抗精神病薬は作業記憶（ワーキングメモリ）での重要な鍵の役割を担う神経伝達物質システムをターゲットとしている。それゆえに、抗精神病薬はこれらの神経伝達物質受容体での働きを介して、認知機能を調整することが期待されている。しかし、作業記憶に対する抗精神病薬の正確な作用は、明らかにされていない。英国キングス・カレッジ・ロンドンのRhianna Goozee氏らは、機能的MRI研究を行い、健常者の作業記憶中における脳活性化について、ハロペリドールとアリピプラゾールの1回投与での即時および特異な作用を立証した。結果を踏まえて著者は、「正確なメカニズムは不明だが、このハロペリドールとアリピプラゾールの作用の違いが、異なる受容体親和性プロファイルを反映する可能性が示唆される」とまとめている。Schizophrenia Research誌2015年3月13日号（オンライン版2015年2月23日号）の掲載報告。　研究グループは、健常者17人を対象に、N-back課題を使用して、作業記憶能に関する2つの抗精神病薬の効果を調べるため、完全にバランスの取れた二重盲検クロスオーバー無作為化プラセボ対照比較試験を実施した。参加者は3回にわたって、プラセボ、ハロペリドール、アリピプラゾール（順不同）の投与下において、機能的MRI検査を受け、それぞれの状態での作業記憶能を検査した。そして、主な作業記憶能と線形負荷を調べるために、神経活性化の図解はランダム効果一般線形回帰分析で考察した。各介入で脳活性化の変化領域を得るため、ボクセル・ワイズと関心領域（ROI）分析を実施した。　結果は以下のとおり。・アリピプラゾールは、プラセボと比較して神経活性化の変化にはつながらなかった。しかし、正しい反応への反応時間はプラセボ（p＝0.046）とハロペリドール（p＝0.02）の両方と比較して、アリピプラゾールでは有意に増加した。・アリピプラゾールとは対照的に、プラセボと比較して、ハロペリドールは頭頂部（BA7/40；left：FWE-corr. p＝0.005；FWE-corr. right：p＝0.007）と前額部（前頭葉を含む；BA9/44/46；left：FWE-corr. p＝0.009；right：FWE-corr. p＝0.014）の各大脳皮質と、左被殻（FWE-corr. p＝0.004）の活性化を遅らせた。・ハロペリドールは、アリピプラゾールと比較すると、頭頂皮質（BA7/40；left：FWE-corr. p＝0.034；right：FWE-corr. p＝0.045）と左被殻（FWE-corr. p＝0.015）の活性化を遅らせた。・ハロペリドールはプラセボと比較して作業記憶パフォーマンスへの影響はなかった。関連医療ニュース 統合失調症へのアリピプラゾール＋リハビリ、認知機能に相乗効果：奈良県立医大 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs リスペリドン 抗コリン薬は高齢者の認知機能に悪影響  担当者へのご意見箱はこちら

　多枝冠動脈疾患に対するエベロリムス溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の長期的な死亡リスクは、冠動脈バイパス術（CABG）とほぼ同等であることが、米国・ニューヨーク大学のSripal Bangalore氏らの検討で示された。多枝冠動脈疾患患者の長期的死亡率は、CABG施行後のほうがPCI施行後よりも低いことが、臨床試験や患者登録研究で報告されているが、それらの解析では第2世代薬剤溶出ステントによるPCIの評価は行われていないという。NEJM誌2015年3月26日号（オンライン版2015年3月16日号）掲載の報告より。患者登録データをマッチングして比較　研究グループは、多枝冠動脈疾患に対するエベロリムス溶出ステントによるPCIの転帰をCABGと比較するために、患者登録に基づく解析を行った（Abbott Vascular社の助成による）。多枝冠動脈疾患は、2本以上の主要心外膜冠動脈に重篤な狭窄（≧70％）がみられる場合とし、左冠動脈主幹部の≧50％の狭窄や発症後24時間内の心筋梗塞の患者などは除外した。　データの収集には、ニューヨーク州保健局の2つの患者登録データベース（Cardiac Surgery Reporting System：CSRS、Percutaneous Coronary Intervention Reporting System：PCIRS）を使用した。傾向スコアマッチング法を用い、ベースラインの背景因子が類似する患者コホートを同定した。主要評価項目は全死因死亡、副次的評価項目は心筋梗塞、脳卒中、再血行再建術とした。　2008年1月1日～2011年12月31日の間に血行再建術を受け、適格基準を満たした多枝冠動脈疾患患者3万4,819例（PCI：1万6,876例[48.5％]、CABG：1万7,943例[51.5％]）を同定し、各群の9,223例ずつをマッチさせた（平均年齢65歳、男性73％）。心筋梗塞と再血行再建のリスクが高く、脳卒中は低い　平均フォローアップ期間2.9年における年間死亡率は、PCI群が3.1％、CABG群は2.9％であり、両群間に差はなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.93～1.17、p＝0.50）。　心筋梗塞の年間発症率は、PCI群が1.9％であり、CABG群の1.1％に比べ有意に高かった（HR：1.51、95％CI：1.29～1.77、p＜0.001）。このPCIの高い心筋梗塞リスクは、主に自然発症心筋梗塞（HR：1.55、95％CI：1.31～1.82、p＜0.001）によるもので、手技関連心筋梗塞のリスクには有意な差はなかった（HR：1.36、95％CI：0.68～2.71、p＝0.39）。また、完全血行再建例では両群間に差はなく、PCIの高いリスクは主に不完全血行再建例でのものだった（交互作用検定：p＝0.02）。　再血行再建術の年間施行率も、PCI群が7.2％と、CABG群の3.1％に比し有意に高率であった（HR：2.35、95％CI：2.14～2.58、p＜0.001）。この差は、2枝病変は3枝病変に比べ、また完全血行再建例は不完全血行再建例に比べて顕著ではなかった（交互作用検定：p＝0.02）ものの、いずれもCABG群で良好であった。　一方、脳卒中の年間発症率は、PCI群が0.7％であり、CABG群の1.0％よりも有意に良好であった（HR：0.62、95％CI：0.50～0.76、p＜0.001）。この差は、主に30日以内（HR：0.18、95％CI：0.11～0.29、p＜0.001）の短期的なリスクによるもので、30日以降のランドマーク解析では両群間に差はなかった（HR：1.05、95％CI：0.81～1.37、p＝0.69）。　なお、30日以内の短期的転帰はPCI群が良好で、死亡（0.6 vs. 1.1％、HR：0.49、95％CI：0.35～0.69、p＜0.001）と脳卒中（0.2 vs. 1.2％、HR：0.18、95％CI：0.11～0.29、p＜0.001）には有意差がみられた。心筋梗塞には差がなかった（0.5 vs. 0.4％、HR：1.37、95％CI：0.89～2.12、p＝0.16）。　著者は、「エベロリムス溶出ステントによるPCIは、短期的には死亡と脳卒中のリスクがCABGよりも優れるが、長期的な死亡リスクには差がなかった。PCIは心筋梗塞（不完全血行再建例）と再血行再建のリスクが高く、CABGは脳卒中のリスクが高かった」とまとめ、「PCIで完全血行再建が期待できる場合の選択は、CABGの短期的な死亡および脳卒中のリスクと、PCIの長期的な再血行再建のリスクを比較検討して決めるべき」と指摘している。

　悪性黒色腫患者に対するイピリムマブの術後補助療法により、無再発生存が延長することが、フランスのギュスターヴ・ルシーがん研究所のAlexander M M Eggermont氏らにより、報告された。　これまでイピリムマブは、切除不能または転移性悪性黒色腫に使用されている（本邦では未承認）が、Eggermont氏らは再発リスクの高いステージIIIの患者における完全切除後の効果について調査した。Lancet Oncology誌オンライン版2015年3月31日号掲載報告。　試験は、19ヵ国91施設で実施された。対象はこれまで全身的療法を受けていないステージIIIの皮膚黒色腫患者で、十分なリンパ節郭清（1mm以下の深達度のリンパ節転移または所属リンパ節までの皮下・皮内転移を除く）を行った患者の術後補助療法として実施された。　被験者は無作為にイピリムマブ群（10mg/kg静脈内投与）とプラセボ群に1：1に割り付けられ、3週間おきに4回、その後3ヵ月ごとに最長3年投与された。無作為化はステージ、地域別に行われた。主要評価項目は無再発生存で、独立した評価委員会によってintention to treat解析で評価された。　主な結果は以下のとおり。・2008年7月10日から2011年8月1日までの間に、イピリムマブ群475例、プラセボ群476例（計951例）が登録され、全員がintention to treat解析に入れられた。・追跡期間中央値2.74年（IQR：2.28～3.22年）の間に528例（イピリムマブ群234例、プラセボ群294例）でイベントが生じた。・無再発生存期間中央値はイピリムマブ群26.1ヵ月、プラセボ群17.1ヵ月（ハザード比：0.75、95％信頼区間：0.64～0.90、p＝0.0013）であった。・3年無再発生存率はイピリムマブ群46.5％、プラセボ群34.8％であった。・グレード3～4の自己免疫反応による有害事象は、胃腸［イピリムマブ群75例（16％）、プラセボ群4例（＜1％）］、肝［イピリムマブ群50例（11％）、プラセボ群1例（＜1％）］、内分泌［イピリムマブ群40例（8％）、プラセボ群0例］であった。・イピリムマブ投与による有害事象により、471例中245例（52％）が治療を中断し、5例（1％）が死亡した。死亡の内訳は3例が大腸炎（うち2例は胃腸穿孔）、1例が心筋炎、1例がギラン·バレー症候群と多臓器不全であった。　Eggermont氏らは「悪性黒色腫の術後補助療法としてのイピリムマブの投与量およびスケジュールのリスク・ベネフィットの比較には、無転移生存、全生存の評価項目によるさらなる調査が必要だ」とまとめた。

糖尿病患者の2人に1人はDPP-4阻害薬が処方されている　厚生労働省の発表によれば、日本人の糖尿病患者はおおよそ950万人ほどであり、そのうちの約70％の患者、665万人ほどが医療機関に通院していると推計されている。糖尿病の治療に使用される薬剤は、スルホニル尿素（SU）薬、ビグアナイド（BG）薬が治療の基本薬として考えられているが、SU薬では低血糖、BG薬では稀ではあるが、乳酸アシドーシスなど副作用があり、BG薬は75歳以上の高齢者、血清クレアチニンが1.20mg/dL以上の患者では新規に処方されることは推奨されず、造影剤を使用する際などにおける休薬など煩雑な注意が必要とされる。そのようななかで、単剤では低血糖を引き起こすことがなく、比較的安全で有用性が高いDPP-4阻害薬が広く使われており、日本では、350万人以上の患者に処方されていると推定されている。DPP-4阻害と心機能－基礎と臨床の乖離－　DPP-4阻害薬は心機能を改善させる作用を持つGLP（glucagon like peptide）-1を増加させ、BNP（brain natriuretic peptide）の生理活性を増加させる可能性を持つ薬剤として、糖尿病患者における心血管イベントの抑止に有用ではないかと考えられてきた。また、慢性心不全の患者の3～4割は糖尿病を合併しており、糖尿病自体も慢性心不全のリスク因子として注目されている。心筋細胞において分泌されたproBNPは、NT-proBNPとBNP（1-32）にほぼ1：1の割合で切断される。DPP-4はBNP（1-32）をより生理活性が弱いBNP（3-32）に分解する作用があり、DPP-4を阻害することは、より生理活性が高いBNP（1-32）を増加させ、臓器保護や利尿作用という点でベネフィットになるのではないかと考えられていた。　しかし、DPP-4阻害薬であるサキサグリプチン、アログリプチンを使用した大規模臨床試験であるSAVOR-TIMI53、EXAMINEでは心血管イベントに対する薬剤の安全性（非劣性）を確認することができたが、心血管に有用性があると考えられたDPP-4阻害を使用し、HbA1cがプラセボ群に比較して0.2～0.3％低下したことのメリットは何も証明されず、SAVOR-TIMI53では心不全による入院のリスクが27％ほど高まったという理解に悩む結果のみが残された。いくつかの臨床試験のメタアナリシス1) でも、その懸念は払拭できなかった。アログリプチンはサキサグリプチンと違うのか　今回発表されたEXAMINEの事後解析の結果では、前回報告された主要複合評価項目（心血管死＋非致死性心筋梗塞＋非致死性脳卒中）とは別に、探索的な複合評価項目（全死亡＋非致死性心筋梗塞＋非致死性脳卒中＋不安定狭心症による緊急血行再建術＋心不全による入院）では、アログリプチン群とプラゼボ群で差はなく、心不全による入院の発生率も、アログリプチン群3.1％、プラセボ群2.9％（HR：1.07、95％信頼区間：0.79～1.46、p＝0.657）で、差はなかったと報告されている。　SAVOR-TIMI53の対象となった患者よりも、心不全の発症リスクが高いと考えられる患者が多いEXAMINEで、なぜ心不全のリスクが上昇しないのか、主要複合評価項目を用いたエンドポイントを簡単には比較できないが、シタグリプチンを使用した臨床試験であるTECOS (The Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin )のデータが待たれる。

　多くの循環器科医師たちが、薬物溶出ステント（DES）と抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）とその持続期間に関するコンセンサスとして考えていることは、以下のようなものではないかと思う。（1）適切なDAPTを行うことにより、DESにおける遅発性ステント血栓症をある程度確実に抑制することができる。（2）DAPTを長期にわたって行うことと一連の出血性合併症の発生は、いわばトレードオフの関係にある。（3）そこで、臨床医は各患者の年齢、病変形態、合併症、全身状態などを勘案し、（一応の指針はあるものの）DESの期間については各患者について適宜判断する必要がある。　　本論文は、最近発表された10の論文を取り上げてメタアナリシスを行うことにより、上記の内容をほぼ追認した形になっている。ただし（2）については単純なトレードオフとはいえず、長期DAPT群では心臓死の減少分を非心臓死の増大分が上回るため、長期DAPT群では死亡率にわずかではあるが上昇がみられるという知見を付け加えた。　これまでもDAPTの継続期間に関する論文が数多く出版されているが、いまだに決定的な回答が得られるには至っていない。その理由としては次のようなものが挙げられると思う。1. 最大の原因はまず母集団が均等でないことである。使用されたステントの薬物、薬物放出プログラム、ステントデザインはさまざまであり、かつステント以外の要素（年齢、病変形態、使用薬剤、合併症など）も一様ではない。また、PCIに関する臨床研究はその性格上無作為二重盲検は不可能である。2. silentに発生しているものまで含めたステント血栓症の、真の発生頻度は不明であること。なぜなら、ステント血栓症は臨床的に何らかの合併症を起こして初めて認識されるものだからである。3. 治療の進歩により心筋梗塞、脳卒中の急性期の臨床成績は向上しているため、心血管事故がただちに死亡に結び付くことが少なくなった。同様のことが他の死亡原因についてもいえる。4. 対比される非心臓死についての分析がどうしても不十分になる。とくにメタアナリシスではほぼ無視されている。たとえば、この論文でもがん患者において長期DAPTの死亡率が高いことが挙げられているが、理由は不明である。　高齢者、抗凝固療法が必要な患者、他の重大な合併症を有する患者では、当然DAPTの期間は短いほうが望ましいため、いわゆる第2世代ステントが主流になって以来、さまざまな形でDAPT期間の短縮が図れないかと、研究が行われている。しかし、上記のコンセンサスをはっきり越える結論は得られていないのが実情である。実際私は、この分野で現在進行中のいくつかの研究についても、正直多くを期待していない。　私は、この問題にははっきりした結論が出ないまま、時代は次世代の治療法へと移行していくのではないかと予想している。少し乱暴な言い方に聞こえる向きもあるかと思うが、医学では疾病や治療法の枠組みが変わるときによく起こることなのである。そして、私たちはいつまでも同じ地点に立ち止まって、同じような議論を繰り返していてはいけないのである。　現在ざっと考えてみても、まず生体吸収型ポリマーの開発があり、これはすでに一部で実用化されている。さらに、ポリマーを溶着させる際に下塗りに使っているパリレンなどを使用せずに、ポリマーを溶着させる技術が考えられる。これはまだ実用化には至っていないが、技術的には可能な段階に来ている。生体吸収型ステントはすでに製品化されているが、現在のステントに取って代わるにはまだ少し時間がかかりそうである。さらに、術後にステントを使用しなくても再狭窄を来さないような新しいdebulking device開発の問題があるが、これはまだ端緒についていない。もちろん、今考えつきもしないような治療法が登場する可能性も十分にあるだろう。　本論文の内容は、ほとんどの循環器科医がコンセンサスとしている事柄を確認したに過ぎないため、一種のnegative studyのように思われるかもしれない。しかし、私はこの問題には、結局1つだけの正解はないことを示したことに意義があると考え、むしろ積極的に評価したい。最近、インターベンションの世界に一種の閉塞感のようなものが漂っているように感じるのは、私だけではないと思う。しかし、明日は必ずやってくる。そうしたとき振り返ってみて、本研究が1つの道標となっているならば、著者たちにとって、これこそが最高の喜びなのではないだろうか。

タイトル募集中ケアネットをご覧の皆さま、はじめまして。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那と申します。感染症医であり感染症全般の診療をさせていただいておりますが、そのなかでも専門は新興再興感染症であります。この連載では日本を取り巻く新興再興感染症について、時にまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと書き綴っていきたいと思っております。どうぞよろしくお願いいたします。さて、本連載のタイトル「新興再興感染症に気を付けろッ！」ですが、いったい何に気を付ければいいのかまったく伝わってこない漠然としたタイトルであり、私が5秒で考えたタイトルであるとバレバレかもしれませんが、時間もありませんので（なぜならすでにこの原稿は締め切りを過ぎているのですッ！）とりあえずこのタイトルで進めていきたいと思います。ほかによいタイトルがあれば積極的に変えていきたいと思いますのでぜひご教示ください。最近流行の重症熱性血小板減少症候群（SFTS）第1回目となる今回は「SFTSに気を付けろッ！」ということで、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）の謎に迫りたいと思います！メディアでも大きく報道されたのでSFTSという感染症については、ご存じの方も多いと思いますが、SFTSが最初に報告されたのは中国でした。2007年頃からこの感染症の存在が知られはじめ、2011年にはブニヤウイルス科フレボウイルス属であるSFTSウイルスによる感染症であることが報告されました1)。クリミア・コンゴ出血熱に類似した臨床像であり、致死率も高い疾患であることが明らかになるにつれ「中国におっかないウイルスがいるなあ……」と思っていたところ、なんとなんと2013年1月には日本の山口県でSFTS患者が報告されました。日本でも（広義の）ウイルス性出血熱が……。その後、次々と日本国内でSFTS患者が報告され、これまでに西日本を中心に110例が報告されています2)（図1）。画像を拡大するSFTSは主にタカサゴキララマダニとフタトゲチマダニによって媒介されるダニ媒介感染症と考えられています。ちなみに図2がフタトゲチマダニです。これは私が趣味のダニ狩りにいった際に撮ったものです。症例の発生はマダニの活動期に一致して春から夏にかけて多く報告されています。画像を拡大するSFTSの症状と治療SFTSの臨床症状ですが、SFTSウイルスに感染すると6～14日の潜伏期を経て発熱、消化器症状（嘔吐、下痢、腹痛など）、頭痛、筋肉痛などの症状で発症します。意識障害や失語などの神経症状、下血などの出血症状がみられることもあります。PCRによるSFTSウイルス遺伝子の検出によって診断されます。2013年1月に厚生労働省から「SFTSの症例定義」なるものが発表され（表）、この1～7をすべて満たす症例に関して全国の医療機関に情報提供の依頼がなされていますが、診断のためには必ずしもこれらすべてを満たす必要はなく、実際にこれらすべてを満たさなくてもPCRでSFTSウイルスが検出され、診断されている事例もあります。診断のためというよりも、参考程度に使うという理解でよろしいかと思いますが、自治体によっては症例定義を満たさないと検査してくれないところもあるようです。画像を拡大する治療は支持療法が中心です。これまでの日本での致死率は29％と高く、恐ろしい感染症です。さて、このSFTS、いまだによくわかっていないことがいくつかあります。この「新興再興感染症に気を付けろッ！」では、SFTSに気を付けるために2回にわたってSFTSに潜む謎に深く切り込む予定です。とりあえず急に頑張り過ぎるとろくなことがありませんので、今日のところはこのくらいで……次回に続きます。1）Yu XJ, et al. N Engl J Med. 2011;364:1523-1532.2）国立感染症研究所. 重症熱性血小板減少症候群(SFTS).(参照 2015.3.27)

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師世界で一番小さな島はどこか、知っていますか？ 患者「ツバル」ですか？ 医師残念、その島は人間の身体の中にあります。 患者人間の身体の中にある！？ 医師そうです。膵臓の中にある「ランゲルハンス島」です。 患者ランゲルハンス島！？ 医師顕微鏡でみると島のようにみえます。この島からインスリンが分泌されているんです。 患者ハハハ。水没しないように島を大事にしないといけないですね。 ＊「ツバル」オセアニアにある国家でバチカンに次いで小さな島国。温暖化の影響で海に水没する危機にある。●ポイントユーモアを交えて、ランゲルハンス島とインスリン分泌の関係について説明

　2015年10月より「医療事故調査・支援センター」にて、医療事故調査が行われることが決定した。この制度の目的は、「医療安全の確保」であるが、その事故調査報告書が、民事・刑事訴訟で使用されるとも限られず、運用が懸念されている。今回のシンポジウムでは、医療事故調査制度の実務上の注意点と対策を話し合うために開催される。【プログラム概要】テーマ　「医療事故調査制度に向けての実務上の注意点とその対策」期　日　　2015年4月19日（日）9：00～13：00　開催場所　昭和大学病院　入院棟地下1階　臨床講堂プログラム内容　●開会の挨拶　　有賀 徹（昭和大学病院 病院長・全国医学部長病院長会議　　　　　　「大学病院の医療事故対策委員会」委員長）　●あるべき医療事故調査制度とその限界　　　セッション1　米村 慈人（東京大学大学院 法学政治学研究科 准教授）　　　セッション2　井上 清成（井上法律事務所）　●医療事故調査制度の施行に係る検討会を振り返って　　　セッション3　小田原 良治（日本医療法人協会 常務理事）　　　セッション4　田邉 昇（中村・平井・田邉法律事務所）　●これから始まる医療事故調査制度における実務上の注意点　　医療従事者の生命、健康、人権保護の重要性　　　セッション5　佐藤 一樹（いつき会 ハートクリニック 院長）　　　セッション6　大磯 義一郎（浜松医科大学 医学部 教授）　●ディスカッション　　事例をもとに医療事故調査の実務上の注意点とその対策を検討　●閉会の挨拶　有賀 徹※なお事前登録はなく、無料でのシンポジウムとなる。当日、上記の会場にご参集いただきたい。■関連リンク『MediLegal　医療従事者のためのワンポイント・リーガルレッスン』

　血液内科領域の患者における中心静脈カテーテル挿入部位の皮膚消毒にはどの消毒液を使用すればよいのだろうか。福島県立医科大学の山本 夏男氏らは、1％クロルヘキシジングルコン酸塩エタノールと10％ポビドンヨードの効果を比較した。その結果、1％クロルヘキシジングルコン酸塩エタノールのほうがより効果的であることがわかった。American Journal of Infection Control誌2014年5月号（オンライン版2014年3月18日）の掲載報告。　著者らは、前向き研究により、血液内科における中心静脈カテーテル長期留置患者を対象とし、1％クロルヘキシジングルコン酸塩エタノールと10％ポビドンヨードの皮膚消毒効果について比較を行った。　主な結果は、以下のとおり。・1％クロルヘキシジングルコン酸塩エタノール使用群と10％ポビドンヨード使用群のCVCコロニゼーション発生率はそれぞれ11.9％、29.2％であった。・カテーテル関連血流感染の発生率は、1,000カテーテル日当たりそれぞれ0.75件、3.62件であった。

　岡山大学の阿部 康二氏らは、認知症患者の行動と心理症状（BPSD）を評価する「阿部式BPSDスコア（Abe's BPSD score：ABS）」を開発し、スコアの有用性について、標準的BPSDスコアであるneuropsychiatric inventory（NPI）と比較検討した。その結果、NPIスコアと良好な相関性が示され、より短時間で評価でき、評価者間信頼性も高いことが明らかになった。結果を踏まえて著者は「阿部式BPSDスコアは軽度～中等度の認知症患者のBPSDの評価に有用である」と報告している。Neurological Sciences誌2015年1・2月号の掲載報告。阿部式BPSDスコアは評価が完了するまでの時間を有意に短縮　BPSDは、認知障害とともに認知症患者の大半でみられる重要な側面である。阿部氏らは、簡易なBPSD評価の開発に取り組んだ。まず、認知症介護者協会のメンバー全員（129例）に調査表を送り、地域における臨床的サーベイを行った。その後、10項目から成る新たなBPSDスコアを作成した。同スコアをNPIスコアと比較し、相関性（認知症792例）、スコア評価が完了するまでの時間（認知症136例）について検討した。また、評価者間信頼性について、主介護者・従介護者（70例）間でスコアを比較して調べた。　阿部式BPSDスコアの有用性についてNPIと比較検討した主な内容は以下のとおり。・阿部式BPSDスコアは、地域の介護者に対する臨床的サーベイに基づき作成された。・各BPSD評価項目は、頻度や重症度に基づき4段階（配点は最大1～9点）で評価し、BPSDの一時的発生を考慮に入れたものとなった。・阿部式BPSDスコアは、主介護者により44点満点で評価された。・認知症792例（78.6±7.0歳、MMSEスコア：19.0±5.9）で評価したNPIスコアとの相関性は良好であることが示された（r＝0.716、p＜0.01）。・認知症136例で評価したスコア評価が完了するまでの時間は、NPIスコア132.7±94.0秒に対し、阿部式BPSDスコアはわずか56.8±38.8秒で有意な短縮が認められた（p＜0.01）。・主・従介護者の評価者間信頼性は高かった（r＝0.964、p＜0.01）。主介護者と従介護者の阿部式BPSDスコアの差はわずかであった（0.877倍）。・阿部式BPSDスコアは迅速かつ簡便にBPSDを評価する新しい検査法で、NPIと良好な相関性を示した。時間も短縮でき、評価者間信頼性も高かった。・阿部式BPSDスコアは、軽度～中等度の認知症患者のBPSD評価に有用である。関連医療ニュース 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット BPSD治療にベンゾジアゼピン系薬物治療は支持されるか 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的  担当者へのご意見箱はこちら

　2010年に、末期腎臓病（end-stage kidney disease）で腎代替療法（renal replacement therapy：RRT）を受けていた患者は世界で260万人以上に上り、2030年にはこれが倍以上に増加する可能性があることが、オーストラリア・シドニー大学のThaminda Liyanage氏らの検討で示された。末期腎臓病は世界的に発症率が高く、主要な死亡原因であり、今後、数十年で有病率およびRRTの施行数が急激に増加すると予測されている。患者へのサービス供給戦略を確立するには、疾病負担やRRTの施行状況を知り、将来のRRTの需要を予測する必要がある。Lancet誌オンライン版2015年3月13日号掲載の報告より。末期腎臓病の疾病負担やRRT施行状況を推定して将来の傾向を予測　研究グループは、末期腎臓病の疾病負担やRRTの施行状況を定量的に推定し、将来の傾向の予測を目的に、文献の系統的レビューを行った（Australian National Health and Medical Research Councilの助成による）。末期腎臓病は、維持透析の継続または腎移植を要する腎不全と定義した。RRTは、短期的透析を除く血液または腹膜透析による維持透析および腎移植とした。　医療文献データベース（Medline）で観察研究や腎臓レジストリを検索し、さらに各地域の専門家と連絡を取り、未発表データを含む末期腎臓病のRRT施行データを収集した。ポアソン回帰モデルを用いて国別のRRTの施行数を算出した。RRTを必要とする腎臓病患者数と実際の施行数の乖離を推算し、2030年までの必要例数を予測した。アジアで末期腎臓病のRTT非施行による死亡が多く急激に増加の予測　18編の論文などから、123ヵ国と台湾、香港のデータが得られた。これは世界の人口の93％に相当した。2010年の末期腎臓病のRRT施行例数は世界で261万8,000人であり、このうち205万人（78％）は透析を、残りは腎移植を受けていた。　同年のRRTを要する腎臓病患者数は、最低でも490万2,000人、最高では970万1,000人と推算された。RRTを受けられないことが原因で死亡した可能性がある腎臓病患者数は、少なくとも228万4,000人、多い場合は708万3,000人と推定された。　この予防可能な死亡の負担のほとんどを、低所得国と中所得国が負っていた。すなわち、RRTを要するが受療していない腎臓病患者の数は低所得国で多く、とくにアジアは190万7,000人にも上り、次いでアフリカが43万2,000人であった。　2030年までに、末期腎臓病のRRT施行例数は543万9,000人に達し、2010年の2倍以上になると予測された。なかでもアジアは2010年の96万8,000人から2030年には216万2,000人へと最も増加すると推定された。　著者は、「多数の末期腎臓病患者がRRTを受けており、受療できずにいる患者も相当数に上ることがわかった。低コストの治療法の開発とともに、効果的な地域住民ベースの予防戦略を実行に移す必要があることが示された」と結論している。

　脂質異常症の標準治療に新規のLDLコレステロール（LDL-C）低下薬であるエボロクマブ（承認申請中）を追加し約1年の治療を行うと、標準治療単独に比べLDL-C値が有意に減少し、心血管イベントが抑制されることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMarc S Sabatine氏らOSLER試験の研究グループの検討で明らかとなった。エボロクマブは、前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、短期的な臨床試験でLDL-C値を約60％減少させることが確認されていた。NEJM誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。12件の親試験の第II、III相別の延長試験を統合解析　OSLER試験は、エボロクマブに関する12の親試験（parent study、第II相：5件［日本のYUKAWA-1試験を含む］、第III相：7件）を完遂した患者を対象とする延長試験であり、本薬の長期的な有用性の評価を目的に、OSLER-1試験（第II相試験）とOSLER-2試験（第III相試験）に分けて検討が行われた（Amgen社の助成による）。親試験には、脂質異常症治療薬未使用例、スタチン±エゼチミブ投与例、スタチン不耐容例、ヘテロ型家族性高コレステロール血症例などが含まれた。　被験者は、親試験での割り付けとは別に、標準治療＋エボロクマブまたは標準治療のみを施行する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。エボロクマブは、OSLER-1試験では2週ごとに140mgが皮下投与され、OSLER-2試験では2週ごと140mgと月1回420mgのいずれかを患者が選択した。　脂質値、安全性および事前に規定された探索的解析として心血管イベント（死亡、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全）の評価を行い、2つの試験の統合解析を実施した。　2011年10月～2014年6月までに4,465例（OSLER-1試験：1,324例、OSLER-2試験：3,141例）が登録され、エボロクマブ群に2,976例（平均年齢57.8歳、男性50.1％、LDL-C中央値120mg/dL）、標準治療単独群には1,489例（58.2歳、51.4％、121mg/dL）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は11.1ヵ月であった。LDL-C値が61％減少、心血管イベントは53％減少　12週時のLDL-C値は、エボロクマブ群が48mg/dLであり、標準治療単独群の120mg/dLと比較した減少率は61％であった（p＜0.001）。OSLER-1とOSLER-2試験の間に減少率の差はなかった。また、このエボロクマブ群のLDL-C値の減少は48週まで持続した（24週の減少率：59％、36週：54％、48週：58％、いずれもp＜0.001）。　12週時に、エボロクマブ群の90.2％がLDL-C値≦100mg/dLとなり、73.6％が≦70mg/dLを達成した。標準治療単独群はそれぞれ26.0％、3.8％だった。　12週時の非HDL-C、アポリポ蛋白B、総コレステロール、トリグリセライド、リポ蛋白（a）は、LDL-Cと同様にエボロクマブ群で有意に減少した（いずれもp＜0.001）。また、HDL-Cとアポリポ蛋白A1は有意に増加した（いずれもp＜0.001）。　有害事象はエボロクマブ群の69.2％、標準治療単独群の64.8％に認められ、重篤な有害事象はそれぞれ7.5％、7.5％に発現した。神経認知障害（せん妄、認知/注意障害、認知症、健忘症など）はエボロクマブ群で多くみられた（0.9 vs. 0.3％）が、治療期間中のLDL-C値とは関連がなかった。　エボロクマブによる治療中止は2.4％、注射部位反応は4.3％に認められ、そのほか関節痛や頭痛、四肢痛、疲労感が標準治療単独群よりも多くみられた。　1年時の心血管イベントの発症率は、エボロクマブ群が0.95％であり、標準治療単独群の2.18％に比し有意に低かった（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.28～0.78、p＝0.003）。　著者は、「61％というLDL-C値の減少率は、既報の短期的な試験と一致しており、48週にわたる効果の持続はより小規模な試験（DESCARTES試験）の結果と一致した。他の脂質に対する効果にも既報との一貫性が認められた」としている。

　冠動脈CT（CTCA）は外来で非侵襲的に実施できることから、本検査の日常臨床への広がりに伴い、虚血性心疾患が疑われる患者に対する、より良い診断アプローチの中心となることが期待されている。スコットランドの12の胸痛クリニックを中心としたSCOT-HEART試験の研究者たちは、有症状で狭心症が疑われる4,146例を対象にして、クリニックでの初期診療の後に無作為に2群（通常診療群　対　通常診療＋CTCA群）に割り付けた。試験のエンドポイントは、冠動脈疾患による狭心症の診断についての確実性という、かなり主観性の強い評価項目である。しかも、Yes、Probable、Unlikely、No、と定義された診断の確実性について、初期診察時の確実性が6週後にどのように修正されたかという医師の認識に関する評価である。　対象症例の平均年齢は57歳で、男性が57％と多く、高血圧34％、糖尿病11％、脂質異常症53％、喫煙53％という冠危険因子の頻度であった。なお、症状として胸痛を訴えてはいるが、狭心症としては非典型的胸痛、あるいは非狭心症と判断された症例が65％と高率である。対象群の85％で運動負荷心電図が実施されて、62％が正常、15％が異常の結果を示した。この初期検査結果に基づき、主治医は診断の確実性を4つのカテゴリー（Yes 7％、Probable 29％、Unlikely 51％、No 13％）に判断した。そして、必要に応じて、負荷心エコー（31％）・核医学検査（9％）・侵襲的冠動脈造影（12％）の診断計画を立案した。この後、CTCA群では3つの画像センターでCT検査を実施している。　6週間後にこれらのデータを主治医が再評価して診断の確実性を見直したところ、CTCA群において冠動脈疾患による狭心症の診断頻度は変化しなかったが、確実性については相対リスク1.79と増加を認めた。すなわち、通常診療群では6週間で1％しか診断が変わらなかったのに対して、CTCA群では23％で診断が修正されたことになる。この結果、CTCA群では121例で機能的検査の予定がキャンセルされ、29例での侵襲的冠動脈造影もキャンセルされた。これに対して、94例の新たな冠動脈造影が予定された。さらに、1.7年の経過観察中に有意差はないものの、CTCA群では通常診療群と比較して相対的に38％の心事故低下を認めた。　本研究は、クリニックを中心とした実地診療に携わる医師が画像センターとタイアップすることによって、冠動脈疾患による狭心症の診断精度とマネジメントを向上できることを示した興味深い研究である。しかしながら、スコットランドという特定の地域の医療事情も無視することはできない。一般に英国の通常の医療は無償である一方、救急救命を除く医療へのアクセスが悪いことはよく知られている。受診までに長期の待ち期間を必要とするのである。初診から6週間経過しても、次の検査が実施されていないことは日本では稀であろう。多分、重症例では冠インターベンション治療も終了しているのではないか？　このように考えると、CTCAの役割は画像診断としての科学的側面だけではなく、それが活かされるか否かについては、それぞれの地域における医療制度の適合性も無視することはできないと思う。

期外収縮監修：公益財団法人 心臓血管研究所 所長 山下 武志氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.期外収縮とは？通常のリズム以外に心臓の収縮が出現するものです。最もよくみられる不整脈で、ほとんどの健康な人が持っているといわれています。期外収縮では、通常の場所（洞結節）以外の場所（心房や心室）から異常な電気刺激が発生します。通常の心臓はこのように興奮が伝わりますが…①洞結節①洞結節②房室結節②房室結節③ヒス束③ヒス束④左脚④脚④右脚⑤プルキンエ線維プルキンエ線維心房期外収縮心室期外収縮異常な電気刺激が心房で発生したものを心房期外収縮、心室で発生したものを心室期外収縮といいます。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.期外収縮とは？◆通常の心臓はこのように興奮が伝わり、規則正しく収縮しますが…トントントントン◆期外収縮では正常よりも早いタイミングで心臓が収縮します。トント、トントントン多くの方は無症状ですが、「脈が飛ぶ」「一瞬胸がつかえる」と表現される方もいます。この余分な収縮は非常に小さいため、脈が抜けたように感じることがあります。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房の収縮心室の収縮（脈）期外収縮とは？◆心房期外収縮は健康成人の90％以上に、心室期外収縮は50%近くにみられるといわれています。◆双方とも命に悪影響を及ぼす不整脈ではないため、放置しても問題となりません。治療しないのが基本的な考え方です。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.生活上の注意◆とくにありません。他の人たちとまったく同じです。◆それでも、症状が気になり日常生活の妨げになるような場合は、睡眠不足、ストレス、アルコール、カフェインなどを除くよう生活改善をします。◆生活改善を行っても症状が気になる場合は、薬物療法を行い、症状を少なくします。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　親の年齢と精神障害との関連性を示す研究が増加しているが、注意欠如/多動症（ADHD）との関連については矛盾した結果が出ている。今回、フィンランド・トゥルク大学Roshan Chudal氏らは、出生時の親の年齢がADHDと関連しているかどうかをコホート内症例対照研究で検討した。その結果、ADHDは出生時の父親または母親の年齢が若いことと関連していた。著者らは「医療者は若い親と協力し、子供のADHDのリスク増加に注意すべき」としている。Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry誌オンライン版2015年3月26日号に掲載。出生時の母親の年齢が高いほどADHDは少なかった　本研究では、全国の集団ベースの登録から、1991～2005年にフィンランドで生まれ、1995～2011年にADHDと診断された1万409人と、性別・誕生日・出生地でマッチさせた対照3万9,125人を同定した。出生時の親の年齢と子供のADHDとの関連性について、条件付きロジスティック回帰を用いて調べた（親の精神疾患の既往、母親の社会経済的地位、婚姻状況、妊娠中の母親の喫煙状況、過去の出産回数、妊娠週数に対する出生時体重を潜在的な交絡因子として調整）。　出生時の親の年齢とADHDとの関連について調べた主な結果は以下のとおり。・子供の出生時に父親の年齢が20歳未満だった場合、25～29歳の場合と比較して、子供のADHDリスクは1.5倍増加した（OR 1.55、95%CI：1.11～2.18、p＝0.01）。同様に母親の年齢が20歳未満だった場合ではリスクが1.4倍増加した（OR 1.41、95%CI：1.15～1.72、p＝0.0009）。・出生時の母親の年齢が高いほどADHDは少なかった（OR 0.79、95%CI：0.64～0.97、p＝0.02）。

　興和株式会社は4月8日、3月22日～25日にイギリス・グラスゴーで開催された「第83回 欧州動脈硬化学会」のポスターセッションにおいて、高コレステロール血症治療剤「ピタバスタチン」（商品名：リバロ錠／リバロOD錠）の糖代謝に対するメタ解析の結果が発表されたことを報告した。ピタバスタチンは糖尿病の新規発症を増加させなかった　今回の発表は、国内外の非糖尿病患者におけるピタバスタチンのランダム化比較試験をメタ解析することにより、ピタバスタチンの空腹時血糖、HbA1c、糖尿病新規発症への影響を検討したもの。その結果、対照群（プラセボ、または他のスタチン系薬剤投与）と比較して、ピタバスタチンは、空腹時血糖およびHbA1cに悪影響を与えることはなく、糖尿病の新規発症を増加させることもなかったという。　詳細は興和のプレスリリース（PDF）へ

　乳房生検について、病理医による診断vs. 参照診断の一致率は75.3％であったことが、米国・ワシントン大学のJoann G. Elmore氏らにより報告された。検討は、病理医115人が行った240症例のスライド標本の診断6,900件について、3人のエキスパート病理医から成るコンセンサスパネルが下した診断との一致を調べて行われた。一致率は、浸潤がんで高く、非浸潤性乳管がん（DCIS）や異型過形成では低いことも判明した。結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、これら一致率と患者マネジメントとの関連について理解をする必要がある」と述べている。乳房の病理診断の結果は、治療やマネジメント決定の根拠となるが、その精度については十分に解明されていなかった。JAMA誌2015年3月17日号掲載の報告より。エキスパートのコンセンサスパネルとの一致率を調査　検討は、病理医とコンセンサスパネルの診断とを比較してその不一致度を定量化すること、患者と病理診断医の特徴を評価することを目的とし、米国内8州の臨床現場で乳房生検の病理診断を行っている病理医に参加を呼びかけて行われた。参加者はそれぞれ2011年11月～2014年5月に、60個の乳病生検のスライド標本セット（総計240症例、1症例ごとに1つのスライド標本）を診断した。症例には浸潤性乳がん23例、DCIS 73例、異型過形成72例、良性72例が含まれていた。　参加病理医に対して、他の病理医やコンセンサスパネルの診断については知らされなかった。　コンセンサスパネルにおける病理診断の一致率は75％で、コンセンサスにより導き出された参照診断率は90.3％であった。　主要評価項目は、参照診断との比較による過剰診断率および過小診断率とした。診断数が少ない、従事現場が小規模、非アカデミックで不一致率が高い　691例の病理医に参加を呼びかけ、適格基準を満たし承認を得ることができた65％が試験に参加した。そのうち91％（115人）が試験を完了し、6,900件の診断が提出された。　参照診断と、試験参加病理医診断との全一致率は75.3％（95％信頼区間[CI]：73.4～77.0％、5,194/6,900件）だった。浸潤がん症例（提出診断663件）は、一致率は96％で、不一致の4％は過小診断例だった。DCIS症例（2,097件）は、一致率84％で、3％が過剰診断、13％が過小診断だった。異型過形成（2,070件）は、一致率48％で、17％が過剰診断、35％が過小診断だった。また、異型過形成のない良性症例（2,070例）は、一致率87％で、13％は過剰診断だった。　参照診断との不一致は、先行して行われたマンモグラフィにおける乳腺濃度が高値の患者（122例）のほうが、低値の患者（118例）と比べて統計的に有意に高かった（全一致率は73％ vs. 77％、p＜0.001）。　また、不一致率が統計的に有意に高かった病理医の特徴として、1週間に行う病理診断数が少ない（p＜0.001）、規模の小さな臨床現場（p＝0.034）や非アカデミックな現場（p＝0.007）に従事していることが示された。

　手術非適応の重症大動脈弁狭窄（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）vs. 標準治療を検討した無作為化試験PARTNER1の5年アウトカムが、米国・クリーブランドクリニックのSamir R Kapadia氏らにより報告された。TAVRの有益性が示され、著者は、非手術適応患者の生存および機能を改善するためにTAVR施術の検討を強化すべきであると提言している。また、患者の適切な選択により、TAVRの有益性を最大限に引き出すことになり、重篤な併存疾患による死亡を抑制することにもつながるだろうと述べている。すでにPARTNER試験の早期評価の結果で、TAVRが重症AS患者で手術非適応の患者について忍容性のある治療であることは報告されているが、より長期の臨床アウトカムに関する情報は限定的であった。Lancet誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。TAVR群vs. 標準治療の無作為化試験PARTNER　PARTNER試験は、カナダ、ドイツ、アメリカの経験症例豊富な21ヵ所の弁膜症治療センターで、重症AS患者をTAVR施術群または標準治療（バルーン大動脈弁形成施術を含む）群に無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、intention-to-treat分析による1年時点の全死因死亡率であった。本検討で研究グループは、事前規定の5年時点の評価を行った。5年時点の全死因死亡リスク、TAVR群71.8％、標準治療群93.6％　2007年5月11日～2009年3月16日に3,015例に対してスクリーニングが行われ、試験には358例が登録された（平均年齢83歳、STS[Society of Thoracic Surgeons]死亡予測リスク11.7％、女性54％）。179例がTAVR群に、179例が標準治療群に無作為に割り付けられた。なお20例が標準治療群からクロスオーバーされ、10例は試験を中断したが、5年時点で離脱していたのは6例のみであった。そのうち5例は、試験外で大動脈弁置換術を受けていた。　結果、5年時点の全死因死亡リスクは、TAVR群71.8％、標準治療群は93.6％で、TAVR群の有意な半減が認められた（ハザード比[HR]：0.50、95％信頼区間[CI]：0.39～0.65、p＜0.0001）。　5年時点のNYHA心機能分類1または2の患者は、TAVR群の生存者49例のうち42例（86％）に対し、標準治療群は同5例のうち3例（60％）であった。　TAVR後の心エコーで、良好かつ永続的な血行動態が認められた（5年時の大動脈弁口面積1.52cm2、平均弁圧較差10.6mmHg）。置換弁の構造的な劣化はみられなかった。

　1980年代に循環器内科に進んだわれわれ世代の循環器内科医にとって、「心筋梗塞は死に至る病」であった。実際、再灌流療法も、抗血栓療法も標準化していない当時の心筋梗塞は院内死亡率も10％を超えていた。日本以上に冠動脈疾患の有病率の高い欧米では、「心筋梗塞」が日本の「がん」並みに恐ろしい病気と理解されたことは容易に想像できる。1970～80年代には心筋梗塞の原因が「冠動脈血栓」であるとの知識も普及していなかった。筆者ら、血栓症の専門家がAHA、ACCなどの欧米のmajorな学会では1990年代になってもマイノリティーであった。　循環器内科医一般に血栓症と抗血栓療法の知識が乏しかったため、心筋梗塞、ステント血栓症などの冠動脈イベントが「血栓症」とわかった後は、メーカーの強烈な宣伝に抗うすべもなく、抗血栓薬は循環器内科領域の標準治療として急速に普及した。多くの循環器内科医は、アスピリン、クロピドグレルの薬効メカニズムは理解していないが、使用の経験は蓄積されている状態にある。実際、アスピリンは抗血小板薬と言い切れない部分もある各種細胞のシクロオキシゲナーゼ（COX）-1阻害薬であるが、薬効メカニズムの詳細は筆者にもよくわからない。　クロピドグレルも臨床試験の結果に基づいて1997年に米国で承認された。「心筋梗塞が怖い」欧米人は、「冠動脈血栓予防」のためにクロピドグレルも大量使用した。クロピドグレルの薬効標的P2Y12がクローニングされたのは2001年である。われわれは、抗血小板薬は薬効メカニズムもわからないままに使用していたのだ。これが1990年代の医療の実態であった。P2Y12クローニング後、この標的に対する選択的阻害薬が開発された（日本のプラスグレルはクロピドグレルの類似薬として開発された）。その成功例がチカグレロルである。P2Y12 ADP受容体はADPに特異的な受容体であるが、構造上ADPはATPに近い。チカグレロルの構造もATPに近い。低分子の非可逆的受容体阻害薬である。　薬効もわからないクロピドグレルの急性冠症候群の試験が成功したので、薬効を理解したチカグレロルはクロピドグレルに対する優越性を示すPLATO試験に挑戦した。試験の内部には不均一性があり、日本と東アジアにて施行されたPHILO試験もPLATO試験と同様の傾向ではないので、PLATO試験の全体としての成功は「運の良さ」の寄与が大きい。それでもPLATO試験では死亡率低減効果を示したので、欧州では急性冠症候群に対する標準治療になろうとしている。　さて、チカグレロルが天馬の如く世界を駆けるか否かを規定するのは、急性冠症候群以外の慢性期の疾病適応を取得できるか否かにかかっている。クロピドグレルは、「冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患」という広い適応をCAPRIE試験により取得した。国際共同試験に「脳血管疾患」を入れると、画像診断の普及していない諸国にて脳梗塞と脳出血の弁別ができず、脳出血の増加により試験が失敗するリスクがある。　PEGASUS試験を実施したTIMI groupは、クロピドグレルの類似薬プラスグレル、トロンビン受容体vorapaxarの開発試験のデータベースを保有しているので、「脳血管疾患」の危険性を十分に理解していた。クロピドグレルのように「冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患」という広い適応が取れなくても、「心筋梗塞後慢性期の血栓イベント抑制」の適応を取得できれば、冠動脈疾患は急性期から慢性期までチカグレロルを天馬として羽ばたかせることができる。その意味でPEGASUS試験はきわめて重要であり、医師、企業関係者、投資家などの注目を集めた。　Gene Braunwald氏率いるTIMI groupは、「臨床の科学」にも妥協のない科学者グループである。PLATO試験ではチカグレロル群において出血が多い傾向を認めたことから、発症後1～3年の心筋梗塞では出血リスクが血栓リスク低減効果を超えることを危惧した。急性期に用いた90mg1日2回に加えて、60mg1日2回のチカグレロルのアームを作った。低用量のアームがあったことで、安全性重視のわが国の参加もPLATO試験よりは容易になった。実際、PLATO試験には本邦は参加しなかったが、PEGASUS試験には参加した。　「臨床の科学」の質を上げるためには、ランダム化した症例の追跡の徹底化を図る必要がある。実際、追加リスクがあるとはいっても、心筋梗塞後1～3年後の症例の心血管イベントリスクは、アスピリン単剤でも年率3％程度にすぎない（9.04％/3年）。60mg、90mgのチカグレロル服用により、年率2.6％程度（7.77％/3年：60mg、7.85％/3年：90mg）に低下したとはいっても、これだけの軽微な差異を統計学的に検出するためには、数例の追跡不能すら許されないのだ。心血管領域では、標準治療の進歩により「現在の標準治療」下における心血管イベントリスクが低い。1980年代に「怖い病気」であった心筋梗塞の「怖さ」は21世紀になって激減した。わずかな差異を科学的に占めるためには大量の症例を登録し、徹底的に追跡する必要がある。有効性を示したことでチカグレロルは天馬になるかもしれないが、関係者が尽くした努力は計りしれない。　抗血小板薬なので、出血リスクが増えることは予測の範囲である。「科学的に質の高い」試験であるため、出血イベントも精緻に計測した。われわれは、2次予防におけるアスピリン服用時の重篤な出血イベント発症率を、年率0.2～0.5％程度と理解して、患者からインフォームド・コンセントを取得していた。PEGASUS試験はわれわれの想定が現在も大きく違っていないことを裏付けた。アスピリン群の重篤な出血イベント発症率は1.06％/3年（年間0.3％程度）であった。60mg1日2回、90mg1日2回のチカグレロルを追加すると、重篤な出血イベント発症率は2.30％/3年、2.60％/3年と2倍以上に増加した。プラセボとの比較において、アスピリン服用者の頭蓋内出血が約1.6倍に増加していた過去の事実に比較すると、頭蓋内出血、致死性出血が増えていないことに関係者は胸をなでおろしたであろう。　アスピリン使用時には「この薬を飲むと1,000人のうち、2～5人くらいが重篤な出血を起こすけど、将来の心筋梗塞を25％減らせる。どうしようか？」との患者さんとのICのプロセスが、「アスピリンにチカグレロルを追加すると、1,000人のうち、5人に重篤な出血が起こるけど心筋梗塞や心血管死亡、脳卒中は15％くらい減る。どうしようか？」となる。重篤な出血に頭蓋内出血、致死的出血が含まれないことは朗報であるが、このような説明によって、どの程度の患者さんが長期のチカグレロルの服用を希望するかを予測することは難しい。ATPに似たチカグレロルでは徐脈、呼吸困難感などの自覚的、他覚的副作用の増加も実臨床では問題になる。認可承認後に爆発的に売り上げを伸ばしたクロピドグレルは、CAPRIE試験ではほんのわずかにアスピリンに勝る優越性を示したのみであった。筆者ら血小板研究の専門家は、クロピドグレルの爆発的売り上げを予測できなかった。抗血小板薬に比較すれば、はるかに重篤な出血イベントリスクの多い新規経口抗トロンビン薬、抗Xa薬が予防介入において広く使用されているのも、ランダム化比較試験を主導した研究者としての筆者の予測を超えた。チカグレロルがクロピドグレル並みの天馬となれば、わずかの差異のランダム化比較試験の結果が世界の医療界に影響を与える「てこ」のメカニズムを理解したいものである。