プライマリPCIを受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者への、ルーチンの用手的血栓除去の実施は、180日間の心血管死や心筋梗塞の再発などの複合アウトカムを改善しなかったことが示された。一方で、30日以内の脳卒中発生率は、用手的血栓除去により約2倍増大した。カナダ・ハミルトン総合病院のS.S. Jolly氏らが、1万732例について行った無作為化試験の結果、報告した。プライマリPCI時の用手的血栓除去は遠位塞栓を抑制し、微小血管の循環を改善するとされる。先行研究の小規模試験では、血栓除去による臨床転帰の改善が示唆されたが、大規模試験では相反する結果が報告されていた。NEJM誌2015年4月9日号（オンライン版2015年3月16日号）掲載の報告より。PCI前にルーチンの用手的血栓除去を実施　Jolly氏らは、プライマリPCIを実施予定のSTEMI患者1万732例を対象に、無作為化比較試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方にはPCI前にルーチンの用手的血栓除去を行い、もう一方にはPCIのみを行った。　主要アウトカムは、180日以内の心血管死、心筋梗塞の再発、心原性ショック、NYHA心機能分類IVの心不全の複合とした。主な安全性に関するアウトカムは、30日以内の脳卒中とした。30日以内の脳卒中発生率、血栓除去群が対照群の2.06倍　その結果、主要アウトカムの発生は、血栓除去群5,033例中347例（6.9％）、対照群5,030例中351例（7.0％）と、両群で同等だった（ハザード比：0.99、95％信頼区間：0.85～1.15、p＝0.86）。　心血管死も、血栓除去群3.1％、対照群3.5％と同等だった（同：0.90、0.73～1.12、p＝0.34）。主要アウトカムとステント血栓症または標的血管血行再建術の発生率も、それぞれ9.9％と9.8％で、同等だった。　一方、30日以内の脳卒中発生率については、対照群0.3％（16例）に対し血栓除去群は0.7％（33例）と、約2倍増大した（ハザード比：2.06、同：1.13～3.75、p＝0.02）。

　筆者の世代の循環器医にとって、ジギタリスはなじみの深い薬物である。学生のころ、ジギタリスは南米の矢毒から分離されたと教わったが、本当であるか否かを確認していない。筆者の世代にとって、心不全治療の唯一の選択ともいえる時代があった。ジギタリスは房室伝導を阻害するので、頻拍性不整脈に対しても広く使用されていた。また心房細動症例に対しても、脈拍コントロールのための主要薬剤であった。　心不全症例にジギタリスを使用しても効果がないとの報告はあった。それでも筆者の世代の循環器医は、若い時代からの慣習によりジギタリスを広く使用している。慢性心房細動の心拍コントロールにも実臨床ではいまだに広く使用されている。　今回発表されたROCKET-AFのデータベースでも、心房細動症例の37％がジギタリスを使用している実態を示した。ランダム化比較試験に登録される症例は、厳密な症例登録基準と除外基準を満たし、いわゆる治験慣れした施設からの特殊な症例サンプルである。また、ROCKET-AF試験の目的はPT-INR 2～3のワルファリン治療と、1日20mgを標準用量とするリバロキサバンの脳卒中・全身塞栓症予防効果の差異の有無の検証であって、死亡は2次エンドポイントにすぎない。そのため、本サブ解析はLancetというインパクトファクターの高い雑誌に発表され、統計解析はそれなりに充実しているが、発表された結果が実臨床に応用可能であるか否かの判断には、慎重になる必要がある。　ROCKET-AFに登録されたCHADS2 score 2点以上の非弁膜症性心房細動症例は、年間100例当たり4例以上が死亡する、死亡リスクの高い集団である。ジゴキシン使用と総死亡、血管死亡、突然死の増加も興味ある課題であるが、死亡に関するサブ解析が可能なほど死亡リスクの高い患者集団において、死亡率よりも低い脳卒中・全身塞栓症が1次エンドポイントであった事実を、臨床家は再認識する必要がある。非弁膜症性心房細動の症例を見たら、とくに抗凝固療法をしている症例では近未来の死亡リスクにこそ、注意を向ける必要があるのだ。

　肺炎球菌結合型ワクチンは、小児における肺炎球菌性肺炎、侵襲性肺炎球菌感染症、中耳炎、およびHIV感染症患者における肺炎球菌感染症を予防できることが示されてきた。成人においては、13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）は23価肺炎球菌多糖ワクチン（PPSV23）と比較し、免疫原性が優れていることは示されていたが、実際に成人の肺炎球菌感染症を予防できるかどうかはわかっていなかった。　本論文は、成人に対するPCV13の予防効果を検討したランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験である。2005年以前には、小児に対する肺炎球菌結合型ワクチンを導入していなかったオランダにおいて、2008年9月～2013年8月に実施された。65歳以上の成人を、（1）PCV13接種群（4万2,240例）と（2）プラセボ接種群（4万2,256例）に割り付けし、ワクチン血清型の肺炎球菌による市中肺炎、非菌血症性・非侵襲性肺炎球菌性肺炎、侵襲性肺炎球菌感染症の予防効果を調査した。原因菌がワクチンに含まれる血清型の肺炎球菌だったかどうかの確認には、血液などの無菌材料からの培養検体に加えて、ワクチン血清型特異的尿中抗原検査を用いた。　　per-protocol解析では、ワクチン血清型による市中肺炎はPCV13接種群で49例、プラセボ群で90例発生し、ワクチン効果は45.6％（95.2％信頼区間：21.8～62.5％）だった。同様に、非菌血症性・非侵襲性肺炎球菌性肺炎の発生数は、それぞれ33例と66例で、効果は45.0％（同：14.2～65.3％）、侵襲性肺炎球菌感染症の発生数は、それぞれ7例と28例で、効果は75.0％（95％信頼区間：41.4～90.8％）だった。ワクチン効果は試験期間中持続した（平均フォローアップ期間3.97年）。肺炎球菌以外も含めた全市中肺炎の発生数は、それぞれ747例と787例で、ワクチン効果は5.1％（95％信頼区間：－5.1～14.2％）だった。全死因死亡者数は両群間で同等だった。肺炎球菌感染症に関連した死亡者数は、ワクチンの有効性を解析する意味を持たないほど両群共に少なかった。　本試験はCAPiTA trialと呼ばれる臨床試験である。PCV13による成人の肺炎球菌感染症の予防効果を示した最初の論文であり、本試験の結果を受けて米国の予防接種諮問委員会（ACIP）の推奨が「PCV13をすべての65歳以上の成人に対して接種すること」と変更になった。　　本邦においてPCV13は、2014年6月に65歳以上の成人に対して適応拡大されている。それに加えて、2014年10月からは65歳以上の成人を対象としたPPSV23の定期接種が開始されており、成人に対する肺炎球菌ワクチンの接種が複雑になっている。　米国では、PCV13はPPSV23と連続して使用される。ACIPは、（1）肺炎球菌ワクチン接種歴のない場合は、まずPCV13を接種し、6～12ヵ月後にPPSV23を接種、（2）65歳以降にPPSV23の接種歴がある場合は、PPSV23の接種から1年以上空けてPCV13を接種、（3）65歳未満にPPSV23の接種歴がある場合は、PPSV23の接種から1年以上空けてPCV13を接種し、その6～12ヵ月後にPPSV23を接種するように推奨している。PCV13とPPSV23を連続接種することにより高い免疫原性を得ることが期待できるが、至適接種間隔はわかっていない。また、連続接種による臨床効果を示した研究はなく、今後のさらなる研究が待たれる。

　高リスク大動脈弁狭窄症患者に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、標準治療である外科的大動脈弁置換術（SAVR）とほぼ同等の臨床転帰をもたらすことが、米国・Baylor Scott & White HealthのMichael J Mack氏らが実施したPARTNER 1試験で示された。本試験では、TAVRの1年死亡率は、非手術例では標準的非手術療法よりも優れ、手術を行った高リスク例ではSAVRに対し非劣性であり、これらの知見は2年、3年時も維持されていた。研究グループは今回、高リスク例における5年時の臨床転帰の解析を行い、Lancet誌オンライン版2015年3月15日号で発表した。5年転帰を外科的置換術と比較　PARTNER 1試験は、欧米の25の病院（カナダ2施設、ドイツ1施設、米国23施設）が参加した無作為化対照比較試験（Edwards Lifesciences社の助成による）。対象は、重度の症状を呈する大動脈弁狭窄症で、専門医チームにより、SAVRでは施術後30日以内の死亡のリスクが15％以上と判定された患者であった。　被験者は、TAVRまたはSAVRを施行する群に無作為に割り付けられた。TAVR群の患者には、バルーン拡張型ウシ心嚢膜弁が経大腿動脈または経心尖アプローチで留置された。主要評価項目は施術後1年時の死亡であり、5年時の転帰の解析を行った。5年全死因死亡率：67.8 vs. 62.4％、弁周囲逆流が問題　699例が登録され、TAVR群に348例、SAVR群には351例が割り付けられた。TAVR群のうち244例に経大腿動脈アプローチ、104例には経心尖アプローチが行われた。TAVR群の4例が実際にはTAVRを受けず、5例がフォローアップ不能となり、4例は施術後に試験から脱落した。　全例の平均年齢は84.1歳、94％がNYHA心機能分類3/4であり、平均Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality（STS PROM）スコアは11.7％であった。フォローアップ期間中央値は3.14年だった。　5年時の全死因死亡率は、TAVR群が67.8％、SAVR群は62.4％であり、両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.86～1.24、p＝0.76）。　脳卒中/一過性脳虚血発作、脳卒中/一過性脳虚血発作/死亡、心筋梗塞、心内膜炎、腎不全、新規ペースメーカー留置の頻度に差はなかったが、TAVR群では重篤な血管合併症（11.9 vs. 4.7％、p＝0.0002）が多く、大出血（26.6 vs. 34.4％、p＝0.003）が少なかった。　外科的弁置換を要する構造的弁劣化は両群ともにみられなかった。中等度～重度の大動脈弁逆流が、TAVR群の14％（40/280例）、SAVR群の1％（2/228例）にみられ（p＜0.0001）、TAVR群の5年死亡率の上昇に関連していた（軽度以下の逆流による死亡率56.6％に対し中等度～重度の逆流の死亡率は72.4％、p＝0.003）。大動脈弁逆流のほとんどの原因が弁周囲逆流であった。　著者は、「5年後の両法の死亡および脳卒中の発症率はほぼ同等であったが、TAVRでは弁周囲逆流の頻度が高く、それが軽度の場合でも死亡率の上昇と関連した」とまとめ、「本研究は第1世代のデバイスに関する最初の試験である。第2、3世代は小型化が進み、弁周囲逆流の予防策も講じられているため、転帰が改善されている可能性がある。また、臨床経験の積み重ねにより、患者選択もより適切に行われている」と考察している。中等度リスクの2,000例を対象とする第2世代デバイスの臨床試験（PARTNER II試験）が進行中だという。

　米国・ケンタッキー大学のRyan B Griggs氏らは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）アゴニストの反復投与により脊髄後角におけるグリア活性化が変化し、神経障害性疼痛様反応が減少することを明らかにした。PPARγは核内受容体であることから、遺伝子発現の持続性変化が疼痛減少に関与すると考えられているが、著者らはこれまでに、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンの単回髄腔内注入が、ゲノム機構で必要とされる時間よりも短時間の30分以内に痛覚過敏を減少させることを示していた。今回の報告について著者らは、「脊髄性PPARγの活性化が標準的なゲノム活性から独立して神経障害性疼痛を急速に減少させることを示した最初の報告」と述べたうえで、「ピオグリタゾンは、1つにはアストロサイト活性化の減少によって、また、PPARγのゲノム性および非ゲノム性作用の両方を介して、神経障害性疼痛を速やかに阻害する」と結論付けた。Pain誌2015年3月号の掲載報告。　研究グループは、PPARγ活性化の迅速な抗痛覚過敏作用を検討する目的で、坐骨神経部分損傷ラットにピオグリタゾンを投与し痛覚過敏を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ピオグリタゾンは、投与5分以内に痛覚過敏を抑制した。・ピオグリタゾンの腹腔内または髄腔内投与による抗痛覚過敏作用は、PPARγアンタゴニストであるGW9662の全身投与または髄腔内投与によって阻害された。・ピオグリタゾンとタンパク質合成阻害剤であるアニソマイシンを同時に髄腔内投与し7.5分間隔で評価した結果、投与初期はピオグリタゾンの抗痛覚過敏作用に変化はなかったが、後に減少した。・坐骨神経部分損傷によって誘発されたGFAP発現の増加を、ピオグリタゾンは投与後60分以内に抑制した。

　死亡診断書や処方箋データを用いた研究によると、認知症患者に対するハロペリドールによる治療は、心臓突然死のリスク増大と関連していることが示唆されている。ルーマニア・トランシルバニア大学のPetru Ifteni氏らは、ハロペリドールで治療した認知症患者の突然死例において心臓突然死率が高いかどうかを、剖検所見を用い調査した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2015年3月19日号の報告。　1989年から2013年までに、精神科病院に入院した行動障害を伴う認知症患者1,219例のうち、65例（5.3％）が突然死していた。突然死後、剖検を完了したのは55例（84.6%）であった。剖検例のうち27例（49.1％）が、経口ハロペリドール単剤（2.2㎎±2.1㎎/日）治療を受けていた。多変量比較および多変量回帰分析を用い、心臓突然死および非心臓突然死であった患者群との比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・死亡の主な原因は、心臓突然死（32.7%）、心筋梗塞（25.5%）、肺炎（23.6%）、脳卒中（10.9%）であった。・心臓突然死患者と解剖学的に死亡原因が特定された患者では、ハロペリドールの治療率に差はなかった（p＝0.5）。・心臓突然死患者では、アルツハイマー型認知症（p＝0.027）、心臓病の既往歴（p＝0.0094）の割合が高く、気分安定薬による治療率が低かった（p＝0.024）。しかし、これらはいずれも心臓突然死の独立した危険因子ではなかった。・剖検データによる本調査では、精神科入院認知症患者に対する経口ハロペリドールの使用は、心臓突然死リスクと関連しないことが示唆された。関連医療ニュース 日本では認知症への抗精神病薬使用が増加 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット 統合失調症患者の突然死、その主な原因は  担当者へのご意見箱はこちら

　エドキサバンは、日本企業が開発した薬剤である。日本が国際共同試験をリードして、日本国内に臨床データベースがあれば、日本の研究者は数多くの興味深い臨床的研究を発表できたはずである。今回Mega博士らが発表した遺伝子型とワルファリンの薬効については、高橋 晴美博士をはじめ、日本人研究者による先行研究がある。ENGAGE AF-TIMI 48試験は科学的にきわめて質の高い研究であり、かつ登録された症例の数が多いので、Mega博士らの本研究は今後も世界にインパクトを持つ。　ワルファリンは血漿蛋白に結合する。結合しなかったfreeワルファリンが、肝臓のCYP2C9により活性型ワルファリンに転換される。活性型ワルファリンの産生速度は、CYP2C9の遺伝子型に強く作用される。さらに、活性型ワルファリンはVKORC1による凝固因子の機能的完成を阻害する。その作用もVKORC1の遺伝子型に影響を受ける。薬理学的シミュレーション研究でもCYP2C9の遺伝子型とワルファリンの効果の関係の大きさは示唆されていた。この2つの遺伝子型を事前に知っていれば、ワルファリン治療に過剰に反応するグループ、大量のワルファリンが必要な患者グループの同定が可能との仮説が持たれていた。本研究では遺伝子型とワルファリン使用例の、使用早期の出血リスクの関係を示した。　個人の遺伝子を低廉に取得できる時代には、遺伝子型に基づいた個別化医療が期待できる。ワルファリンは個別化医療の恩恵を最も受ける薬剤と想定される。Mega博士らは、CYP2C9とVKORC1の遺伝子型を知れば、ワルファリン服用早期の出血イベントが低下することを示した。パーソナルゲノム情報を基盤とする、未来の個別化医療へのインパクトの高い研究である。日本企業の薬剤でありながら、日本の研究者は共著者にもいない。とてもインパクトの高い研究だけに、臨床データベースを国内に持てない悔しさを、あらためて感じさせる研究であった。

　EBM（Evidence Based Medicine）を基本原理とする現在の医療において、臨床データベースの保有には圧倒的な意味がある。エドキサバンは日本企業が開発した薬剤である。日本企業には抗トロンビン薬があるがトロンビンの時代から、選択的凝固因子阻害薬の開発力は外資企業に先行していた。残念ながら、分子としての抗Xa薬を介入したときの個人の反応は予測不可能な程度にしか、現在の医学は成熟していない。結果として、エドキサバン介入時の臨床データベースを持っているものが強い。　第一三共の開発したエドキサバンであるが、非弁膜症性心房細動におけるワルファリンとの比較試験「ENGAGE AF-TIMI 48」は、ハーバード大学のTIMI groupをスポンサーとして施行された。膨大なデータベースからは、多くの科学的事実が公表される。本論文も重要なサブ解析の1つである。日本企業が開発した薬剤を用いた試験の重要なサブ解析であるが、残念ながら日本人は著者として参加していない。　ENGAGE AF-TIMI 48試験のプロトコルは単純ではなかった。ワルファリンと2用量のエドキサバンの有効性、安全性の検証を目指した部分のみでも、十分に複雑であった。さらに、本試験では来院時にクレアチニン・クリアランスが30～50mL/分の人、体重が60kg以下の人、または、P糖タンパク質の相互作用のある併用薬を服用したときには、エドキサバン投与量を半減した。試験の最初のみでなく、中途でも減量する基準を設けることにより、抗Xa効果の標準化を目指した。試験の規模が大きいので、プロトコルに規定された30、60mgの標準投与量から減量した5,356例と、減量しなかった1万5,749例の比較が可能であった。抗Xa活性のトラフ値を6,780例にて把握できたことも、科学的試験として、多くの情報をわれわれに与えることができる試験であったといえる。　ランダム化比較試験では、基本的に1つの臨床的仮説の検証のみが可能である。ENGAGE AF-TIMI 48試験では、二重盲検二重ダミー試験として、実臨床に近い0.5mg刻みのワルファリンのコントロールを行った。PT-INR 2.0～3.0を仮の「標準治療」とすることも徹底していた。TTRもきわめて高い。質の高いワルファリン治療下では、血栓イベントも出血イベントも起こりにくい。仮説検証試験としてはエドキサバンの優越性は示せなかった。　50年使用してきたワルファリンに「PT-INR 2.0～3.0」という枠をはめても、ワルファリンが優れた薬剤であることを示したのがENGAGE AF-TIMI 48試験であった。それでも、臨床的特徴に基づいて減量することにより、エドキサバン群の出血イベントリスクを示すことができたので、減量好きな日本の臨床家にはありがたい研究結果であったといえる。　筆者は本試験のDSMB（Data and Safety Monitoring Board）であったので、筆者には資格がないが、本試験に症例を登録した研究者であれば、ぜひ、本研究のような日本の臨床家に役立つサブ解析を主導したいと思った。主導するのがTIMI groupであることを受け入れるとしても、日本人研究者の1人として共著者になり、論文作成段階から寄与したかった魅力的研究である。

解説事例では、「1型糖尿病」の患者に、ビルダグリプチン（エクア®）錠50mg 2Tを処方したところD事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの: 支払基金）にて査定となった。同錠の適応を添付文書で確認してみる。効能又は効果に「2型糖尿病」のみが記載されている。事例の傷病名は「1型糖尿病」であるため適応がない。さらに、同剤の禁忌に「糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、「1型糖尿病」の患者（インスリンの適用である）」と記載されていた。患者安全の側面からも「1型糖尿病」への投与は避けるべき薬剤であろう。医師の処方後の薬剤監査をすり抜けて患者に投与した原因は、「糖尿病」という病名に適応があると各部署で思い込んでしまったことにあった。レセプトチェックシステムでは、患者投与後に対応となるため、処方入力時に稼働する薬剤監査システムの禁忌表示を大きくして、過誤を防ぐように対応した。

　急性冠症候群（ACS）患者に対する侵襲的処置では、経橈骨動脈アクセスが、経大腿動脈アクセスに比べ臨床的有害事象の抑制効果が優れることが、オランダ・エラスムス医療センターのMarco Valgimigli氏らが行ったMATRIX Access試験で確認された。ACS患者に対する抗血栓療法を併用した早期の侵襲的処置の重要な目標は、出血イベントを抑制しつつ効果を維持することである。侵襲的処置で頻度の高い出血部位は心臓カテーテル検査時の大腿動脈穿刺部であり、経橈骨動脈アクセスは技術的な困難を伴うが止血の予測がしやすいとされる。2つのアクセス法の有害事象を比較した試験では、相反する結果が提示されているという。Lancet誌オンライン版2015年3月13日号掲載の報告。2つのアクセス法の有害事象を無作為化試験で比較　MATRIX Access試験は、経橈骨動脈的インターベンションにおける穿刺部位の出血や血管合併症の抑制効果を検討する多施設共同無作為化試験（Medicines Company社などの助成による）。対象は、冠動脈造影や経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の適応とされるACS患者（ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞）であった。　被験者は、経橈骨動脈または経大腿動脈的にアクセスする群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、30日時の重度の冠動脈有害事象（死亡、心筋梗塞、脳卒中）と、最終的な臨床的有害事象とした。後者の定義は、重度の冠動脈有害事象または冠動脈バイパス移植術（CABG）とは関連のない大出血（Bleeding Academic Research Consortium[BARC]の出血性合併症重症度分類の3または5型）とした。　2011年10月11日～2014年11月7日までに8,404例が登録され、経橈骨動脈群に4,197例、経大腿動脈群には4,207例が割り付けられた。平均年齢は経橈骨動脈群が65.6歳、経大腿動脈群は65.9歳で、75歳以上はそれぞれ25.4％、26.2％含まれ、男性が74.5％、72.4％を占めた。メタ解析で大出血、冠動脈有害事象、死亡が改善　30日時の重度の冠動脈有害事象の発現率は、経橈骨動脈群が8.8％、経大腿動脈群は10.3％（率比[RR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.74～0.99、p＝0.0307）であり、有意な差は認めなかった［α水準が2.5％（p＜0.025）の場合に有意差ありと定義］。　最終的な臨床的有害事象の発現率は、経橈骨動脈群が9.8％、経大腿動脈群は11.7％（RR：0.83、95％CI：0.73～0.96、p＝0.0092）と、有意差がみられた。この差には、非CABG関連のBARC 3/5型大出血（1.6 vs. 2.3％、RR：0.67、95％CI：0.49～0.92、p＝0.0128）および全死因死亡（1.6 vs. 2.2％、RR：0.72、95％CI：0.53～0.99、p＝0.0450）の影響が大きかった。　また、既報の試験（RIVAL試験）に本試験のデータを加えてメタ解析を行ったところ、経橈骨動脈アクセスにより大出血（RR：058、95％CI：0.46～0.72、p＜0.0001）、重度の冠動脈有害事象（RR：0.86、95％CI：0.77～0.95、p＝0.0051）、全死因死亡（RR：0.72、95％CI：0.60～0.88、p＝0.0011）が減少したが、心筋梗塞や脳卒中の発症には影響はなかった。　さらに、本試験に関連してコホート内症例対照研究を行ったところ、BARC 2/3型の出血は出血以外の原因による死亡と強く関連した。　著者は、「経橈骨動脈アクセスは、ACS患者に対する侵襲的処置の標準とすべきことが示唆された」と結論付けている。

　アトピー性皮膚炎（AD）は主に乳幼児に発症する。しばしば局所ステロイド薬が処方されるが、副作用に対する懸念のためコンプライアンス不良となることが多く、非ステロイド薬が必要となる。アイスランド大学のBardur Sigurgeirsson氏らは、5年間の長期大規模非盲検試験を行い、ピメクロリムス1％クリーム（PIM、国内未承認）および局所ステロイド薬はいずれも安全で長期治療による免疫系への影響はなく、局所ステロイド薬の使用量を減少させることを示した。著者らは、「PIMは局所ステロイド薬と同程度に有効で、軽～中等症のAD乳幼児に対する第一選択の治療薬となりうることを支持する結果である」とまとめている。Pediatrics誌オンライン版2015年3月23日号の掲載報告。　軽～中等症のAD乳児2,418例を対象に検討した。PIM＋増悪時の局所ステロイド薬短期併用（PIM）群（1,205例）または局所ステロイド薬群（1,213例）に無作為化し、5年間治療した。　主要評価項目は安全性とし、副次的評価項目は長期有効性であった。治療成功は、治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価（Investigator's Global Assessment：IGA）スコアが0（寛解）または1（ほぼ寛解）と定義した。　主な結果は以下のとおり。・PIM群および局所ステロイド薬（TCS）群は、いずれも速やかに効果が発現し、3週までに治療成功率は50％を超えた。・5年後の治療成功率（IGAで評価）は、全体で85％超（PIM群88.7％、TCS群92.3％）、顔で95％（同：96.6％、97.2％）であった。・PIM群ではTCS群と比較し、局所ステロイド薬の使用日数が非常に少なかった（7 vs. 178日）。・有害事象のプロファイルおよび発現頻度は両群で類似しており、液性あるいは細胞性免疫機能障害の所見は認められなかった。

　ホルモンの調節不全は、さまざまな精神障害における自殺の危険因子と関連している。甲状腺ホルモンやプロラクチンは、統合失調症の病態生理に影響を及ぼしている。インド・ジャワハルラール医学教育研究大学院研究所のJancy Jose氏らは、統合失調症患者における甲状腺ホルモンとプロラクチンレベルを分析し、疾患の重症度や自殺リスクとの関連を調査した。Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry誌オンライン版2015年2月10日号の報告。　本研究は、統合失調症群38例とコントロール群38例で実施された。全例で、血清甲状腺ホルモンとプロラクチンを測定した。疾患の重症度はPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）を用い、自殺念慮はC-SSRS（コロンビア自殺評価尺度）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症群では、コントロール群と比較して血清プロラクチン（p＝0.004）、遊離T4（p＝0.029）が有意に高かった。・血清プロラクチンは、PANSS陰性尺度スコアの高さと有意に関連していた（r＝0.418、 p＝0.008）。PANSS陽性尺度、総合精神病理尺度のスコアとの関連は認められなかった。・甲状腺ホルモンと疾患重症度との関連は認められなかった。・自殺念慮は、遊離T4の高い統合失調症患者でより多くみられたが、プロラクチンレベルとの関連は認められなかった。関連医療ニュース プロラクチン上昇リスクの低い第二世代抗精神病薬はどれか 自殺念慮と自殺の関連が高い精神疾患は何か 日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大

　日本ではあまり報道されなかったが、本年1月米国のオバマ大統領は一般教書演説においてPrecision Medicineの推進を宣言した1)。Precision Medicineとは、簡単に言えば、個々の患者の遺伝情報、環境因子などの情報に基づいた最適な医療、鍵と鍵穴とがぴったりと符合するような医療である。それに近いものは、わが国で個別化医療、オーダーメイド医療、テーラーメイド医療などとさまざまに呼称されているものが含まれる。本論文においては「有益性に基づいたテーラーメイド治療（benefit based tailored treatment）」と名付けられているが、その意義は2型糖尿病発症予防とPrecision Medicineの文脈において理解する必要がある。　DPP (Diabetes Prevention Program)は、2型糖尿病の発症が生活習慣介入、またはメトホルミン投与により予防可能であることを明らかにした試験である2)。DPPが介入の対象としたのは2型糖尿病発症リスクの高いprediabetesである。約3年の介入期間中に生活習慣介入またはメトホルミン投与により、対照群に比して2型糖尿病の発症相対リスクがそれぞれ58％、31％減少した。著者らはこのデータを用いて、2型糖尿病発症リスク予測モデルを作成した。2型糖尿病発症リスクに関する17の因子から選択してモデルに組み込んだのは、（1）空腹時血糖、（2）HbA1c、（3）中性脂肪、（4）高血糖の家族歴、（5）ウエスト、（6）身長、（7）ウエストヒップ比の7因子である（これらの7因子を使用したノモグラムも原著論文のSupplementに掲載されているので参照されたい）。　このモデルを用いて計算した、個々の患者の2型糖尿病発症の絶対リスク別に患者を低リスク群から高リスク群の4群に分けて、それぞれの群における生活習慣介入、またはメトホルミン投与による2型糖尿病発症の絶対リスク減少を有益性と定義して評価した。その結果、生活習慣介入はすべての群で有益であったが、メトホルミン投与による有益性のほとんどは最高リスク群に限定されていた。リスク予測モデルを用いて個々の患者の絶対リスクを定量化することで、個々の患者の受ける有益性を最大化することが可能であることを明らかにした点で、臨床的意義が大きい。　生活習慣介入がほとんどの患者に対して不利益をもたらさないことは自明であろう。一方、メトホルミンはきわめて有効かつ安全な薬剤であるが、消化器症状などの不利益は皆無ではない。今回のリスク予測モデルを用いることで、メトホルミン投与による2型糖尿病発症予防の現実化に向けて、われわれは一歩前進したといえる。　EBMはランダム化比較試験などで得られたエビデンスを、個々の患者の価値観、病状や周囲の状況を考慮して適用していくプロセスであるが、その際に常に問題になるのがエビデンスの外的妥当性（applicability）である。エビデンスは本質的に“平均的患者”の受ける有益性を示すだけであり、この平均的な有益性を平均的でない眼前の個々の患者に、いかに上手に当てはめていくかが医者の技量（clinical expertise）である。一方で、この“平均的患者”をより眼前の患者に近付ける方向がPrecision Medicineであるといえる。Precision Medicineは患者の遺伝情報に基づく個別化医療を目指しているが、2型糖尿病のようなpolygenic diseaseに対して、遺伝情報がどこまで有効かは現時点で明らかになっていない。さらにDNA解析技術が飛躍的に進歩したとはいえ、日常臨床で簡単に使用できるものでもない。本論文で開発されたリスク予測モデルは、遺伝情報を含まない因子で構成されており、日常臨床において応用可能である。今後は同様の解析がACCORDなどのほかの臨床試験結果にも応用され、さまざまなBenefit Based Tailored Treatmentが可能になるだろう。

　外科的大動脈弁置換手術（AVR）非適応の大動脈狭窄（AS）症例に対する無作為化前向き臨床試験（PARTNER）における、TAVRの5年の成績を検討した。　カナダ、ドイツ、米国の21の経験深い弁膜症治療センターで、大腿動脈TAVRとASに対するvalvuloplastyを含む標準内科治療に1：1に割り付け、比較した。3,015例をスクリーニングし、358例（平均年齢83歳、STS死亡率スコア11.7％、女性54％）を抽出し、TAVRおよび標準治療に各179症例を割り付けた。　5年死亡率はTAVR 71.8％、標準治療93.6％であった（p＜0.0001）。5年目の時点でNYHA class 1か2であった症例は、TAVR生存49症例中42例（86％）、標準治療生存5症例中3例であった。心エコー図ではTAVR群で弁破綻は無く、良好な弁機能状態を示した（5年目の大動脈弁口面積1.52cm2、平均弁圧較差10.6mmHg）。　外科的AVR非適応のAS症例において、TAVRは標準治療に対して良好な治療成績を示した。適切な症例選択はTAVRの有効性を最大限にし、合併症を減少せしめることに有効であった。

第1回　気管支喘息治療のスタンダードは？ 第2回　吸入ステロイドを使い分けるポイントは？ 第3回　気管支喘息で経口ステロイドはどう使う？ 第4回　風邪症状から肺炎を疑うポイントは？第5回　呼吸器感染症の迅速診断は臨床で使える？第6回　肺炎のempiric therapyの考え方とは？第7回　COPDの薬物療法は何から始める？第8回　呼吸リハビリテーション、プライマリ・ケアでできることは？第9回　在宅酸素療法の基本的な考え方は？第10回　慢性咳嗽の原因疾患を鑑別する方法は？第11回　アトピー咳嗽と咳喘息、どう見分ける？第12回　成人の百日咳、鑑別と検査のポイントは？第13回　結核の発見と対応のポイントは？第14回　肺塞栓を疑うポイントは？第15回　肺の聴診のコツは？ 日常診療におけるジェネラリストの素朴な疑問に一問一答で回答するＱ＆Ａ番組！気管支喘息や肺炎、COPDなどの実臨床でよく見る呼吸器疾患の診察、検査、治療に関する15の質問を、番組ＭＣの前野哲博先生が経験豊富なスペシャリスト・長尾大志先生にぶつけます！第1回　気管支喘息治療のスタンダードは？ プライマリ・ケアで扱うことも多い気管支喘息。寛解への近道は継続した投薬です。そのため、患者のアドヒアランスを高めることも治療のキーポイント。治療の原則と併せて、最も効果がある処方例をズバリお教えいたします！第2回　吸入ステロイドを使い分けるポイントは？ 吸入ステロイドは気管支喘息治療薬のスタンダードですが、その剤形やデバイスは年を追うごとに進歩しています。かつて主流だったMDIと、近年数多く発売されているDPI。それぞれの特徴と使い分けをズバリお教えいたします。また、気管支喘息治療でよく使用されるDPI合剤の使い分けについても伝授。吸入ステロイドの選択はこの番組でばっちりです！第3回　気管支喘息で経口ステロイドはどう使う？気管支喘息治療では発作時の対処も重要なポイント。発作止めとしてよく使用する経口ステロイドですが、怖いものと思って、おそるおそる使っては効果も半減してしまいます。今回は、効果的に使用するために重要な投与量と中止のタイミングをズバリ解説。救急での受診後に処方する場合など発作時以外の使い方も併せてレクチャーします。第4回　風邪症状から肺炎を疑うポイントは？風邪はプライマリ・ケアで最もよく見る症状のひとつ。風邪症状から肺炎を見逃さないために、風邪の定義、そして風邪をこじらせた場合、初めから肺炎だった場合など、様々なシュチエーションに応じた見分け方のコツをズバリお教えします。第5回　呼吸器感染症の迅速診断は臨床で使える？インフルエンザに迅速診断は必要？肺炎を疑う場合に使うのはどの検査？信頼性は？迅速診断に関する疑問にズバリお答えします。マイコプラズマ、尿中肺炎球菌、レジオネラ菌。それぞれの原因微生物ごとの迅速診断の特徴やキットの使い勝手など実臨床に役立つ情報をお届けします。第6回　肺炎のempiric therapyの考え方とは？肺炎だけど起炎菌が同定できない！そんなときに行うのがempiric therapyです。今回はプライマリ・ケアで多い市中肺炎に焦点をあてて、empiric thearpyの進め方を解説します。その際、最も重要なのは肺炎球菌なのかマイコプラズマなのか予想すること。この2つを見分けるポイントと、またそれぞれに適した薬剤をズバリお教えします。第7回　COPDの薬物療法は何から始める？急激に患者数が増加するCOPD。2013年にガイドラインが改訂され、第1選択薬に抗コリン薬とβ２刺激薬が併記されました。でも実際に専門医はファーストチョイスにどちらを使っているのか？抗コリン薬が使えない場合はどうする？喀痰調整薬ってどんな患者に有用？COPDの薬物療法についてズバリお答えします。第8回　呼吸リハビリテーション、プライマリ・ケアでできることは？COPD治療に必要な呼吸リハビリテーション。専門の機械や人員のいないプライマリ・ケアでもできることはあるの？答えはYES！と長尾先生は断言します。専門病院のような細かいプログラムは不要。しかもプライマリ・ケア医の強みを活かせる指導なのです。第9回　在宅酸素療法の基本的な考え方は？専門病院で導入された在宅酸素療法。どういうときならプライマリ・ケア医の判断で酸素量を増やしてもいいの？SpO2の管理目標値はどのくらい？嫌がる患者さんに在宅酸素を継続してもらうコツはある？などの疑問にズバリ答えます！第10回　慢性咳嗽の原因疾患を鑑別する方法は？長引く咳を主訴に来院する患者さん、最も多い感染後咳嗽を除外したあとに残るのは慢性咳嗽です。慢性咳嗽の原因疾患は、副鼻腔炎、後鼻漏、胃食道逆流、咳喘息と多彩。これらをどのように鑑別するのか？ズバリそのキーポイントは喀痰のありなしなのです！今回の講義ではすぐに使える鑑別のノウハウをレクチャーします。第11回　アトピー咳嗽と咳喘息、どう見分ける？慢性咳嗽の代表的な鑑別疾患である、咳喘息とアトピー咳嗽。この２つはどう違うの？アトピー咳嗽という言葉はよく耳にするけれど、実は慢性咳嗽の半数は咳喘息なのだそう。今回は両者の違いを端的に解説。咳喘息の特徴的な症状や診断と治療を兼ねた処方例まで網羅します。第12回　成人の百日咳、鑑別と検査のポイントは？百日咳は近年、成人の罹患率が高まり、受診する患者も増えてきました。成人では特徴的な症状が見られにくく、診断ができるころには治療のタイミングを逸しているのも診療の難しいところ。今回はそんな百日咳の鑑別のコツや検査をすべき対象について、ズバリお教えいたします！第13回　結核の発見と対応のポイントは？再興感染症とも言われる結核。早期の発見治療にはプライマリケアでの対応が重要です。今回は特徴的な感染徴候やリスク因子をレクチャー。検査はクオンティフェロンと喀痰検査どちらがいい？周囲に感染者が出たと心配する患者さんにどう対応したらいい？などの質問にもズバリお答えいたします！第14回　肺塞栓を疑うポイントは？いち早く発見したい肺塞栓症。確定診断までの流れなどのベーシックな知識はもちろん、造影ＣＴやＤダイマーなどの検査ができないときでも肺塞栓を除外できる条件をズバリお教えします！第15回　肺の聴診のコツは？肺の聴診は基本的な手技。どうやってカルテに書いたら伝わりやすい？今回は代表的な4つの肺雑音の特徴とカルテの記載方法をレクチャーします。連続性か断続性か、高音か低音かなど、聞き分けるコツと、その機序も併せて解説。仕組みの講義で病態生理の理解も深まること間違いありません！

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者糖尿病合併症が心配で……。医師糖尿病になられて、何年ぐらいになりますか？患者10年ぐらいになります。最初は頑張って運動もしていたんですが、最近は、なかなかできなくて……。医師なるほど。運動は、合併症を予防するだけでなく、寿命も伸ばすそうです。患者そうなんですか。医師それに……。患者それに何ですか？（興味津々）医師少し強めの運動の方が、効果は高いそうです。少しずつ運動の強さを高めるといいみたいですよ。体力もついていきますし……。患者また、運動を頑張ります。これからは少し強めにですね。●ポイント適度な強さの運動が、合併症予防と寿命延長につながることを上手に説明1）Blomster JI, et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 1008-1012.

高血圧治療ガイドライン2014でも示すとおり、各種降圧薬には各々の積極的適応が存在し、高血圧治療においては、それに対応した単剤/併用療法を考慮します。また、配合剤の登場により、患者の負担もより少なくなっています。本コンテンツでは、 N型Caチャネル阻害により交感神経亢進を抑制するシルニジピンと、ARBとの合剤であるシルニジピン/バルサルタン配合錠にスポットをあて、有用性とそのメカニズムを動画で詳しく解説します。

　米国・クリスト病院心血管センターのDean J. Kereiakes氏らはDAPT無作為化試験（Dual Antiplatelet Therapy Randomized Clinical Trial）の結果、ベアメタルステント（BMS）留置後12ヵ月間のアスピリン＋チエノピリジン系薬の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の忍容性を認めた患者について、さらに同療法を18ヵ月間延長しても、ステント塞栓症、主要有害心・脳血管イベント（MACCE）、中等度～重度の出血の発生に関して、プラセボと比較して統計的に有意な差はみられなかったことを報告した。ただし今回の結果について著者は、BMSサブセットの検出力の不足を指摘し、さらなる検討が必要だとまとめている。JAMA誌2015年3月17日号掲載の報告より。BMS後のDAPT至適期間について、12ヵ月vs. 30ヵ月を検討　薬剤溶出ステント（DES）はBMSと比較して再狭窄を抑制するが、ステント塞栓症や有害心血管イベントの相対的なリスクについては明らかになっていない。また、DES後1年超のDAPTは虚血性イベントを抑制するが、虚血性イベントリスクはBMS後でより低いことが認められている。しかしBMS後のDAPTの至適期間については明らかになっていない。　こうした背景を踏まえて、研究グループは次の2点を比較検討した。（1）BMS留置後アスピリン＋チエノピリジン系薬投与の30ヵ月vs. 12ヵ月の、ステント塞栓症およびMACCE（死亡、心筋梗塞または脳卒中の複合）の発生率を比較検討する、（2）事前規定の二次解析としてDESまたはBMS留置治療群に無作為に割り付けられた患者を統合したコホートで、治療期間の影響について比較検討する。　試験は国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照にて、2009年8月に開始された。最終フォローアップは2014年5月。試験は、ステント留置後、出血または虚血性イベントを認めず12ヵ月間のDAPT治療を完了した患者において、30ヵ月時点まで延長してチエノピリジン系薬vs. プラセボの投与を受け比較検討するようデザインされた。　アスピリン治療を受けていた無作為化患者（BMS、DES両留置患者を含む）は1万1,648例であり、そのうち延長期間の12～30ヵ月にチエノピリジン系薬またはプラセボを投与された患者は、BMS群1,687例、DES群9,961例であった。　主要評価項目は、ステント塞栓症、MACCE、中等度～重度の出血だった。延長によるステント塞栓症、MACCE、中等度～重度出血に有意差なし　結果、BMS群1,687例（チエノピリジン系薬延長群842例、プラセボ群845例）において、ステント塞栓症の発生率は、チエノピリジン系薬延長群0.5％（4例）、プラセボ群1.11％（9例）で有意な差はなく（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.15～1.64、p＝0.24）、MACCEの発生（4.04％[33例] vs. 4.69％[38例]、HR：0.92、95％CI：0.57～1.47、p＝0.72）、また中等度～重度出血の発生（2.03％[16例] vs. 0.90％[7例]、p＝0.07）についても有意な差はみられなかった。　無作為化された全患者1万1,648例でみると、ステント塞栓症の発生率は、チエノピリジン系薬延長群0.41％（23例）vs. プラセボ群1.32％（74例）（HR：0.31、95％CI：0.19～0.50、p＜0.001）、MACCE発生率は同4.29％（244例）vs. 5.74％（323例）（同：0.73、0.62～0.87、p＜0.001）と、いずれもチエノピリジン系薬延長群で有意な抑制がみられた。一方、中等度～重度出血の発生率は2.45％対（135例）vs. 1.47％（80例）（p＜0.001）で、チエノピリジン系薬延長群の有意な増大がみられている。