心血管疾患リスクが高い2型糖尿病に対し、SGLT2阻害薬カナグリフロジンの投与は、心血管リスクを約14％低減するものの、一方で足指や中足骨などの切断術リスクはおよそ2倍に増大することが明らかになった。オーストラリア・George Institute for Global HealthのBruce Neal氏らが、30ヵ国、1万例超を対象に行った2つのプラセボ対照無作為化比較試験「CANVAS」「CANVAS-R」の結果を分析し明らかにしたもので、NEJM誌オンライン版2017年6月12日号で発表した。平均188週間追跡し、心血管アウトカムを比較　試験は、30ヵ国、667ヵ所の医療機関を通じ、年齢30歳以上で症候性アテローム心血管疾患歴がある、または年齢50歳以上で（1）糖尿病歴10年以上、（2）1種以上の降圧薬を服用しながらも収縮期血圧140mmHg超、（3）喫煙者、（4）微量アルブミン尿症または顕性アルブミン尿症、（5）HDLコレステロール値1mmol/L未満、これらの心血管リスク因子のうち2項目以上があてはまる、2型糖尿病の患者1万142例を対象に行われた。　被験者を無作為に2群に割り付け、カナグリフロジン（100～300mg/日）またはプラセボをそれぞれ投与し、平均188.2週間追跡した。主要アウトカムは、心血管疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中のいずれかの複合だった。　被験者の平均年齢は63.3歳、女性は35.8％、平均糖尿病歴は13.5年だった。心血管イベントリスクは約14％減、一方で切断術リスクは2倍　主要アウトカムの発生率は、プラセボ群が31.5/1,000人年に対し、カナグリフロジン群は26.9/1,000人年と、約14％低率だった（ハザード比：0.86、95％信頼区間[CI]：0.75～0.97、非劣性p＜0.001、優越性p＝0.02）。　仮説検定シーケンス法に基づく腎機能のアウトカムに関する評価は、統計的な有意差は示されなかった。具体的に、アルブミン尿症の進行について、カナグリフロジン群のプラセボ群に対するハザード比は0.73（95％CI：0.67～0.79）、また推定糸球体濾過量（GFR）の40％減少保持、腎機能代替療法の必要性、腎疾患による死亡のいずれかの複合エンドポイント発生に関する同ハザード比は0.60（同：0.47～0.77）だった。　一方で有害事象については、既知のカナグリフロジン有害事象のほか、切断術実施率がプラセボ群3.4/1,000人年だったのに対し、カナグリフロジン群は6.3/1,000人年と、およそ2倍に上った（ハザード比：1.97、95％CI：1.41～2.75）。主な切断部位は足指と中足骨だった。

　早期HER2陽性乳がん患者に対し、術後補助化学療法＋トラスツズマブに加え、ペルツズマブ（商品名：パージェタ）を投与することで、3年無浸潤疾患生存率は有意に改善したことが報告された。とくにリンパ節陽性患者で、同生存率の改善が示された。ドイツ・GBG ForschungsのGunter von Minckwitz氏らAPHINITY研究グループが、43ヵ国549ヵ所の医療機関を通じて行ったプラセボ対照無作為化比較試験で明らかにしたもので、NEJM誌オンライン版2017年6月5日号で発表した。HER2陽性乳がん患者4,805例を対象に試験　Minckwitz氏らは、リンパ節陽性、またはハイリスク・リンパ節陰性で手術可能なHER2陽性の乳がん患者4,805例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、標準補助化学療法＋トラスツズマブの1年間投与に加え、一方の群にはペルツズマブを（2,400例）、もう一方の群にはプラセボを（2,405例）それぞれ投与し、臨床アウトカムを比較した。研究グループが仮定した3年無浸潤疾患生存率は、ペルツズマブ群91.8％、プラセボ群89.2％だった。リンパ節陽性では3年無浸潤疾患生存が改善　追跡期間の中央値は、45.4ヵ月だった。被験者のうち、リンパ節陽性は63％、ホルモン受容体陰性は36％だった。　追跡期間中に再発が認められたのは、プラセボ群8.7％（210例）に対し、ペルツズマブ群は7.1％（171例）だった（ハザード比：0.81、95％信頼区間[CI]：0.66～1.00、p＝0.045）。推定3年無浸潤疾患生存率は、プラセボ群が93.2％に対し、ペルツズマブ群は94.1％だった。　被験者のうちリンパ節陽性グループでは、3年無浸潤疾患生存率はプラセボ群が90.2％、ペルツズマブ群が92.0％だった（浸潤疾患発症ハザード比：0.77、95％CI：0.62～0.96、p＝0.02）。これに対してリンパ節陰性グループの3年無浸潤疾患生存率は、プラセボ群が98.4％、ペルツズマブ群が97.5％だった（同ハザード比：1.13、同：0.68〜1.86、p＝0.64）。　なお安全性については、心不全、心臓死、心機能障害は両群ともにまれだった。一方でGrade 3以上の下痢は、化学療法実施中の発生が大半で、ペルツズマブ群9.8％と、プラセボ群の3.7％に比べ頻度が高かった。

【第1回　膠原病/アレルギー】　全13問膠原病/アレルギー領域は、アップデートが頻繁な分野でキャッチアップしていくのが大変だが、それだけに基本的なところで確実に得点することが重要となってくる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）これらの疾患とCoombsとGell分類の組み合わせで正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清病　― I型（b）クリオグロブリン血症 ― II型（c）特発性血小板減少性紫斑病 ― III型（d）アレルギー性接触皮膚炎 ― IV型（e）過敏性肺臓炎 ― I+IV型例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全9問感染症領域については、時事問題や感染対策、予防に関する問題がよく出題される傾向がある。代表的な感染症に加え、新興・再興感染症の感染対策についてもしっかり押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症について正しいものは次のうちどれか？1つ選べ（a）中東呼吸器症候群（MERS）は2類感染症であり、致死率は50％を超えるとされている（b）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介としヒト-ヒト感染の報告はない（c）デング熱は4類感染症に指定されており、前回と異なる血清型のデングウイルスに感染した場合、交差免疫により不顕性感染となることが多いと報告されている（d）ジカ熱は4類感染症に指定されており、デングウイルス同様ネッタイシマカやヒトスジシマカを媒介とし、ギラン・バレー症候群のリスクとなる（e）カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌は5類全数把握疾患に指定されており、保菌者も届出が必要とされる例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 呼吸器】　全10問呼吸器の分野については、レントゲンやCTなどの画像から診断を回答させる問題が増えている。アトラス等で疾患別の画像所見をしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記載で正しいものはどれか？1つ選べ（a）成人の急性上気道炎の原因として最も多いものはRSウイルスである（b）Centor criteriaは次の通りである1）38℃以上の発熱、2）基礎疾患なし、3）圧痛を伴う前頸部リンパ節腫脹、4）白苔を伴う扁桃腫脹で行う溶連菌感染スコアリング（c）Ludwig’s anginaは菌血症による感染性血栓性頸静脈炎のことである（d）レミエール症候群は、Fusobacterium necrophorumなど嫌気性菌によるものが多い（e）初診外来で白苔を認める急性化膿性扁桃腺炎患者にアモキシシリンで治療した例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全7問腎臓領域については、ネフローゼ症候群に関する出題が多く、細部まで問われる傾向がある。とくにネフローゼ症候群に関してはしっかりと押さえておきたいところである。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性腎不全（ARF）と急性腎障害（AKI）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）「急性腎障害のためのKDIGO診療ガイドライン」ではAKIの定義として、24時間以内に血清Cr値が0.3mg/dL以上上昇、尿量＜0.5mL/kg/時の状態が12時間以上持続する、という項目がある（b）FENa（Na排泄率）2.0％は腎前性腎不全を考える（c）急性尿細管壊死では、多尿が1～2週間持続し、尿中Naは20mEq/L以下であることが多い（d）急性尿細管壊死は消化管出血を合併することが多く、貧血になりやすい（e）尿中好酸球は、薬剤性急性尿細管間質性腎炎で検出され、その診断に有用なバイオマーカーである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全10問内分泌領域については、診断のための検査についての出題が多い。とくに甲状腺と副腎について問われることが多く、知識の整理が必要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）グレーブス病（バセドウ病）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）バセドウ病に認めるMerseburg3徴は、甲状腺腫・眼球突出・限局性粘液水腫である（b）アミオダロン、インターフェロン製剤は、誘発因子として報告されている（c）甲状腺眼症を合併している患者の治療の第1選択は131I内用療法である（d）抗甲状腺薬にはチアマゾール（MMI）とプロピルチオウラシル（PTU）があり、妊娠・授乳中の患者はMMIの使用が推奨されている（e）131I内用療法の効果は早く、開始後1週間以内に治療効果を認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全10問代謝領域については、治療薬について細部まで聞かれる傾向がある。メタボリックシンドロームとアディポカインは毎年出題されるので、しっかり押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）1型糖尿病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）家族歴は2型糖尿病より1型糖尿病に多く認める（b）1型糖尿病の死因で最多は感染症によるものである（c）緩徐進行1型糖尿病は、できるかぎり経口糖尿病薬で治療を行い、インスリン導入を遅らせるべきである（d）劇症1型糖尿病は、膵島関連自己抗体陽性の小児に発症することが多い（e）劇症1型糖尿病は、血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼなど）の上昇を認めることが多い例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第1回：（d）、第2回：（d）、第3回：（d）、第4回：（d）、第5回：（b）、第6回：（e）

　メトホルミンが1型糖尿病患者においても血糖値を改善し、インスリン必要量を減少させる可能性が報告されているが、心血管系のベネフィットについては明らかになっていない。心血管リスクがある成人1型糖尿病患者を対象に、メトホルミンの心血管障害の軽減作用を評価したREMOVAL試験の結果、ADAのガイドラインで提案されている血糖コントロールに対する効果は持続的なものではなく、むしろLDLコレステロール削減や動脈硬化予防など、心血管系のリスク管理において役割を果たす可能性が明らかとなった。この結果は第77回米国糖尿病学会（ADA）年次集会で報告され、論文がLancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版に6月11日同時掲載された。　REMOVAL試験は、5ヵ国（オーストラリア、カナダ、デンマーク、オランダ、英国）、23の病院または診療所で、5年以上の1型糖尿病罹患歴があり、10の特定の心血管リスク因子（BMI≧27kg/m2、HbA1c値> 8.0％、強いCVDの家族歴等）のうち少なくとも3つを持つ、40歳以上の1型糖尿病患者を対象に行われた二重盲検プラセボ対照試験である。被験者は1日2回経口メトホルミン1,000mg投与群（点滴によるインスリン治療と併用）またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、メトホルミンがアテローム性動脈硬化症を減少させるかどうかについて、頸動脈内膜中膜肥厚（CIMT）の変化によって評価する3年間の追跡調査が行われた。　主要アウトカムは1年ごとの平均Far Wall CIMT値の変化で、反復測定に基づく修正intention-to-treat解析が行われた。副次アウトカムは、HbA1c値、LDLコレステロール、推定糸球体濾過量（eGFR）、体重、インスリン必要量、微量アルブミン尿（報告なし）、網膜症、および内皮機能とされた。　主な結果は以下のとおり。・3ヵ月間のリスク因子と血糖値の最適化期間を経て、428例の患者のうち、219例がメトホルミン投与群、209例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。・平均CIMT値はメトホルミンによる有意な減少はなかったが（約－0.005mm/年、95％信頼区間[CI]：－0.012～0.002、p＝0.1664）、最大CIMT値（3次アウトカム）は有意に減少した（－0.013mm/年、95％CI ：－0.024～0.003、p＝0.0093）。・メトホルミン投与群で、3年後のHbA1c値（ベースラインでのメトホルミン投与群：平均8.1％[SD 0.9]、プラセボ群：8.0％[SD 0.8]）は減少していたが（－0.13%、95%CI：－0.22 ～－0.037、p＝0.0060）、これは最初の3ヵ月以内の減少によるもので（－0.24%、－0.34～－0.13、p＜0.0001）、その後は減少しなかった（p＝0.0163 for visit-by-treatment interaction）。・メトホルミン投与群で、3年後の体重（－1.17kg、95％CI：－1.66～－0.69、p＜0.0001）およびLDLコレステロール（－0.13mmol/L、95％CI：－0.24～－0.03、p＝0.0117）が減少したが、eGFRは増加した（4.0mL/分/1.73m2、95％CI：2.19～5.82、p＜0.0001）。またインスリン必要量の低下はみられなかった（体重1kg当たり－0.005単位、95％CI：－0.02～0.012、p＝0.545）。・反応性充血指数または網膜症の有無により評価された内皮機能に影響はなかった。・治療中止はメトホルミン投与群59例（27％）、プラセボ投与群26例（12％）であり、主な原因は消化器系副作用の増加によるもので、メトホルミンによる低血糖症の増加はみられなかった（p＝0.0002）。・メトホルミン投与群で5例、プラセボ群で2例が死亡したが、主任研究者により、本研究における治療との関連は判断されなかった。■参考ADA2017 Press ReleaseREMOVAL試験（Clinical Trials.gov）

　敗血症の治療において、3時間ケアバンドルの完了と抗菌薬投与をより早めることは、院内死亡率の低下と関連することが示された。なお、静脈内輸液の初回ボーラス投与完了を早めることは、関連していなかったという。2013年、米国ニューヨーク州は医療機関に対して、敗血症の迅速な同定と治療のためにプロトコルに従うことを義務づけたが、敗血症の治療を早めることが患者の転帰を改善するかについては議論されていた。米国・ピッツバーグ大学のChristopher W. Seymour氏らは、義務化後の状況を調査、検討した。NEJM誌2017年6月8日号（オンライン版2017年5月21日号）掲載の報告。敗血症に対する3時間ケアバンドル義務化後のニューヨーク州の状況を分析　検討は、2014年4月1日～2016年6月30日にニューヨーク州保健局に報告された、敗血症および敗血症性ショックを呈した患者のデータを分析して行われた。　ニューヨーク州が義務づけたプロトコルには、患者が救急部門に搬送されて6時間以内に敗血症プロトコルを開始すること、敗血症患者に対する3時間ケアバンドル（抗菌薬投与前の血液培養、血清乳酸値の測定、広域抗菌薬投与）の全項目を12時間以内に完了することが含まれていた。　多変量モデルを用いて、敗血症患者の3時間ケアバンドル完了までの時間とリスク補正後の死亡との関連を評価した。また、抗菌薬投与までの時間、静脈内輸液の初回ボーラス投与完了までの時間についても調べた。敗血症患者の3時間バンドル完了の時間が長くなるほど院内死亡率の上昇と関連　評価には、149病院の4万9,331例が含まれた。　そのうち4万696例（82.5％）が、敗血症に対する3時間ケアバンドルを3時間以内に完了していた。敗血症患者の3時間ケアバンドル完了までの時間中央値は1.30時間（四分位範囲：0.65～2.35）、抗菌薬投与までの時間中央値は0.95時間（四分位範囲：0.35～1.95）であり、静脈内輸液の初回ボーラス投与完了までの時間中央値は2.56時間（四分位範囲：1.33～4.20）であった。　12時間以内に3時間ケアバンドルを完了した敗血症患者において、バンドル完了の時間が長くなるほど、リスク補正後の院内死亡率の上昇と関連していた（オッズ比：1.04/時間、95％信頼区間[CI]：1.02～1.05、p＜0.001）。同様の関連は、抗菌薬投与までの時間が長い場合にもみられた（同：1.04/時間、1.03～1.06、p＜0.001）。しかしながら、静脈内輸液の初回ボーラス投与完了までの時間が長い場合にはみられなかった（同：1.01/時間、0.99～1.02、p＝0.21）。

　強力な抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用を有する植物ポリフェノールのクルクミンに、新規抗うつ薬としての関心が高まっている。臨床試験においては、うつ病への有効性に関する結論は矛盾している。シンガポール国立大学のQin Xiang Ng氏らは、うつ病におけるクルクミンの臨床的使用に関するメタ解析を行った。Journal of the American Medical Directors Association誌2017年6月1日号の報告。　1960年1月1日～2016年8月1日の間に英語で発表された論文を、PubMed、Ovid、Cochrane Collaboration Depressionなどより、クルクミンの異表記も含めた複数のキーワードで検索した。　主な結果は以下のとおり。・クルクミンとプラセボを比較した臨床試験6件より、合計377例がレビューされた。・うつ病患者では、HAM-Dスコアのベースラインからプールされた標準化平均差は、うつ症状の改善に対するクルクミンの有意な臨床効果を支持した（プールされた標準化平均差：－0.344、95％CI：－0.558～－0.129、p＝0.002）。・有意な抗不安効果も、3件の臨床試験で報告された。・とくに、いずれの試験においても有害事象は報告されていなかった。・クルクミンのオープン試験および単盲検試験を除くほとんどの試験において、バイアスリスクは低かった。・利用可能な試験が少ないため、漏斗プロットまたは感度解析はできなかった。また、その試験期間も4～8週であるため、クルクミンの長期有効性および安全性に関するエビデンスも限られていた。　著者らは「うつ病患者に対するクルクミンの使用は、安全性、忍容性、有効性が高いと考えられる。大きなサンプルサイズと長期にわたるフォローアップ研究により、その妥当性を確認するためにも、しっかりした無作為化比較試験を計画するべきである」としている。■関連記事たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能うつ病の再発を予測する3つの残存症状：慶應義塾大うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の服用が白内障のリスク増加と関連しているとの報告があるが、本当だろうか。スイス・バーゼル大学のClaudia Becker氏らは、大規模なプライマリケアデータベースを用いたケースコントロール研究において、SSRIの使用は白内障のリスクとは関連していないことを示した。ただし、65歳未満の患者に関しては、長期のSSRI使用で白内障のリスクがわずかに増加しており、著者は「さらなる研究が必要である」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2017年5月29日号掲載の報告。　研究グループは、SSRIまたは他の抗うつ薬使用の白内障リスクについて評価する目的で、英国プライマリケアのデータベースであるClinical Practice Research Datalink（CPRD）を用いて解析した。　1995年～2015年の間に、初めて白内障と診断された40歳以上の患者20万6,931例、ならびにそれと同数の対照（年齢、性別、一般診療所、白内障が記録された日［インデックス日］、インデックス日以前のCPRDでの記録年数をマッチさせた白内障のない対照）を特定し、BMI、喫煙、高血圧、糖尿病、全身性ステロイド薬使用について補正した条件付きロジスティック回帰分析を行った。SSRIおよび他の抗うつ薬の処方の回数別に、白内障の相対リスク（オッズ比[OR]および95％信頼区間[CI]）を推算した。　インデックス日を2年さかのぼり、過去に緑内障の診断がない症例と対照に限定した感度解析も行った。　主な結果は以下のとおり。・現在のSSRI長期使用（処方回数20回以上）は、白内障のリスク増加と関連していなかった（補正OR＝0.99、95％CI：0.94～1.03）。・しかし、40～64歳においては、SSRI長期使用者は非使用者と比較して白内障のリスクがわずかに増加した（補正OR＝1.24、95％CI：1.15～1.34）。

前回はレセプトの内容について確認してきました。今回はレセプトのスケジュールに関して一緒に学んでいきましょう。診療報酬請求のスケジュールを確認する読者の皆様は、毎月月末から翌月初めにかけて集中的にレセプトのチェックを事務職員から依頼されていませんか？実はこれには、レセプトのスケジュールが大きく関係しています。患者さんへの「自己負担分の医療費」の請求、支払いに関しては日々発生していますが、「自己負担分以外の医療費」のレセプト請求、審査支払機関からの支払いに関しては一定のスケジュールで行われています。画像を拡大する原則として、「医療機関」は1ヵ月分の診療報酬請求を施設単位でまとめて「審査支払機関」に請求することになっています。1）上図のとおり、提出の期日には取り決めがあり、「医療機関」は当月分の請求を翌月初めから10日までに請求することをルールとして1ヵ月分をまとめて提出します2）「審査支払機関」は「医療機関」より提出されたレセプトのチェックを25日までに行い、適正と見なした請求分のみを翌々月10日までに「保険者」に請求します3）「保険者」は受け取った請求に対して1週間程度で処理を行い、翌々月20日前後に「審査支払機関」に支払いを行います4）「審査支払機関」は「保険者」より振り込まれた報酬（受診料）を2～3日程度で「医療機関」に支払います以上のように「自己負担分以外の医療費」の支払いについては、このサイクルが毎月繰り返されているのです。支払いが完結するのは翌々月医療機関の経営者の立場でこのサイクルを見てみると、提供した診療行為の支払い分の中で、患者が支払う一部負担金は診療提供時、つまりタイムラグなしに入手できますが、残りの部分の支払いが完了するのは約2ヵ月後ということになります。このサイクルが回り始めると問題はないのですが、診療所や病院の開業時などはすぐに現金が手に入らないので不足しないように注意が必要です。将来、開業をお考えの先生は覚えておきたい情報ですね。月末～翌月初めがレセプト繁忙期医療機関のレセプト担当者は、このスケジュールに合わせて業務を行っており、月末から翌月初旬にかけてレセプト業務は繁忙期となります。この期間に第2回で学習したお作法に沿ってレセプトを作成し、内容に不明な点があったり、カルテ記載が不十分な可能性があったりすれば、医師に確認をします。では、なぜこの時期に集中してしまうのでしょうか？その理由として、1人の患者さんに対して、レセプトは1枚作成します。月が終わらないと請求が確定しないという要素があり、どうしてもこの時期に重なってしまうのです。診療内容の精査や確認が遅れてしまった場合、翌月の請求スケジュールへ回すことになり、当然支払いも1ヵ月遅れることになり、診療報酬の入金が延びていくのです。日々、読者の皆様が頑張っている診療がお金の面でもオンタイムで評価されるようにしたいですね。

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　lorlatinibは、強力な活性を持ち、中枢神経系（CNS）への良好な移行を示す次世代ALK-TKIである。また、ALK-TKI耐性変異に対する最も広いスペクトラムを有する。とくにクリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブなど、すべてのALK-TKIの耐性に関わるG1202R変異に対しても、唯一有効な薬剤である。米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）では、このlorlatinibの第I/II相試験の主要な結果について、University of California IrvineのSai-Hong Ignatius Ou氏が発表した。　同試験は、6つの拡大コホート（EXP1～6）で行われ、ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）はEXP1～5で評価された（EXP6はROS1陽性）。第I相試験であるEXP1では、未治療患者において強固な臨床活性を示した。第II相試験は、EXP2～5で行われ、主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）による客観的奏効率（ORR）と頭蓋内ORR（IC ORR）であった。　全体で199例の患者が登録され、有効性はEXP2～5の82例で、安全性は全患者で評価された。EXP2～6全体のORRは32.9％、病勢コントロール率（DCR）は56.1％であった。EXP2（前治療クリゾチニブの1ライン）のORRは57.1％、DCRは、71.4％であった。EXP3（前治療1ラインのALK-TKI：クリゾチニブ＋化学療法またはクリゾチニブ以外のALK-TKI±化学療法）のORRは44.4％、DCRは61.1％であった（11.1％は奏効未決定）。EXP４（前治療2ラインのALK-TKI±化学療法）の25.0％、DCRは54.5％であった（13.6％は奏効未決定）。EXP5（前治療3ラインのALK-TKI±化学療法）のORRは30.8％、DCRは46.2％であった（23.1％は奏効未決定）。EXP4では80％以上、EXP5では90％以上の患者が化学療法を併用していた。また、ALK-TKI前治療の程度にかかわらず、ほとんどの患者で標的病変サイズが縮小した。8例ではPD後もlorlatinibの投与は継続され、最も長期にわたる患者は300日を超えている。頭蓋内病変は52例で評価され、IC ORRは48.1％、12週時のDCRは75.0％であった。標的病変のみのIC ORRは51.4％に達した。　全Gradeの治療関連有害事象（AE）発現率は、97.4％。Grade3/4のAEは46.6％の患者で発現した。AEによる投与遅延は29.3％、減量は19.8％、治療中止は4例（3.4％）、死亡例はなかった。発現頻度が高い項目は、高脂血症（89.7％）、高トリグリセライド血症（72.4％）で、これらは脂質低下薬でコントロール可能であった。　新たなALK-TKIであるlorlatinibは、重度な前治療歴のあるALK陽性NSCLCに対し臨床的に意義のある持続性の高い効果を示すとともに、頭蓋内病変に対しても高い効果を示した。この試験の結果から、lorlatinibは本年（2017年）4月26日、米国食品医薬品によるブレークスルー・セラピー指定を受けている。■参考http://meetinglibrary.asco.org/record/153943/abstract■関連記事次世代ALK/ROS1阻害剤lorlatinib、ALK陽性肺がんでFDAのブレークスルー・セラピー指定ASCO2016レポートDriver oncogeneに対する標的治療と耐性克服

　データ集約を含む調査では研究間で再発の定義が異なるため、臨床評価尺度の総スコアはより一般的なアウトカムを提示する。カナダ・トロント大学の竹内 啓善氏らは、統合失調症の1年以上の維持治療における、抗精神病薬とプラセボの総合的な症状の軌跡を比較した。The British journal of psychiatry誌オンライン版2017年5月18日号の報告。　PANSSおよびBPRS総スコアが報告されている安定期統合失調症患者を対象とし、抗精神病薬とプラセボを用いたランダム化比較試験を抽出した。メタ回帰分析は、混合モデルを用いて行った。主な結果は以下のとおり。・2,826例を含む11研究が抽出された。・メタ回帰分析では、グループと時間との間に有意な相互関係が認められた。抗精神病薬治療を継続している患者では、標準化された総スコアとパーセントスコアはほとんど変わらず、プラセボ治療に移行した患者では、経時的に症状悪化が認められた。　著者らは「統合失調症に対する長期抗精神病薬治療を考える場合には、臨床医は症候的および機能的アウトカムのバランスを取る必要がある」としている。■関連記事 維持期統合失調症治療、抗精神病薬の中止は可能か 統合失調症治療、安定期の治療継続は妥当か 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か

　乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患で、血管炎症ならびに将来の心血管イベント増加との関連が知られている。一方、炎症はアテローム性動脈硬化の進展において重要である。米国・国立衛生研究所のAmit K. Dey氏らは、乾癬患者における皮膚の炎症の治療と血管性疾患の関連を検討する前向きコホート研究を行い、乾癬の皮膚重症度（PASIスコア）の改善が大動脈の炎症の改善と関連していることを明らかにした。とくにPASIスコアが75％以上改善した場合に、大動脈の炎症の改善がより大きいことが観察されたという。結果を踏まえて著者は、「皮膚など遠隔標的器官の炎症をコントロールすることで血管性疾患が改善するかもしれない」と述べ、無作為化臨床試験で今回の結果を確認する必要性を強調した。JAMA Cardiology誌オンライン版2017年5月31日号掲載の報告。　研究グループは、乾癬の皮膚重症度の変化と血管炎症の変化との関連を調べるとともに、血管炎症に対する抗TNF製剤治療の影響を検討する目的で、外来診療を受診した乾癬患者連続115例を登録し1年間追跡した。試験期間は2013年1月1日～2016年10月31日で、2016年11月に解析が行われた。　皮膚炎症はPASIスコアで、血管の炎症は18FDG-PETによるtarget-to-background ratio（TBR）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・115例の1年追跡時の平均（±SD）年齢は50.8±12.8歳で、68例（59％）は男性であった。・コホートは、軽度～中等度の乾癬（PASIスコア中央値：5.2、四分位範囲：3.0～8.9）を有しており、フラミンガムリスクスコアによる心血管リスクは低かった。・1年間追跡した後のPASIスコアは、中央値で33％改善していた（局所療法で60％、生物学的製剤療法［大部分は抗TNF製剤］で66％、光線療法で15％、p＜0.001）。・乾癬のPASIスコアの改善は、TBRの6％改善と関連していた。・この関連は、従来のリスク因子を調整後も認められ（β＝0.19、95％信頼区間[CI]：0.012～0.375、p＝0.03）、抗TNF製剤で治療された場合が最も強かった（β＝0.79、95％CI：0.269～1.311、p＝0.03）。

　ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の標準的1次治療は第1世代のALK‐TKIであり、優れた成績をあげている。しかし、時間経過とともにPDとなる患者も存在する。また、中枢神経系（CNS）転移は再発時に多く発現し、治療困難で、しばしば臨床上の問題となる。　アレクチニブは、強力な活性とCNSへの良好な移行性を有する次世代ALK-TKIであり、第1世代ALK‐TKIクリゾチニブ治療耐性症例において非常に優れた成績を示している。また、当患者集団の1次治療においては、アレクチニブ（300mg×2/日）とクリゾチニブを初めて直接比較した本邦のJ-ALEX試験で、アレクチニブ群が主要評価項目であるPFSを有意に改善している（HR：0.34、p＜0.0001）。本年の米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）では、進行ALK陽性NSCLCの1次治療におけるアレクチニブとクリゾチニブを直接比較した、グローバル第III相試験ALEX試験の結果を、米国Massachusetts General HospitalのAlice Shaw氏が報告した。　この多施設オープンラベル無作為化第III相試験の対象患者は、無症候性のCNS転移症例を含む未治療の進行ALK陽性NSCLC。登録された患者は無作為に、アレクチニブ600mg×2/日またはクリゾチニブ250mg×2/日に1：1で割り付けられた。主要評価項目は治験担当医評価（INV）による無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は、独立評価委員会（IRC）によるPFS、CNS無増悪期間（CNS TTP）、客観的奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、奏効期間、安全性などであった。　結果、2017年2月9日のデータカットオフ時に303例が登録された（アレクチニブ152例、クリゾチニブ151例）。追跡期間はアレクチニブ群18.6ヵ月、クリゾチニブ群17.6ヵ月であった。患者の半数以上（アレクチニブ群55％、クリゾチニブ群54％）は非アジア人で、約60％が非喫煙者、また約40％がベースライン時にCNS転移を有していた。　主要評価項目であるINVによるPFSは、アレクチニブ群で未達（17.7～NE）、クリゾチニブ群では11.1ヵ月（9.1～13.1）と、アレクチニブ群で有意に延長した（HR：0.47、95％CI：0.34～0.65、p＜0.0001）。副次評価項目であるIRCによるPFSは、アレクチニブ群で25.7ヵ月（19.9～NE）、クリゾチニブ群は10.4ヵ月（7.7～14.6）で、こちらもアレクチニブ群に有意であった（HR：0.50、95％CI：0.36～0.70、p＜0.0001）。　CNS転移例におけるPFSはアレクチニブ群では未達、クリゾチニブ群では7.4ヵ月であった（HR：0.40、95％CI：0.25～0.64）。CNS TTP（中央値は両群とも未達）は、競合リスクモデルを用いた生存時間解析において、アレクチニブ群で有意に延長した（cause specific HR：0.16、95％CI：0.10～0.28、p＜0.0001）。　ORRは、アレクチニブ群83％（76～89）、クリゾチニブ群76％（68～82）で、アレクチニブ群が長かったが、統計学的に有意ではなかった（p＝0.09）。OSは両群とも未達であった（HR：0.76、95％CI：0.48～1.20、p＝0.24）。　Grade3～5の有害事象（AE）は、アレクチニブ群の41％、クリゾチニブ群の50％で発現した。致死的AEの発現率はアレクチニブ群で3％、クリゾチニブ群では5％であった。AEの発現項目は両群共新たなものはなかった。　Shaw氏は、このALEX試験の結果は、ALK陽性NSCLCの1次治療の新たな標準としてのアレクチニブの位置付けを確立した、と述べて本題を締めくくった。■参考ASCO2017 AbstractALEX試験（ClinicalTrials.gov）■関連記事ALK阻害薬による1次治療の直接比較J-ALEX試験の結果／Lancetアレクチニブ、ALK肺がん1次治療に海外でも良好な結果：ALEX 試験

　生物学的に“favorable”な乳がんはサイズが小さい腫瘍に多く、その頻度は若年女性のほうが低く、生物学的に“favorable”で小さな乳がんは予後が良好であり、過剰診断率は加齢に伴って増加することが、米国・イェール大学のDonald R. Lannin氏とShiyi Wang氏の調査で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年6月8日号に掲載された。マンモグラフィの導入以降、腫瘍サイズの小さな乳がんの発症率が、大きな乳がんの3倍以上に達することがH. Gilbert Welch氏らにより報告されている。これは、小さな乳がんの多くが大きな乳がんには進行せず、小さな乳がんの検出の際に過剰診断が起きることを意味するという。生物学的特徴で3群に分け、腫瘍サイズ、年齢別の過剰診断を評価　研究チームは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースから、2001～13年に診断された浸潤性乳がんを同定し、3つの生物学的因子（悪性度［Grade］、エストロゲン受容体［ER］、プロゲステロン受容体［PR］）に基づく12の組み合わせを用いて、次の3つの予後グループに分類した。　（1）生存率が最も不良の群であったのは、Grade 2/ER陰性/PR陰性、Grade 3/ER陰性/PR陰性、Grade 3/ER陽性/PR陰性、Grade 3/ER陰性/PR陽性の4群で、これらは「生物学的unfavorable」に分類された（13万5,388例）。（2）生存率が最も良好であったのは、Grade 1/ER陽性/PR陽性、Grade 1/ER陽性/PR陰性、Grade 1/ER陰性/PR陽性の3群で、これらは「生物学的favorable」と特徴づけられた（13万1,896例）。（3）他のすべての群は「中間的」とみなされた（31万8,325例）。　これら3群の腫瘍サイズの分布を調べ、腫瘍サイズ、生物学的特徴と乳がん特異的生存との関連を検討した。また、3つの群の平均リードタイム（スクリーニングでがんが検出された時期と、スクリーニングしない場合にがんが臨床的に顕在化すると推定される時期の時間差）を評価した。　Welch氏らの方法を適用すると、浸潤性腫瘍の過剰診断率は22％と推定されたが、生物学的favorable例は過剰診断率が高く、unfavorable例は低いと仮定して、この割合を可能性のある範囲で修正した。次いで、年齢別に3つの群の平均余命とリードタイムをシミュレートした。40歳未満の生物学的favorable例は、40歳以上の約半分　40歳以上の女性では、生物学的favorable例は、最大径が1cm以下の腫瘍の38.2％を占めたが、5cm以上の腫瘍では9.0％と少なかった。これに対し、生物学的unfavorable例は、1cm以下の腫瘍では14.1％に過ぎず、5cm以上の腫瘍の35.8％を占めた。40歳未満の女性では、同様の傾向がみられたが、生物学的favorable例が占める割合は40歳以上の約半分であり、unfavorable例の割合がより高かった。　また、40歳以上では、生物学的特徴および腫瘍サイズの両方が予後に大きな影響を及ぼした。すなわち、乳がん特異的な生存率は、生物学的favorable例がunfavorable例に比べ良好で、両群とも腫瘍サイズが小さい例（0.1～2.0cm）が大きい例（2.1～5.0cm）よりも良好だった。腫瘍サイズ別の生存の差は、生物学的favorable例がunfavorable例に比べ小さかった。　さまざまなモデルを用いて3群のリードタイムを推定したところ、Welch氏らによって提示された過剰診断率（22％）が今後も保持されると予測された。推定リードタイムは、モデルによってかなり広範囲に変動したが、すべてのモデルで生物学的favorable例がunfavorable例に比べ、少なくとも1桁分は長いことが示された。　モデルの1つ（過剰診断が生物学的favorable例53％、中間例44％、生物学的unfavorable例3％）で、3つの群の年齢別の過剰診断率を推定した。リードタイムは、生物学的特徴別のばらつきは大きいが、年齢別のばらつきは大きくないと仮定した場合、過剰診断率は年齢が若いほど低く、加齢に伴って着実に増加した。　著者は、「これらの知見により、ある程度は、サイズが大きい乳がんは生物学的悪性度が高い可能性があるといえよう。また、生物学的にfavorableで小さな乳がんは、患者の生存中に大きな腫瘍に進行する可能性は低く、大きな乳がんはすべての小さな腫瘍が進行したのではなく、一部の生物学的に不良な小さながんから進行することが示唆される」とし、「乳がんにはおとなしい腫瘍があり、個別化医療を提供する治療アルゴリズムを用いることで、問題に対処できることを、医師や患者、社会一般に知らせる必要がある」としている。（医学ライター　菅野 守）【訂正のお知らせ】　タイトルおよび本文中の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年6月20日）。

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　中枢神経系（CNS）転移は、EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の経過中、40％にみられる。CNS転移例の予後は不良で、無増悪生存期間（PFS）は3～5ヵ月といわれる。オシメルチニブは、前臨床試験でCNSへの良好な移行が示されるとともに、臨床では2つの第II相試験（AURA2試験、AURA2拡大試験）においてCNSでの活性を示している。そこで、T790M陽性の進行NSCLCにおけるオシメルチニブの無作為化第III相試験であるAURA3試験から、CNS転移における同剤の最初の包括的評価を、イタリアFondazione IRCCS Instituto Nazionale dei TumoriのMaria Garrassino氏が、米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で発表した。　AURA3試験では、対象患者をオシメルチニブ80mg/日またはプラチナダブレット化学療法3週間ごとに6サイクル（ペメトレキセド維持療法も許可）に、2：1で無作為に割り付けた。今回のサブグループ解析では、オシメルチニブ群は75例、化学療法群は41例であった。CNS客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）を評価するために、ベースラインでCNS転移のある患者に対し、独立第三者評価機関（BICR）による評価が行われた。解析は、ベースライン時に測定可能と測定不可能なCNS転移を有する患者のCNS全分析セット（CNS full analysis set：cFAS）と、測定可能なCNS転移のみを有する患者のCNS評価可能セット（CNS evaluable for response set：cEFR）の2グループで行われた。　結果、2016年4月15日時点で、cFAS患者は116例、cEFR患者は46例であった。cEFRにおけるCNS ORRは、オシメルチニブ群で70％（51～85）、化学療法群では31％（11～59）と、オシメルチニブ群で有意に高かった（OR：5.13、95％CI：1.44～20.64、p＝0.015）。DORは、オシメルチニブ群で8.9ヵ月（4.3～NC）、化学療法群では5.7ヵ月（NC～NC）であった。cFASにおけるCNS PFSは、オシメルチニブで11.7ヵ月、化学療法群では5.6ヵ月と、オシメルチニブ群で有意に長かった（HR：0.32、95％CI：0.15～0.69、p＝0.004）。また、オシメルチニブのCNSへの奏効は6.1週間でみられ、その効果は脳照射の前治療の有無にかかわらず現れた。■参考ASCO2017 AbstractAURA3試験（Clinical Trials.gov）AURA2試験（Clinical Trials.gov）AURA2拡大試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、T790M変異陽性NSCLCのPFSを有意に延長／NEJMオシメルチニブ、日本人のTKI耐性肺がんにも良好な結果：肺癌学会

　世界でうつ病の重症度に関する情報を含む項目を特定するための調査では、ハミルトンうつ病評価尺度17項目（HAM-D17）に由来した、HAM-D6が使用されるようになり、幅広い研究に用いられてきた。デンマーク・コペンハーゲン大学のN. Timmerby氏らは、HAM-D17およびモントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）と比較した、HAM-D6の臨床的特性のシステマティックレビューを行った。Psychotherapy and psychosomatics誌86号の報告。　PubMed、PsycInfo、EMBASEのデータベースより、システマティックレビューおよびメタアナリシスのための優先的報告項目のガイドラインに従ってシステマティックに検索を行った。非精神病性の単極性または双極性うつ病におけるHAM-D6およびHAM-D17またはMADRSの臨床的妥当性に関するデータを報告した研究を抽出した。主な結果は以下のとおり。・検索により681件が特定され、そのうち51件が包含基準を満たした。・文献によると、HAM-D6がHAM-D17およびMADRSよりも優れていた点は以下であった。　●scalability（各項目は症候群の重症度に関する固有の情報を含む）　●transferability（scalabilityは、時間経過とともに、性別、年齢、抑うつ症状のサブタイプに関係なく一定）　●responsiveness（治療中の重症度の変化に対する感受性）　著者らは「HAM-D6の臨床的特性は、HAM-D17およびMADRSよりも優れていた。HAM-D6の有効性は研究と臨床の両面で実証されているため、スケールをより一貫して使用することにより、ある設定から他の設定への結果の置き換えが容易になる」としている。■関連記事 たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能 うつ病の再発を予測する3つの残存症状：慶應義塾大 うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上