「患者さんのためのガイドブック よくわかる肺がんQ＆A（第4版）」（編集：NPO法人西日本がん研究機構、以下WJOG）の発行を記念して、「肺がんの最新治療に関するセミナー～分子標的薬の登場で肺癌治療は大きく変わった～」が2014年11月28日、都内にて行われた。当日は、中川和彦氏（近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 教授）、本書の編集を行った澤 祥幸氏（岐阜市民病院 がん診療局長）が講演した。　中川氏の講演では、肺がん診療の最新情報が紹介された。講演の中で、中川氏は次のように述べた。肺がんの治療は最近の20～30年で大きく進歩している。とくに2002年のEGFR–TKIゲフィチニブの登場以降、ALK阻害薬、第2世代EGFR-TKIが次々に登場している。今後も第3世代EGFR-TKI、PD-1やPD-L1など新たな免疫療法なども治療選択肢として加わってくると考えられ、肺がん治療は大きく変化していくことが予想される、と述べた。また、このように新たな臨床試験が数多く出てくる中、EBMや診療ガイドラインを踏まえ、肺がんについての正しい情報を研究者から一般社会に伝えることが重要であるとも述べた。　続いて、澤 祥幸氏が、肺がん患者の疑問とその対応に関して次のように述べた。がん患者は告知の際、医療者に対し自分自身の不安を解決するため希望的回答を期待している。しかし、がんであるという事実は最悪の知らせである。将来への見通しを根底から否定的に変えてしまうため、冷静な状態ではいられない。担当医にしてみれば、しっかり説明したのに理解してもらえない。一方、患者も家族も真剣に説明を聞いていたはずなのに覚えていないという事態に陥る。また、希望的回答への期待を裏切られたことが医療者への不信を招き、診療への否認行動をとるなど、その後のトラブルにつながることもある。さらに、悪い知らせを聞いた後、一部の患者は適応障害やうつ病に陥る。がん患者の自殺率は健康人の4倍との報告もあり、これも大きな問題である。　がんと診断された後、がん患者・家族はどのような情報を求めているのか？ 肺がんの種類・進行度、標準治療といった情報を伝えようとする医療者とは乖離があるようだ。WJOGはその乖離を明らかにするため、各地で開催する市民講座の際、患者・家族の疑問や質問を収集した。その結果、患者の疑問・質問の上位は、「もっといい病院・医者は？」「抗がん剤治療が不安」「補完代替医療、免疫療法」「術後の痛み」「がん告知の問題」などであった。実際にサプリメントや高額な民間療法に頼る患者、治療拒否により手遅れになる患者、医療費控除制度を知らず経済的不安から治療を拒否するケースも少なくないと、澤氏は言う。　「よくわかる肺がんQ＆A（第4版）」は、このように収集した疑問・質問をまとめる形で、本年（2014年）11月7日に発行された。Q＆A は119項目からなり、医師向けのガイドラインにはない、補完代替医療の説明、不安・衝撃へのアドバイス、医療費といった項目も含まれる。今版は市民の要望に応え、書店でも購入可能である。価格帯も市民が気軽に買えるよう2,200円（+税）に設定。今後はwebフリーダウンロードの予定もある。amazon リンク：「患者さんのためのガイドブック-よくわかる肺がんQ＆A（編集；西日本がん研究機構-WJOG）」はこちら。

　統合失調症における神経生物学的な側面（とくに陰性症状や認知障害に関連する生理学的基礎）の多くは、まだ明らかになっていない。1989年にTandonやGredenは、統合失調症ではドパミン/コリン作動性の不均衡が中心的な原因であると仮定した。この仮説を検討するため、Tanja Veselinovic氏らは、精神病理、認知、注意への抗コリン薬の作用を検討した。Psychopharmacology誌オンライン版2014年11月7日号の報告。　薬物治療介入のない統合失調症患者12例および健常者12例における、精神病理、認知、注意への抗コリン薬の効果を検討した。1回目の検査は薬物治療開始前に、2回目の検査は中枢作用性抗ムスカリン薬ビペリデン5mgを静脈内投与直後に行い、測定した。　主な結果は以下のとおり。・ビペリデンの作用は、両群においてPANSSスコアの著しい上昇を引き起こし、その変化は患者群で有意により顕著であった（反復測定分散分析[rmANOVA]：F[df]＝6.4[1,22]、p＝0.019）。・PANSSスコアの増加は、患者の年齢と有意な負の相関を示した。これは、ドパミン動態の年齢依存的変化の関連やムスカリン受容体のアベイラビリティの年齢に伴う減少と関連している可能性がある。・ビペリデンは、両群で著しい認知障害を引き起こした。・有意な群間差は、TMT-Bで観察された（F[df]＝11.29[1,22]、p＝0.003）。　抗コリン薬による介入は、健常者よりも統合失調症患者において、より顕著な精神病理、認知低下作用を引き起こした。これは、統合失調症患者ではコリン作動性伝達の異常が関連している可能性を示唆している。結果を踏まえ著者らは、「精神疾患患者に対し抗コリン薬は限定的な使用にとどめる必要がある」としたうえで、さらなる調査の必要性を強調した。関連医療ニュース 抗精神病薬と抗コリン薬の併用、心機能に及ぼす影響 夢遊病にビペリデンは有望？ 遅発型統合失調症、脳の変化に違い：産業医大  担当者へのご意見箱はこちら

　冠動脈疾患（CAD）について症状のない糖尿病患者（1型または2型）への、冠動脈CT血管造影（CCTA）によるルーチンのCADスクリーニングに疑問を呈する所見が報告された。スクリーニング実施群の全死亡や非致死的心筋梗塞発生などが、標準的な糖尿病治療群と比べて有意な減少に結び付かなかったという。米国・Intermountain Medical Center Heart InstituteのJoseph B. Muhlestein氏らが行った無作為化試験FACTOR-64の結果、示された。CADは糖尿病患者において心血管イベント発生や死亡の重大要因であるが、心筋梗塞や冠動脈系による死亡の前に症状がみられない頻度が高い。JAMA誌オンライン版2014年11月17日号掲載の報告。無症候性CADのDM患者900例、CCTAスクリーニング群vs.ガイドライン治療群　FACTOR-64は、罹病期間最低3年または5年以上（性別、年齢により異なる）で無症候性CADの1型または2型糖尿病患者900例について行われた無作為化臨床試験である。被験者は、1つのヘルスシステム（ユタ州のIntermountain Healthcare）傘下の45のクリニックおよび開業医を介して登録された。　登録は、1コーディネーティングセンターで行われ、被験者はCCTAによるCADスクリーニングを受ける群（452例）と、米国ガイドラインに基づく至適糖尿病治療を受ける群（対照群448例、目標：血糖値＜7.0％、LDL-C値＜100mg/dL、収縮期血圧＜130mmHg）に無作為に割り付けられた。　CCTA割り付け群へのCCTAは全例、コーディネーティングセンターで実施。所見に基づき、標準的治療または強化治療（目標：血糖値＜6.0％、LDL-C値＜70mg/dL、HDL-C値：女性＞50mg/dL／男性＞40mg/dL、トリグリセライド値＜150mg/dL、収縮期血圧＜120mmHg）を行うこと、もしくは侵襲的冠動脈造影（ICA）と強化治療を行うことが推奨された。　2007年7月～2013年5月に登録が行われ、2014年8月までフォローアップが行われた。　主要アウトカムは、全死因死亡・非致死的MI・不安定狭心症で入院の複合。副次アウトカムは、虚血性の重大有害心血管イベント（CAD死、非致死的MI、不安定狭心症の各項目）であった。追跡4年、全死因死亡・非致死的MI・不安定狭心症入院の発生率に有意差なし　平均追跡期間4.0（SD 1.7）年時点で、主要アウトカムの発生率について、CCTA群と対照群で有意な差はみられなかった（6.2％[28件]vs. 7.6％[34件]、ハザード比：0.80、95％信頼区間[CI]：0.49～1.32、p＝0.38）。　副次エンドポイントの複合発生率についても、両群間で有意な差はみられなかった（4.4％[20件]vs. 3.8％[17件]、ハザード比：1.15、95％CI：0.60～2.19、p＝0.68）。　これらを踏まえて著者は、「無症候性CADの1型または2型糖尿病患者について、CCTAによるCADスクリーニングは、追跡4年時点の評価で、全死因死亡・非致死的MI・入院を要する不安定狭心症の複合発生率の低下に結び付かなかった。今回の所見は、こうしたハイリスク患者におけるルーチンのCCTAスクリーニングを支持しないものであった」とまとめている。

　先日、シカゴで行われたAHAにて日本発の大規模臨床試験がLate Clinical Braking Trialで取り上げられた。高血圧、脂質異常症、あるいは糖尿病を持つ65～85歳の高齢者1万4464人を対象に、平均5年間のアスピリンの1次予防効果を検討した試験であった。オープンラベル試験ではあったが、データ解析がブラインドで行われ、1次エンドポイントである心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の発症には差がなかったという結果であった。　ただ、TIAや非致死性心筋梗塞の発症はアスピリンで有意に抑えられていたことが反映されなかったのは、平均5年間でのイベント発症率が両群それぞれ2.77％（アスピリン群）、2.96％（非投与群）ときわめて低いという背景があったことが考えられる。わが国では高齢のハイリスク群であっても低イベントであることから、効果よりアスピリンに伴う出血のリスクがより増加することによるデメリットが反映された結果だったと考えられる。非致死的ではないが頭蓋内出血やくも膜下出血がアスピリン群で増加しており、さらに胃潰瘍、消化管出血の副作用も有意にアスピリン群で多かった。このことから、わが国ではハイリスクであっても1次予防のLDAのNet Clinical Benefitはないとしたことは大きな意義がある。　ただ、この試験の持つ意味は結果より1万4000人という対象を5年間Follow Upしたこと、さらにイベントをブラインドで評価したこと、さらに現在のわが国での正確なイベント発生率を明らかにしたことが意義ある論文として、JAMA誌に掲載されたことである。　ただ、Lost to Follow-Upが各群で10％以上認めたことは低いイベント発症率からすると結果に影響が出る可能性もあり、今後わが国の臨床試験で精度を高めるためのシステムの構築が必要と考えられる。いずれにしろ、本研究を達成されたグループ（Japan Primary Prevention Project：JPPP）に敬意を表するとともに、今後さらなる解析が行われてアスピリンの有効な集団が明らかにされることを期待するものである。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者運動は、どのくらいの強さで、やればいいですか？医師脈拍でいうと1分間に110回くらいですかね。警察の電話番号と同じ「110」で覚えておいてもいいですね。患者なるほど。しかし、いちいち脈を測るのは大変ですね。医師確かに、そうですね。運動した時の「きつさ」の程度、つまり「自覚的運動強度」で考えてもいいですね。患者それは、どんなものですか？医師運動の「きつさ」の自覚の程度のことです。「ややきつい」と「楽である」の間の「やや楽である」と自覚できるが、ベストですね。患者「やや楽である」？ 医師そうです。「やや楽である」の強さというのは、「いつまでも続けることができる」、「汗が出て、運動したなと充実感が感じられる」、ちょうどよい運動の強さ、なわけです。患者なるほど（納得した顔）。●ポイント身振り・手振りを加えると、さらに運動強度についての理解度が増します●資料●解説(220-年齢)×0.7　で計算することもできます。70歳の人→105拍/分（＝(220-70)×0.7）40歳の人→126拍/分（＝(220-40)×0.7）となります。

　非弁膜症性心房細動（AF）への経皮的左心耳（LAA）閉鎖術は、脳卒中、全身性塞栓症、心血管死の複合エンドポイントについてワルファリン療法に対し非劣性であり、心血管死や全死因死亡を有意に抑制することが、米国・マウントサイナイ医科大学のVivek Y Reddy氏らが行ったPROTECT AF試験で示された。ワルファリンはAF患者の脳卒中予防に有効だが、狭い治療プロファイル、生涯にわたる凝固モニタリングの必要性、他剤や食事との相互作用という制限がある。LAAはAF患者における血栓の好発部位であり、これを機械的に閉鎖するアプローチ（WATCHMANデバイス）の開発が進められている。JAMA誌2014年11月19日号掲載の報告。機械的閉鎖術による局所療法の有用性を評価　PROTECT AF試験は、非弁膜症性AF患者の心血管イベントの予防における経皮的LAA閉鎖術による局所療法の、ワルファリンによる全身療法に対する非劣性および優越性を検証する非盲検無作為化試験。患者登録期間は2005年2月～2008年6月で、すでに平均フォローアップ期間18ヵ月および2.3年の結果が報告されており、今回は3.8年（2012年10月時点）の長期データの解析が行われた。　対象は、年齢18歳以上の非弁膜症性AFで、CHADS2スコア≧1、ワルファリンの長期投与を要する患者であった。被験者は、経食道的心エコーガイド下にLAA閉鎖術を施行後に45日間ワルファリン＋アスピリンを投与する群またはワルファリン（目標国際標準比：2～3）を恒久的に投与する群（対照群）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、脳卒中、全身性塞栓症、心血管死/原因不明死の複合エンドポイントとした。非劣性のベイズ事後確率を97.5％以上、優越性のベイズ事後確率を95％以上に設定した。　欧米の59施設に707例が登録され、LAA閉鎖術群に463例、ワルファリン群には244例が割り付けられた。平均年齢はLAA閉鎖術群が71.7歳、ワルファリン群は72.7歳、男性はそれぞれ70.4％、70.1％で、平均CHADS2スコアは2.2、2.3であった。ベースラインの脳卒中のリスク因子としては、高血圧がそれぞれ89.6％、90.2％、75歳以上が41.0％、47.1％、虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴が17.7％、20.1％に認められた。複合エンドポイントが40％、心血管死が60％減少　複合エンドポイントの発生率は、LAA閉鎖術群が8.4％（39/463例、2.3/100人年）、ワルファリン群は13.9％（34/244例、3.8/100人年）であった（率比[RR]：0.60、95％確信区間[CI]：0.41～1.05）。非劣性の事後確率は＞99.9％、優越性の事後確率は96.0％であり、いずれも事前に規定された判定基準を満たした。　全脳卒中の発生率は、LAA閉鎖術群が5.6％（26/463例、1.5/100人年）、ワルファリン群は8.2％（20/244例、2.2/100人年）であり（RR：0.68、95％CI：0.42～1.37）、非劣性（事後確率＞99％）が確認された。このうち出血性脳卒中の発生率は、それぞれ0.6％（3/463例）、4.0％（10/244例）であり（0.15、0.03～0.49）、非劣性（＞99％）および優越性（99％）が確認されたのに対し、虚血性脳卒中は5.2％（24/463例）、4.1％（10/244例）であり（1.26、0.72～3.28）、両群に差はみられなかった。　また、LAA閉鎖術群はワルファリン群に比べ、心血管死（3.7％[17/463例] vs. 9.0％[22/244例]、1.0/100人年 vs. 2.4/100人年、ハザード比[HR]：0.40、95％CI：0.21～0.75、p＝0.005）および全死因死亡（12.3％[57/466例] vs. 18.0％[44/244例]、3.2/100人年 vs. 4.8/100人年、HR：0.66、95％CI：0.45～0.98、p＝0.04）の発生率が有意に低い値を示した。　安全性の複合エンドポイント［頭蓋内出血、輸血を要する出血、LAA閉鎖術群では手技に関連するイベント（介入を要する心膜液浸出など）も含む］の発生率は、LAA閉鎖術群が3.6/100人年、ワルファリン群は3.1/100人年（RR：1.17、95％CI：0.78～1.95）で、事後確率は98.0％であり、非劣性基準を満たした。　LAA閉鎖術群で重篤な心膜液浸出が22例（4.8％）にみられたが、いずれも周術期（デバイス装着後7日間）に発生した。大出血はLAA閉鎖術群が22例（4.8％、7日以降が19例[4.1％]）、ワルファリン群は18例（7.4％）に認められた。　著者は、絶対リスク減少率は、複合エンドポイントが1.5％、心血管死が1.4％、全死因死亡は5.7％であるが、死亡に関するエンドポイントには不確実性が残る。LAA閉鎖術群では早期の合併症の頻度が高かったが、長期的な安全性プロファイルは2つの治療群で類似していたとまとめている。

　BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、標準的化学療法薬ダカルバジン（同：ダカルバジン）に比べ1年生存率（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、フランス・Gustave Roussy研究所のCaroline Robert氏らの検討で示された。ニボルマブは、プログラム死1（PD-1）受容体と2つのリガンド（PD-L1、PD-L2）との相互作用を選択的に遮断する完全ヒト型抗PD-1モノクローナルIgG4抗体である。イピリムマブ抵抗性の悪性黒色腫を対象とした第III相試験において、ニボルマブは化学療法に比べ高い奏効率（32 vs. 11％）が確認されていた。NEJM誌オンライン版2014年11月16日号掲載の報告。1次治療での有用性を無作為化試験で評価　本研究は、BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者に対する1次治療におけるニボルマブの有用性を評価する二重盲検無作為化第III相試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0～1で、BRAF遺伝子変異がなく、未治療のStage III/IVの悪性黒色腫患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）＋プラセボ（3週ごと）を投与する群またはダカルバジン（1,000mg/m2、3週ごと）＋プラセボ（2週ごと）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次評価項目は治験担当医判定によるPFS、客観的奏効率（ORR）などであった。主要評価項目については99.79％信頼区間（CI）を算出し、p値（log-rank検定）が＜0.0021の場合に統計学的有意差ありと判定した。　2013年1月～2014年2月までに、欧州、イスラエル、オーストラリア、カナダ、南アフリカの80施設に418例が登録され、ニボルマブ群に210例、ダカルバジン群には208例が割り付けられた。全体の年齢中央値は65歳、男性が58.9％、欧州・カナダの患者が69.4％で、PS 0が64.4％、遠隔転移Stage M1cが61.0％、PD-L1陽性は35.4％であった。1年OS：72.9 vs. 42.1％、PFS中央値：5.1 vs. 2.2ヵ月　OS中央値は、ニボルマブ群は未到達、ダカルバジン群は10.8ヵ月であった。1年OSはニボルマブ群が72.9％と、ダカルバジン群の42.1％に比べ有意に良好であった（死亡に関するハザード比[HR]：0.42、99.79％CI：0.25～0.73、p＜0.001）。　PFS中央値はニボルマブ群が5.1ヵ月であり、ダカルバジン群の2.2ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.43、95％CI：0.34～0.56、p＜0.001）。また、ORRもニボルマブ群が40.0％（完全奏効率：7.6％、部分奏効率：32.4％）、ダカルバジン群は13.9％（同：1.0％、13.0％）であり、有意な差が認められた（オッズ比[OR]：4.06、p＜0.001）。　ニボルマブのダカルバジンに対する生存ベネフィットは、事前に規定されたすべてのサブグループ（年齢、性別、遠隔転移Stage、PS、脳転移の既往、乳酸脱水素酵素[LDH]値、PD-L1など）に一貫して認められた。　ニボルマブ関連の頻度の高い有害事象として、疲労（19.9％）、そう痒（17.0％）、悪心（16.5％）などが認められた。Grade 3/4の治療関連有害事象の発現率はニボルマブ群が11.7％、ダカルバジン群は17.6％であった。治療中止の原因となった有害事象はそれぞれ6.8％、11.7％にみられた。　著者は、「ニボルマブは、ダカルバジンに比べ死亡のリスクを58％低減した。1年OSやORR、安全性プロファイルなどは既報の結果と一貫性が認められた」とまとめている。現在、未治療の患者を対象に、ニボルマブ単剤、ニボルマブ＋イピリムマブ併用、イピリムマブ単剤を比較する第III相試験（CheckMate 067試験）が進行中だという。

　うつ病患者に対し、精神科医とかかりつけ医（general practitioner）が協同してケアを実践していくべきという考えの下、日常臨床でうつ病の概念がどう位置付けられているか、また、うつ病の診断方法に対する精神科医とかかりつけ医の認識について、デンマーク・コペンハーゲン大学のAnnette S. Davidsen氏らは調査を行った。その結果、精神科医はうつ病の概念を実用的であると考え、診断方法の正当性に疑問を感じていなかったのに対し、かかりつけ医はうつ病を「グレーな領域」と考えており、うつ病診断の臨床的有用性に疑問を持っている状況を報告した。International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being誌オンライン版2014年11月6日号の掲載報告。　うつ病の診断は精神科医によって行われ、うつ病患者に対する治療ガイドラインは精神科領域にて作成される。しかしながら、うつ病患者の大半はもっぱら一般診療で治療を受けている。この現状を踏まえ、かかりつけ医による治療は十分とはいえず、これを打開するためには精神科医とかかりつけ医によるコラボレーションケア（CC）モデルの導入が必要である、と精神科医は指摘する。ただし、CCモデルを成功に導くためには、うつ病の概念と診断方法について、精神科医とかかりつけ医の間で統一した見解を築いておく必要性が指摘されていた。　研究グループは、精神科医とかかりつけ医のうつ病に対する認識を調査することを目的とし、精神科医11人、一般開業医12人を対象に、質的に詳細な（qualitative in-depth）インタビューを実施し、解釈学的現象学的分析（Interpretative Phenomenological Analysis）を用いて解析を行った。　分析から得られた主な所見は以下のとおり。・うつ病という概念の実用性に対する見解、およびうつ病患者について話すときに使う言葉や話し方において、2つの医師グループの間でかなりの相違が認められた。・この相違は、2つのグループにおける経験の範囲を表す3つの局面により確認された。・精神科医はうつ病の概念を実用的であると考え、診断方法に対しても満足しており、その正当性に疑問を感じていなかった。・かかりつけ医は、うつ病を「グレーな領域」と考えており、一般診療におけるうつ病診断の臨床的有用性に疑問を持っていた。・その一方でかかりつけ医は、精神科領域で考案された基準に基づいて診断を行うよう、精神科医から求められていると感じていた。・これに対し精神科医は、自らの臨床的印象に基づいて診断しており、考案された基準は重症度の評価に用いていた。・全体的にかかりつけ医は、診断基準が判断をミスリードする可能性があると感じており、懐疑的であった。　所見を踏まえて著者は、「このような理解の相違がある場合には、CCモデルが導入されても主張の衝突につながる可能性がある。今回得られた結果が、CCを実施しているセクター間において、相違に対しどのように対応しているのかを探るための、実際の連携事例を調査する組織研究の有益な材料となることを期待する」とまとめている。関連医療ニュース うつ病患者とかかりつけ医、認識のギャップが浮き彫りに うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上 うつ病＋認知障害への有効な治療介入は  担当者へのご意見箱はこちら

　C型肝炎ウイルスに対する治療は、2011年の直接作用型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals；DAA）の登場で大きく変換した。現在、効果のより高い薬剤・レジメンの開発が続いている。2014年11月26日、都内で開催されたC型肝炎プレスセミナー（主催：アッヴィ合同会社）にて、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）がC型肝炎治療の進歩と著効率の変遷を解説、さらに開発中のレジメンを紹介し、「来年にはC型肝炎は内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来するだろう」と予測した。■日本人で多いのは「ジェノタイプ1b型・高ウイルス量」　C型肝炎ウイルスの遺伝子型は民族によって異なり、日本人ではジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者が多く、5割以上を占める。しかしながら、1992年に承認されたインターフェロン（IFN）単独療法では、このジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者に対して、虎の門病院における著効率は11.7%と低く、全体でも著効率は3割と、つらい治療にもかかわらず7割が無効であったという。また、次に承認されたペグ-IFN＋リバビリン（RBV）併用療法でも、2004年～2011年における、ジェノタイプ1b型・高ウイルス量の患者の著効率は48.8%と5割に満たなかった。しかし、2011年にDAAが登場し、IFN＋RBV＋プロテアーゼ阻害剤併用療法により、ジェノタイプ1型のSVR率は、初回治療例ではテラプレビルで73%、シメプレビルで88%、バニプレビルで84%と高い効果を示した。しかし、前治療無効例に対しては、順に34%、50%、61%と徐々に増えているものの低いことが課題であった。■IFNフリーの経口剤が登場　日本人のC型肝炎患者の特徴として、高齢者が多いこと、副作用（とくにIFN）に敏感なこと、高齢化のために欧米より肝がんの発生頻度が高いことが挙げられる。そのため、高齢者・うつ病・IFNが使えない患者にも使える、IFNフリーの経口剤治療が求められていると熊田氏は述べた。このような状況から、IFNフリーの経口治療薬であるダクラタスビル（NS5A阻害剤）＋アスナプレビル（NS3阻害剤）併用療法が開発され、今年9月に両薬剤が発売された。　これら2剤の併用療法における第III相試験での著効率は、ジェノタイプ1b型のIFN治療に不適格の未治療または不耐容の患者で87.4%、IFN治療無効の患者で80.5%と、高い有効性が示された。また、この有効性には、性別、年齢、開始時HCV-RNA量、肝硬変などの背景因子の影響はみられなかった。有害事象については、鼻咽頭炎、頭痛、ALT増加、AST増加、発熱が多く、有害事象による投与中止例は5%であったと熊田氏は紹介した。■「前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株あり」は著効率が低い　この2剤併用経口療法の登場により、厚生労働省「科学的根拠に基づくウイルス性肝炎治療ガイドラインの構築に関する研究班　C型肝炎ガイドライン」が今年9月に改訂された。このガイドラインの治療選択肢の患者群ごとのSVR率をみると、・IFN適格の初回・再燃例：88%（IFN＋RBV＋シメプレビル3剤併用療法）・IFN不適格の未治療/不耐容例：89%（ダクラタスビル＋アスナプレビル2剤併用療法）・前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株ありの患者：43%（IFN＋RBV＋シメプレビル3剤併用療法）・前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株なしの患者：85%（ダクラタスビル＋アスナプレビル2剤併用療法）となる。　熊田氏は、前治療無効でNS5A・NS3耐性変異株ありの患者では43%と低いのが問題であると指摘した。■内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来　最後に熊田氏は、わが国で経口剤のみの臨床試験がすでに実施されているレジメンとして以下を紹介し、このうち、ギリアド、アッヴィ、ブリストルの薬剤は来年には発売されるという見通しを語った。・NS5B阻害剤＋NS5A阻害剤（ギリアド・サイエンシズ、2014年9月申請）・NS5A阻害剤＋NS3阻害剤（アッヴィ、Phase3）・NS5A阻害剤＋NS5B阻害剤＋NS3阻害剤（ブリストル・マイヤーズ、Phase3）・NS5A阻害剤＋NS3阻害剤（MSD、Phase2～3）　これらレジメンの治療期間は12週と短くなっている。熊田氏は、これらの著効率が海外で95～100%、日本でもギリアドのNS5B阻害剤＋NS5A阻害剤が99%（Phase3）、アッヴィのNS5A阻害剤＋NS3阻害剤が95%（Phase2）と高いことから、「C型肝炎は内服薬のみでほぼ全症例が治癒する時代が到来するだろう」と述べた。

　日本の臨床試験の信頼性に関する議論が盛んである。今回発表されたJPPPは、世界に誇れるqualityの「医師主導型」、「仮説検証型」、「大規模臨床試験」である。　本試験では、アスピリンによる心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症予防効果を「60歳以上で動脈硬化病変のない高血圧、脂質異常症、糖尿病などのリスク因子を有する日本人」において検証した。仮説検証試験であっても、企業がアスピリンの認可承認、適応拡大などを目指した「企業主導治験」ではない。日本全国から1万4,658例もの症例が登録された。当初、日本人症例における心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症率を年間1.5～2%と予測して症例数を設計した。　本試験は厚生労働省のグラントにより施行された。米国で言えばNIH grantによる試験に相応する。　心筋梗塞発症の二次予防におけるアスピリンの有効性と安全性は、蓄積されたエビデンスにより世界的に明確化されている。一次予防における有効性と安全性のバランスについては、各種論文により異なる意見が発表されている。米国の医師が一次予防に使用するのであれば有用性が安全性を上回ることは事実かもしれないが、一般的な一次予防症例において出血合併症を超えるメリットがあるか否かは不明である。日本国内の症例においても、一次予防におけるアスピリンの有用性を明確に示すエビデンスは十分ではなかった。本研究は、世界においても不足しているアスピリンの一次予防効果を検証した論文として、欧州、米国でも注目された。　本研究の追跡期間は5年間と長い。毎年2%程度の症例追跡不能例がある。薬剤の認可承認を目指した企業主導治験では、あり得ない高水準である。　しかし、試験終了後に「莫大な利益を得る可能性がある企業」ではない、筆者のメンターとしての普通の医師の池田康夫先生が主導した試験である。本文に記載があるように、常識的な範囲では追跡不能例を減らす努力をしている。幸い、追跡不能例は、アスピリン群とコントロール群に均質に分布しているので、登録症例数が多く、観察期間が長いことで追跡不能の問題は常識の範囲ではカバーされている。　試験の結果は日常診療の感覚を支持している。日本から登録された症例の心血管死亡率は低い。心筋梗塞の発症リスクは脳卒中リスクよりも低い。心血管以外の死亡率（がん死であろう）が多い。アスピリンが有効であるとすれば、非致死性心筋梗塞の発症予防とTIAの予防であるが、いずれも二次エンドポイントなので、現時点では「日本の高齢者の一次予防ではアスピリンは有効性を示さなかった」との本論文の結論は、きわめて妥当である。　本論文の主著者の池田康夫先生は、筆者のメンターである。1990年代に筆者が米国で基礎研究に集中している時から「次の時代は臨床の科学が重要である」と言っておられた。単に言葉で指導するのみでなく、本論文では「臨床の科学が重要であること」、「日本において質の高い臨床科学論文作成が可能であること」を自らやってみせた。次は、指導を受けた筆者が「臨床の科学」に貢献して池田先生に褒めてもらわないとならない。本論文のデータベースから多数のサブ解析が生まれるであろう。本論文を超える「臨床の科学」のアチーブメントはきわめて困難である。筆者は、現役を退かれても次世代の若手が参考とすべき臨床論文を作成した池田康夫先生を師匠にもったことを誇りに思う。

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ダイエット清涼飲料でも太る！飲み過ぎに注意しましょう5ウエストサイズの変化（9.6年追跡した結果）+4.74cm43+2.11cm21+0.76cm0ダイエット清涼飲料非消費群ダイエット清涼飲料消費群ダイエット清涼飲料消費群（2本以上/日消費）※ダイエット清涼飲料：砂糖を使用せず、人工甘味料で甘味を付けている飲料Fowler SP, et al. ADA 2011.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

食事は “ゆっくり”かつ“腹八分目”を心掛けましょう肥満（BMI≧25）のなりやすさ（日本人3,287人のデータ）約3倍3.53.0男（n=1,122）女（n=2,165）2.52.01.51.00.50.0早満食腹いまででな食いべない早満食腹いまででな食いべるがが満早腹食まいで食べないか満つ腹早ま食でい食べるMaruyama K, et al. BMJ. 2008; 337: a2002.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

肥満になるほど、脳梗塞のリスクが高まります脳梗塞のなりやすさ6（BMI＜21患者群と比較したデータ）5.6倍543.1倍32.3倍21BMI＜2121≦BMI＜23 23≦BMI＜25BMI≧25※40～79歳の日本人2,421人を対象にした試験Yonemoto K, et al. Hypertens Res. 2011; 34: 274-279.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

肥満の期間が長いと冠動脈心疾患リスクは増大します1,000人年当たりの冠動脈心疾患発症リスク気づいた時がダイエットの始め時！18%約1.8倍16%16%14%12%10%8%11%6%4%2%0%全身肥満がない20年以上全身肥満Jared P Reis, et al. JAMA. 2013; 310: 280-288.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

四十四の段　トイレ介助をやってみた！数ヵ月前の法事のこと。左片麻痺で車いすの叔父が、「トイレに行きたい」と言い出したので手伝いました。ところが大の男が3人がかりでもなかなかうまく便座に座らせることができません。叔父は飲んだり食べたりしては「トイレに行かせてくれ」と言うわけですが、そのたびに手伝う親戚一同は疲労困憊です。多くの片麻痺患者さんを診ているはずの私も、普段の医師としての仕事とのあまりの違いに敗北感を味わう羽目になってしまいました。さて先日、叔父の入所する介護施設に見舞いに行ったときのこと。前回の失敗にこりた私は介護職員にトイレ介助の秘訣を伝授してもらいました。叔父が「トイレに…」と言い出したときに、すかさずついていったのです。その施設のトイレは洋式便器に座って右側に壁とアシストバーがついています。職員によれば、使える右手足を最大限活用するのがコツだとか。車いすに乗って障害者用トイレに入った叔父には、まず右手で壁のアシストバーをしっかり握らせます。そして主として右足を使って立たせ、その姿勢で職員がズボンと下着を下します。次に右手と右足を軸にして回転し、お尻から便器に腰掛けるのです。少し浅めに腰掛けてしまいがちなので、深く座り直すよう介助します。用を足して車いすに戻るときには、その逆の手順で行いました。本人に残された能力をうまく利用すると、小柄な女性職員でも1人でトイレ介助を行うことができるわけで、「法事の時の3人がかりは何だったのか！」と思わざるを得ませんでした。後日、叔父の外出につきあう機会があったので、私1人でトイレ介助をしてみると、今度は何とかできました。おそらくは病棟では毎日のように看護師さんたちもやっていることなので、よく教えてもらっておけばよかったと、今さらながらに思います。ここまで来たら次なる疑問がわいてくるのが世の常です。同じトイレのセッティングで、右片麻痺の患者さんの場合はどうするのでしょうか。きっと何かのコツがあるのでしょうね。機会があったら、介護施設で伝授してもらうことにします。それにしても奥が深い。

　ベンゾジアゼピン系薬（BZD）やベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（Z薬）の長期投与は、潜在的に生理的および精神的依存性や、その他の有害事象と関連している。デンマークのSophie Isabel Eriksen氏らは、同国における過去10年間の、BZDの処方の変化を調べた。その結果、長時間型は短時間型と比べて減少幅が大きかったことを報告した。Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology誌オンライン版2014年11月10日号の掲載報告。　研究グループは、デンマークにおける過去10年間の、長時間型BZD（半減期10時間超）の処方について短時間型BZDと比較して分析した。デンマーク医薬品統計レジスターから、2003～2013年のプライマリヘルスケア分野における、個人に対する全BZDとZ薬の全販売データを記述的に分析した。処方箋データは、国内すべての地域薬局および病院薬剤部を対象としたものであった。　主な結果は以下のとおり。・長時間型BZDの処方は、住民1,000人当たりで2003年の25.8 DDD（defined daily dose：1日投与量）から、2013年は8.8 DDDへと減少していた（相対的減少66％）。・短時間型BZDの処方は、同26.1 DDDから16.4 DDDに減少していた（相対的減少37％）。・本調査の処方データは、治療開始にあたっての適応に関する情報が不明であった。また、コンプライアンス問題のために、処方薬は実際には処方通りに服用されていなかった可能性がある。・処方の減少は、依存性薬物に関する国のガイドライン新規導入に伴ってみられたが、今回の調査はその関連性を検出するようにデザインされておらず、因果関係は不明であった。関連医療ニュース ベンゾジアゼピン使用は何をもたらすのか 急性期精神疾患に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用をどう考える 統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは  担当者へのご意見箱はこちら

　遺伝および特異的生活習慣の因子は、慢性腰痛発症に有意に寄与すると考えられている。オーストラリア・シドニー大学のD.R.G. Junqueira氏らは、これまでの同仮説の検証の失敗（遺伝学的補正の失敗、標準的および妥当性が検証された慢性腰痛や生活習慣因子を用いていなかった）を踏まえて、双子の腰痛患者を対象に遺伝および生活習慣因子について調べる検討を行った。結果、身体活動のタイプ、頻度、期間が慢性腰痛の重要なリスク因子である可能性を報告した。European Journal of Pain誌2014年11月号（オンライン版2014年4月15日号）の掲載報告。　調査は、伝統的な双子の対象試験デザイン、および検証定義された慢性腰痛と生活習慣因子を用いて行われた。それらのオーストラリアの双子の慢性腰痛有病率への遺伝および環境の寄与を調べた。　主な結果は以下のとおり。・105組の双子からデータを得られた。慢性腰痛の有病率は、遺伝的に有意であることが示された（遺伝率32％）。・また、一卵性双生児のほうが、二卵性双生児よりも、2人のうち1人が腰痛になると慢性腰痛となる可能性が5倍高かった。・症例対照分析（38組）において、探索的分析により、慢性腰痛の有病率が高いことと関連している因子として、軽い歩行運動、精力的なガーデニング、住宅近くでの重労働が明らかになった。・日中を座位で過ごすことも、慢性腰痛との正の関連が認められた。一方で、中等度の身体活動（ジョギング、サイクリング、水泳）は関連が認められなかった。・最後に多変量モデルにおいて、精力的なガーデニング、住宅近くでの重労働の「活動時間」のみが、慢性腰痛との関連を維持する因子であった（オッズ比：6.5、95％信頼区間：1.47～28.8）。・さらなる検討で、ガーデニングや家事など、かがんだり腰をひねったりする頻度が高い動作を必要とする人の活動と慢性腰痛との関連を調べる必要がある。

　米国・マサチューセッツ総合病院のSekar Kathiresan氏らMyocardial Infarction Genetics Consortium Investigatorsは、エゼチミブ（商品名：ゼチーア）のLDLコレステロール（LDL-C）値低下作用に関わるNiemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）タンパク質に着目し、同タンパク質を不活化する突然変異遺伝子を有している人と有していない人を比較した。結果、前者のほうがLDL-C値および冠動脈疾患リスクとの関連が、いずれも有意に低かったことが判明したという。NEJM誌オンライン版2014年11月12日号掲載の報告より。NPC1L1不活化突然変異遺伝子キャリアの冠動脈疾患患者を特定して関連を分析　エゼチミブはNPC1L1活性を抑制することでLDL-C値を低下するが、そのような抑制作用が冠動脈疾患リスクの低下と関連しているのかについては明らかになっていない。研究グループはエゼチミブの潜在的作用を探索するため、遺伝子の突然変異により同様の抑制作用を有している人を特定し、LDL-C値低下や冠動脈疾患リスクとの関連を調べた。　検討は、ヨーロッパ、アフリカ、南アジア系の冠動脈疾患患者7,364例と、同疾患を有さない対照1万4,728例についてNPC1L1遺伝子のエクソン配列を規定し、突然変異遺伝子（ナンセンス突然変異、スプライス部位突然変異、フレームシフト突然変異）キャリアを特定。さらに、特定の突然変異遺伝子（p.Arg406X）を有する冠動脈疾患患者2万2,590例と対照6万8,412例についてジェノタイプを行い、突然変異遺伝子の発現とLDL-C値および冠動脈疾患リスク両者との関連を調べた。キャリアはLDL-C値、冠動脈疾患リスクの両者が有意に低下　シーケンシングにより、15のNPC1L1不活化突然変異遺伝子が特定された。各変異遺伝子についてのヘテロ接合キャリアは、およそ650人に1人の割合で存在していた。　突然変異遺伝子キャリアは、非キャリアと比べて、LDL-C値の平均値が12mg/dL有意に低かった（p＝0.04）。　また、キャリアの冠動脈疾患リスクは非キャリアと比べて53％有意に低かった（キャリアのオッズ比：0.47、95％信頼区間[CI]：0.25～0.87、p＝0.008）。　突然変異遺伝子キャリアの頻度は、冠動脈疾患患者2万9,954例のうち11例（0.04％）であったが、対照群は8万3,140例のうち71例（0.09％）であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「自然発生的な突然変異でNPC1L1機能がLDL-C値低下や冠動脈疾患リスクの低下と関連していることが明らかになった」と述べているが、一方で「NPC1L1機能抑制にターゲットを置いた薬物療法が、冠動脈疾患リスクを減じるかどうかについては未確定のままである」とまとめている。