の疾患歴を有し、臨床的寛解状態にある双極性障害患者773例を対象に、生涯の自殺企図を評価した。自殺企図の有無にかかわらず、さまざまな人口統計学的および臨床的なリスク因子について比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象の双極性障害患者のうち、自殺企図歴を有する患者は242例（31.3％）であった。・自殺企図歴を有する患者は、そうでない患者と比較し、以下の特徴が認められた。　●教育歴が短い　●多くの場合、女性である　●エピソード期間が長い　●総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病の総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病エピソード期間が長い　●より重篤なうつ病エピソードがある　●初回エピソードがうつ病である場合が多い　●躁/軽躁/混合エピソード期間が長い　●うつ症状または躁症状の残存が多い　●生涯においてラピッドサイクラーの場合が多い　●依存症として大麻を使用している　●自身の疾患について洞察力が乏しい　●障害レベルの高さ（とくにIndian disability evaluation assessment scaleの4領域中3領域）

　本論評の主たる対象論文として取り上げたのはFleming-Dutraらの報告で、未成年者（5～17歳）を対象としてBNT162b2（Pfizer社）のオミクロン株に対する感染/発症予防効果を調査したものである。未成年者の分類は国際的に統一されたものはなく、本論評では各製薬会社の分類に準拠し、生後6ヵ月以上～4歳（Pfizer社）あるいは6ヵ月以上～5歳（Moderna社）を幼児、5～11歳（Pfizer社）あるいは6～11歳（Moderna社）を小児、12～17歳（Pfizer社、Moderna社）を青少年と定義する。本論評では、ワクチン接種の最先端国である米国と本邦の現状を比較し、本邦において未成年者のワクチン接種として今後いかなる方法を導入すべきかについて考察する。小児、青少年におけるBNT162b2の2回目接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果　Fleming-Dutraらは2021年12月26日～2022年2月21日までのオミクロン株優勢期において、米国ほぼ全域から集積されたコロナ感染疑い症状を有し核酸増幅検査（NAAT）によって感染の有無が判定された5～11歳の小児と12～15歳の青少年を対象としてBNT162b2ワクチン2回接種のオミクロン株感染/発症予防効果（VE）を調査した。1回のワクチン接種量は小児で10μg、青少年で30μgであった。　ワクチン2回接種2～4週後におけるVEは小児で60.1％、青少年で59.5％とほぼ同等の値を示した。しかしながら、ワクチン2回接種2ヵ月後におけるVEは小児で28.9％、青少年で16.6％であり、とくに、青少年における時間経過に伴うVEの低下が著明であった。青少年のワクチン接種3ヵ月後のVEは9.6％で統計学的にゼロと判定された。以上の結果はオミクロン株優勢期に成人を対象として報告された傾向と概略一致している（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。　Dorabawilaらは小児、青少年におけるBNT162b2の2回接種後のオミクロン株に対する入院予防効果を検討した（Dorabawila V, et al. medRxiv. 2022 Feb 28.）。その結果、小児の入院予防効果はワクチン2回接種1.5ヵ月後で100％から48％に低下、青少年では94％から73％まで低下することが示された。オミクロン株に対する入院予防効果が時間推移と共に低下する傾向は成人においても観察されている（UKHSA. Technical Briefing. 2021 Dec 31.）。青少年におけるBNT162b2の3回目追加接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果　Fleming-Dutraらは905例の青少年を対象として3回目追加接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果（VE）に関しても報告している。3回目接種後の観察期間が短く確実な検討とは言い難いが、2回目接種後時間経過と共に急速に低下したVEは3回目の追加接種2～6.5週後に71.1％まで回復した。この値は青少年における3回目追加接種によるVEの最大値と考えることができ、Andrewsらが報告した成人のオミクロン株に対する3回目追加接種によるVEの最大値（67.2％）と同等の値であった（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。しかしながら、青少年において3回目追加接種によって回復したVEが時間経過と共にどの程度の速度で低下するかは解析されていない。小児に対する3回目追加接種の効果を検証した論文は発表されていない。米国、本邦における未成年者に対するRNAワクチン接種基準　インフルエンザウイルスを標的としたワクチン接種は生後6ヵ月以上の年齢層に適用されている。一方、新型コロナウイルスは発症後2.5年しか経過していないがために未成年者に対するワクチン接種法は流動的である。米国における未成年者に対するRNAワクチン接種に関する最新の指針が2022年6月17日にFDAから発表された（FDA. News Release. 2022 Jun 17.）。FDAの指針によると；（1）Pfizer社のBNT162b2に関しては、幼児（生後6ヵ月～4歳）に対し1回3μgを2回ではなく3回連続して接種する新たな方法が提唱された。2回目は1回目から21日後、3回目は2回目から8週後に接種し、3回連続接種をもってワクチン接種が完結する。すなわち、3回連続接種を“Primary series”とする斬新で価値ある考え方である（3回目接種を追加接種とは考えない）。この考え方の基礎になっているのは、成人においてオミクロン株に対するワクチン誘導性液性免疫（中和抗体形成）は2回接種では賦活化が弱く、3回目接種後に初めて有意な賦活化が観察されたという事実である（山口. 日本医事新報 2022;5111:28.）。幼児に対する追加接種（4回目接種）は推奨されていない。（2）小児（5～11歳）と青少年（12～17歳）に対するBNT162b2の接種法は以前に決定された内容が継承され、小児においては1回10μgを21日間隔で2回接種、青少年においては成人と同様に1回30μgを21日間隔で2回接種する。すなわち、小児、青少年においては2回接種をもって“Primary series”と定義された。3回目の追加接種は2回目接種より5ヵ月後に施行することが推奨された（接種量：2回目までと同量）。4回目の追加接種は推奨されていない。（3）Moderna社のmRNA-1273に関しては、生後6ヵ月～5歳までの幼児（Pfizer社の幼児の定義と異なる）に対して1回25μg、6～11歳までの小児（Pfizer社の小児の定義と異なる）に対して1回50μg、12～17歳の青少年に対して1回100μgを1ヵ月間隔で2回接種する。（4）mRNA-1273を用いた3回目の追加接種（接種量は初回量と同じで2回目より1ヵ月以上あけて接種）は免疫不全を有する未成年者（生後6ヵ月～17歳）において認められたが、BNT162b2の場合と異なり免疫不全を有さない未成年者には認められなかった。4回目の追加接種は推奨されていない。　BNT162b2とmRNA-1273の未成年者に対する3回目追加接種の適用の差は、各ワクチンの治験結果を基礎とした科学的根拠に基づくものであるが、本質的に同じ作用を有する両ワクチンの適用を異なった形のまま放置することは施策上混乱を招く恐れがある。　本邦における未成年者に対するワクチン接種に関する厚生労働省の指針は、2022年5月25日に更新された（厚生労働省. 新型コロナウイルス感染症に係る予防接種の実施に関する手引き［第8版］. 2022年5月25日）。この指針では、BNT162b2（商品名：コミナティ筋注）のみが5～11歳の小児に対する2回接種（1回10μg、21日間隔）が認められているが、生後6ヵ月～4歳の幼児には認められていない。また、BNT162b2を用いた3回目追加接種は12歳以上の年齢層（青少年と成人）に対して認められているが（2回目接種後5ヵ月以降に30μg接種）、mRNA-1273（商品名：スパイクバックス筋注）においては18歳以上の成人にしか認められていない（2回目接種後5ヵ月以降に通常量の半量である50μgを接種）。未成年者に対する4回目の追加接種は推奨されていない。以上のように本邦における未成年者に対するRNAワクチン接種指針は不完全であり、とくに、5歳未満の幼児に対する有効なワクチン施策を早急に確立する必要がある。　Pfizer社、Moderna社は武漢原株のS蛋白に加え、オミクロン姉妹株（BA.4、BA.5）のS蛋白を標的とした2価ワクチンの開発を急ピッチで進めている。米国FDAはこの新規2価ワクチンを今秋以降に追加接種用のBoosterワクチンとして期待していると表明した（The Washington Post. updated. 2022 Jun 30.）。この場合にも、従来ワクチンは医療経済的側面から2回目接種までの“Primary series”として使用されるはずであり、成人、未成年者に対する従来ワクチンの接種法を現時点において確立しておくことは重要課題の1つである。

四百三十三の段　年を取って嬉しいこと映画を劇場で観ようとしたら、一般が1,900円のところ、60歳以上のシニアは1,200円です。普通、年を取って嬉しいことはありませんが、これは得した気分です。今回観たのは「トップガン マーヴェリック」！思い起こせば30数年前、映画を観た若者は皆がトム・クルーズになりきっていました。で、今回。冒頭から30数年前と同じシーン、同じ音楽。僅かにアレンジが違うのか、それとも音響設備の違いなのでしょうか。同じDanger Zoneでも、21世紀版という感じがしました。また、戦闘機の発着シーンも、さまざまなカメラアングルを駆使して臨場感を出しています。そしてストーリーは単純明快。敵のウラン濃縮施設を完成前に破壊するというもの。あちこちに30数年前のトニー・スコット監督による「トップガン」に対するオマージュともいうべき台詞やシーンがあります。シーンとしては、ミラマーの滑走路の横をトム・クルーズがバイクで走るシーン。86年版では画面の右から左でしたが、今回は左から右。これは「帰ってきた」ということを示しているのかもしれません。また出撃するトム・クルーズに対して“Make us proud.”と言うシーン。これは86年版で出撃するパイロットたちに“This is what you have been trained for. You are America's best. Make us proud.”と言った台詞に対するオマージュでしょう。実はこの台詞は、何かの時に使えると思って覚えていたのです。で、2011年の東日本大震災のときに使う機会がありました。「お前はこの日のために厳しい訓練を受けてきたんだ。今こそ、その成果を見せてくれ！」と災害派遣チームとして出発するレジデントに言おうとしました。しかし、実際に口から出てきた台詞は「気を付けてな」というだけのものでした。ちょっと情けないですね。ということで、ぜひ読者の皆様にも劇場で観ることをおすすめします。前作を観た人はオマージュを探しながら。今作が初めての人は、新鮮な衝撃を受けるために。そういえば、映画館には1人で来ていた年配の男性が多かったような気がします。皆それぞれに感情移入していたのでしょうか？最後に1句夏の空　トム・クルーズも　還暦だ

前回のコラムで、日本薬剤師会から出された2022年版の政策提言を紹介しました。その提言の1つに調剤の外部委託に関する項目があり、日本薬剤師会は「その行為の一部をほかの薬局などに委受託することは薬物治療全体の責任が果たせないので、絶対に認められない」と明確な反対を表しています。調剤の外部委託については、今年の2月から7回にわたって「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」（以下WG）で議論され、7月にこの親検討会である「薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会」で結論が報告される予定です。現時点のWGの「とりまとめ（案）」では、「対物業務の効率化を図り、対人業務に注力できるよう調剤業務の一部外部委託を検討する」とあります。おそらく7月に報告される結論においてもそのように記載されるのだろうと思います。日本薬剤師会とはまったく逆の意見が出されることになりそうです。ここで、その外部委託について、現在の論点を整理したいと思います。まずは規制に関する問題です。現時点では調剤の外部委託は法律で認められておらず、1つの薬局の中で調剤、監査、服薬指導を行う必要があります。薬局の運用を変えることで外部委託ができるという状況ではなく、規制緩和などの対応が必要になります。調剤の何を委託するのか、そしてその委託先は誰なのかという点についても議論されています。WGにおいては、一包化に限るべきというとりまとめ案になっていますが、議論の中では高齢者施設の入所者をはじめとする在宅医療に関する調剤を含めるべきという意見も出ています。委託先の距離制限の議論もあり、当面の間は同一の3次医療圏内とすることを示しています。個人的には、これだけ物流が盛んになっている現代において距離制限って必要？ と疑問に思います。そのほか、安全性の確保も当然論点の1つです。患者さんの医療安全が確保されるよう、手順書の整備や教育訓練の実施、情報連携体制の構築、記録の保存などが挙げられています。私は薬局以外の仕事で医薬品のOEM（委受託による製造）に関する業務の経験がありますが、その際は委託先がきちんと業務を行っているかについて、契約はもちろん、先方の手順書の確認や実地調査、書面調査などを定期的に行うことで委託業務の信頼性を確保していました。これらはかなりの手間と慣れの時間を要しますが、必要な基準ですので最重要課題として議論してほしいと思います。次の規制緩和は処方箋40枚ルール？この調剤の外部委託の議論には、必ず付いて回る問題があります。それが「処方箋40枚あたり1人以上の薬剤師配置基準」の見直しです。これは2022年の経団連からの要望にも明記されており、機械化や効率化、対人業務へのシフトにより薬局の業務が大きく変化するため、調剤の外部委託とともにこの40枚ルールを撤廃も含めて柔軟な基準に見直してはどうか、とあります。ただし、この2つを同時に議論するとややこしくなるため、とりあえず40枚ルールは横に置いておいて、外部委託の問題を優先しているのではないでしょうか。それぞれに感情論もあるので、別で議論するほうが賢明だと私も思います。調剤の外部委託の議論を追っていくと、もしかして完全に反対という姿勢を取っているのは日本薬剤師会だけなのでは？ と思えてきました。既得権益を守るというのが職能団体の原則なのかもしれませんが、こんなにも世論が薬剤師を次のステージへ向かわせるために背中を押してくれているときに本当にそれでいいのか？ という違和感を覚えずにはいられません。

レポーター紹介2022年6月3日から7日まで5日間にわたり、2022 ASCO Annual Meetingが今年はハイブリッドで実施された。日本からの現地参加者はそれほど多くなかったようであるが（筆者調べでは、乳がん関係者は10人未満の参加）、プレナリーのトップバッターを務められた国立がん研究センター東病院の吉野先生をはじめ、オーラルやポスターで発表された方々の中には現地参加された方も多かったようである。私は昨年と同じくバーチャルでの参加となったが、やはり日常診療をしながら深夜に学会に参加するのは負担が大きく、また会場の特別な空気感の中でほかの研究者と直接意見交換する機会を持てないのは寂しいものである。来年は現地で参加できることを願ってやまない。さて、2022年のテーマは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”であった。乳がん領域では昨年に引き続きプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、ほかにも抗体医薬複合体（antibody drug conjugates：ADCs）の演題が多く、さまざまな概念が変わった年であったといえるであろう。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Metastaticから2題、Local/Adjuvantから1題を紹介する。HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカンと主治医選択治療を比較した第III相臨床試験（DESTINY-Breast04試験, LBA2）まず1つ目に、これまで10年以上にわたって私たちがよりどころとしてきたサブタイプの概念を変えることとなったプレナリーの演題を紹介する。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は抗HER2抗体にトポイソメラーゼ阻害剤を結合したADCsであり、単群第II相試験であるDESTINY-Breast01試験の結果をもって日本を含めた各国で承認され、HER2陽性乳がんに対して使用されている薬剤である。DESTINY-Breast03試験では圧倒的な差でT-DM1よりも優れており、2次治療における標準治療と位置付けられている。本薬剤の第I相試験ではHER2低発現（HER2 IHC 1+もしくは2+かつISH陰性）に対しても有効性が認められたことから、本試験が計画された。HER2低発現は転移乳がん（MBC）の約50％を占める。DESTINY-Breast04試験は、HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対して、2～3次治療としてT-DXdと主治医選択治療（treatment of physician’s choice：TPC、カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルから選択）を、ホルモン受容体（hormone receptor：HR）陽性患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）を主要評価項目として検証した第III相試験である。373例（うちHR陽性331例）がT-DXd群に、184例（うちHR陽性163例）がTPC群に割り付けられた。主要評価項目のHR陽性集団におけるPFSにおいて、10.1 vs.5.4ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.40～0.64、p＜0.0001）とT-DXd群において有意に良好であった。また、全患者においても9.9 vs.5.1ヵ月とHR陽性集団と同傾向であった。さらに副次評価項目の全生存期間（overall survival：OS）において、HR陽性集団では23.9 vs.17.5ヵ月（HR：0.64、95％CI：0.48～0.64、p＝0.0028）と統計学的有意にT-DXd群で良好であり、全患者においても23.4 vs.16.8ヵ月とHR陽性集団と同様であった。探索的解析ではHR陰性（すなわち、これまでトリプルネガティブ乳がんと呼んでいたサブタイプ）においても、PFSで8.5 vs.2.9ヵ月、OSで18.2 vs.8.3ヵ月とHR陽性と同様にT-DXd群で良い傾向であった。サブグループ解析でも、あらゆるサブグループにおいてT-DXdの有効性が示された結果であった。腫瘍縮小においてもHR陽性で52.6 vs.16.3％、HR陰性で50.0 vs.16.7％であり、T-DXd群で高い奏効が得られた。一方、T-DXdは注意すべき有害事象の多い薬剤である。G3以上の有害事象はT-DXd群で53％、TPC群で67％であり、むしろT-DXd群で少ない傾向にあった。T-DXdでとくに注意すべき有害事象は12.1％であり、これまでの試験と大きな差は認めなかった。しかし、G5が0.8％で認められている。これはDESTINY-Breast03試験では認められなかった事象である。比較的治療歴の濃厚な症例が含まれていたことが一因かもしれないが、より詳細な検討が必要だと思われる。心毒性の頻度は低く許容範囲内であろう。本試験は、乳がんに「HER2低発現」という新たなサブタイプを築いた。今後われわれはこれまでのサブタイプの概念を捨てて、さまざまなバイオマーカーを複合的に判断しながら治療戦略を考えていく必要がある。HR陽性HER2陰性乳がんに対するsacituzumab govitecan（SG）と主TPCを比較した二重盲検無作為化第III相試験（TROPiCS-02試験, LBA1001）ADCsの試験をもうひとつ紹介する。SGはTROP-2という細胞表面タンパクを標的としたADCsであり、2020年のESMOでは、MBCに対する治療歴のあるトリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）を対象として行われたASCENT試験で、PFS、OSのいずれも改善したことが示された薬剤である。国内ではまだ開発の途上であるが、米国などでは承認され標準治療の1つとなっている。こちらも、先行して行われた第I相試験でHR陽性HER2陰性集団に対しても有効性が期待されており、本試験が計画された。TROPiCS-02試験は、内分泌療法1レジメン、CDK4/6阻害剤1レジメン、タキサン含む化学療法2～4レジメンの治療歴があるHR陽性HER2陰性MBCを対象として行われた。SGとTPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）に、それぞれ272例、271例が割り付けられた。いずれの群においても95％が内臓転移を有していた。主要評価項目のPFSにおいて5.5 vs.4.0ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.53～0.83、p＝0.0003）と、統計学的有意にSG群で良好であった。サブグループ解析では、いずれのサブグループにおいてもSG群で良好な結果であった。副次評価項目のOSについては中間解析が実施され有意差は認められなかったが、ややSG群で良好な傾向を認めた。奏効率についてはSG群で21％、TPC群で14％であった。G3以上の有害事象はSG群で74％、TPC群で60％であり、SGの特徴である血球減少や消化器毒性が報告された。DESTINY-Breast04試験と比べるとやや心もとない結果ではあるものの、TROPiCS-02試験のほうが治療歴はずっと濃厚であること、内臓転移のある症例がほとんどであること、全例がタキサン治療歴を有するなど、予後不良集団がエンリッチされていることが原因と考えられる。これら2試験の結果から、HR陽性HER2陰性乳がんにおいても複数のADCsが今後治療選択の中に入ってくることになるであろう。HER3を標的としたADCsであるpatritumab deruxtecanの第I/II相試験の結果（#1002）もうひとつ新しいバイオマーカーを対象とした試験を紹介しておきたい。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）は、抗HER3抗体であるpatritumabにT-DXdと同じ殺細胞性薬剤であるデルクステカンを結合した新しいADCである。乳がんを対象として第I/II相試験が実施されていたが、その有効性の結果が発表された。なお、用量漸増パートでは最大耐用量に到達せず、最終的に6.4mg/kgが推奨用量となった。用量漸増パート、用量設定パートでは全サブタイプを対象として実施され、その後HR陽性HER2陰性またはTNBCかつHER3-highと、HR陽性HER2陰性かつHER3-lowを対象として拡大パートが実施された。全パートを統合して解析した奏効率は、HR陽性HER2陰性HER3-high and lowで30.1％（95％CI：21.8～39.4）、TNBC HER3-highで22.6％（95％CI：12.3～36.2）、HER2陽性HER3-highで42.9％（95％CI：17.7～71.1）と高い奏効を認めた。PFSはそれぞれ7.4ヵ月（4.7～8.4）、5.5ヵ月（3.9～8.4）、11.0ヵ月（4.4～16.4）であり、こちらも濃厚な治療歴のある症例を対象とした第I/II相試験としては十分良好な結果であった。毒性についてはG3以上が4.8mg/kgコホートで64.6％、6.4mg/kgコホートでは81.6％であった。とくに頻度が高い有害事象としては好中球減少、血小板減少、白血球減少、貧血などの血液毒性が多く、悪心、食欲低下、嘔吐、下痢などの消化器毒性や粘膜障害、倦怠感、脱毛などが見られていた。HER3という新たなバイオマーカーを対象としたADC出現によって、今後さらにサブタイプの概念が変わっていく可能性が高い。多くの治療選択肢からどのようにして最適な治療を選択していくか、より深い議論が必要となるであろう。乳房温存手術を受けたT1N0 Luminal A乳がんに対する放射線治療省略（LUMINA試験, LBA501）日本国内では乳房再建術が保険適用となってから乳房全切除術が増加しているものの、約半数には乳房温存手術（breast conserving surgery：BCS）が実施されている。温存乳房に対する放射線治療（radiation therapy：RT）は標準治療であり、RTによって局所再発を67％減らすことが可能である。一方、（寡分割照射の実施が増えているにせよ）毎日の照射は患者にとって負担であるし、皮膚の変化や放射線肺臓炎など、有害事象も少なくない。そこで、再発低リスクのLumina Aタイプの患者を対象として、術後RTの省略を試みた試験が本試験である。Luminal AタイプのBCS＋RT後の5年局所再発率は2.8％と報告されている。LUMINA試験では低リスクのLuminal Aタイプの患者の定義として、55歳以上、T1N0、G1～2、ER≧1％、PgR＞20％、HER2陰性かつKi67≦13.25％と定義した。前向き単群試験として、閾値5年局所再発率を5％未満と定義した。Ki67は中央判定で評価し、必要サンプル数は500と設定された。また試験参加者は少なくとも5年間のホルモン療法（アロマターゼ阻害剤またはタモキシフェン）を実施された。500例の患者が登録され、55～64歳が40％、65～74歳が48％、75歳以上が12％であった。主要評価項目の5年局所再発率は2.3％（95％CI：1.3～3.8）であった。局所再発は試験登録から2.5年たったところから徐々に増加していた。副次評価項目である対側乳がんの発症は1.9％（95％CI：1.1～3.2）、すべての再発は2.7％（95％CI：1.6～4.1）、5年無病生存は89.9％（95％CI：87.5～92.2％、半数が乳がん以外の2次がん）、5年OSは97.2％（95％CI：95.9～98.4％、乳がん死は1例のみ）と非常に良好な成績であった。この結果から55歳以上で増殖能が低く、また早期のLuminal Aタイプ乳がんではRT省略についても検討の余地が出てくると考えられる。

いったん下火になっていた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ですが、国内の新規感染者数は6月下旬から増え始め、昨日7月6日は4万5千人を超え、現場は警戒心を持っています。―――とはいえ、BA.2以降、滅多に肺炎を起こすCOVID-19例に遭遇しません。おそらく次の波がやってきたとしても、大きな医療逼迫を招くことはないのでは、と期待しています。「イベルメクチンを処方しない医師は地獄へ落ちろ」さて、私はCOVID-19の診療でいくつかメディア記事を書いたことがあるのですが、当初からイベルメクチンに関してはやや批判的です。疥癬に対してはよい薬だと思っていますが、COVID-19に対しては少なくとも現在上市されている抗ウイルス薬には到底及びません。しかしSNSなどではいまだにイベルメクチン信奉が強く、そういった「派閥」から手紙が届くこともあります。中には、「COVID-19にイベルメクチンを処方しない倉原医師よ、地獄へ落ちろ」といった過激な文面を送ってくる開業医の先生もいました。確かに当初、in vitroでイベルメクチンの有効性が確認されたのは確かです。しかし、かなり初期の段階で、寄生虫で使用するイベルメクチン量の約100倍内服しないと抗ウイルス作用は発揮されないことがわかっており1,2）、副作用のデメリットの方が上回りそうだな…という印象を持っていました。その後の臨床試験の結果が重要だろうと思っていたので、出てくるデータを冷静に見る必要がありました。トップジャーナルでことごとく否定50歳以上で重症化リスクを有するCOVID-19患者への発症7日以内のイベルメクチンの投与を、プラセボと比較したランダム化比較試験があります（I-TECH試験）3）。これによると、重症化リスクのある発症1週間以内のCOVID-19患者に対するイベルメクチンの重症化予防への有効性は示されませんでした。また、1つ以上の重症化リスクを持つCOVID-19患者に対して、イベルメクチンとプラセボの入院率の低下をみたランダム化比較試験があります（TOGETHER試験）4）。この試験でも、入院・臨床的悪化のリスクを減少させませんでした（相対リスク0.90、95％ベイズ確信区間：0.70～1.16）。ITT集団、per protocolのいずれを見ても結果は同じでした。EBMの基本に立ち返って、使用を控えるべき万が一、イベルメクチンの投与量や投与するタイミングを工夫して、何かしら有効性が示せたとして、ではその効果は現在のほかの抗ウイルス薬（表）よりも有効と言えるのでしょうか。塩野義製薬が承認申請中のエンシトレルビルですら、現時点ではウイルス量を減少させる程度の効果しか観察されないということで、緊急承認は見送りとなっています。イベルメクチンについて、まず今後奇跡的なアウトカム達成など、起こらないでしょう。表. 軽症者向け抗ウイルス薬（筆者作成）何より、目の前にしっかりと効果が証明された抗ウイルス薬が複数あるのです。有効な薬剤を敢えて使わずにイベルメクチンを処方するというのは、EBMに背を向けているにすぎません。この行為、場合によっては法的に問われる可能性もあります。現時点では使用を差し控えるべき、と私は考えます。参考文献・参考サイト1）Chaccour C, et al. Ivermectin and COVID-19: Keeping Rigor in Times of Urgency. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(6):1156-1157.2）Guzzo CA, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42(10):1122-1133.3）Lim SCL, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022 Apr 1;182(4):426-435.4）Reis G, et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1721-1731.

　ドパミン過感受性精神病（DSP）は、抗精神病薬によるドパミンD2受容体のアップレギュレーションに起因すると考えられ、統合失調症患者の不安定な精神症状と関連している。抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、ドパミン過感受性のコントロールに有用である可能性が示唆されているが、LAIによる長期治療がドパミン過感受性精神病の発生や悪化にどのような影響を及ぼすかは、よくわかっていない。千葉大学の小暮 正信氏らは、ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した。その結果、ドパミン過感受性精神病患者に対する少なくとも3年間のLAI治療の有効性が確認され、LAI治療がドパミン過感受性精神病を悪化させる可能性は低いことが示唆された。著者らは、その要因として、LAI導入による抗精神病薬の総投与量の大幅な減少が挙げられる可能性があるとしている。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2022年6月17日号の報告。ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群でLAIの効果比較　対象は、3年以上のLAI治療が行われた統合失調症患者58例。LAI導入前3年間の医療記録からドパミン過感受性精神病の有無を確認し、ドパミン過感受性精神病群（30例）または非ドパミン過感受性精神病群（28例）に分類した。LAI導入後3年間の臨床経過を評価するため、LAI治療の効果を両群間で比較した。　ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した主な結果は以下のとおり。・ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群ともに、抗精神病薬投与量（LAIと経口剤の併用）の有意な減少、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）の測定による有意な改善が認められた。・各指標について両群間で差が認められなかったことから、ドパミン過感受性精神病の有無にかかわらずLAIの長期治療効果が類似していることが示唆された。・平均して、ドパミン過感受性精神病群は非ドパミン過感受性精神病群と比較し、LAI導入前は高用量の抗精神病薬で治療されていたが、LAI導入後にそれらは標準用量の範囲内まで減少した（LAI導入前：1,004.8mg、LAI導入後：662.0mg）。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン変異株流行中における、5～11歳へのmRNAワクチンBNT162b2（ファイザー製）の2回接種は、SARS-CoV-2感染および症候性新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し中程度の保護効果を示したことが、イスラエル・Clalit Research InstituteのChandra J. Cohen-Stavi氏らによる検討で示された。これまでオミクロン変異株流行中の5～11歳への、BNT162b2ワクチンのリアルワールドでの有効性に関するエビデンスは限定的だった。NEJM誌オンライン版2022年6月29日号掲載の報告。13万6,127例を対象に、SARS-CoV-2感染・症候性COVID-19への有効性を検証　研究グループは、イスラエル最大の医療ケア組織のデータを基に、2021年11月23日以降にBNT162b2ワクチン接種を受けた5～11歳の小児を特定。ワクチン非接種の小児とマッチングし、オミクロン変異株流行中にBNT162b2ワクチン接種を受けた小児における、1回目および2回目接種後のSARS-CoV-2感染と症候性COVID-19に対する有効性を推定した。　両群の2022年1月7日までの累積アウトカム発生について、Kaplan-Meier推定法で推定し、ワクチン有効性を1－リスク比で算出した。また、年齢サブグループ別のワクチン有効性も推定した。　試験期間中にワクチンを受けた試験適格児は13万6,127例、マッチドワクチン非接種児は9万4,728例だった。有効性は5～6歳が10～11歳より高い傾向　記録されたSARS-CoV-2感染に対するBNT162b2ワクチンの推定有効率は、1回目接種後14～27日で17％（95％信頼区間[CI]：7～25）、2回目接種後7～21日で51％（39～61）だった。　2回目接種後7～21日に記録されたSARS-CoV-2感染に関する両群の絶対リスク差は、1,905件（95％CI：1,294～2,440）/10万人、症候性COVID-19については同599件（296～897）/10万人だった。　症候性COVID-19に対するBNT162b2のワクチン有効率は、1回目接種後14～27日で18％（95％CI：－2～34）、2回目接種後7～21日で48％（29～63）だった。　年齢サブグループ別にみた傾向として、10～11歳と高年齢グループに比べ、5～6歳と低年齢グループのほうが、ワクチン有効性が高かった。2回目接種後7～21日に記録されたSARS-CoV-2感染への有効率は38％（95％CI：18～53）vs.68％（43～84）、同じく症候性COVID-19への有効率は36％（0～61）vs.69％（30～91）だった。

　2型糖尿病患者において、DPP-4阻害薬は胆嚢炎リスクを増大することが、中国・北京連合医科大学病院のLiyun He氏らによるシステマティック・レビューとメタ解析の結果、示された。無作為化試験の被験者で、とくに医師の注意がより必要となる治療期間が長期の患者でその傾向が認められたという。先行研究で、GLP-1は胆嚢の運動性の障害に関与していることが示唆されており、主要なGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドが、胆嚢または胆道疾患リスクとの増大と関連していることが報告されていた。また、GIPも胆嚢の運動性に影響を及ぼすことが報告されていた。BMJ誌2022年6月28日掲載の報告。エビデンスの質はGRADEフレームワークで評価　研究グループは、DPP-4阻害薬と胆嚢または胆道疾患の関連を調べるため、PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRALをデータソースとして、各媒体創刊から2021年7月31日までに発表されたDPP4阻害薬に関する無作為化対照試験について、システマティック・レビューとネットワーク・メタ解析を行った。適格とした試験は、2型糖尿病の成人患者を対象に、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬と、プラセボまたはその他の糖尿病治療薬について比較した無作為化対照試験だった。　主要アウトカムは、胆嚢疾患または胆道疾患、胆嚢炎、胆石症、胆道疾患の複合とした。2人のレビュアーがそれぞれデータを抽出し、試験の質を評価。各アウトカムのエビデンスの質を、GRADEフレームワークを用いて評価した。メタ解析は、プールオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を用いた。胆嚢/胆道疾患、胆嚢炎リスク増加、長期服用で関連増大　82件の無作為化対照試験、被験者総数10万4,833例を対象にペアワイズ・メタ解析を行った。　プラセボまたは非インクレチン製剤に比べ、DPP-4阻害薬は、胆嚢/胆道疾患の発症リスク増大（OR：1.22［95％CI：1.04～1.43］、群間リスク差：11［95％CI：2～21］/1万人年）および胆嚢炎リスク増大（1.43［1.14～1.79］、15［5～27］/1万人年）と有意に関連していた。　一方、胆石症の発症リスク（OR：1.08［95％CI：0.83～1.39］）、胆道疾患の発症リスク（1.00［0.68～1.47］）との関連は認められなかった。　DPP-4阻害薬と胆嚢/胆道疾患および胆嚢炎発症リスクの関連は、服用期間が長い患者で観察される傾向が認められた。　また、184試験を対象にネットワーク・メタ解析を行ったところ、DPP-4阻害薬はSGLT2阻害薬に比べ、胆嚢/胆道疾患リスクおよび胆嚢炎リスクをいずれも増大させたが、GLP-1受容体作動薬との比較では、同増大は認められなかった。

　手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療で、ペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較した国際共同第III相KEYNOTE-355試験において、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）を有意に改善したことはすでに報告されている。また、本試験の日本人患者のサブグループ解析は、2019年12月11日のデータカットオフ時点の中間解析でPFSが全体集団と大きな乖離がなかったことが2020年の日本乳癌学会で発表されている。今回、2021年6月15日のデータカットオフ時点における日本人患者での有効性と安全性の結果について、聖マリアンナ医科大学の津川 浩一郎氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。TN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法の有効性・対象：未治療の手術不能な局所再発/転移を有するTN乳がん患者（18歳以上、PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのいずれか）566例（日本人61例、うち2例が治療中）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（日本人26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性　TN乳がんの1次治療でペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較したKEYNOTE-355試験における日本人患者での有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の特性について、TN乳がん患者の日本人集団では全体集団に比べてPS 0が多かった。また、併用する化学療法はゲムシタビン/カルボプラチンが多く、周術期（術前・術後）化学療法とは異なる患者が多かった。・OSについては、ハザード比（HR）がCPS≧10のTN乳がん患者群で0.36（95%CI：0.14～0.89）と全体集団と同様に改善を示した。CPS≧1の患者群では、全体集団では有意な改善が示されなかったが、日本人集団では0.52（同：0.30～0.91）と改善を認め、ITT解析でも0.46（同：0.28～0.77）と改善が認められた（注：国内での保険適用はCPS≧10の患者）。・PFSのHRは、CPS≧10のTN乳がん患者群で0.52（同：0.20～1.34）、CPS≧1の患者群で0.61（同：0.35～1.06）、ITT集団で0.64（同：0.39～1.05）だった。・Grade3～4の治療関連有害事象（AE）は、日本人集団でペムブロリズマブ群85.2％、プラセボ群84.6％に発現し、全体集団よりやや多かったが、いずれも管理可能だった。ペムブロリズマブ群のほうが多かったAEは、味覚異常、食欲低下、口内炎、皮膚炎などであった。　これらの結果から、津川氏は「手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性のTN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法が支持される」と結論した。

　本研究では内科治療を適用されたNASCET 70～99％の無症候性高度頸動脈狭窄症患者において、同側脳卒中の発症率が5年間で4.7％と、過去の報告よりも低く抑えられたことが報告された。　観察期間中のスタチンと降圧薬のアドヒアランスはそれぞれ70.7％、88.5％と高い水準に保たれており、血中LDLコレステロール濃度と血圧は正常範囲内に管理されていた。近年の進歩した内科治療によって脳卒中の発症率が低く抑えられたと考えられる。　この結果を踏まえると、無症候性頸動脈狭窄症については発見時の狭窄度だけを根拠に血行再建術を適用することはできないだろう。本研究ではNASCET 90％以上の狭窄をhigh-grade stenosisと分類して狭窄度の進行を観察している。そして同側脳卒中を発症した患者のうち24.1％が観察中にhigh-grade stenosisに進行した患者で、12.8％は閉塞を来した患者であった。　無症候性高度頸動脈狭窄症患者の中でも狭窄が進行した患者については脳卒中発症リスクが高く、血行再建術の適応がある可能性が示唆される。　他の研究では、超音波検査で低輝度を呈するプラークを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が2.31と高かったという報告（Gupta A, et al. Stroke. 2015;46:91-97.）や、経頭蓋ドップラーでembolic signalを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が6.37と高かったという報告（Markus HS, et al. Lancet Neurol. 2010;9:663-671.）がある。　無症候性頸動脈狭窄症患者に対しては基本的に内科治療を適用し、前述のような狭窄度以外の因子を考慮して脳卒中発症の危険性が高いことが予想される患者を選択し、血行再建術の適応を判断する必要があるだろう。

　後ろ向きの観察研究で有効性が示唆されたが、前向きのランダム化比較試験で有効性が否定されることは少なくない。ビタミンD3物語もその1つだろう。がん、心血管病、認知症などの発症を予防できるのではないかと期待されたが、残念ながら現時点でビタミンD3がこれらの疾患の発症を予防するエビデンスは存在しない。今回、新たにその物語に追加されたのが2型糖尿病発症予防効果である。　わが国で多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施することはかなりの困難があると思われる。2型糖尿病発症予防における活性型ビタミンD3エルデカルシトールの有効性を検証した本試験は、結果は否定的であったが、その点で貴重な報告と思われる。　ビタミンD3の2型糖尿病発症予防効果を検証した試験としては、既にD2d試験の結果が報告されている1）。天然型ビタミンD3を用いたこの試験においても、ビタミンD3の2型糖尿病発症予防効果は認められなかった。この研究におけるサブグループ解析では、ビタミンD3欠乏症のグループ（血清ビタミンD3＜12ng/mL）では、2型糖尿病発症のハザード比[HR]は0.38（95％信頼区間[CI]：0.18～0.80）であり有効である可能性が示唆されていた。したがって次のステップとしては、ビタミンD3欠乏症を有する耐糖能異常患者を対象としたRCTを実施したほうがよかったかもしれない。しかし本試験とD2d試験はほぼ同時進行で実施されており、本試験で患者の組み込み基準に血清ビタミンD3が入っていないのは無理からぬことと思われる。しかし本試験で、多変量分数多項式Cox回帰分析を用いた事後解析で有効性が示唆されたのは、組み込み時の血清ビタミンD3低値ではなく、基礎インスリン分泌量低値であった。したがってこの結果が正しいとすると、インスリン分泌能の低下した耐糖能異常患者においてはビタミンD3が2型糖尿病発症予防効果を有する可能性もある。しかし、これもそのような患者を対象としたRCTの結果が出るまでは仮説にとどままるだろう。　本試験においてもエルデカルシトールの投与により腰椎と大腿骨頸部の骨密度および血清オステオカルシン濃度が有意に上昇した。現時点ではビタミンD3には骨密度増加作用のみを期待するのが妥当と思われる。

第4回：今や避けて通れない英語プレゼン、スピーチ練習と本番

DX以前の日本の光景に口があんぐりこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。暑いですね。節電要請に加え、KDDIの通信障害もあって、この土日は各方面、いろいろな意味でバタバタしていたようです。猛暑で熱中症患者が急増する中、コロナ患者も再び漸増傾向です。通信障害によってauの携帯電話が使用できないことで、救急医療や在宅医療などの現場にも少なからぬ影響が出たようです。自治体の中には消防車が「緊急時は自宅の固定電話や公衆電話、au以外の携帯電話から通報してください」と拡声器で呼びかけて回っていたところもありました。電力不足といい、電話がつながらない状態といい、DX以前の日本の光景に口があんぐりと開いてしまった週末でした。さて、今回は東京・国分寺市で起きたモルヒネ過剰投与事件を取り上げます。昔からよくある古典的な医療過誤ですが、古典的だけにいろいろ考えさせられることが多い事件です。40代女性医師と60代女性薬剤師を業務上過失致死疑いで書類送検必要量の100倍のモルヒネを高齢患者に処方して死亡させたなどとして、警視庁が東京都国分寺市の医療法人実幸会・武蔵国分寺公園クリニックの40代女性医師と、近隣の調剤薬局の60代女性薬剤師の2人を業務上過失致死の疑いで東京地検立川支部に書類送検していたことわかり、6月29日、各紙が一斉に報じました。送検は23日付で、2人は容疑を認めているとのことです。各紙報道等によると、昨年2月1日、都内の男性（93）が息苦しさを訴えてクリニックを受診。処方されたモルヒネ含有の内服薬を服用したところ、1週間後の2月8日にモルヒネ中毒で死亡したとのことです。警視庁の調べで、医師が電子カルテの入力を誤って必要量の100倍のモルヒネを処方した疑いが判明。一方、処方箋を受け取った薬剤師は処方内容をよく確認せずに薬を調剤した疑いがあるとのことです。医薬分業のセーフティーネット機能せず報道を読む限り、よくある処方箋に関する医療過誤です。ただ、医薬分業においては、重大な医療事故に至る前に、セーフティーネットが何重にも張り巡らされているはずです。今回はそれらがまったく機能していなかったようで、その意味でもとても深刻な事件と言えるでしょう。処方箋の記入ミスや電子カルテの入力間違いは誰にでも起こり得ます。仮に電子カルテに100倍のモルヒネという異常値が入力された場合、アラートが出るようなシステムではなかったのでしょうか？一方、処方箋を受け取った薬局の薬剤師は処方箋の監査を行っていなかったのでしょうか。医薬分業が進められてきた最大の理由は、薬局の薬剤師による処方監査や疑義照会によって、薬物投与に関する医療過誤を防ぐためであったはずです。今どき「100倍量のモルヒネ」に気づかない薬剤師が普通に地域で働いていること自体が驚きです。この事件が報道される直前の6月26日、日本薬剤師会は役員改選を行い、山本 信夫会長の5選が決まっています。日本医師会会長が1期で代わったことを考えると相当な長期政権と言えます。山本会長は5期目の課題として「国民に薬局・薬剤師の存在を見えるようにすること」語ったそうですが、昔から同じようなことを言ってきている印象です。そんな抽象的なことよりも、最低限、処方監査や疑義照会がきちんとできる薬剤師を地域にきちんと配してほしいものです。ちなみに、日本医療機能評価機構が今年4月13日に公表した、薬局ヒヤリ・ハット事例収集・分析事業の「共有すべき事例」1）でも、処方医が小児患者に10倍量のリスパダールを過量投与する処方箋を出し、薬局薬剤師が気づかなかった事例が紹介されています。今回のモルヒネ過剰投与の件も含め、薬剤師の処方監査忘れは、全国各地で起こっているであろうことが、こうした事例からも伺い知ることができます。僻地医療、地域医療で著名な前院長モルヒネ過剰投与事件に関して、もう1点驚いたことがあります。事件を起こした武蔵国分寺公園クリニックが、僻地医療、地域医療で有名な名郷 直樹氏が院長を務めていたクリニックだということです。名郷氏は、自治医大卒。作手村国保診療所所長、自治医大地域医療学助手、社団法人地域医療振興協会・地域医療研究所地域医療研修センター長などを経て、2011年に武蔵国分寺公園クリニックの院長となり、昨年末まで院長を務めていました。この間、地域医療、家庭医療、EBMのパイオニアとして多くの大学医学部、大学薬学部で非常勤講師などを務め、後進の指導にあたってきました。著書も多数あります。武蔵国分寺公園クリニック自体も、日本プライマリ・ケア連合学会認定のプログラムに従って、家庭医療専門医（家庭医）を目指す医師を対象とする研修プログラムを運営。また、東京都立多摩総合医療センターの協力型臨床研修施設として、初期臨床研修医の受け入れも行っています。事故の原因や詳細は不明なままそんな地域医療のお手本と言えるようなクリニックですが、この事件に関してはマスコミの取材に一切応えていません。ホームページには6月29日付で「報道の件について」として、「本件はご遺族とはすでに示談が成立しています。事故の詳細については 一般社団法人日本医療安全調査機構に詳細な報告書を提出しています。また、警察には当院より届出を行い、できる限りの情報を開示し、捜査に協力してきました。当院としては医師・薬剤師個人に責任があるとは考えておらず、すべての責任は当院自体にあると考えています。（中略）。事故後には医療安全管理委員会を定期開催し、事故の再発防止に努めており、今後二度とこのような事故を起こすことのないよう努めてまいります」という文章が掲載されたのみです。7月2日にも追加で「報道に関するお知らせ」が掲載されましたが、「二度とこのような事故を起こすことのないよう、今後も対策徹底に努めてまいります。（中略）。今回の報道にある調剤薬局は、国分寺市内を含む近隣の調剤薬局ではない事をお知らせ致します」と事故の詳細には触れていません。事故の経緯や原因といったエビデンスを明らかにすべきでは名郷氏は現在、管理者（院長）ではなく名誉院長ですが、昨年、院長時代に勤務していた医師が起こした医療過誤です。「示談は成立している」「日本医療安全調査機構に報告書を提出した」「警察には情報を開示し、捜査に協力している」だけではなく、なぜ事故が起こったのか、薬局との連携はどうなっていたのか、その後、同様の事故が起きないようにどんな対策を取っているのかを、概要だけでも世間に報告すべきではないでしょうか。地域住民も本当にこのクリニックにかかり続けてよいのか、判断に困ると思います。こうした医療事故が起こると、日本医療安全調査機構（医療事故調査・支援センター）に報告済みであることをもって、十分な対応をしていると考える医療機関（とくに民間医療機関）は多いですが、税金（診療報酬）が投入された地域の社会インフラであることを考えると、医療事故がなぜ起きたか、防止対策をどうとっているかについて、住民への情報開示は不可欠だと思います。日本の地域医療、家庭医療を牽引し、EBMの定着にも尽力してきた人だけに、院長時代に自院で起こした事故の経緯や原因といった“エビデンス”を明らかにしないのはとても残念に感じます。参考1）薬局ヒヤリ・ハット事例収集・分析事業「共有すべき事例」／日本医療機能評価機構

　乳がん患者にとってアンメットニーズとされている術後放射線治療による放射線皮膚障害（RID）について、緑茶に多く含まれるカテキン（epigallocatechin-3-gallate：EGCG）を主成分とした溶剤の予防的塗布が有効であることが示された。中国・山東第一医科大学のHanxi Zhao氏らによる第II相無作為化試験の結果で、EGCG溶液の予防的塗布により、RIDの発生率と重症度が大幅に低下したという。安全性プロファイルの忍容性も高かった。結果を踏まえて著者は、「RIDリスクがある乳がん患者にとって、便利で忍容性が高い有効な選択肢となる可能性がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年6月1日号掲載の報告。　研究グループは、乳がん術後に放射線治療を受ける患者における、EGCG溶液塗布が、RIDの発生を抑制するかを調べる第II相二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した。2014年11月～2019年6月に山東がん病院研究所で術後放射線治療を受ける180例が試験に登録された。　被験者は2対1の割合で、放射線治療1日目～同治療完了後2週間まで、放射線の全照射野にEGCG溶液（660μmol/L）塗布を受ける群またはプラセボ（0.9％塩化ナトリウム溶液）塗布を受ける群に割り付けられ、追跡を受けた。データ解析は、2019年9月～2020年1月に行われた。　主要評価項目は、Grade2以上（Radiation Therapy Oncology Groupスケールによる定義で、数値が大きいほど悪化）のRIDの発生率。副次評価項目は、RID指数（RIDI）、症状指数、赤外線サーモグラフィーで測定した皮膚温および安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・全適格患者180例のうち、165例（EGCG溶液塗布群111例、プラセボ群54例、年齢中央値46歳［範囲：26～67］）が有効性の評価を受けた。・Grade2以上のRID発生率は、プラセボ群（72.2％、95％信頼区間[CI]：60.3～84.1）よりEGCG群（50.5％、41.2～59.8）で有意に低かった（p＝0.008）。・EGCG群の平均RIDIは、プラセボ群よりも有意に低かった。さらに、症状指数もEGCG群で有意に低かった。・EGCG治療関連の有害事象は4例（3.6％）で報告された。3例（2.7％）がGrade1の刺すような痛み、1例（0.9％）はかゆみであった。

　中等度～強度の身体活動（PA）は、認知症リスクを低減させる可能性があるとされる。しかし、認知症リスクに対するPAの強度の影響について調査した研究は、ほとんどない。筑波大学の永田 康喜氏らは、日本の地域住民の高齢者における認知症疑いの発症率とPAの強度との関連を調査するため、プロスペクティブ研究を実施した。その結果、認知症予防には中等度のPAが有用である可能性が示唆された。Journal of Alzheimer's Disease誌2022年3号の報告。　日本人高齢者3,722人を対象に、メールによるベースライン調査を実施し、8年間のフォローアップを行った。国際標準化身体活動質問票（IPAQ）の短縮版を用いてPAレベルを評価し、1週間当たりの中等度PAおよび強度PAに費やした時間を算出した。認知症疑いに関する情報は、フォローアップ期間中に市のデータベースより収集した。べースラインの評価から1年以内の発症例は除外したうえで、認知症疑いの発症リスクを推定するため、Cox比例ハザードモデルおよび制限3次スプライン回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中の認知症疑いの累積発症率は、12.7％であった。・中等度PAに費やした時間が1週間当たり300分以上の高齢者は、そうでない人と比較し、認知症疑いの発症リスクが低かった（ハザード比：0.73、95％信頼区間：0.56～0.95）。・用量反応関係では、認知症疑いの発症リスクは中等度PAの実施時間の増加と共に、ほぼ直線的に減少していた。・強度PAと認知症疑いの発症リスクとの間に、有意な関連は認められなかった。

　米国・メリーランド大学医療センターのBartley P. Griffith氏らの研究チームは、2022年1月7日、実験的なブタ心臓のヒトへの異種移植手術を世界で初めて行った。患者は、自発呼吸が可能になるなど良好な経過が確認されたが、約2ヵ月後の3月8日に死亡した。臓器不足の解消につながると期待された遺伝子編集ブタ心臓の移植の概要が、NEJM誌オンライン版2022年6月22日号に短報として掲載された。ECMO導入重症心不全の57歳男性　患者は、慢性的な軽度の血小板減少症、高血圧症、非虚血性心筋症を有し、僧帽弁形成術の既往歴がある57歳の男性で、左室駆出率（LVEF）10％の重症心不全により入院となった。複数の強心薬の投与が行われたが、入院11日目には大動脈内バルーンポンプが留置され、23日目には末梢静脈-動脈体外式膜型人工肺（ECMO）が導入された。　患者は、4つの心臓移植プログラムの審査を受けたが、いずれも許可されなかった。研究チームは、実験的な異種移植が、内科的治療や静脈-動脈ECMOの継続に劣る可能性はないと考え、米国食品医薬品局（FDA）に申請を行い、承認を得た。　今回、実施された異種移植の方法は、拒絶反応を起こさないよう10の遺伝子が編集されたブタドナー（Revivicor製）、免疫抑制薬であるヒト化抗CD40モノクローナル抗体KPL-404（Kiniksa Pharmaceuticals製）、XVIVO心臓灌流システム（XVIVO Perfusion製）を組み合わせた心臓保存療法である。移植後の初期経過：洞調律維持、拒絶反応なし　移植後、乏尿性急性腎不全が持続したため、腎代替療法が施行された。2日目には気管チューブが抜管され、胸部X線写真では肺野が明瞭に描出された。強心薬投与の必要はなく、移植後4日目にECMOから離脱した。　移植後6日目のSwan-Ganzカテーテル抜去前に、低用量ニカルジピンの投与下で、平均収縮期血圧は130～170mmHg、平均拡張期血圧は40～60mmHgで、肺動脈圧は収縮期32～46mmHg、拡張期18～25mmHgであり、中心静脈圧は6～13mmHgだった。心拍出量は5.0～6.0L/分で、体表面積当たりの1回拍出量は65～70mL/m2であった。また、異種移植心は70～90拍/分で洞調律を維持し、LVEFは55％以上を保持していた。　移植後12日目に腹膜炎が発症し、回復したものの非経口栄養に移行した。悪液質が悪化し、体重は入院時の85kgから術後の最低値で62kgまで減少した。　免疫抑制薬として、KPL-404のほかに、移植後1日目からミコフェノール酸モフェチルが投与されたが、顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）による治療で重度の好中球減少症が発現したため21日目に中止され、35日目からはタクロリムスの投与が開始された。　ドナー特異的抗体の値は、免疫抑制薬の導入後もベースラインを下回っており、移植後47日目まで低値で推移したが、43日目の免疫グロブリンの静脈内投与でIgG値が急激に上昇し、IgM値も上昇した。血清トロポニンI値は移植後に上昇したが、24日目にはベースラインの値に戻り、その後35日目に急激に上昇し始めた。　移植後34日目の心内膜心筋生検では、拒絶反応は認められなかった。患者は、心血管系のサポートなしにリハビリテーションが可能であり、異種移植心は拒絶反応を示すことなく正常に機能した。　移植後43日目に、傾眠が強くなり、気管挿管が行われた。予防対策を行っていたにもかかわらず、胸部X線と気管支鏡検査でウイルスまたは真菌感染を示唆する所見が得られた。また、微生物無細胞DNA（mcfDNA）検査では、ブタサイトメガロウイルス（pCMV）（suid herpesvirus 2とも呼ばれる）の顕著な増加が認められ、ウイルス感染の可能性が懸念された。ドナーの脾臓と患者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いて定量的ポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）による検証を行ったところ、両方の検体ともpCMV陽性であり、ドナーがpCMVに潜伏感染していた可能性が示唆された。47日目には、気管抜管が行われ、患者は室内でのリハビリテーションを再開した。異種移植の失敗：検死所見は典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず　移植後48日目、患者は109日ぶりにベッドから解放された。しかし、49日目、軽度の腹部不快感と膨満感に伴い、血清乳酸値が8時間で4mg/dLから11.2mg/dLに上昇し、低血圧が発生したため気管挿管が行われた。肢端チアノーゼが発現し、移植後初めて心拍出量の低下が示唆された。　心エコー図検査でLVEFは65～70％を示したが、左室壁厚（1.7cm）と右室壁厚（1.4cm）の著明な増大、および左室内腔サイズ（3.2～3.5cm）の縮小が認められ、global longitudinal strainの値は劇的に低下（悪化）した。患者家族と相談し、49日目の夕方、静脈-動脈ECMOが再導入された。　移植後50日目の2回目の心内膜心筋生検では、抗体関連型拒絶反応や急性細胞性拒絶反応はみられなかったが、赤血球漏出および浮腫による局所毛細血管損傷が認められた。トロポニンI値は上昇していた。異種移植心由来無細胞DNA（xdcfDNA）値は、異種移植心特異的IgG値やIgM値と共にピークに達していたことが、後に判明した。抗体関連型拒絶反応の非典型的な発現を疑い、治療が開始された。　移植後56日目の3回目の心内膜心筋生検では、病理学的抗体関連型拒絶反応（国際心肺移植学会［ISHLT］のGrade1）が確認された。間質への赤血球漏出や浮腫は、前回の生検時に比べて少なかったが、心筋細胞の40％が壊死していた。　研究チームは、異種移植心に不可逆的な損傷が生じていると判断し、患者家族と相談して移植後60日目に生命維持装置を停止させた。検死では、心臓の重量が移植時の328gから600gに増加していた。心筋細胞や心臓内皮細胞などの所見は、典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず、このような損傷をもたらした病態生理学的なメカニズムの解明に向けた研究が進行中だという。　著者は、「異種移植心の機能不全に、患者の重度の体力減退と術後の複雑な経過が重なり、移植後60日目に、それ以上の高度な支持療法は行わないこととなった」と結んでいる。

　gBRCA変異陽性、HER2陰性、再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較した国際共同第III相OlympiA試験において、主要解析（データカットオフ：2020年3月）で無浸潤疾患生存期間（iDFS）および遠隔無再発生存期間（DDFS）の有意な延長が示され、さらに第2回中間解析（データカットオフ：2021年7月）で全生存期間（OS）の有意な延長が示されている。今回、主要解析（データカットオフ：2020年3月）における日本人患者集団の有効性と安全性について、聖路加国際病院の山内 英子氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。オラパリブの再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのベネフィット・対象：局所治療および6サイクル以上の化学療法が終了したgBRCA変異陽性、HER2陰性 （HR陽性またはトリプルネガティブ）の再発高リスクの早期乳がん患者　1,836例（日本人140例）・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）を1年間投与　921例（日本人64例）・対照群：プラセボ（1日2回）を1年間投与　915例（日本人76例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］DDFS、OS、安全性など　再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較したOlympiA試験における日本人患者集団の主な結果は以下のとおり。・再発高リスクの早期乳がん患者の患者背景は、日本人集団と全体集団とも両群間でバランスがとれていた。ただし、白金製剤を含む化学療法による前治療は、国内で承認されていないため海外とは大きな差があった。・オラパリブによるIDFSのベネフィットは、日本人集団（HR：0.50、95%CI：0.18～1.24）と全体集団（HR：0.58、95%CI：0.46～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・オラパリブによるDDFSのベネフィットも、日本人集団（HR：0.41、95% CI：0.11～1.16）と全体集団（HR：0.57、95%CI：0.44～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・主なGrade3以上の有害事象は、貧血、好中球減少、白血球減少で、貧血については本研究では輸血を必要とした症例はなかった。・日本人集団における有害事象の発現状況は、オラパリブにおける既知の安全性情報、全体集団と同様だった。　山内氏は、「OlympiA試験は国別のサブグループ解析に対する検出力を有してなかったが、今回の日本人集団における有効性および安全性の結果は、gBRCA変異陽性HER2陰性再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのオラパリブの臨床的ベネフィットを裏付けるものであった」と結論した。

オリジナルニュース中等症コロナ肺炎、ファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニドで入院期間短縮／国内第III相試験(2022/06/15掲載)　本研究は中等症のCOVID-19肺炎患者におけるファビピラビル、カモスタット、およびシクレソニドの併用療法を評価した論文であり、2020年11月11日から2021年5月31日までに登録された本邦でのCOVID-19罹患患者を対象としている。登録患者は121人で、56人が単独療法、61人が併用療法だった。　本研究では、経口ファビピラビルにカモスタットとシクレソニドを併用することで安全性の懸念なしに入院期間の短縮ができたことが示されたが、本論文の結果が本邦のCOVID-19治療に与える影響は小さいと考えられる。理由を以下に示す。　まず、執筆時点での中等症のCOVID-19肺炎患者に対する治療とそのエビデンスを確認する。本邦ではCOVID-19に対する薬物治療の考え方 第13.1版等にも記載があるように、抗ウイルス薬としてレムデシビルを投与し、臨床病態によっては（酸素投与がある場合に）抗炎症薬としてデキサメタゾンやバリシチニブの投与が行われている。このうち、デキサメタゾンはRECOVERY 試験（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）で、世界で初めてCOVID-19患者治療で有意な改善を、バリシチニブもレムデシビルとの併用下で臨床的な改善が報告されている（Kalil A, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807.）。レムデシビルに関しては、中等症のCOVID-19に対する単剤治療での有意な臨床的アウトカムは見いだしがたいが、発症早期の患者に投与することで臨床的なアウトカムや死亡率を低下させた報告があり、抗ウイルス効果は期待されるだろう（Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386:305-315.）。そして、ステロイドを投与する患者に関しては、先行して抗ウイルス薬を投与したほうが臨床症状の改善が早くなり、重症化率を低下させるという報告がある（Shionoya Y, et al. PLoS One. 2021;16:e0256977.）ことを加味すると、COVID-19の酸素需要がある患者には、ステロイドなどの抗炎症薬の投与が望ましく、レムデシビルも抗炎症薬とともに投与することがよいだろう。　さて、本研究に戻る。本研究が開始された時期は、COVID-19に対する確立された治療薬はなく、各国で有効性が期待される薬剤を探っている状況だった。本研究で対象となった薬剤の、ファビピラビル、カモスタットとシクレソニドについて整理する。　ファビピラビルは本邦で開発され、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する承認があり備蓄されていた抗ウイルス薬である。COVID-19が流行した初期に期待された治療法の1つであったが、本邦で実施された多施設無作為化オープンラベル試験でも早期のCRP陰性化や解熱傾向は見られたものの、有意差には達しておらず（Doi Y, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e01897-20.）、現時点でCOVID-19の標準治療に位置づけられてはいない。　シクレソニドもCOVID-19の治療で有効性が期待されていた薬剤である。本研究と患者対象が一致したデータではないが、国内のランダム化比較試験ではシクレソニド投与群で肺炎増悪が多く（https://www.ncgm.go.jp/pressrelease/2020/20201223_1.html）、臨床的な改善を示すことができなかった。カモスタットも臨床的改善までの日数やICU滞在期間の短縮、死亡率などの改善を示すことができず、現時点で臨床的に常用されている薬剤ではない（Gunst JD, et al. EClinicalMedicine. 2021;35:100849）。　本研究は、作用機序の異なる薬剤を組み合わせることで臨床的な効果が向上することを期待していたが、シクレソニドやカモスタットは個々の薬剤としては、明らかなデータの改善を示す研究はなく、併用による相加あるいは相乗効果の薬理学的な背景も記載はない。本文に記載があるように、サンプルサイズも小さく安全性のプロファイルに懸念が残る点、hard clinical primary outcome（臨床的に客観性の高い主要評価項目）が採用されていないという点といった問題があり、これらの併用薬の有効性を示すためには、より大規模の人数で、標準治療群とhard clinical primary outcomeについて比較をすることが望ましいだろう。　本研究結果は、現在のCOVID-19診療に与える影響は小さいと考えるが、本邦における感染症研究という観点からは、同研究が発表された意義は大きいと考える。　パンデミックを起こした感染症の臨床研究は、早期に有効な治療法を見いだすことが望ましく、速やかな臨床研究の実施が望ましいが、臨床研究を実施するには医師だけではなく、多くの職種の協力や適切なモニタリング、参加者の協力などの資金とともに環境整備が必要となる。本研究のようにパンデミック下での前向き研究実施には、労力と研究が遂行できる環境、それらの下準備が求められる。　新規感染症に対する創薬を行う場合は、適切な臨床試験のもとで適正な薬剤の評価が行われることが重要であり、本邦でも新規感染症に対する創薬を行うためには、このような臨床研究ができる環境をさらに整備してゆくべきであろう。　COVID-19診療について振り返ってみると、ワクチン接種や重症化リスクの高い患者に対する治療薬の整備により、重症化率、致死率はこの2年間で大きく減少しているが、未だに終息はしていない。重症化リスクの高くはない患者さんでも、症状の早期緩和、Long COVID罹患率の低下、他者への感染リスクを低下させるなどの社会生活を円滑に進めるための薬剤が期待されており、これらの問題を解決する薬剤が開発されることを期待したい。ただ、本邦ではワクチン接種も進んでおり、オミクロン株流行下でも、重症化率や死亡率は低下し、急性期症状持続期間も短縮していたことを考えると、オミクロン株で抗ウイルス薬の有効性を評価する場合には工夫が必要かもしれない。COVID-19の比較対象にしばしば出されるインフルエンザも抗ウイルス薬があるが、インフルエンザに対する抗ウイルス薬は発症後48時間以内に内服しなければ症状などの有意な改善が望めないように、急性期症状持続期間が短縮しているオミクロン株で治療効果を評価する場合は、速やかな抗ウイルス薬投与ができる環境で評価を行わないと臨床症状の改善で有意差を確認することは難しいかもしれない。　今後は、新型コロナウイルス・オミクロン株に対する抗ウイルス薬の評価が行われることになると考えるが、ウイルスの特徴も踏まえた上で、臨床現場でどのような患者さんに、どのように用いることで、どのような効果を期待するのかを適切に捉えた臨床試験を組み立て、評価を行うことがとくに望まれると考える。