六十九の段　診察室のやりとり私のような関西人は、つい診察室の会話にも「オチ」やら「ボケ」を入れてしまいます。そんな日々の会話を紹介しましょう。その1救急搬入された高齢女性と付き添いの御家族。家族「ウチのお婆ちゃんは医者嫌いなんで、92歳の今まで病院にかかったことがないんです。それでこんなことになってしまって」中島「なるほど、それが長生きの秘訣（ひけつ）ですな」患者「せやねん」家族「ちょっと、お婆ちゃん！」その2家族「ウチのお父ちゃんがボケてしまって、この前はドッグフードを食べようとしたんです」中島「それは困りましたねえ」家族「そうなんですよ」中島「ドッグフードを食べられたらイヌも怒るでしょう」家族「そういう問題じゃないんですけど」その3患者「この前、腰が痛くて動かれへんからってAクリニックに電話したら『すぐに来い』と言われましてん」中島「動けないのに『来い』と言われましたか」患者「あんまりA先生の対応が冷たいんでB診療所に電話したら、B先生は自転車に乗って薬を届けてくれはったんです。どない思います？」中島「じゃあ今度A先生の顔を見たら、自転車を買うようにアドバイスしておきましょう」患者「先生、何をボケてはるんですか！」さすが大阪の患者さんは、すかさずツッコミを入れてきますね。最後に1句関西人　危機の時こそ　ギャグかます

　遺伝子変異は、減数分裂停止のある無精子症の原因であることが報告された。米国ピッツバーグ大学医学部のAlexander N. Yatsenko氏らが、289例の無精子症の男性とその対照群についてスクリーニング試験を行い明らかにした。非閉塞性無精子症の遺伝的要因はこれまで明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2015年5月13日号掲載の報告より。TEX11遺伝子について変異スクリーニング　研究グループは、まず無精子症患者15例を対象に、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション試験を行い、変異遺伝子について調べた。　次に、無精子症患者289例とその対照群384例について、TEX11遺伝子に関して、直接サンガー法シークエンシングで変異スクリーニングを行った。減数分裂停止を伴う無精子症、TEX11変異発症率は15％　その結果、3つのTEX11遺伝子の構造配列に関与する染色体Xq13.2上の99-kbヘミ接合損失が、無精子症患者2例で認められた。　変異スクリーニングでは、3つのスプライス部位変異と、2つのミスセンス変異が見つかった。　これら変異の発現率は、対照群では0％（0例）に対し無精子症群では2.4％（7例）と高率に認められた（p＝0.003）。なかでも、減数分裂停止を伴う無精子症の患者では、TEX11変異が33例中5例（15％）と高い割合で認められた。また、これら患者にみられた減数分裂停止は、TEX11欠損雄マウスの表現型と類似していた。　免疫組織化学的分析の結果では、後期精母細胞ならびに円形・伸長の精子、健康成人の精巣で、特異的な細胞質型のTEX11発現がみられた。対照的に、TEX11変異を有する無精子症患者の検査では、減数分裂停止および欠損があるTEX11発現がみられた。

　関節リウマチ（RA）患者への標準用量・高用量の生物学的製剤投与は、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）服用に比べ、重度感染症リスクを1.3～1.9倍に増加することが明らかにされた。低用量の投与については、同リスクの増加は認められなかったという。米国・バーミンガム退役軍人医療センターのJasvinder A. Singh氏らが、メタ解析の結果、報告した。生物学的製剤がDMARDsと比べて、重篤感染症のリスクを増大するかについては、これまで相反する報告が示されていた。Lancet誌オンライン版2015年5月11日号掲載の報告より。106試験をレビュー、生物学的製剤とDMARDsの重度感染症リスクを比較　研究グループは、MEDLINE、Embase、コクラン臨床試験レジストリ、米国の臨床試験登録システムClinicalTrials.govをデータソースに、RAと生物学的製剤に関する試験で重度感染症について報告のあるものを適格とし、システマティックレビューとメタ解析を行った。検索対象期間は、それぞれの発行開始から2014年2月11日時点までとした。ベイジアンネットワーク解析法を用いて行い、ヒットした論文のリスクバイアスについて、コクランバイアスリスクツールを用いた評価を行った。　システマティックレビューで106試験を特定した。　2項モデルを用いて、RA患者で生物学的製剤を服用する患者と、DMARDsを服用する患者について、重度感染症リスクを比較した。マルコフ連鎖モンテカルロ法を用いて重度感染症のオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出して治療効果の主要評価とした。生物学的製剤服用、標準用量で重度感染症リスクは1.3倍、高用量で1.9倍に　結果、DMARDs服用患者に比べ、生物学的製剤服用者は、標準用量と高用量ともに重度感染症リスクの有意な増大が認められた。ORは標準用量群が1.31（95％CI：1.09～1.58）、高用量群1.90（同：1.50～2.39）だった。低用量については、同リスクの増大はみられなかった（オッズ比：0.93、同：0.65～1.33）。　また、生物学的製剤服用者の中でも、メトトレキサート服用歴のない人は、DMARDsやTNF阻害薬服用歴のある人に比べ、同リスクは低かった。　DMARDs服用と比較した生物学的製剤服用による重度感染症発症の絶対増加数は、年間治療数1,000人当たりで、生物学的製剤標準用量群（DMARDsの併用ありまたはなし）の6例から、生物学的製剤組み合わせ服用群の55例にわたった。

　強迫症（OCD）患者の多くがセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に対する反応が十分ではなく、抗精神病薬による増強療法が行われることがある。こうした治療抵抗性例に対する抗精神病薬付加の有効性を評価する目的で、オーストリア・ウィーン医科大学のMarkus Dold氏らが、検討を行った。無作為化二重盲検プラセボ対照試験のメタ解析の結果、SSRI治療抵抗性OCD患者には、抗精神病薬による治療が有効であることが示された。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年5月4日号の掲載報告。　研究グループは、SSRI治療抵抗性OCDを対象とした抗精神病薬の無作為化二重盲検プラセボ対照試験（RCT）について、2015年1月までに発表された論文をClinicalTrials.gov、Clinicaltrialsregister.eu、CENTRAL、EMBASE、PubMed/MEDLINEおよびPsycINFOを用いて検索した。主要評価項目は、Yale-Brown強迫尺度（Y-BOCS）総スコアの平均変化量、副次的評価項目は強迫観念、強迫行為、反応率および中断率で、データ収集は2名の研究者が独立して行い、Hedges’s gとリスク比を算出した。　結果は以下のとおり。・14件（491例）のRCTが組み込まれた：クエチアピン4件（142例）、リスペリドン4件（132例）、アリピプラゾール2件（79例）、オランザピン2件（70例）、パリペリドン1件（34例）、ハロペリドール1件（34例）。・抗精神病薬増強療法はプラセボより、Y-BOCS総スコアの減少が有意に大きく、有効性が示された（14件、478例；Hedges’s g＝－0.64、95％信頼区間：－0.87〜－0.41、p＜0.01）。・アリピプラゾール（Hedges’s g＝－1.35）、ハロペリドール（Hedges’s g＝－0.82）、リスペリドン（Hedges’s g＝－0.59）は、プラセボより有意に優れていた。・強迫観念や強迫行為の改善および反応率は、抗精神病薬がプラセボより優れていた。・全中断率は、抗精神病薬とプラセボとの間に有意差はみられなかった。・なお抗精神病薬の用量やベースラインでの症状の重症度は、メタ解析の結果に影響しないことが示唆された。　結果を踏まえて著者は、「抗精神病薬の増強療法は、SSRI治療抵抗性OCDに対する根拠に基づいた治療である」と結論付けている。関連医療ニュース 難治性強迫性障害に有用な抗精神病薬は何か 難治性の強迫性障害治療「アリピプラゾール併用療法」 SSRIで著効しない強迫性障害、次の一手は  担当者へのご意見箱はこちら

　多発性骨髄腫に、日本では5年ぶりとなる新薬が登場した。現在の標準的治療薬であるレナリドミドおよびボルテゾミブの治療歴がある再発または難治性多発性骨髄腫に適応がある免疫調節薬・ポマリドミド（商品名：ポマリスト）が発売となった。これを受けて、セルジーン株式会社は2015年5月25日、都内にて新製品記者発表会を開催した。　多発性骨髄腫は2006年以降、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミドの登場により、寛解率が高まり、生存期間が延長した。しかし、上記薬剤によって治療しても再発する例も多く、他の治療薬の効果が低いため、新たな治療薬が求められていた。　ポマリドミドはレナリドミド同様の免疫調節薬の1つであるが、レナリドミドに効果不十分の患者に対して効果が示されている。本薬剤は現在「3次治療」の位置付けであり、既存薬であるレナリドミド、ボルテゾミブに効果不十分な際の選択肢とすることができる。第III相試験では、レナリドミドを使用しても効果が得られなかった患者の無増悪生存期間を延長することが示されている。安全性の面では、既存薬で問題となっていた眠気・消化器症状の軽減も認められているが、本薬剤には血液毒性や催奇形性があるため、血液内科専門医の厳重な管理の下で慎重に使用していくことが求められる。　多発性骨髄腫治療は、レナリドミドの未治療例への適応拡大をはじめ、カルフィルゾミブ、イグザゾミブ、エロツズマブ、ダラツムマブが開発後期にあり、治療が大きく進歩する領域として注目が集まりつつある。安全性を考慮しつつ、多くの選択肢の中から患者さんにとって最適な治療法を選択できる時代がまもなくやって来るかもしれない。

　すでにご承知の読者も多いであろうが、非小細胞肺がんの臨床において2002年から登場した上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は現在不可欠な薬剤となっている。2014年版日本肺癌学会編『EBMの手法による肺癌診療ガイドライン』1)においても、手術不能非扁平上皮がんでEGFR遺伝子変異陽性例に治療推奨グレードAと位置付けられた。　第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）導入後には、高度な薬剤性肺障害の合併、無効症例の存在、人種差、薬剤耐性獲得などの問題点が指摘された。これらの課題は、合併肺疾患の有無や、組織型選択、性別、組織検体でのEGFR遺伝子変異といった評価プロセスを経ることにより、ある程度の改善が得られている。そして最大の未解決点は1～2年程度で生じてしまう薬剤耐性問題である。治療当初は良好な腫瘍縮小効果が得られた症例も恒久的効果は困難であり、この解決を目指して新規EGFR-TKI薬の開発が進められている。　今回、新規2薬剤の臨床試験が同時にNEJM誌に掲載されたが、本稿ではアジア人主体で日本人を含む検討がなされた第3世代EGFR-TKI（AZD9291）についての、Janne氏らの論文を概説する。　薬剤耐性獲得の約60％はEGFR T790M変異と考えられているが、AZD9291は非小細胞肺がんのEGFR-TKI活性化変異とEGFR T790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代経口EGFR-TKIであり、前臨床モデルではこれら変異に有効である一方、野生型EGFRに対する効果は少ない。　AZD9291の安全性と有効性評価のための第I相試験は2013年3月から2014年8月まで行われた。対象は、既治療で、EGFR-TKI活性化変異が確認された、または他のEGFR-TKI治療によっても病勢が進行している、進行非小細胞肺がんである。　253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。内訳は女性が62％、アジア人が62％、腺がんが96％で、80％に細胞傷害性化学療法歴があった。拡大コホート登録症例の62％で EGFR T790Mが検出された。用量漸増コホート31例で、28日間の1日1回20～240mg経口まででは用量制限毒性が発現しなかったため、最大耐用量は確定されなかった。　有害事象として、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）などが認められ、グレード3以上の有害事象は32％に、重篤な有害事象は22％にみられた。アジア人と非アジア人で重症度や頻度に差はなかった。肺臓炎様イベントは6例（2例はアジア人、4例は非アジア人）にみられ治療中止となったが、データ解析時には回復したか、回復しつつあった。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性は1例（肺炎）であった。　登録症例中239例で治療効果が判定でき、123例が部分奏効、1例が完全奏効、奏効率51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）、病勢安定33％（78例）であった。また、EGFR T790M陽性例のうち評価可能であった127例は奏効率61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例では奏効率21％（95％CI：12～34％）だった。奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％で、 EGFR T790M陽性例では88％、陰性例では69％であった。全体の無増悪生存期間中央値は8.2ヵ月、T790M変異陽性例で9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例では2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。　本邦では第2世代薬のアファチニブが2014年に導入されたが、薬剤耐性について十分な問題解決には到達していない。Janne氏らは、第3世代のAZD9291はEGFR-TKIによる前治療下で病勢が進行してしまった EGFR T790M変異陽性の進行非小細胞肺がん患者に腫瘍縮小効果を示し、EGFR T790Mが本薬有効性の予測マーカーでもあることが示唆された、と結論している。　彼らの成績はencouragingではあるものの、観察期間が短いことや比較試験ではないことなど、さらなる検討を待たなければならない。ただ、非小細胞肺がん治療では治療前だけでなく増悪期においても、組織検体からEGFR遺伝子変異を評価することがますます重要となることは間違いない。なお、肺がんとEGFR-TKIについての手引きが日本肺癌学会より発行されている2)。

　欧米では、人口の高齢化に伴い心房細動の増加が予測されているが、その傾向に関する包括的な長期データは十分でないという。米国国立心肺血液研究所（NHLBI）のRenate B Schnabel氏らは、フラミンガム心臓研究の50年の心房細動に関するデータを解析した。その結果、この50年間で心房細動の有病率は4倍以上に、罹患率は3倍以上に増加したが、発症後の脳卒中の発生率や死亡率は大きく改善していたという。Lancet誌オンライン版2015年5月7日掲載の報告。罹患率はルーチンの心電図検査では増加せず　研究グループは、1958～2007年にフラミンガム心臓研究に登録された9,511例を対象に、心房細動の罹患率、有病率、リスク因子を調査し、発症後の脳卒中や死亡との関連について解析した（米国国立衛生研究所[NIH]などの助成による）。　10年単位で5つの時期に分け（1958～67年、1968～77年、1978～87年、1988～97年、1998～2007年）、男女別の傾向を解析した。50年間（20万2,417人年）の観察期間中に、1,544例が新規に心房細動を発症した。このうち723例（47％）が女性であった。　心房細動の年齢調整有病率は、男性が1958～67年の20.4/1,000人年から、1998～2007年には96.2/1,000人年へ、女性は13.7/1,000人年から49.4/1,000人年へと、全体で約4倍にまで増加した（いずれも傾向のp＜0.0001）。また、同時期の1,000人年当たりの年齢調整罹患率は、男性が3.7から13.4へ、女性は2.5から8.6へと有意に増加した（いずれも傾向のp＜0.0001）。　一方、フラミンガム研究のルーチンの心電図検査に限定すると、心房細動の1,000人年当たりの年齢調整有病率は、男性が1958～67年の12.6から1998～2007年には25.7（傾向p＝0.0007）へ、女性は8.1から11.8（傾向p＝0.009）へと有意に増加した。これに対し、年齢調整罹患率は、男性が1.83から3.75（傾向p＝0.06）、女性は1.31から1.58（p＝0.13）と上昇したものの、有意な変化は認めなかった。　これらのデータからは、臨床症状がみられなくても、生命を脅かす疾患としての心房細動に対する認識の向上が影響している可能性が示唆される。50年で発症後の脳卒中が74％、死亡は25％減少　多くの心房細動のリスク因子（加齢、喫煙、アルコール摂取、BMI、収縮期血圧、高血圧治療、糖尿病など）の保有率は経時的に変動していたが、心房細動への影響はほとんどなかった。　また、多変量で補正後の比例ハザードモデルによる解析では、心房細動発症から20年後までの脳卒中の発症率は、1958～67年に比べ1998～2007年には74％減少した（1958～67年の1998～2007年に対するハザード比[HR]：3.77、95％信頼区間[CI]：1.98～7.20、傾向p＝0.0001）。同様に、心房細動発症20年後の死亡率は25％低下した（1.34、0.97～1.86、傾向p＝0.003）。　このような心房細動発症後の転帰の改善には、治療法の進歩のほか、認識の向上およびサーベイランスの強化に基づく続発症の早期発見が寄与している可能性がある。　著者は、「男女双方の有病率の増加は、発症後の生存期間の延長で説明可能であろう。これに対し、罹患率の増加には、過去50年間における心房細動に対する認識の向上や画一的な診断法の改善などの影響もあると考えられる」とし、「有病率を抑制するには、より効果的なスクリーニング法の研究を促進し、心房細動とその有害な転帰への予防的介入が必要である」と結論している。

　英国・Young EpilepsyのColin Reilly氏らは、小児活動性てんかんにおける全般的認知、ワーキングメモリおよび処理スピードの障害について調査した。その結果、とくにワーキングメモリおよび処理スピードの障害が顕著であること、多剤併用療法は全般的認知、ワーキングメモリおよび処理スピードの障害に関連していることを報告した。これまで、小児てんかんに特異的な認知プロファイルに関する住民ベースの検討データはなかった。Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology誌2015年5月号の掲載報告。　研究グループは、住民ベースのサンプルにおいて、抗てんかん薬（AED）服用中および/または過去1年間にけいれん発作を認めた小児の「活動性」てんかんの、全般的認知、ワーキングメモリおよび処理スピードの障害の頻度を明らかにすることを目的とした。活動性てんかんを有する5～15歳の学童85例（適格例の74％）について、全般的認知、ワーキングメモリおよび処理スピードを含む包括的な精神学的評価を行った。認知下位テストのスコアをペアt検定にて比較した。線形回帰解析により、認知障害に関連する因子を評価した。　主な結果は以下のとおり。・小児の24％がIQ 50未満、40％がIQ 70未満であった。・処理スピード指数スコアは、VerbalスコアまたはWechsler式パフォーマンス指数スコアに比べ、有意に低値であった。・Coding下位テストの成績は、その他のWechsler式下位テストと比べ有意に低かった。・4つのワーキングメモリ下位テストの少なくとも1つ以上において、小児の58％はメモリが未熟（メモリスコア1 SD以下で評価したIQ）であった。・全般的認知障害と有意に関連する因子は、多剤併用療法施行中（β＝－13.0、95％CI：－19.3～－6.6、p＝0.000）および注意欠如/多動症（ADHD、β＝－11.1、95％CI：－19.3～－3.0、p＝0.008）であった。・多剤併用療法施行中は、ワーキングメモリおよび処理スピード複合の低スコアとも関連していた。・発達性協調運動症（DCD）は、処理スピード複合の低スコアと関連していた。・小児てんかんにおいて、全般的および特異的認知障害が高頻度にみられ、ワーキングメモリおよび処理スピードにおいて障害が最も顕著であった。・小児てんかんにおける認知障害の予測因子は、てんかん関連因子および行動因子であり、認知評価のドメインによって異なる可能性が示唆された。関連医療ニュース てんかん患者への精神療法、その効果は 精神障害を伴う難治性てんかん患者への術前ビデオ脳波は禁忌なのか 寛解後、抗てんかん薬はすぐに中止すべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　日本人の10～20％は慢性疼痛を有しており、慢性疼痛は健康状態の悪化と関連することが知られている。大阪大学大学院 医学系研究科医療経済産業政策学寄附講座 教授の田倉 智之氏らは、日本人において慢性疼痛が及ぼす経済的影響について調査した。結果、慢性疼痛は健康状態のみならず労働生産性、日常生活活動障害、医療資源の使用および経済的負担と有意に関連していることを明らかにし、「治療率の向上と集学的なアプローチが生活の質を改善し経済的負担を減らす可能性がある」と報告した。Journal of Orthopaedic Science誌オンライン版2015年5月12日号の掲載報告。　調査は、日本で行われた成人の横断的健康調査National Health and Wellness Survey（NHWS）のデータ（3万例）を使用して行われた。　SF-12v2を用いて健康状態を、仕事の生産性および活動障害に関する質問票（WPAI）を用いて間接費用を評価するとともに、回帰分析を用いて直接費用（医療費）への影響も検討した。　主な結果は以下のとおり。・慢性疼痛ありが785例、なしが2万9,215例であった。・慢性疼痛のタイプは、腰痛（72.10％）および肩痛・肩こり（54.90％）が多かった。・慢性疼痛あり群は、なし群と比較して患者背景や既往歴を調整後も、健康状態が有意に低く［精神的側面のQOLサマリースコア（44.26 vs. 51.14）、身体的側面のQOLサマリースコア（44.23 vs. 47.48）、いずれもp＜0.05］、長期病欠（4.74 vs. 2.74％）、疾病就業（30.19 vs. 15.19％）、全労働障害（31.70 vs. 16.82％）、間接費用（148万8,385 vs. 80万4,634円）、日常生活活動障害（33.45 vs. 17.25％）、医師受診回数（9.31 vs. 4.08回）、救急外来利用回数（0.19 vs. 0.08回）および入院回数（0.71 vs. 0.34回）が有意に高かった（すべてp＜0.05）。・慢性疼痛あり群の約60％は未治療であった。・直近1週間における疼痛重症度（0～11で評価）の平均スコアは5.26で、女性、高齢者、低所得、ならびに複数タイプの疼痛を有することが、重症度の高さと有意に関連しており（すべてp＜0.05）、定期的な運動が疼痛重症度の低さと関連していた（p＜0.05）。

　非糖尿病者における長期血圧変動性が、他の血圧パラメータ（平均血圧、血圧への累積曝露など）と代謝プロファイルの変化に関係なく、慢性腎臓病（CKD）の新規発症リスクと関連しているかどうかは、いまだ不明である。今回、米国・ノースウェスタン大学の矢野裕一朗氏らは、糖尿病およびCKDではない中高年の日本人約5万人の調査データから、3年間の長期血圧変動性が、追跡期間中の血圧の曝露（平均もしくは累積）や代謝プロファイルの変化に関係なく、CKDの新規発症リスクと関連していたことを報告した。Hypertension誌オンライン版2015年5月18日号に掲載。　対象は、ベースライン時に糖尿病およびCKD（eGFR 60mL/分/1.73m2未満または尿試験紙で蛋白尿）ではなかった日本人4万8,587人。年齢は40～74歳（平均61.7歳）、男性の割合は39％であった。血圧測定は、ベースライン時ならびに年1回（3年間）の計4回実施した。この4回の血圧の標準偏差（SD）と平均変動幅を血圧変動性と定義した。　主な結果は以下のとおり。・3年目の血圧測定時に、全体の6.3%がCKDを発症していた。・多変量調整ロジスティック回帰モデルでは、臨床的特徴の調整後、収縮期血圧のSD（5mmHgごと）、拡張期血圧のSD（3mmHgごと）、収縮期血圧の平均変動幅（6mmHgごと）、拡張期血圧の平均変動幅（4mmHgごと）における1SDの増加が、CKDの新規発症と関連していた（それぞれのオッズ比［95％CI］は順に、1.15［1.11～1.20］、1.08［1.04～1.12］、1.13［1.09～1.17］、1.06［1.02～1.10］、すべてp＜0.01）。また、測定した4回の血圧の平均とも関連していた。・血圧のSDおよび平均変動幅とCKDとの関連は、追跡期間中の代謝パラメータの変化について追加調整後も有意であった（各オッズ比：1.06～1.15、すべてp＜0.01）。・性別、降圧薬の使用、高血圧の存在による感度分析でも、同様の結論を示した。

解説事例では、患者の転居転勤を理由に、転居先での通院予定医療機関が未定のまま、患者の求めに応じて作成して交付したB009 診療情報提供料が、D事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの）にて査定となったと問い合わせがあった。本来ならば、診療報酬明細書（レセプト）記載要領により、医療機関名記載の必要はない（記載協力を求められる地域があるので注意：筆者注）のであるが、事務において「転居先保険医療機関宛」と付記されていた。診療情報提供料は、算定留意事項によって患者の同意が前提であり、原則として紹介元と紹介先においても、患者および患者情報の提供に合意があることが求められている。事例の場合は、「紹介先の医療機関を特定せずに、診療状況を示す文書を患者に交付しただけの場合には算定できない（2008年12月26日 疑義解釈その6）」ことに該当し、査定となったものである。レセプトに交付先医療機関名の表示がなければ査定対象とならないが、カルテを見ながら行われる個別指導などでは、算定要件を満たしていないことを理由に自主返還を指摘される項目でもある。事例のような場合には、患者に交付された診断書などとみなしてよいため、当該患者から「文書料」として自費徴収するのが妥当である。

　TAS-102（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合薬）は、難治性の切除不能大腸がんの治療において、最良の支持療法（best supportive care：BSC）のみに比べ全生存期間（OS）が有意に延長することが、日本のほか欧米諸国とオーストラリアが参加した第III相試験（RECOURSE試験）で示された。研究の成果は、米国ダナ・ファーバーがん研究所のRobert J Mayer氏らにより報告された。本薬は、チミジンベースの核酸アナログであるトリフルリジンと、チミジンホスホリラーゼ阻害薬であるチピラシル塩酸塩を配合したヌクレオシド系経口抗がん剤。トリフルリジンはDNAに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮し、チピラシル塩酸塩はトリフルリジンの分解に関与するチミジンホスホリラーゼを阻害することでトリフルリジンの適切な血中濃度を維持するという。日本人を対象とするプラセボ対照無作為化第II相試験で、既治療の切除不能大腸がんに対する有用性が確認されていた。NEJM誌2015年5月14日号掲載の報告より。BSCへの追加効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　RECOURSE試験は、切除不能な進行・再発大腸がんに対するTAS-102の有用性を評価する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、生検で結腸または直腸の腺がんが確定され、2レジメン以上の標準的化学療法による前治療歴のある患者であった。　被験者は、TAS-102またはプラセボを投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。投与スケジュールは、TAS-102 35mg/m2（1日2回）の週5日投与、2日休薬を2週行ったのち2週休薬する4週を1サイクルとしてこれを繰り返した。また、全例にBSCが施行された。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率などであった。　2012年6月17日～2013年10月8日に、日本を含む13ヵ国116施設に800例が登録され、TAS-102群に534例、プラセボ群には266例が割り付けられた。798例（533例、265例）が治療を開始し、760例（502例、258例）で腫瘍反応の評価が行われた。OS、PFS、病勢コントロール率のほか、PS増悪までの期間も改善　ベースラインの年齢中央値は、TAS-102群が63歳、プラセボ群も63歳、男性がそれぞれ61％、62％で、日本人が33％ずつ含まれた。KRAS変異陽性例は51％ずつ、前治療レジメン数≧4は60％、63％を占めた。また、全例がフッ化ピリミジン系薬、オキサリプラチン、イリノテカンを含むレジメンによる前治療を受けており、プラセボ群の1例を除きベバシズマブの投与歴があった。　OS中央値は、TAS-102群が7.1ヵ月であり、プラセボ群の5.3ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.68、95％信頼区間[CI]：0.58～0.81、p＜0.001）。1年OSはそれぞれ27％、18％であった。また、事前に規定されたサブグループのほとんどで、プラセボ群よりもTAS-102群のOS中央値が良好であった。　PFS中央値も、TAS-102群が2.0ヵ月と、プラセボ群の1.7ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.48、95％CI：0.41～0.57、p＜0.001）。また、すべてのサブグループでTAS-102群のPFS中央値が有意に優れた。　TAS-102群の8例で部分奏効（PR）が、プラセボ群の1例で完全奏効（CR）が得られ、奏効率はそれぞれ1.6％、0.4％であった（p＝0.29）。また、これに6週以上持続する病勢安静（SD）を加えた病勢コントロール率はそれぞれ44％、16％であり、TAS-102群で有意に優れた（p＜0.001）。　ベースラインのPS 0/1が試験期間中に2以上へと増悪した患者は、TAS-102群が72％（383例）、プラセボ群は81％（216例）であり、増悪までの期間中央値はそれぞれ5.7ヵ月、4.0ヵ月と、TAS-102群で有意に長かった（HR：0.66、95％CI：0.56～0.78、p＜0.001）。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、TAS-102群が69％、プラセボ群は52％であった。TAS-102関連の臨床的に重要なgrade 3以上の有害事象として、好中球減少が38％、白血球減少が21％にみられた。また、発熱性好中球減少が4％に発現し、治療関連死が1例（敗血症性ショック）認められた。　そのほか、TAS-102群で頻度の高いGrade 3以上の有害事象として、貧血（18 vs. 3％）や血小板減少（5 vs. 1％）が認められた。一方、重篤な肝および腎機能障害、食欲不振、口内炎、手足症候群、心イベントには両群間に臨床的に重要な差はなかった。　著者は、「TAS-102は、日本人および西欧人において、フルオロウラシルに不応となった患者を含め、多種類の前治療歴のある切除不能大腸がんに対し臨床的な抗腫瘍効果をもたらした」とまとめ、「これらの知見は、TAS-102の作用機序はフッ化ピリミジン系薬とは異なるとの前臨床データを臨床的に支持するもの」と指摘している。

　5月15日、都内においてサノフィ株式会社は、「インスリン－ライフ・バランス調査」と題してメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、講師に寺内 康夫氏（横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授）を迎え、糖尿病の現状、治療におけるインスリンの位置付けのほか、同社が行ったWEB調査「インスリン-ライフ・バランス」について説明を行った。糖尿病治療は個別的な時代へ　現在の糖尿病治療は、患者の年齢、合併症の状況、生活環境を見据え、個別に治療を実施している。また、治療戦略として、定期的に治療を見直すことで、血糖コントロールが悪い期間をできる限り短くする取り組みがなされている。そのため、早い段階から基礎インスリンと経口血糖降下薬を併用した治療が行われるようになってきている。新しい治療薬の開発や非専門医の糖尿病診療への取り組みもあり、糖尿病登録患者では平均HbA1cは7.46％（2002年）から7.00％（2013年）へと改善している。　一方で、インスリンを処方する医師が懸念することとして、体重増加のほかに、低血糖のリスク（専門医：43.0％、一般内科医：62.1％）があり、血糖コントロールと低血糖の発生防止のバランスをいかにとるか、今後も模索が続くと思われる。低血糖の予防は「とくにしていない：80.5％」　「インスリン－ライフ・バランス調査」は、全国20歳以上のインスリン投与患者707名（1型：76名、2型：631名）を対象として、とくに「低血糖」に着目し、その発症実態を調査、低血糖の状況と日常生活への影響、さらにインスリン療法に対するアンメットニーズを把握する目的で行われたものである（インターネット調査、調査期間：2015年1月10日～1月19日）。　その結果、インスリン使用患者の47.0％が「日中に低血糖を経験したことがある」と回答した。また、そうした場合、「必ずしも医師に話さない」患者が43.9％に上ることが判明した。　「低血糖による不便さや制限について」は、半数の患者が「不便を感じていない」と答える反面、日常の食生活（24.9％）、外食（22.5％）、運動/スポーツ（16.5％）、旅行（14.7％）など日々の活動に支障を感じていることがわかった（重複回答）。　直近3ヵ月間で低血糖を経験した患者に「自身による低血糖予防法」を聞いた問いでは、「とくに対処していない」が80.5％と多く、以下「補食」（46.6％）、「何か飲む」（37.3％）と続いた（複数回答）。また、「自己判断でインスリン減量」（20.3％）や「自己判断でインスリン使用中断」（5.9％）という回答も見られた。インスリン治療に望まれること　「今後のインスリン製剤に期待すること」という問いでは、「血糖コントロールが改善される」、「安全性が確認されている」、「低血糖を起こしにくい」の順で回答が多かった。　寺内氏は、最後に「将来のインスリン治療に望まれるアンメットメディカルニーズ」として、　・良好な血糖コントロール　・１日を通じて低血糖のリスクがより少ないこと　・体重増加の影響が少ないこと　・長期における有効性/安全性を挙げ、レクチャーを終了した。●調査の詳細は、サノフィ株式会社まで。

　認知症によくみられる神経精神症状の治療に、さまざまな非定型抗精神病薬が広く用いられているが、これらの薬剤の有効性と安全性に関する無作為化比較試験では矛盾する結果が示されている。中国海洋大学のリン・タン氏らは、この問題に取り組むためシステマティックレビューを行った。結果、アリピプラゾールとリスペリドンは、平均12週で認知症の神経精神症状を改善し認知機能の低下を遅らせると結論付けた。ただし、著者は「認知症患者においては、重度の有害事象が非定型抗精神病薬の有効性を相殺する可能性がある」と指摘している。Alzheimer’s Research &Therapy誌オンライン版2015年4月20日号の掲載報告。　研究グループは、認知症患者の神経精神症状に対する非定型抗精神病薬の有効性と安全性を評価する目的で、PubMed、EMBASE、Cochrane Controlled Trials RegisterおよびCochrane Database of Systematic Reviewsを用い、2014年8月までに発表された論文で精神症状を有する認知症患者を対象とした非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロザピン）療法の無作為化比較試験を検索した。2人の研究者が独立して試験の質を評価し、情報を得た。　結果は以下のとおり。・検索により、23件の無作為化比較試験（合計5,819例）が確認された。・メタ解析において、非定型抗精神病薬はプラセボと比較して精神症状および認知機能に対する効果が有意に優れることが示された。・精神症状に関するスコアの変化量の加重平均差（WMD、対プラセボ）は、アリピプラゾールが－4.4（95％信頼区間[Cl]：－7.04～－1.77）、リスペリドンが－1.48（同：－2.35～－0.61）であった。・認知機能に関するスコア（Clinical Global Impression-Change：CGI-C）の変化は、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンにおいて有意な改善が認められ、変化量のWMDは、アリピプラゾールの－0.30（95％Cl：－0.59～－0.01）からリスペリドンの－0.43（95％Cl：－0.62～－0.25）にわたった。・非定型抗精神病薬治療群では、外傷または転倒のリスクに差はなかったが（p＞0.05）、傾眠、尿路感染症、浮腫および歩行異常のリスクは有意に高かった（p＜0.05）。・死亡に関して重要な所見は報告されなかった。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社メディカル カンパニー（本社：東京都千代田区、代表取締役プレジデント：日色 保、以下J&J）は、特発性正常圧水頭症（Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus、以下iNPH）の疾患認知度および医師の診療経験に関する実態調査の結果を発表した。本調査では、一般人1,000人を対象に認知症や歩行障害、尿失禁を伴う高齢者疾患iNPHの疾患認知度について、また、医師2万288人（34診療科）を対象にiNPHを診療しているかどうかについてインターネット調査を実施し、前年に実施した同内容の調査結果と比較した。　今回の調査によると、一般人の90.1%が、手術により改善する可能性のある認知症、iNPHについて、「知らない」と回答しており、依然としてその認知度が低いことがわかった。また、医師におけるiNPHの診療経験率は脳神経外科で51.9%、神経内科で42.5%と高いことが確認されたものの、精神科でのiNPH診療経験率は6.0%と低いままであることが明らかとなった。　一般人への調査では、「あなたは、身近な人に『認知症』の症状が出たら、まずどうするか？」という質問について、80％の人が認知症の可能性を疑って医療機関を訪れるとしていたが、iNPHの専門家とされる脳神経外科または神経内科を受診する人は45%と、全体の半数以下であることがわかった。詳細はプレスリリースへ。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師夕食の時間は何時くらいですか？ 患者仕事の関係で、遅い時は22時くらいになります。 医師お仕事、大変ですね。夕食を摂られてから、その後は？ 患者お風呂に入って、寝るのは0時頃です。 医師早く食べることができる場合はありますか？ 患者休日や水曜日はノー残業デーなので、早めの夕食ができて、午後7時頃です。 医師なるほど。1日で摂る食事が同じでも、遅い夕食のときは、エネルギー消費が少なく、夕食後の血糖も上がりやすいそうです。 患者そうなんですか。遅い夕食のときには量を減らします（驚きの顔）。●ポイント夕食の時間とその後の生活を確認し、遅い夕食の問題点について患者さんと話し合います 1） Yokoyama R, et al. 28th Annual Scientific Meeting of TOS 201. San Diego.

　妊娠中の抗精神病薬の使用が、妊婦や胎児の転帰に及ぼす影響は小さいことが、カナダ・トロント大学のSimone N Vigod氏らによる調査で明らかとなった。その一方で、一般人口に比べると妊娠高血圧や早産などの頻度が高いことから、妊娠中や周産期には注意深い健康評価を要することも示された。抗精神病薬は、妊婦の代謝性合併症（妊娠糖尿病など）や、その結果としての胎児の発育異常などの原因となる可能性が示唆されている。近年、妊婦の抗精神病薬の使用が増加しているが、評価が行われているのは、現在ではあまり使用されていない古い定型抗精神病薬がほとんどだという。BMJ誌オンライン版2015年5月13日掲載の報告より。曝露群と非曝露群を高次元傾向スコアマッチング法で比較　研究グループは、妊娠中の抗精神病薬の使用が妊婦および胎児に及ぼす影響を評価するコホート試験を行った。対象は、2003～2012年にオンタリオ州で単胎児（生児、死産児）を出産し、受胎から分娩までの間に抗精神病薬を2回以上処方され、そのうち少なくとも1回は妊娠27週以前の女性であった。　データの収集には、トロント市のInstitute for Clinical Evaluative Sciences（ICES）に集約された公衆衛生管理関連の複数のデータベースが用いられた。高次元傾向スコア（HDPS）によるマッチング法を用いて、妊娠中に抗精神病薬に曝露した妊婦と非曝露妊婦のベースラインの背景因子をマッチさせ、転帰の比較を行った。　　母親の主な医学的転帰は、妊娠糖尿病、妊娠高血圧、静脈血栓塞栓症、主な周産期転帰は早産（＜妊娠37週）および不良な出生児体重とし、性別・妊娠期間別の出生時体重が＜3パーセンタイルに相当する場合に不当軽量体重（small for gestational age）、＞97パーセンタイルの場合に不当重量体重（large for gestational age）と定義した。非定型抗精神病薬に限定しても差はない　背景因子をマッチさせたコホートとして、両群に1,021例ずつが登録された。両群とも、平均年齢は28.8歳、経産回数中央値は1回であった。妊娠前の精神医学的診断名は、精神病性障害が曝露群31.2％、非曝露群15.7％、双極性障害/大うつ病がそれぞれ74.2％、65.9％、アルコール/薬物性障害（喫煙を含む）が44.9％、40.7％、パーソナリティ障害が28.9％、22.6％であった。　妊娠糖尿病の発生率は、曝露群が7.0％、非曝露群は6.1％であった。未補正の相対リスク（RR）は1.15（95％信頼区間[CI]：0.82～1.61）、妊娠中の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、非SSRI、気分安定薬、ベンゾジアゼピンの処方で補正後のRRは1.10（95％CI：0.77～1.57）であり、いずれも有意な差を認めなかった。また、非定型抗精神病薬（クエチアピン、オランザピン、リスペリドン）に限定した解析でも、結果は変わらなかった。　妊娠高血圧（4.7 vs. 4.1％、未補正RR：1.14、95％CI：0.76～1.73、補正RR：1.12、95％CI：0.70～1.78）および静脈血栓塞栓症（1.2 vs. 1.3％、0.92、0.42～2.02、0.95、0.40～2.27）の発生率も同様の結果であり、非定型抗精神病薬のみの結果にも変化はなかった。また、これらの疾患はいずれも一般人口に比べると頻度が高い傾向がみられた。　早産（14.5 vs. 14.3％、未補正RR：1.01、95％CI：0.81～1.27、補正RR：0.99、95％CI：0.78～1.26）の発生率は両群とも一般人口の約2倍に達したが、群間にリスクの差はみられなかった。不当軽量体重（6.1 vs. 5.1％、1.22、0.84～1.77、1.21、0.81～1.82）および不当重量体重（3.6 vs. 2.3％、1.64、0.96～2.78、1.26、0.69～2.29）についても、両群間にリスクの差はなかった。さらに、非定型抗精神病薬のみの解析でも同様の結果であった。