非常に精力的な研究であり、かつ読み応えのある論文である。　治療の発達した現代においても、腫瘍径やリンパ節転移で示される病期が死亡率と関連するというデータはリーズナブルであり、それゆえ病期を正確に把握することは重要である。著者らは、そのことをもって早期発見が重要であるという結論に結び付けている。　しかし、この論法は適切であるとは言えない。Luminal Aのように、進行がきわめて遅く予後良好な腫瘍は検診で発見されやすく、早期に治療される傾向がある。逆に、増殖率のきわめて高い腫瘍は検診で見つかりにくく、中間期乳がんとして大きな病変で発見される可能性が高い。つまり、進行して発見される腫瘍は、もともと悪性度の高いがんの傾向があると考えることもできる。　2006～12年コホートでは、ホルモン受容体、HER2蛋白発現の検索が多くなされているが、unknownも決して少なくないことも含め、これらの検索だけでは生物学的要因の影響を完全に取り除くことは現時点では難しい。著者らも研究の限界で述べているように、2つのコホートにおける経過観察期間の差や併存疾患の影響も無視することはできない。　悪性度の高い乳がんを早期発見できるような方法論が進んでくると、このようなデータがさらに大きな意味を持ってくるだろう。

第10回　肺がん、メラノーマ 米国での新薬最新情報キーワードニボルマブ/ペンブロリズマブの肺がん適応メラノーマのイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法Drug Rep.

　インスリン複数回/日治療中の血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者に対し、GLP-1製剤リラグルチド（商品名：ビクトーザ）を併用することで、低血糖リスクを増大することなく血糖コントロールを改善し、体重減少およびインスリン投与量を減らせることが報告された。スウェーデン・イエーテボリ大学のMarcus Lind氏らが、124例対象の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行い明らかにした。2型糖尿病患者へのインクレチンベースの製剤の有効性は、経口糖尿病薬または基礎インスリンのみ服用の早期ステージ患者については示されているが、インスリン複数回/日投与を必要とする患者については不明であった。BMJ誌オンライン版2015年10月28日号の掲載報告。124例を登録し無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は、スウェーデン国内の13病院と1プライマリケア・ユニットで行われた。　被験者は、2型糖尿病で血糖コントロールが不十分（HbA1c値7.5％～11.5％）、BMI値27.5～45、インスリン複数回/日投与を必要とする患者を適格とし包含。最小化割り付けにて、リラグルチド皮下注群またはプラセボ群に割り付け、6、12、18、24週時点でフォローアップ評価を行った。　主要評価項目は、ベースラインから24週までのHbA1c値の低下であった。　2013年2月～14年2月に被験者登録を行い、試験は同年8月に完了。総計124例が無作為化を受け、少なくとも1回のフォローアップ評価を受けた122例を全解析に組み込み、主要有効性解析を行った。低血糖リスクを増大せず血糖コントロール改善、体重やインスリン投与量も減少　全解析コホートのベースラインでの両群特性は類似していた。HbA1c値はリラグルチド群8.98％（74.6mmol/mol）、プラセボ群8.96％（74.4mmol/mol）で、年齢（63.8、63.6歳）、性別（男性63.5、66.1％）、BMI値（33.7、33.5）、インスリン投与量/日（105.3、105.6単位）、接種回数/日（4.5、4.4回）、罹病期間（17.3、17.0年）などであった。　結果、24週時点までのHbA1c値低下は、リラグルチド群1.55％、プラセボ群は0.42％で、前者の有意な低下が認められた（p＜0.001）。両群差は－1.13％（95％信頼区間[CI]：－1.45～－0.81）であった。　また、体重がリラグルチド群で有意に低下し（3.8 vs.0.0kg、両群差：－3.8、95％CI：－4.9～－2.8）、インスリン投与量/日も有意に低下した（18.1 vs.2.3単位、両群差：－15.8、95％CI：－23.1～－8.5）。　盲検下での血糖値連続モニタリングの結果もリラグルチド群で有意な低下が認められた（平均値：－1.9mmol/L、SD値：－0.5mmol/L）。　重症低血糖例や、症候性または無症候性の非重症低血糖（＜4.0または＜3.0mmol/L）エピソードについて、いずれも両群間で有意な差はみられなかった。フォローアップ中の症候性非重症低血糖（＜4.0mmol/L）エピソードは、リラグルチド群1.29例、プラセボ群1.24例であった（p＝0.96）。　また、悪心がリラグルチド群で21例（32.8％）報告された。プラセボ群は5例（7.8％）であった。なお、重篤な有害事象の報告はそれぞれ3例（5％）、4例（7％）であった。　試験は相対的に短期間であり限界があったが、著者は、「リラグルチドの持続的な効果は、他の治療レジメンとの関連で長期にわたることが見て取れた」と述べている。一方で「リラグルチドの長期曝露による心血管系の安全性および潜在的有害事象についての評価が必要である」と指摘している。

　2015年10月、京都で日本癌治療学会が開催された。同会議のシンポジウム「新たな時代のがん免疫療法を展望する」において、愛知県がんセンター中央病院薬物療法部の室 圭氏が切除不能進行・再発胃がんにおけるpembrolizumabのPhase Ib試験KEYNOTE012の現在までの結果を発表した。　進行期胃がんの生存期間中央値は、近年のdoublet、tripletの化学療法で10ヵ月前後、HER-2陽性胃がんにおけるトラスツズマブ治療で15～16ヵ月と、依然として予後不良である。そのような中、多くの分子標的治療薬の臨床試験が行われたが、現在OSのベネフィットが証明されているのはベバシズマブとラムシルマブのみである。一方、胃がんは体細胞突然変異が多く、免疫療法が奏効する可能性も示唆される。また、Nature2014年の報告では、EBウイルス関連、MSI関連の胃がんではPD-L1、PD-L2の発現が高いことが報告されており、抗PD-1、抗PD-L1抗体の可能性が期待される。　KEYNOTE012はpembrolizumabのphase Ib試験であり、トリプルネガティブ乳がんなど4つのがん種の成績が検討されている。胃がんもその1つとして実施されており、対象はPD-L1陽性の切除不能進行期患者。162例がスクリーニングされ、65例がPD-L1陽性（陽性率40％）であった。そのうち39例が試験に登録されている。患者の年齢中央値は69歳、胃切除例が約半数を占め、3分の2の患者が3次治療以降と重度治療例が多かった。アジア人と非アジア人の比率はほぼ同等である。　当試験におけるpembrolizumabの有害事象は疲労感、食欲不振、甲状腺機能低下、皮疹、関節痛など既報と同様であった。治療関連死亡、毒性による治療中止もなかった。包括的奏効率は担当医判定で33％、中央判定では22％であった。一方でPDが半数近くを占めている。奏効した患者については持続的な効果が得られ、奏効期間中央値は40週であった。PFS中央値は1.9ヵ月、OS中央値は2015年カットオフ時点で11.4ヵ月であった。生存についてアジアと非アジアで差がなかった。　pembrolizumabは進行期胃がんにおいて、単剤のサルベージラインや2次治療でのパクリタキセルとの比較などさまざまな開発が行われている。さらに、pembrolizumabは治癒切除不能な進行・再発胃がんの効能は、厚生労働省が審査機関を短縮と支援する先駆け審査指定制度の対象品目として指定された。

　腰痛と神経症性障害やストレス関連障害などとの相乗的な影響について、オーストリア・ウィーン大学のThomas. E. Dorner氏らは障害年金の観点からコホート研究を行った。その結果、両者の併存はそれぞれ一方の場合より、障害年金支給のリスクを相乗的に高めることが明らかになった。結果を踏まえて著者は、「さらなる障害と労働市場からの排除を防ぐことが臨床的に重要」とまとめている。Psychological Medicine誌オンライン版2015年10月15日号の掲載報告。　本コホート研究の登録者は、2004年12月にスウェーデンに在住しており、2005年は年金非支給期間で、2004～05年にまたがった病欠のない16～64歳の482万3,069例であった。　2006年～10年の障害年金に関するハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算定した。曝露変数は、腰痛（ICD-10のM54：背部痛）［2005年における病欠、入院または専門外来受診］と、一般的な精神障害（ICD-10のF40-F48：神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害）［2005年の病欠、入院、専門外来受診、または抗うつ薬（ATC分類N06a）］とした。　主な結果は以下のとおり。・障害年金に関するHRは、腰痛を有する女性で4.03（95％CI：3.87～4.21）、同男性で3.86（同：3.68～4.04）、一般的な精神障害を有する女性で4.98（同：4.88～5.08）、同男性で6.05（同：5.90～6.21）であった。・腰痛と一般的な精神障害の両方を有する場合、障害年金に関するHRは女性で15.62（95％CI：14.40～16.94）、男性で19.84（同：17.94～21.94）であった。・女性において、相乗指数（synergy index）は1.24（95％CI：1.13～1.36）、相互作用による過剰相対リスクは0.18（同：0.11～0.25）、寄与割合は2.08（同：1.09～3.06）であった。同様に男性ではそれぞれ1.45（同：1.29～1.62）、0.29（同：0.22～0.36）および4.21（同：2.71～5.70）であった。

　一貫性がある抗精神病治療は治療の重大な部分を占めるが、統合失調症治療では、治療アライアンスの確立および継続、患者中心のアプローチがあらゆるケアの面で基本となることを、米国・Partners in Aging & Long-Term CaregivingのGeorgia L. Stevens氏らは文献レビューの結果、報告した。すなわち、意思決定やアドヒアランス共有の強化、長期にわたる回復を達成しうるなどの点においてである。臨床試験の結果は、早期または初回エピソードの統合失調症患者の治療について、経口抗精神病薬による治療を支持している。研究グループは文献レビューによって、統合失調症における早期治療開始の優位性と、持効性注射薬（LAI）の早期使用の臨床ベネフィットを調べた。Early Intervention in Psychiatry誌オンライン版2015年9月25日号の掲載報告。　統合文献レビューにて、統合失調症治療におけるLAI早期使用に関する公表文献を特定し、検討した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症初回エピソードに対する抗精神病薬治療導入への反応率は、それ以降の抗精神病薬治療と比べて非常に高かったが、この問題について研究グループは事実上、取り組むことはなかった。・不良な治療アドヒアランスが、次年度以降の再発や再入院の主要因であり、これは多大な影響と大幅な経済負荷に結び付く高い再発率と関連していた。・アドヒアランス不良のコストは、14億8千万ドルと推算された。統合失調症の治療における大きな課題は、抗精神病薬治療を持続的なものとするため、アドヒアランス不良を変えることであった。・LAIは、少なくとも抗精神病薬と同等の治療効果があることは知られているが、理解は十分ではなかった。・一方で、LAIは、経口治療のアドヒアランスに関連する多くの問題に対応するものであった。・LAIは、統合失調症の初回エピソードの治療および早期導入の効果があるという直近のエビデンスが示された。関連医療ニュース 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは 初回エピソード統合失調症、LAIは経口薬より優る 持効性注射剤と経口薬の比較分析、どんなメリットがあるか  担当者へのご意見箱はこちら

　11月7日、世界保健機関（WHO）から、シエラレオネにおけるエボラ出血熱の終息宣言が出された。WHOのニュースリリースによると、最後のエボラ出血熱確定症例において血液検査で2回の陰性が確認された日から42日間、新たな症例が発生しなかったことから、このたび同国での終息を宣言したとのことである。　WHOシエラレオネ支部代表のAnders Nordstrom氏によると、シエラレオネでは、2014年5月に最初のエボラ出血熱患者が報告されてから今日までに8,704例が感染し、221例の医療従事者を含む3,589例が死亡した。今後、シエラレオネでは、さらに90日間の強化サーベイランスを2016年2月5日まで続ける。この期間は、新たなエボラ出血熱症例の早期発見に重要という。　厚生労働省では、今回の終息宣言を踏まえ、検疫および国内における対応について、シエラレオネについては注意喚起や健康監視などエボラ出血熱流行国としての対応を取りやめるが、ギニアについては引き続きこれまでの対応を継続する予定。▶WHOニュースリリースはこちら▶厚生労働省のエボラ出血熱に関するサイトはこちら

インデックスページへ戻る第2回　リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション4　“後ろ向き研究”で使える手法はオッズ比のみ！セクション１　セクション２　セクション３■コホート研究とケースコントロール研究を知る！前回までの説明で、オッズ比について何となくわかっていただけたと思います。しかし、リスク比のほうが使い勝手が良いように思われた方も多いのではないでしょうか？では、なぜオッズ比が臨床研究で使われるのかというと、それなりにオッズ比の活用法があるからです。代表的な臨床研究として、「コホート研究」と「ケースコントロール（症例対照）研究」がありますが、後者の研究で集めたデータを解析する場合、リスク比は不可、オッズ比は可だといわれています。このことを説明する前に、「コホート研究」と「ケースコントロール研究」とは何かを簡単に説明しておきましょう。臨床研究は「前向き」か「後ろ向き」か、で分けることができ、コホート研究は前向きの研究、ケースコントロール研究は後ろ向きの研究とされています。具体例で説明していきましょう。喫煙の有無と不整脈の有無の関連性を調べたいとします。1）コホート研究不整脈がない人をランダムに400人抽出し、今までに喫煙をしたことがあるかどうかを調査し、その後の2年間において、喫煙の有無別に不整脈が発生したかを追跡調査します。調査開始時点では不整脈は発生しておらず、それから2年後（未来）に不整脈の発生を調べます。このような研究をコホート研究といいます。この研究は2年後の未来へ向かって調べる研究であり、「前向き」の研究といいます。2）ケースコントロール研究不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健常者200人について、過去の喫煙の有無を調査します。すでに不整脈があると診断された人と健常者がいて、その時点から過去にさかのぼって喫煙をしていたかどうかを調べます。このような研究をケースコントロール研究といいます。この研究は過去へ向かって調べる研究であり、「後ろ向き」の研究といいます。この2つの研究の違いを、原因と結果という因果関係からみてみましょう。上記の例では、喫煙の有無が原因変数で不整脈が結果変数です。コホート研究は、未来の結果変数（不整脈の有無）を調べる研究であり、ケースコントロール研究は過去の原因変数（喫煙の有無）を調べる研究となります。それでは、ケースコントロール研究で集めたデータを解析する場合、リスク比は不可、オッズ比は可だということについて説明します。■ケースコントロール研究ではオッズ比が使われる！次の表11のデータを、ケースコントロール研究（後ろ向き研究）で集めたデータということにします。この分割表から、喫煙者が不整脈になるリスクは56％です。この数値から、一般的に喫煙する人が不整脈となるリスクが5割を超えているといってもよいでしょうか？この事例は、ケースコントロール研究で集めたデータという設定です。不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健常人200人について、過去の喫煙の有無を調査したものです。したがって、全対象者における不整脈のリスクは200÷400の50％で、調査対象者のサンプリング（抽出）に依存します。サンプリングに依存しているリスクを用いてリスク比を計算するのは、大きな間違いとなります。ただし、リスク比の値を順位で検討するだけであれば、リスク比を使用しても構いません。しかしながら、この制限の下にリスク比を使うのなら、最初からオッズ比を使えばよいということになります。このような理由から、ケースコントロール研究の場合は、オッズ比を用います。■ロジスティック回帰分析とはケースコントロール研究ではオッズ比を用いることを学習しました。さらにもう1つ、知っておいてもらいたい「ロジスティック回帰分析」について、説明していきます。下の表12をご覧ください。結果に対していくつかの原因が考えられる場合、それぞれの原因が、結果にどの程度影響を及ぼしていると思いますか？一目みただけでは、なかなかわからないですね。このデータでは、結果は「不整脈の有無」、原因は「喫煙」「飲酒」「ギャンブル嗜好」の3つを想定しています。今までの学習を思い出して、少し面倒ですが表13でこのデータの分割表、オッズ比、リスク比を求めてみましょう。では、結果を解釈していきましょう。結果をみるかぎり、不整脈に影響度の最も強いのは喫煙の有無、次にギャンブル嗜好です。飲酒の有無は3番目でした。ギャンブル嗜好のほうが飲酒の有無より影響度が高いのは、何かおかしな気がしませんか？この結果が事実かどうかは、喫煙の有無、ギャンブル嗜好、飲酒の有無のそれぞれの原因の関係をみればわかります。つまり、不整脈という結果に対する原因がいくつか考えられる、ということです。これは「不整脈を説明する変数がいくつかある」ということと同じです。では、原因同士の関係性を調べてみましょう。まず、表14の「原因要因（影響要因）相互の分割表」というものを作成し、リスク比を求めていきます。飲酒の有無と喫煙の有無、ギャンブル嗜好と喫煙の有無、ギャンブル嗜好と飲酒の有無で、原因要因相互の分割表を作ってみます。このように飲酒と喫煙、ギャンブルと喫煙、ギャンブルと飲酒のそれぞれの関係性や影響度合いをみていきます。上の表14 の結果をみて、どのようなことがいえるでしょうか？ギャンブル好きは7人中6人が喫煙者、ギャンブル嫌いは13人中11人が非喫煙者です。リスク比も5.57と高く、両者に強い関係性を感じます。飲酒の有無と喫煙の有無のリスク比は1.40、ギャンブル嗜好と飲酒の有無のリスク比は1.86とそれほど大きな値でなく、関係性は弱いようです。感覚的には、リスク比5.57というと強い関係性があるように思えますが、結論からいえば評価する際の統計学的な基準はありません。言い換えれば、「リスク比が●以上の値だから、強い相関がある」ということはありませんが、リスク比同士を比較して、“強い”“弱い”と評価することはできるということです。では表13と表14を基に、リスク比で、原因2つと結果（不整脈の有無）の関係をみてみましょう。喫煙の有無とギャンブル嗜好を原因にして、表15のように図式化してみます。喫煙するからギャンブルが好きなのか、ギャンブルが好きだから喫煙するのか、因果関係の方向はわかりませんが、両者の関係は強いことはわかります。そして、ギャンブル嗜好と不整脈の関係が強いのは、ギャンブル嗜好が喫煙の有無の影響を受けているからだと考えられます。このため、喫煙の有無の影響を除外したうえで、ギャンブル嗜好と不整脈との関係を調べる必要が出てきます。これを「真の相関関係」といいます。そして、これを解決してくれる解析手法が「ロジスティック回帰」なのです。■原因要因相互の関係で「強い相関はない」⇒ロジスティック回帰分析の必要なし！ロジスティック回帰の計算は複雑なので、残念ながらExcelなどではできません。計算方法は、別の機会にするとして、アイスタットソフトウエア「マルチ多変量」で解いてみましょう。（※ソフトウエアはアイスタット社から1ヵ月間、無料で貸し出します。詳細はこちら）では、「マルチ多変量」で解析した結果を表16に示します。このようにロジスティック回帰を行うと、オッズ比が出力されます。オッズ比から順位が把握できるので、不整脈の原因要因の1位は喫煙の有無で、次に飲酒の有無となります。ギャンブル嗜好は、不整脈にそれほど影響がないことがわかります。つまり、表16の結果と表13の結果が異なるということは、原因要因が多数あるときは、ロジスティック回帰を使わなければいけないということです。原因要因が相互に無関係と解釈できれば、分割表のオッズ比とロジスティック回帰のオッズ比の順位は同じになります。したがって、表14で示した原因要因相互の分析をして強い相関がないことがわかれば、ロジスティック回帰分析をする必要はありません。ここで、表16のp値について説明しておきます。p値が0.05以下であれば、今回のサンプル20人から、何十万人という母集団においても、その原因は不整脈に影響を及ぼすと判断されます。表16は、3要因ともp値は0.05以上なので、母集団においてこれら3要因が原因であるかどうかはわからないということです。オッズ比が14.053とかなり大きいのに、p値は0.05を下回らないのは不思議な感じがしますね。それはサンプルが25人と少ないからでしょう。統計学の解析手法では、少ないサンプルからは有意差判定ができないと判断したのです。ロジスティック回帰について、ここでは「原因要因相互の関係を考慮してオッズ比を算出する解析手法」くらいに理解いただければ、よしとしてください。ところで、分割表から求められたリスク比から、母集団についても「影響がある/ない」といえると思いますか？次回はこの内容について解説していきます。■今回のポイント1)“後ろ向き研究” で使える手法は、オッズ比のみ！　リスク比は不可!!2)ケースコントロール研究では、オッズ比が使われる！3)原因要因相互の関係で「強い相関はない」⇒ロジスティック回帰分析の必要なし！インデックスページへ戻る

　アルツハイマー病（AD）の早期診断は臨床管理において重要であり、早期段階の患者を臨床試験に組み込むことで、疾患修飾薬の評価を行うことができる。米国・ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のVladimir Coric氏らは、軽度認知障害（MCI）期の症候性前認知症期（prodromal AD：PDAD）における、γ-セクレターゼ阻害薬avagacestatの安全性を評価するとともに、脳脊髄液（CSF）バイオマーカーが認知症と臨床診断される前にPDADを特定できるかどうかを検討した。その結果、avagacestatの有効性は認められず、用量制限有害作用と関連していることが示された。また、PDAD患者はCSF陰性のMCI患者と比較すると、臨床的に認知症への進行率および脳萎縮率が高いことが明らかとなった。著者らは「CSFバイオマーカーとアミロイドPET所見は相関しており、いずれの方法も脳内アミロイドパチーの存在を確認したりPDADの鑑別に利用できる」とまとめている。JAMA Neurology誌オンライン版2015年9月28日号掲載報告。　研究グループは、2009年5月26日～2013年7月9日に、外来患者1,358例をスクリーニングして、MCIおよびCSFバイオマーカーの基準を満たしたPDAD患者263例を、avagacestat群（132例）とプラセボ群（131例）に無作為化し、avagacestatの安全性および忍容性について、無作為化プラセボ対照比較試験（第II相試験）を実施した。また、バイオマーカーの分析感度を評価するため、MCI基準を満たすがCSFバイオマーカー陰性の患者102例を、非無作為化観察コホートとして同様に観察した。 主な結果は以下のとおり。・avagacestat 50mg/日群は、中断率は19.6％と低く、忍容性は比較的良好であった。・avagacestat 125mg/日群は、主に消化管の有害事象のため中断率が43％と高かった。・avagacestat群では、非黒色腫皮膚がんおよび非進行性の可逆的な尿細管作用の増加が観察された。・重篤有害事象の発現頻度は、avagacestat群（49例、37.1％）がプラセボ群（31例、23.7％）より高かった。これは非黒色腫皮膚がんが高率に発現したためと考えられた。・2年後に認知症へ進行していた患者の割合は、観察コホート（6.5％）よりPDADコホート（30.7％）で高かった。・PDADコホートにおける脳萎縮率は、観察コホートの約2倍であった。・PETでの異常なアミロイド蓄積とCSF所見との一致率は約87％であった（κ＝0.68、95％信頼区間：0.48～0.87)。・重要な臨床評価項目において、avagacestat群とプラセボ群とで有意な治療の差は観察されなかった。関連医療ニュース 早期アルツハイマー病診断に有用な方法は 認知症、早期介入は予後改善につながるか 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標  担当者へのご意見箱はこちら

　2型糖尿病患者は一般集団よりも全死因死亡率が15％、心血管死亡率は14％高く、55歳未満では血糖値が目標値内であっても死亡リスクが約2倍に上昇するなど、超過リスクはきわめて多様であることが、スウェーデン・イエーテボリ大学のMauro Tancredi氏らの調査で示された。2型糖尿病患者の最も頻度の高い死因は心筋梗塞であり、そのリスクは脂質低下薬や降圧薬、良好な血糖コントロールにより低減するが、それでも一般集団に比べ死亡の超過リスクが残存する。同氏らは最近、1型糖尿病患者において、HbA1c値が目標値（≦6.9％）でも死亡リスクが2倍に達することを報告していた。NEJM誌2015年10月29日号掲載の報告より。約255万例で死亡の超過リスクを評価　研究グループは、血糖コントロールや腎合併症の病態が異なる2型糖尿病患者において、全死因死亡および心血管系の原因による死亡の超過リスクを評価するレジストリベースの検討を行った（スウェーデン政府などの助成による）。　対象は、1998年1月1日以降にスウェーデン全国糖尿病レジスター（Swedish National Diabetes Register）に登録された2型糖尿病患者であった。1人の患者に対し、一般集団から5人の対照を無作為に選び、年齢、性別、居住県を適合。全参加者は、スウェーデン原因別死亡登録により2011年12月31日まで追跡された。　255万2,852例（糖尿病群：43万5,369例、対照群：211万7,483例）が解析の対象となった。平均年齢は糖尿病群が65.8±12.6歳、対照群は65.5±12.5歳、女性はそれぞれ44.5％、45.1％であった。糖尿病群でスウェーデン生まれ（82.9 vs.87.6％）、大学卒以上（15.7 vs.23.4％）が少なかった。　糖尿病群の平均HbA1c値は7.1％、罹患期間は5.7年であった。平均フォローアップ期間は、糖尿病群が4.6年、対照群は4.8年だった。75歳以上の血糖コントロール良好例ではリスクが低下　全体の死亡率は糖尿病群が17.7％（7万7,117/43万5,369例）であり、対照群の14.5％（30万6,097/211万7,483例）に比べ有意に高かった（補正ハザード比[HR]：1.15、95％信頼区間[CI]：1.14～1.16）。　心血管死亡率も、糖尿病群が7.9％と、対照群の6.1％に比し有意に高かった（補正HR：1.14、95％CI：1.13～1.15）。　全死因死亡および心血管死の超過リスクは、年齢がより低いほど、血糖コントロールが不良なほど、腎合併症が重度であるほど増加した。　対照群と比較して、血糖コントロールが良好な糖尿病患者（HbA1c値≦6.9％）の全死因死亡HRは、55歳未満の患者では1.92（95％CI：1.75～2.11）と約2倍高かったが、75歳以上の患者では0.95（95％CI：0.94～0.96）と低かった。　また、正常アルブミン尿の患者では、対照群と比較した死亡のHRは、HbA1c値≦6.9％・55歳未満の患者が1.60（95％CI：1.40～1.82）と高リスクであったのに対し、75歳以上の患者は0.76（95％CI：0.75～0.78）と低リスクであり、65～74歳の患者もリスクが低かった（HR：0.87、95％CI：0.84～0.91）。　著者は、「一般集団と比較した2型糖尿病患者の死亡率はきわめて多様であった。大規模な患者群では著明な超過リスクが認められたが、年齢層や血糖コントロール、腎合併症の病態の違いによっては、死亡リスクが低下する場合もあった」としている。

　ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者に対する、エベロリムス薬剤溶出ステントの安全性と有効性を評価したEXAMINATION試験の長期5年フォローアップの結果が、スペイン・バルセロナ大学病院のManel Sabate氏らにより報告された。エベロリムス薬剤溶出ステント（EES）群 vs.ベアメタルステント（BMS）群の主要複合アウトカム発生について、EES群の有意な低下が示されたという。これまで新世代薬剤溶出ステントの長期追跡の報告は少なく、著者は、「今回得られた所見はSTEMI患者を対象とした、新たな生体吸収性ポリマーベース金属ステントや生体吸収性スキャフォールドの評価基準とするべきである」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年10月28日号掲載の報告。1,489例をEES群とBMS群に無作為化しフォローアップ　EXAMINATION試験は、イタリア・スペイン、オランダの12施設で、2008年12月31日～10年5月15日に、発症から48時間以内のSTEMI患者1,489例をEES（751例）またはBMS（747例）を受ける群に無作為に割り付けて行われた。無作為化にはコンピュータ制御の中央システム（電話による）が用いられ、層別化も中央施設で行われた。　主要アウトカムは患者指向のエンドポイントで、全死因死亡・心筋梗塞・血行再建術の複合であった。これまで最長2年のフォローアップ評価では、EES群の血行再建術およびステント血栓症の発生が有意に抑制されたことが示されたが、同複合アウトカムの有意差は示されなかった。　今回、研究グループは、長期5年の同複合アウトカムをintention to treat解析にて評価した。全死因死亡・心筋梗塞・血行再建術の複合アウトカム発生が有意に低下　5年時点の評価データが入手できたのは、EES群731例、BMS群727例であった（両群とも97％）。両群特性は類似しており、抗血小板2剤併用療法の使用についても1年超以降に減少、5年時点の使用率はEES群10％（64/648例）、BMS群9％（57/622例）であった。　結果、5年時点の患者指向複合エンドポイントの発生は、EES群21％（159/751例）、BMS群26％（192/747例）で、EES群の有意な低下が認められた（ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.65～0.98、p＝0.033）。この差は主にEES群の全死因死亡が有意に抑制されたことによるものであった（65例[9％] vs.88例[12％]、HR：0.72、95％CI：0.52～0.10、p＝0.047）。　一方、2年時点評価で有意差が示された血行再建術の発生は、5年時点では有意な低下がみられなかった（12％ vs.16％、HR：0.77、95％CI：0.59～1.01、p＝0.06）。ステント血栓症も有意な低下がみられなかった（2％ vs.2％、同：0.65、0.31～1.36、p＝0.25）。　心筋梗塞の5年時点の発生は、EES群5％（35/751例）、BMS群4％（27/747例）であった（HR：1.27、95％CI：0.77～2.10、p＝0.35；目標血管関連発生HR：0.90、p＝0.71／非目標血管関連発生HR：2.44、p＝0.07）。

　米国食品医薬品局（FDA）は2015年10月28日、術後の再発抑制を目的として、イピリムマブ（商品名：ヤーボイ）のStage IIIメラノーマに対する術後補助療法の適応を承認した。　抗CTLA-4モノクローナル抗体イピリムマブは、2011年から切除不能のメラノーマの治療薬として承認されていた。今回は術後補助療法への適応拡大となる。当該適応に関するイピリムマブの効果と安全性は951例のRCTで検証された。被験者はメラノーマ切除後の補助療法として、イピリムマブあるいはプラセボに割り付けられた。結果、イピリムマブ群の再発率は49％、PFSは26ヵ月、一方プラセボ群の再発率は62％、PFSは17ヵ月であった。全生存期間は未達である。　この試験でのイピリムマブの有害事象は、皮疹、疲労感、掻痒感、頭痛、体重減少、嘔気が主なものだった。また、内分泌腺、消化器系、肝臓、皮膚、神経系の自己免疫障害を来す可能性もあることから、発育中の胎児に悪影響を考慮し妊婦には禁忌となっている。FDAのプレスアナウンスメントはこちら。

　順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センター分室の坪内 暁子氏ら『災害対策について「伴に」考える研究会』は、順天堂大学総合診療科と共同で、11月13日（金）18時30分より第5回定例会を開催する。　開催概要は以下のとおり。【日時】2015年11月13日（金）　18：30～21：30（※18：00開場）【場所】東京都文京区本郷2-1-1順天堂大学医学部10号館1階105号室周辺地図はこちら【内容】《統一課題》感染症流行や災害発生時における 臨床面でリスクの高い層の特徴と対策《講演》座長：内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 教授）（1）慢性疾患患者・高齢者の特徴と東京都の取り組み　　　許 俊鋭氏（東京都健康長寿医療センター長）（2）乳幼児・障害児の特徴と避難所生活での留意点　　　米山 明氏（心身障害児総合医療療育センター 外来療育部長）（3）3.11における妊産婦支援の取組みと、その後の制度構築　　　久保 隆彦氏（医療法人社団シロタクリニック 名誉院長）《グループ討論》司会：坪内 暁子氏（順天堂大学研究基盤センター分室）テーマに沿った討論並びに発表（第2回定例会以降の形式）【参加費】無料【参加方法】下記の問い合わせ先まで、メールまたは電話にてご連絡ください。※研究会メンバー以外の方も参加可能です。※2回目以降のご参加は研究会メンバーの推薦が必要です。※参加をご希望の場合は、11月12日（木）午前中までにご連絡をお願いいたします。【問い合わせ先】順天堂大学研究基盤センター分室　坪内 暁子（世話人）E-mail：sociomed.sciences@juntendo.ac.jp電話：03-3813-3111内線：3294【主催】災害対策について「伴に」考える研究会順天堂大学総合診療科／研究基盤センター本講演会の詳細はこちら

第1回　帰してはいけない腹痛の見分け方は？ 第2回　専門医でもヒヤリとした腹痛の症例を教えてください！ 第3回　腹痛の部位で疾患の鑑別はできる？ 第4回　虫垂炎を見逃さないコツは？ 第5回　ピロリ菌検査は何を使うのがよい？ 第6回　ピロリ菌除菌後にすべきことはある？ 第7回　胃潰瘍治療のベストな処方は？ 第8回　PPIが効かないとき、プライマリ・ケア医はどうするべき？ 第9回　便秘の治療、どうしたらいい？ 第10回　便秘症状から重篤な疾患を疑うことはできる？ 第11回　GERDの診断と治療について教えてください！ 第12回　止瀉薬を出してはいけない下痢の見分け方は？ 第13回　過敏性腸症候群、診断のコツは？ 第14回　プライマリ・ケアで膵臓がんを早期発見するコツは？ 腹痛や虫垂炎、胃潰瘍にGERD。日常臨床でよく遭遇する消化器疾患の診察・検査・治療に関する14の質問を、番組MCを務める総合診療医の前野哲博先生が経験豊富な消化器科専門医 西野徳之先生にぶつけます。プライマリケア医視点のまとめも加え、すぐに現場で役立つ知識を詰め込みました！第1回　帰してはいけない腹痛の見分け方は？プライマリケアで日常的にみるからこそ油断してはいけないのが腹痛。軽症の患者のなかに緊急手術が必要な患者が埋もれていることも。今回はズバリ、帰していい腹痛の条件・帰してはいけない症例をお教えいただきます。精度が高く、診療所でも使える診断ツールは必見です。第2回　専門医でもヒヤリとした腹痛の症例を教えてください！第1回の帰してはいけない腹痛の鑑別に続き、今回も腹痛を取り上げます。腹部の痛みは局在性に乏しいうえ、鑑別疾患も多種多様。専門医ですら重篤な症例を見逃しかけてヒヤっとしたことはあるといいます。今回は西野先生に症例を提示いただき、見逃さないコツを教わります。第3回　腹痛の部位で疾患の鑑別はできる？ 腹痛の部位で疾患を鑑別する方法は複数知られていますが、局在性に乏しい腹部疾患では思っているほど役立たないことも。今回は実臨床で使えるひとつの考え方をレクチャーします。前野先生がこれなら研修医にもわかりやすい！と太鼓判を押したスペシャリスト西野先生のノウハウをお見逃しなく！第4回　虫垂炎を見逃さないコツは？ この腹痛は虫垂炎？それとも？虫垂炎は決して見逃せない疾患ですが、典型的な症状をきたす患者ばかりでなく、鑑別に苦慮することも多いのではないでしょうか。今回は、確定診断でなくとも虫垂炎を見逃さないコツをズバリお教えいただきます。第5回　ピロリ菌検査は何を使うのがよい？ ピロリ菌感染の検査には、呼気試験、血液、便などの様々な検査法があります。どのように検査法を選択し、結果を解釈すればよいのか？専門医が勧める検査方法、またピロリ菌についての最新トピックも交えて明日から使えるノウハウをお届けします。第6回　ピロリ菌除菌後にすべきことはある？ ピロリ菌感染が明らかになった際に、何をどんな手順で行うべきか？除菌治療と治療後の注意点を簡潔にレクチャー。また除菌が成功しなかったとき、プライマリケアでどう対応すべきかも解説します。第7回　胃潰瘍治療のベストな処方は？ 今回は胃潰瘍の治療がテーマです。胃潰瘍の治療には、主流であるPPIのほかに、H2ブロッカーや粘膜保護薬などの薬が使われています。それぞれの薬の使い分けや注意点はどのように考えればよいのか、薬剤選択についての疑問にズバリお答えします。第8回　PPIが効かないとき、プライマリ・ケア医はどうするべき？胃潰瘍のファーストチョイスとして使われるPPIですが、その効果がなかったとき、プライマリケア医はどのように考えればいいのでしょうか。今回は西野先生に症例を提示いただき、臨床に役立つヒントを見つけていきます。第9回　便秘の治療、どうしたらいい？ 今回のテーマは便秘です。便秘は日常臨床で頻繁にみられる症状ですが、生活に支障のある「便秘症」の診断は実は難しいもの。プライマリケア医はどのように情報を集め、どう評価し、どのように治療方針を立てればよいでしょうか。診断、治療についてスペシャリストの知恵を伝授してもらいましょう！第10回　便秘症状から重篤な疾患を疑うことはできる？ 実際は重篤な疾患でも、患者の自覚症状は「便秘」ということは往々にしてあります。今回は西野先生が遭遇した症例を例に、便秘を訴える患者の中から異常を見逃さないためのポイントを学びます。第11回　GERDの診断と治療について教えてください！ 今回はGERDがテーマです。GERDはプライマリケアできわめてよく遭遇する疾患のひとつですが、どのように診断し、治療すればよいのでしょうか。診断の際に気を付けるべきことなどを解説します。第12回　止瀉薬を出してはいけない下痢の見分け方は？ 今回は下痢の治療がテーマです。安易に下痢を止めてはいけないといわれますが、実際には患者さんは薬を希望することもよくあります。どんな条件ならば止瀉薬を出していいのか？処方するときの注意点は？日常診療で感じる疑問にズバリ回答します！第13回　過敏性腸症候群、診断のコツは？今回は過敏性腸症候群がテーマです。過敏性腸症候群は訴えが多彩で、コントロールに難渋することもしばしばある疾患。IBSを治療するうえで必ず除外したい疾患は？どの薬を初めに処方すべきか？コントロール不良の場合、どうやって薬剤を変更していくのか？様々な疑問に答えていきます。第14回　プライマリ・ケアで膵臓がんを早期発見するコツは？自覚症状が出にくく、早期発見が難しいといわれる膵臓がん。しかし発見する機会がないわけではなく、プライマリケアでこそ特に注意して疑ってほしいと西野先生は強調します。今回は異変に気付くためのポイントや考え方についてレクチャーします！

タバコを吸いやすくする添加物 メンソール粘膜への局所麻酔作用で熱感を軽減し、煙を吸いやすくする。 砂糖燃焼で生じる「アセトアルデヒド」がニコチン急性毒性による自覚症状を緩和し、ニコチン吸入をしやすくする。砂糖メンソール成分のミントココア末アンモニア ココア末燃焼で生じる「テオブロミン」による気管支拡張作用で煙を吸いやすくする。カフェインにも同様の作用があることが知られている。 アンモニアニコチンはアルカリ性環境で吸収されやすく、酸性環境では吸収されにくい。アンモニアは粘膜をアルカリ性にし、ニコチンの吸収を早くする。「タバコは、単に葉っぱを紙で巻いたものではない。死ぬまでやめられないように巧妙に開発された製品なのだ」（2000年 WHO世界禁煙デー）社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

タバコ関連疾患のピークはこれからやって来る!?～紙巻きタバコ販売本数から検証～ 日本の紙巻きタバコ発売本数は1996（平成８）年の3,483億本がピーク。 タバコによる疾患は、約30年ほどの時間差を経て発症します。 日本における各種タバコ病のピークはまだ来ていないと思われます。4,000億本タバコ病のピークはまだ来ていない!?紙巻きタバコ販売本数3,5003,000↑1996（平成8）年3,483億本2,500脳卒中2,0001,5001,00001920肺がんCOPD500304050年607080902000http://www.health-net.or.jp/tobacco/product/pd070000.html胃潰瘍社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

第9回　New set of eyes.～新参者への気遣い～キーワード新入スタッフ研修

胃食道逆流症の患者は昼寝しないほうが良い？ FREEIMAGESより使用 夜間睡眠中の胃酸の逆流は、重度の胃食道逆流症（GERD）と関連しているといわれています。さて、じゃあ昼寝はどうなのよ？ ということを調べた論文を見つけました。 私は呼吸器内科医ですから、消化器内科領域の論文にはあまり詳しくありません。専門家にとって当たり前の論文だと困るので、PubMedで「gastroesophageal」「reflux」「nap」のキーワードで調べて、該当論文が他にほとんどないことを確認しておきました。よし、昼寝とGERDの関連性はまだあまり知られていないゾ！（あるいは誰も興味を持たないのか…）。 Nasrollah L, et al. Naps are associated more commonly with gastroesophageal reflux, compared with nocturnal sleep. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:94-99. アリゾナ大学からの報告です。GERDの患者において、夜間の睡眠と昼寝はどう違うのかということを調べたのがきっかけのようです。なかなか斬新な発想ですね、私こういうの好きですよ。過去3ヵ月間において、少なくとも週に3回の胸焼けおよび逆流症状がある15人の患者（平均年齢58.5±18.4歳、10人が男性）を登録しました。条件として、夜間の睡眠以外に定期的に昼寝を取っている人という規定があります。そりゃあ年齢的に仕事をリタイアした人も含まれていると思いますが、定期的に昼寝を取る人ってそんなにいるものでしょうか…。登録患者の夜間の平均睡眠時間は446.0±100.7分で、昼寝の平均時間は61.9±51.8分でした。1時間昼寝できるんですか、ああ、私も昼寝がしたい。さて、1時間あたりの逆流イベントの平均は、夜間睡眠中よりも昼寝中で有意に多かったそうです（昼寝中：40.1±69.9/時間 vs. 夜間睡眠中：3.5±4.2/時間、p＜0.05）。また、逆流イベントの時間についても昼寝中のほうがやや長かったそうです（昼寝中：1.9±2.8分 vs. 夜間睡眠中：1.5±2.7分）。患者さんも、昼寝中のほうが胸焼け症状が強かったと報告しています。この結果から、GERD患者さんは昼寝中のほうが夜間睡眠中よりも逆流症状を感じやすい可能性があります。睡眠の深さも関係しているんじゃないかなあ、と単純に思いましたが、とりあえずは、GERD患者さんはあまり昼寝を定期的に取らないほうが良いかもしれませんね。インデックスページへ戻る

　急性腰痛症（LBP）に対してナプロキセン単独と、ナプロキセンにcyclobenzaprineまたはオキシコドン/アセトアミノフェンを追加投与した場合について、1週間後の機能的アウトカムや痛みに有意差はみられなかったことが示された。米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のBenjamin W. Friedman氏らが、救急部門（ED）受診患者を対象に行った無作為化試験の結果、報告した。米国では、LBPでEDを受診する患者が年間250万人超いるという。これらの患者に対しては通常、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩薬を組み合わせた治療が行われる頻度が高い。今回の結果を踏まえて著者は、「所見は、同患者にはナプロキセンに追加投与は不要であることを支持するものであった」とまとめている。JAMA誌2015年10月20日号掲載の報告。単独、cyclobenzaprineまたはオキシコドン/アセトアミノフェン併用の3群を比較　試験は、急性LBPでEDを受診した患者について、（1）ナプロキセン＋プラセボ（単独群）、（2）ナプロキセン＋cyclobenzaprine、（3）ナプロキセン＋オキシコドン/アセトアミノフェンの10日間投与の1週時点、3ヵ月時点の機能的アウトカムおよび疼痛症状を比較することを目的とし、無作為化二重盲検3群比較にて行われた。試験場所のEDは、ニューヨーク市ブロンクスの1施設であった。　被験者は、2週間未満の非外傷性または非神経根性LBPを呈し、Roland-Morris Disability Questionnaire（RMDQ）による疼痛スコアが5超であった場合、ED退院時に登録を適格とした。RMDQは24の質問項目でLBPを測定し、0（障害なし）～24（障害が最大）の指標で関連機能障害を評価する。　試験は2012年4月に開始され、2,588例が登録評価を受け、323例が適格患者として無作為に、単独群107例、cyclobenzaprine併用群108例、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群108例に割り付けられた。　全患者に、ナプロキセン500mgを20錠投与（500mgを1日2回、10日分）。併用錠剤はcyclobenzaprine 5mg、オキシコドン5mg/アセトアミノフェン325mgが、それぞれ60錠投与（単独群にはプラセボ錠剤60錠）され、患者はLBPへの必要性に応じて8時間ごとに1～2錠を服用するよう指示を受けた。また、退院前に標準化された10分間のLBP教育を受けた。　主要アウトカムは、ED退院時と1週時点のRMDQでみた改善であった。1週時点の機能的アウトカム改善に有意差なし　フォローアップは2014年12月に完了した。3群の人口統計学的特性は類似していた（平均年齢38～39歳、男性割合44～58％、高卒割合41～57％など）。また、ベースライン時のRMDQスコア中央値は、単独群20（四分位範囲[IQR]：17～21）、cyclobenzaprine併用群19（同：17～21）、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群20（同：17～22）であった。　結果、1週時点の平均RMDQ改善スコアは、単独群9.8、cyclobenzaprine併用群10.1、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群11.1であった。cyclobenzaprine併用群 vs.単独群の平均RMDQ改善スコア差は0.3（98.3％信頼区間[CI]：－2.6～3.2、p＝0.77）、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群vs.単独群の同値は1.3（同：－1.5～4.1、p＝0.28）、また、cyclobenzaprine併用群 vs.オキシコドン/アセトアミノフェン併用群の同値は0.9（同：－2.1～3.9、p＝0.45）であった。

　妊娠高血圧腎症と新生児の先天性心疾患との関連について検証した結果、非重症の心疾患と顕著に関連していること、重症心疾患との関連は妊娠34週以前発症の場合にみられることなどが明らかにされた。カナダ・モントリオール大学のNathalie Auger氏らが、1989～2012年にケベック州の病院で誕生した新生児194万例超を対象とした住民ベースコホート研究の結果、報告した。妊娠高血圧腎症を呈した母親から生まれた新生児の先天性心疾患リスクは十分に解明されていない。今回の結果を踏まえて著者は、「先天性心疾患の絶対リスクは低かった」とまとめている。JAMA誌2015年10月20日号掲載の報告。有病率を、妊娠高血圧腎症曝露群と非曝露群で比較　検討は、1989～2012年のケベック州全住民を対象に行われた。同対象は、カナダの人口の4分の1を占める。分析には、心疾患の有無を問わず同期間にケベック州の病院で新生児を出産した全女性を包含、対象児は194万2,072例であった。　新生児誕生時の重症または非重症の先天性心疾患の有病率を、妊娠高血圧腎症曝露（妊娠34週未満または以後に発症）群と非曝露群で比較し評価した。全有病率比は1.57、重症例の有病率比は1.25、非重症例は1.56　先天性心疾患の絶対有病率は、妊娠高血圧腎症曝露新生児のほうが、非曝露新生児よりも高率であった。全有病率は、前者が16.7/1,000例、後者は8.6/1,000例で、有病率比は1.57（95％信頼区間[CI]：1.48～1.67）、有病率差（新生児10万例当たり）は577.1例（95％CI：483.0～671.1）であった。　重症先天性心疾患の有病率は、曝露群123.7/10万例、非曝露群75.6/10万例で、有病率比は1.25（95％CI：1.00～1.57）、有病率差は23.6例（同：－1.0～48.2）で、曝露群の増大は認められなかった。　一方、非重症の先天性心疾患有病率は、曝露群1,538.8/10万例、非曝露群789.2/10万例で、有病率比は1.56（95％CI：1.47～1.67）、有病率差は521.1例（同：431.1～611.0）で、曝露群の増大がみられた。　特異的疾患別にみた場合、有病率が最も高かったのは中隔欠損症で、曝露群の同有病率は1,090.9/10万例であった。　発症時期で比較した場合、後期（34週以後）発症と比べて早期（34週未満）発症群では、重症先天性心疾患の有病率比は2.78（95％CI：1.71～4.50）、有病率差は249.6例（同：89.7～409.6）であったが、非重症先天性心疾患については、有病率比5.55（同：4.98～6.19）、有病率差6,089.2例（同：5,350.0～6,828.3）であった。