新しいタイプのがん治療薬が、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療にも有用である可能性のあることが、米スタンフォード大学医学部神経学・神経科学教授のKatrin Andreasson氏らによるマウスを用いた研究で示された。詳細は、「Science」に8月23日掲載された。　このがん治療薬は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）と呼ばれる酵素を阻害する作用を持つ。IDO1は、アストロサイトと呼ばれるグリア細胞で発現し、アミノ酸の一種であるトリプトファンを分解してキヌレニンという化合物に変換する役割を担っている。キヌレニンは、芳香族炭化水素受容体（AhR）との相互作用を通じて免疫抑制に重要な役割を果たしている。そのため、メラノーマや白血病、乳がんなどの複数のがんでは、この酵素を標的とする治療薬（IDO1阻害薬）の開発が進められている。最近の研究では、IDO1がアルツハイマー病を含む複数の神経変性疾患に関与していることが示唆されている。一方、アストロサイトは、ニューロン（神経細胞）に栄養を与え、シナプスの機能を維持する役割を担うエネルギー分子である乳酸を生成する。　Andreasson氏らは今回、脳内にアミロイドβやタウタンパク質が蓄積するとIDO1やキヌレニンのレベルが上昇してアストロサイトでの乳酸の生成が抑制され、それにより脳の代謝が乱れて認知機能の低下が引き起こされるのではないかとの仮説を立て、マウスを用いた実験でこの仮説を検証した。　その結果、アミロイドβおよびタウオリゴマー（タウタンパク質が凝集して折り畳まれた構造体）によりアストロサイトのIDO1が活性化され、それによりキヌレニンレベルが上昇して乳酸の生成が抑制されることが確認された。しかし、アミロイド病理とタウ病理を再現したモデルマウスにおいて、IDO1を抑制してキヌレニンの生成を抑えると、マウスのシナプスへのエネルギー供給量が増加し、脳機能が適切な状態に回復することが示された。　Andreasson氏はスタンフォード大学のニュースリリースの中で、「キヌレニン経路（トリプトファンからキヌレニンやその代謝産物が生成される代謝経路）を阻害する薬剤の投与により、マウスの認知機能や記憶力の検査結果が改善した。このような代謝の改善が、健全なシナプスの維持だけでなく、実際にマウスの行動を回復させるのにも極めて効果的であったことに驚いた」と語っている。　また同氏は、IDO1阻害薬がアミロイドβとタウタンパク質の蓄積がもたらす有害な影響の軽減に有効であったことは、特に重要だと強調する。同氏は、「アミロイド病理とタウ病理を再現したモデルマウスで脳の可塑性に改善が認められたことも見逃せない。これらは全く異なる病態であるが、この薬剤はその両方に効くようだ。これは、われわれにとって極めて興味深いことだった」と言う。　さらにAndreasson氏は、「IDO1を阻害すること、特に、がんの臨床試験でヒトを対象に検討されたことのある化合物を使って阻害することは、老化や神経変性によるダメージから脳を守る方法の発見に向けて大きな前進となる可能性がある」と述べている。　次のステップとして研究グループは、アルツハイマー病患者を対象にIDO1阻害薬の有効性を検討する臨床試験を計画しており、近い将来、開始する可能性があるという。Andreasson氏は、「われわれは、がん治療のために開発されたIDO1阻害薬が、アルツハイマー病の治療を目的とした治療薬としても使用できる可能性に期待を抱いている」と話している。

　血圧がコントロールされていない高血圧患者を対象に、新たな3剤配合降圧薬であるGMRx2による治療と標準治療とを比較したところ、前者の降圧効果の方が優れていることが新たな臨床試験で明らかにされた。George Medicines社が開発したGMRx2は、降圧薬のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの3剤配合薬で、1日1回服用する。アブジャ大学（ナイジェリア）心臓血管研究ユニット長のDike Ojji氏らによるこの研究結果は、欧州心臓病学会年次総会（ESC Congress 2024、8月30日～9月2日、英ロンドン）で発表されるとともに、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に8月31日掲載された。　成人の高血圧患者は世界で10億人以上に上り、患者の3分の2は低・中所得国に集中していると推定されている。高血圧は死亡の最大のリスク因子であり、年間1080万人が高血圧が原因で死亡している。　今回の臨床試験は、未治療または単剤の降圧薬を使用中で血圧がコントロールされていない黒人患者300人（女性54％、平均年齢52歳）を対象に、ナイジェリアで実施された。対象者は、6カ月にわたってGMRx2による治療を受ける群と、標準治療を受ける群にランダムに割り付けられた。GMRx2には、テルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの4分の1用量（同順で、10/1.25/0.625mg）、2分の1用量（同20/2.5/1.25mg）、標準用量（同40/5/2.5mg）の3種類があり、治療は低用量から開始された。標準治療は、ナイジェリアの高血圧治療プロトコルに従い、アムロジピン5mgから開始された。有効性の主要評価項目は、ランダム化から6カ月後に自宅で測定した平均収縮期血圧の低下、安全性の主要評価項目は、副作用による治療の中止だった。　対象者の試験開始時の自宅で測定した平均血圧は151/97mmHg、病院で測定した平均血圧は156/97mmHgだった。300人中273人（91％）が試験を完了した。ランダム化から6カ月後の追跡調査時における自宅で測定した平均収縮期血圧の低下の幅は、GMRx2群で31mmHgであったのに対し標準治療群では26mmHgであり、両群間に統計学的に有意な差のあることが明らかになった（調整群間差は−5.8mmHg、95％信頼区間〔CI〕−8.0〜−3.6、P＜0.001）。研究グループは、ジョージ研究所のニュースリリースの中で、収縮期血圧が5mmHg低下するごとに、脳卒中、心筋梗塞、心不全などの主要心血管イベントの発生リスクは10％低下することが報告されていると説明している。　また、ランダム化から1カ月後の時点でGMRx2群の81％、標準治療群の55％が医療機関での血圧コントロール目標（＜140/90mmHg）を達成していた。この改善効果は6カ月後も持続しており、達成率は、GMRx2群で82％、標準治療群で72％だった。安全性については、副作用により治療を中止した対象者はいなかった。　こうした結果についてOjji氏は、「標準治療は現行のガイドラインに厳密に従い、より多くの通院を必要としたにもかかわらず、3剤配合降圧薬による治療は標準治療よりも臨床的に有意な血圧低下をもたらした」と話す。同氏は、「高血圧の治療により血圧コントロールを達成するのは、低所得国では治療を受けた人の4人に1人未満であり、高所得国でも50〜70％にとどまっている。そのことを考えると、わずか1カ月で80％以上の患者が目標を達成できたことは印象的だ」と付言する。　なお、George Medicines社は、米食品医薬品局（FDA）にGMRx2の承認申請を行ったとしている。

　米スタンフォード大学材料科学・工学助教のGuosong Hong氏らは、普通の食用色素を使ってマウスの皮膚を透明にし、皮膚の内側の血管や臓器の働きを可視化することに成功したことを報告した。一般に「黄色4号」と呼ばれているタートラジンという色素を溶かした水溶液を皮膚に塗布してしばらく置くと皮膚が透明になり、拭い取ると透明化の効果は速やかに失われるという。マウスよりも厚い人間の皮膚にもこの方法が通用するかどうかは不明だが、Hong氏らは、「その可能性は大いにある」と期待を示している。この研究の詳細は、「Science」9月6日号に掲載された。　Hong氏は、「この技術によって、将来的には採血のための静脈を見つけやすくなったり、レーザーによる刺青除去をより簡単に行えるようになったりする可能性がある。また、がんの早期発見や早期治療にも寄与するかもしれない。例えば、レーザーによりがん細胞や前がん細胞を除去する治療法があるが、その治療範囲は皮膚の表面に近い部分に限定されていた。この技術によって光の透過性を改善できるかもしれない」と米国立科学財団（NSF）のニュースリリースの中で説明している。なお、NSFは今回の研究の資金の一部を提供した。　Hong氏とともに研究を主導した米テキサス大学（UT）ダラス校物理学分野のZihao Ou氏は、UTのニュースリリースの中で、「生きた皮膚は、脂肪や細胞液、タンパク質などのさまざまな構成成分が光を散乱させるため、通常は透かして見ることはできない」と説明している。しかし、研究グループが水とタートラジンを混ぜたものをマウスの皮膚に塗布したところ、全てが変わった。「われわれは、青色光と紫外線を中心にほとんどの光を吸収する分子であるタートラジンを、光を散乱させる媒体である皮膚に組み合わせた。それぞれ単体ではほとんどの光を通さないが、両者を組み合わせることで、マウスの皮膚を透明にすることができた」とOu氏は言う。　なぜ食用色素の皮膚への塗布で皮膚が透明になるのか、理解に苦しむ人は少なくないだろう。これは、光を吸収するタートラジンを水に溶かすと、屈折率（物質が光をどのように曲げるかを示す指標）が変化し、脂質などの組織の成分の屈折率と一致するようになることで生じる。これにより、まるで霧が晴れるかのように、皮膚の「光散乱」の影響が抑えられて皮膚の下の構造が見えるようになるのだという。Ou氏は、「この背後にある基本的な物理学を理解している人には納得できることだが、それを知らない人には、まるで手品のように見えるだろう」と話す。　この水溶液をマウスの頭部に塗布すると、皮膚の下の血管の動きを観察することができた。また、腹部の皮膚に塗布したところ、皮膚の下にある臓器が見え、またマウスの消化管の機能や動きも観察できたという。　Ou氏は、「皮膚が透明になるまでに数分かかる。これは、顔に塗るクリームやパックの浸透の仕方と同様で、必要な時間は、その分子が皮膚に浸透する速度によって異なる」と言う。ただ、研究グループは、人間の皮膚はマウスの10倍も厚く、このことは間違いなく障壁になるとの見方を示す。また、塗布や注射などの投与方法のうち、どれが人間において最も効果的なのかも明らかになっていない。　研究グループは、たとえこの技術が人間の皮膚でうまくいかなかったとしても、医学研究全般には重要な意義があると考えている。「われわれの研究グループのメンバーの多くは学者であるため、この実験結果を見て最初に考えたことは、これが生物医学研究をどのように向上させるのかということだった」とOu氏は振り返る。その上で、「顕微鏡などの光学機器は生きている人間や動物に直接使用することはできない。しかし、今回の技術を使えば組織を透明な状態にすることができるため、より詳細なダイナミクスを観察できるようになる。このことは、生物学における既存の光学研究に根本的な変革をもたらすだろう」と話している。

RCTで重視、効果検証の鍵となるプラセボ手技ボストンは8月下旬よりすでに最低気温が10度を切ることもありましたが、おおむね気候は9月下旬になっても変わらず、最高気温17～25度、最低気温10～13度前後と過ごしやすい季節になっています。10月になるとニューヨークではダウンジャケットも必要な日もあったため、すぐにそういった日が来るのではないかと思います。マサチューセッツ総合病院（MGH）ではランダム化比較試験（RCT）に参加することも多く、今回はそのことについて紹介します。coronary-sinus reducer（CSR）という冠静脈洞の血流を落とすようなステントを置くことで、血行再建もままならない薬物治療抵抗性の狭心症の患者さんに効果が見込めるのかどうかのRCTとなります。英国では「ORBITA-COSMIC試験」という名前でLancet誌に掲載されています1）。このORBITA試験シリーズのRCTは非常にユニークで、PCIが狭心症の症状に効くのかどうかを調べたRCT「ORBITA 2試験」も行われています2）。そもそも狭心症に有効と考えられていたPCIですが、とくに安定狭心症に対しての予後改善効果が乏しいとされ、窮地に立たされているところでした3）。それなら症状はどうか、ということで行われたのがORBITA2試験でした。面白いことに、コントロール群はPCIを受けないのですが、カテーテルは動脈に挿入されて、少し鎮静されて、ヘッドホンを付けて音も聞こえないという状況で、治療したかどうかが患者さんにわからないようになっています。このようなQOLを評価するRCTにおいて、プラセボ手技は循環器領域で重要視されています。今回、ORBITA試験シリーズの米国版RCTを行ううえで、上記のとおり患者さんは眠らされ、ヘッドホンを装着させられ、治療されたかどうかわからないようになっています。そして、手技をする医師と外来でフォローする医師は別になり、外来でフォローする医師は、介入群かコントロール群かまったくどちらかわからない中で症状を評価します。私の患者さんがどちらにあてられたかはさておき、患者さんは「You are making history」と言われてRCTに参加されてきました。日本ではプラセボ手技を念頭に置いてRCTに参加することはなかなかないので、貴重な経験でした。参考1）Foley MJ, et al. Lancet. 2024;403:1543-1553.2）Rajkumar CA, et al. N Engl J Med. 2023;389:2319-2330.3）Maron DJ, et al. N Engl J Med. 2020 Apr ;382:1395-1407.ColumnMGHのような大きな施設にいると、さまざまな研究者が日本から海を渡ってやってきます。なんと驚いたことに、私の大学のテニス部の後輩が2人も同時期にいました。肝移植についての研究をしているそうで、年齢は6つ以上離れているので同時期に大学にいたわけではないのですが、テニスの話はいつになっても盛り上がりました。もう1枚は同僚カテーテル治療フェローとの写真をカテ室で。ニューヨークではレジデントがひと学年に25人、フェローが12人と非常に多くひしめいて、予定もバラバラでした。同僚フェロー達と毎日同じ部屋にいることがなかったのですが、ボストンでのこの1年は同僚たちと毎日同じ部屋にいます。優秀な3人にいろいろと助けられています。

レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。

＜先週の動き＞1.新型コロナウイルスワクチンの定期接種開始、新たにレプリコンワクチン導入／厚労省2.先発薬の自己負担増加、薬局でジェネリック薬不足が懸念／厚労省3.医師の偏在が深刻化、是正策を巡る議論が白熱／厚労省4.石破首相、厚労相に福岡氏を起用、社会保障制度の見直しに着手／内閣府5.法医学教室の解剖医不足が深刻化、定年退職で人材不足に拍車／日本法医学会6.千葉県の救急病院、不正請求発覚で保険医療機関指定取り消し／関東厚生局1．新型コロナウイルスワクチンの定期接種開始、新たにレプリコンワクチン導入／厚労省10月1日、65歳以上の高齢者や基礎疾患のある60～64歳の人を対象として新型コロナウイルスワクチンの定期接種が開始された。今回の接種では、新たに接種できるワクチンとして「レプリコンワクチン」が追加されており、このワクチンはmRNAが細胞内で自己複製する特徴を持つ。従来のmRNAワクチンと比較して少ない接種量で高い抗体価を得られる可能性があるが、発症や重症化に対する効果については、まだ不明と指摘もされている。臨床試験では、発症予防効果が約57％、重症化予防効果は95％と確認されている。レプリコンワクチンは、世界で初めて日本で実用化されたもので、国内外での承認が進められている。一方で、従来のワクチン同様、副反応として接種部位の痛みや発熱などが報告されており、安全性は過去のmRNAワクチンと大きな違いはないとされている。接種費用は、国が1回当たり約8,300円を補助するが、無料から7,200円の自己負担まで、自治体によって自己負担額が異なり、負担額に幅がある。また、健康被害が発生した場合の救済制度も一部変更され、軽度の症状での支給はなくなり、入院が必要な場合に限って補助が行われることになった。使用されるワクチンは5種類で、今回の定期接種では主にオミクロン株「JN.1」に対応したものが提供されるが、流行している「KP.3」に対しても一定の効果が期待される。参考1）新型コロナ、初の定期接種開始 高齢者ら対象、自己負担あり（共同通信）2）無料～7,200円 新型コロナ予防接種の自己負担 自治体ごとに開き（朝日新聞）3）新型コロナワクチン定期接種 5種類のうちレプリコンワクチンとは 効果や副反応 専門家の見方は（NHK）4）レプリコンワクチン、コロナ接種で世界初実用化 有効性や安全性は？（毎日新聞）2．先発薬の自己負担増加、薬局でジェネリック薬不足が懸念／厚労省2024年10月から、医療制度が改定され、ジェネリック医薬品の使用を促進するため、先発医薬品を希望する場合に患者の自己負担額が増加する制度が導入された。具体的には、先発薬とジェネリック薬の価格差の4分の1が患者の自己負担となり、患者が先発薬を選んだ場合、これまでより高額の費用を負担する必要が生じる。この制度の目的は、医療費抑制を図ることにあり、国はジェネリック薬の普及率をさらに高めることを目指している。たとえば、先発薬が1錠100円、ジェネリック薬が60円の場合、その差額40円の4分の1に当たる10円に消費税が加算され、患者の負担が増えることになる。この新制度は、あくまで医療上の必要性がなく、患者が先発薬を希望する場合に適用され、医師が先発薬を処方する必要があると判断した場合や、ジェネリック薬の在庫がない場合は例外となる。全国的にジェネリック薬の不足が続いており、薬局はこの制度導入によって需要が集中し、さらに供給不足が深刻化することを懸念している。とくに冬季の感染症流行時には、ジェネリック薬に対する需要がさらに高まると予想され、薬局では在庫管理が難しくなる可能性があると指摘されている。患者の間では、ジェネリック薬を選ぶ人が増えると見込まれる一方で、とくに子供に対しては先発薬を希望する家庭も一定数存在し、自己負担が増えても先発薬を選ぶ傾向がある。また、世帯収入が高い世帯ほど先発薬を選択する割合が増えるという調査結果も報告されている。さらに、厚生労働省は「在宅自己注射の薬剤も対象」になることを示しているが、外来や往診・訪問診療での「注射薬」は対象外となることを疑義解釈で通知を発出している。今回の改定は、医療費削減に向けた大きな一歩となるが、患者や医療現場に与える影響も少なくなく、今後の運用が注目される。参考1）後発医薬品のある先発医薬品（長期収載品）の選定療養について（厚労省）2）「長期収載品の選定療養」導入 Q&A（同）3）長期収載品の処方等又は調剤の取扱いに関する疑義解釈資料の送付について［その3］（同）4）先発医薬品処方の自己負担額10月から引き上げ（NHK）5）先発薬の一部“値上げ” 自己負担 来月から新制度 厚労省、医療費削減へジェネリック促進（東京新聞）6）長期収載品の選定療養、在宅自己注射の薬剤は対象になるが、「外来や往診・訪問診療での注射薬」は対象外－厚労省（Gem Med）3．医師の偏在が深刻化、是正策を巡る議論が白熱／厚労省9月30日に厚生労働省は、「新たな地域医療構想等に関する検討会」を開催し、医師偏在是正に向けた総合的な対策パッケージの取組の方向性を示した。議題となった「医師の偏在」は過去10年で、人口規模が小さい二次医療圏においては診療所数が減少傾向にある一方、50万人以上の二次医療圏では、2012～2022年にかけて診療所数が増加傾向するなど深刻化しており、とくに地方や特定の診療科での医師不足が問題となっている。厚労省は医師偏在の是正に向けた対策として、都市部での新規開業を許可制にし、開業数の上限を設ける案を提示した。しかし、職業選択の自由や営業の自由との兼ね合いから慎重な意見も多く、議論は続いている。厚労省の対策パッケージでは、医師の不足する地域での勤務経験を医療機関の管理者要件とすることや、経済的インセンティブを通じて医師を誘導する方策が検討されている。また、医師が多数存在する地域での新規開業希望者に対しては、地域で不足している医療機能をカバーすることを求める仕組みの強化が提案された。しかし、日本医師会などからは、規制が過度に強化されると医師の志望者が減少する可能性があるとの反対意見が出るなど結論は出なかった。このほか、経済的なインセンティブによる誘導策として、医師不足地域への医師派遣の強化や、診療報酬の見直しなども提案され、「重点医師偏在対策支援区域」として特定の地域に医師を集中的に配置することや、派遣医師の待遇改善を進めることが提案されている。厚労省では、医師不足解消のため、国や地方自治体が協力して支援体制を整備し、大学病院などと連携して医師派遣を行う仕組みを強化する考えを示している。これに対し、日本病院会の相澤 孝夫会長は記者会見で、「医師の偏在を是正するための対策を国に提案する方針」を示し、今後も議論が継続される見通し。参考1）第9回新たな地域医療構想等に関する検討会（厚労省）2）診療所多い地域に「開業の上限」厚労省提案 新規開業を都道府県の「許可制」に（CB news）3）診療所の開業許可制に慎重論、厚労省の有識者検討会で（日経新聞）4．石破首相、厚労相に福岡氏を起用、社会保障制度の見直しに着手／内閣府石破 茂首相は、10月4日の就任後初めての所信表明演説で、社会保障制度の見直しに着手することを明言し、医療、介護、子育てを含む幅広い分野での改革を進めることを明らかにした。これによると、「現行の制度が時代に合っているかを再検討し、多様な人生選択を支える柔軟な制度設計を目指す」と語った。とくに、少子高齢化が進行する中で、現役世代の負担軽減が課題であり、子育て支援や年金制度改革が焦点となる。石破首相は子育て支援について「手当より無償化」を重視し、医療費や年金制度の見直しも検討される見通しだ。新たに就任した福岡 資麿厚生労働大臣は、社会保障制度改革に積極的に取り組むと期待され、財務大臣には厚労相を経験した加藤 勝信氏が起用された。両者ともに社会保障分野での豊富な経験を持ち、とくに年金制度や医療費負担の改革が大きなテーマとなる。日本医師会の松本 吉郎会長は、福岡厚労相と加藤財務相の就任を歓迎し、地域医療の守りを強調した。また、デジタル担当大臣に就任した平 将明氏は、健康保険証の廃止とマイナンバーカードへの一本化方針を堅持する姿勢を示し、医療DXの推進に力を入れる意向を表明した。保険証とマイナンバーカードの統合により、医療費やカルテのデジタル管理が進むことが期待される。参考1）第二百十四回国会における石破内閣総理大臣所信表明演説（内閣府）2）石破首相、社会保障全般の見直しを表明 時代に合った制度への転換も（CB news）3）現役世代の負担減、課題に 子育て支援、年金改正も焦点－石破新内閣の課題・社会保障（時事通信）4）平将明デジタル大臣、「保険証廃止」を堅持する理由説明－「医療DXの恩恵は桁違い」（CNET Japan）5．法医学教室の解剖医不足が深刻化、定年退職で人材不足に拍車／日本法医学会法医学教室の解剖医の不足がさらに深刻化することが、読売新聞の報道で明らかになった。報道によると2030年までに全国で24人の教授が定年退職する予定であり、とくに地方では解剖医が1人しかいない地域が14県、さらに1県では解剖医が不在となっている。今後、死亡者数の増加が見込まれる中、解剖医の供給が追いつかなくなる事態が懸念されている。解剖医の不足は、死因究明の遅れや犯罪の見逃しにつながる可能性があり、警察が取り扱う約20万体の遺体のうち、解剖されるのは1割程度に止まっている。日本法医学会は、各都道府県に専任の解剖医を配置する「死因究明医療センター」の設置を提言しているが、進展はみられない。法医学者の確保が急務とされる中、若い医師が敬遠しがちな分野であり、大学における解剖医の後任確保が難しい状況が続いている。さらに、解剖医が少ない地域では教授の退職や転任が発生すると、他県に依頼しなければならず、捜査に遅れが出る事象も起こっている。政府も法医学教室の人員確保を強調しており、死因究明の重要性を社会全体で共有する必要性があると指摘されている。同学会では、解剖医のキャリアパスを紹介するセミナーを開催し、将来の人材育成にも取り組んでいるが、現状の人員不足は依然として大きな課題となっている。参考1）死因究明の解剖医が足りない…法医学教室の教授の大量定年退職、2030年までに全国で24人（読売新聞）2）法医学会が初の学生向けセミナー開催～社会的ニーズ紹介、将来の人材確保へ～（時事通信）6．千葉県の救急病院、不正請求発覚で保険医療機関指定取り消し／関東厚生局関東信越厚生局は、9月30日に、千葉県野田市の小張総合病院が、看護職員の勤務実績を実際よりも多く申告するなどの不正により、診療報酬約5億7,000万円を不正請求していたとして、この病院の保険医療機関の指定を2025年4月1日付で取り消すと発表した。不正は2014～2017年にかけて行われ、元職員の内部告発により発覚した。これに対し、病院を運営する医療法人「圭春会」は、事業を医療法人「徳洲会」に譲渡する予定であり、診療は引き続き行われると発表した。小張総合病院は二次救急指定病院であり、野田市において重要な役割を果たしている。昨年度は約4,700件の救急搬送を受け入れており、病床数は350床、消化器内科や小児科を含む28の診療科を持つ。熊谷 俊人知事は、この不正行為が市の中核的な医療機関で発生したことを「誠に残念」としつつも、運営の引き継ぎを支援し、地域医療体制の維持に取り組む考えを示した。関東信越厚生局は、不正に受け取った診療報酬の返還を求めている。参考1）保険医療機関の行政処分について （関東厚生局）2）診療報酬5億7,000万円を不正請求 千葉・野田市の病院、保険医療機関の指定取り消し（産経新聞）3）救急病院が診療報酬不正疑い保険医療機関指定取消決定 野田（NHK）

高血圧・CKD患者へのNSAIDs問題63歳男性。50代から高血圧と慢性腎臓病（CKD）の治療のためACE阻害薬を内服中である。現在の血圧は120/70mmHgで安定している。4日前、畑の除草作業を行った。3日前から両肩と両上肢が痛くなり、市販の湿布薬を貼っているが効果はあまりない。健診で腎機能低下を指摘されたことはない。NSAIDsを7日間処方した。

豊嶋 崇徳 氏（教授）白鳥 聡一 氏（助教）杉村 駿介 氏（後期研修医）講座の基本情報医局独自の取り組み、医師の育成方針私たちの使命は、1人ひとりの患者さんの診療を大切にし、地域の医療を守りながら、同時に世界的な医療の発展に貢献するような高いレベルの臨床研究、基礎研究を推進していくことです。そのために、患者さんの味方として、心・人生を支える確固たる姿勢を持ち、同時に疾患を科学的に徹底して分析する姿勢を持ち、尊敬され感動を与える医師を育てたいと考えています。臨床研究にあたっては、北大の40床では世界に太刀打ちできません。そこでスケールメリットを生み出すために北日本血液研究会を設立し、500床以上の大規模な臨床研究を実施し、世界に対しエビデンスを創出しています。血液疾患ではほかの多くの疾患と異なり、診断・治療の大部分が血液内科医1人の双肩にかかってきます。責任重大ですが、患者さんとの強い信頼感、連帯感が生まれ、医師としての達成感、生きがいを強く感じることができます。 さらに最も高いレベルでの全身管理、トータルケア能力が要求され、臓器別診療の垣根を越えた総合内科医としての実力も身に付きます。 また分子標的療法、移植療法など、基礎研究の成果の臨床応用を目の当たりできるのも血液内科ならではです。明るく、自由度が高く、外に開かれ、1人ひとりのスタッフの夢を実現できるような“新生”血液内科を目指しています。若き情熱にあふれた皆様の教室への参加を心よりお待ちしています。力を入れている治療/研究テーマ当科では、基礎、臨床共に精力的に研究を行っています。臨床研究の分野では、「同種造血幹細胞移植」を主なテーマとして取り組んでおり、代表的な研究として、移植後の重篤な合併症である「移植片対宿主病（GVHD）」の新たな予防法を開発してきました。「移植後シクロホスファミド法」は、GVHDのリスクが高いHLA半合致移植（親子間移植等）における有効性が、当科を中心とした全国試験で証明され、国内のガイドラインで推奨されるに至り、現在では保険診療下で使用可能となりました。また「低用量抗ヒト胸腺細胞グロブリン法」も、当科を中心とした全国試験で高いGVHD予防効果が証明され、こちらもガイドラインへの掲載に至りました。さらに、同じく重篤な移植後合併症である「肝類洞閉塞症候群」に対し、当院の超音波センターとの共同研究で、超音波検査を用いて早期に診断する「HokUS-10スコアリングシステム」を開発しました。こちらのシステムも、国内のガイドライン、さらには最新の国際診断基準に掲載される等、国内外から高い評価を得ています。医局の魅力、医学生/初期研修医へのメッセージ当科では、同種造血幹細胞移植やキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法や治験等、最先端の血液内科診療に触れる環境が整っており、研究への高いモチベーションにつながっています。当科はフロンティア精神に溢れた教室で、これからも活気ある教室を目指して臨床、教育、研究を精力的に進めていきますので、興味のある方はいつでもご連絡をお待ちしています。カンファレンス風景入局した理由私が北海道大学病院血液内科に入局した理由は、学生時代に受講した臨床講義で血液内科に強い興味を持ち、全身管理を必要とする内科的診療に魅力を感じたからです。さらに、道内各都市に関連施設があるため、地域との強いネットワークが構築されており、地域医療に貢献する意義を実感できることも大きな動機となりました。現在学んでいること大学病院における最先端の医療技術や、地域医療でのリアルワールドな診療を通じて、血液内科疾患について幅広く学んでいます。これらの経験は、理論と実践を結びつける貴重な機会となり、医療の多様な側面を理解する助けとなっています。また、上級医からの指導を受けることで、最新の治療法や研究動向について常に学び、日々成長を実感しています。今後のキャリアプラン来年度からは院生として研究活動にも取り組む予定です。臨床と研究の両面から血液内科を学ぶことで深みのある医師を目指しています。将来的には、専門医としての知識を深め、教育や地域医療への貢献も視野に入れたキャリアを築いていきたいと考えています。北海道大学大学院医学研究院　内科系部門内科学分野血液内科学教室住所〒060-8638　北海道札幌市北区北15条西7丁目問い合わせ先s.shiratori@med.hokudai.ac.jp医局ホームページ北海道大学大学院医学研究院　内科系部門内科学分野血液内科学教室専門医取得実績のある学会日本内科学会日本血液学会日本造血・免疫細胞療法学会日本輸血・細胞治療学会日本検査血液学会日本血栓止血学会日本臨床検査医学会日本エイズ学会研修プログラムの特徴（1）同種造血幹細胞移植、CAR-T療法等、最先端の血液内科医療に携わることができます。（2）チームによる診療体制を組んでおり、常に上級医からの指導・サポートを受けることができます。（3）北海道全域に関連病院を有しており、幅広い血液内科診療を経験できます。

言葉の由来「結核」は英語で“tuberculosis”（トゥバキュロウスィス）といいます。この病名は、「小さな塊」や「結節」を意味するラテン語の“tuberculum”に、状態を表す接尾辞の“-osis”が合わさってできたものです。結核の感染部位に小さな結節や塊が形成されることから、この名前が付けられました。「結核」という病名が医学的に使用され始めたのは19世紀のことです。結核の病態は古代から知られており、ヒポクラテスなど古代の医師たちもこの病気について記述を残していますが、当時は原因がわからず「消耗病」といった名称で呼ばれていました。医学や解剖学の進展で、死亡者の肺に小さな瘤がみられることがわかり、19世紀半ばに“tuberculosis”という病名が付けられました。結核の原因となる細菌である“mycobacterium tuberculosis”は、1882年にドイツの細菌学者ロベルト・コッホによって発見され、この発見が結核の診断と治療に革命をもたらしました。なお、結核菌は太古の昔から存在しており、イスラエル沖から発掘された紀元前7,000年ごろの人骨から結核菌の遺伝子が検出されています。日本では、結核は弥生時代からあったといわれていますが、本格的に流行したのは江戸時代から明治時代で、スペイン風邪流行下の1920年ごろに死亡者数はピークを迎えました。一時期は国民の死亡原因の首位になり、「国民病」と恐れられていましたが、結核予防法の制定や隔離治療、BCGの予防接種の推進などにより死亡者数は減少に転じました。併せて覚えよう！ 周辺単語粟粒結核miliary tuberculosis多剤耐性結核multidrug-resistant tuberculosis空気予防策airborne precaution潜在性結核感染症latent tuberculosis infection非結核性抗酸菌症nontuberculous mycobacterial infectionこの病気、英語で説明できますか？Tuberculosis is a contagious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, primarily affecting the lungs. It spreads through the air and can be latent or active. Symptoms include a persistent cough, fever, and weight loss. Tuberculosis is treatable with antibiotics but remains a global health challenge.講師紹介

　英国バイオバンクコホートのデータによる5万例以上の大規模コホート研究で、毎日のナッツ摂取と認知症リスク低下の関連が示された。スペイン・Universidad de Castilla-La ManchaのBruno Bizzozero-Peroni氏らは、成人におけるナッツ摂取と認知症リスクとの関係を分析した地域ベースのコホート研究結果を、GeroScience誌オンライン版2024年9月30日号に報告した。　本研究では、2007～12年（ベースライン）と2013～23年（フォローアップ）の英国バイオバンクコホートの参加者データが解析された。ナッツ摂取に関するベースライン情報は、Oxford WebQ24時間アンケートを使用して取得され、すべての原因による認知症（アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知症など）の発症は、ベースライン時およびフォローアップ時に、自己申告による医学的診断、入院、または死亡記録を通じて評価された。なお、ベースライン時点で認知症を発症していた参加者は除外された。　ハザード回帰モデルを使用して、ナッツの摂取とすべての原因による認知症の発症リスクとの関連性を推定し、社会人口統計学的特徴、ライフスタイル、聴覚障害、自己評価による健康状態、慢性疾患の数により調整された。　主な結果は以下のとおり。・5万386人の参加者（平均年齢：56.5±7.7歳、女性：49.2％）が前向き解析に含まれ、すべての原因による認知症の発症率は2.8％（1,422件）であった。・平均7.1年の追跡調査後、ナッツをまったく摂取しなかった場合と比較して、毎日のナッツ摂取（＞0～3つかみ以上）は、潜在的な交絡因子に関係なく、すべての原因による認知症リスクの12％低下と有意に関連していた（ハザード比：0.88、95％信頼区間：0.77～0.99）。・ナッツの摂取とハザード回帰モデルに含まれた共変量との間には、統計学的に有意な相互作用は観察されなかった。・層別分析では、1日当たり最大1つかみ（30g）のナッツの摂取と無塩ナッツの摂取が最も大きな保護効果と関連していた。

　妄想性思考は、精神神経症状の1つであり、アルツハイマー病の長期的な進行において頻繁にみられ、うつ病や興奮など他の精神神経症状と併発する。妄想性思考には、さまざまなタイプがあり、それぞれの妄想性思考と抑うつ症状の併発については、あまりよくわかっていない。東京慈恵会医科大学の永田 智行氏らは、アルツハイマー病における妄想性思考と抑うつ症状の併発パターンの仮説的メカニズムを検証するため、横断的研究を実施した。Journal of Alzheimer's Disease誌2024年号の報告。　アルツハイマー病患者421例を対象に、アルツハイマー病に対する臨床的抗精神病薬治療介入効果試験のデータを分析し、年齢、性別、人種、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア、Neuropsychiatric Inventory（NPI）うつ病スコアを妄想性思考サブタイプの有無で比較した。妄想性思考には、被害妄想、物盗られ妄想、嫉妬妄想、見捨てられ妄想、幻の同居人妄想、カプグラ症候群、場所誤認妄想、テレビサイン妄想を含めた。次に、MMSEスコア15ポイント未満または15ポイント以上で層別化し、一次分析で有意差が認められた妄想性思考と抑うつ症状との関連性をさらに調査した。　主な結果は以下のとおり。・8つの妄想性思考のサブタイプのうち、被害妄想とカプグラ症候群は、うつ病スコアが高かった。・カプグラ症候群は、抑うつ症状に加え、全体的に認知機能低下の状態がより重度である可能性が示唆された。　著者らは「異なる妄想性思考における病因の違いを考慮し、アルツハイマー病患者に対する治療戦略の選択に役立てることが重要である」と結論付けている。

　成人1型糖尿病患者における糖化ヘモグロビン（HbA1c）値の改善に関して、insulin efsitora alfa（efsitora）の週1回投与はインスリン デグルデク（デグルデク）の1日1回投与に対し非劣性を示すものの、レベル2と3を合わせた低血糖とレベル3の重症低血糖の発生率が高いことが、米国・HealthPartners InstituteのRichard M. Bergenstal氏らが実施した「QWINT-5試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年9月21日号に掲載された。国際的な第III相無作為化非劣性試験　QWINT-5試験は、6ヵ国（アルゼンチン、日本、ポーランド、スロバキア、台湾、米国）の82施設で実施した52週間の第III相非盲検無作為化対照比較非劣性試験であり、2022年8月～2024年5月に参加者を登録した（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　HbA1c値が7.0～10.0％（53.0～85.8mmol/mol）の成人（年齢18歳以上）1型糖尿病で、スクリーニング前の少なくとも90日間、基礎および追加インスリンの1日複数回注射療法による治療歴を有する患者を対象とした。被験者を、基礎インスリンとしてefsitora（500単位/mL）またはデグルデク（100単位/mL）を皮下投与する群に無作為に割り付けた。両群とも追加インスリンとしてインスリン リスプロを併用投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週目までのHbA1c値の変化量とし、非劣性マージンは0.4％に設定した。重症低血糖の64％は最初の12週間に発生　692例を無作為化し、efsitora群に343例（平均年齢44.4歳、女性44％）、デグルデク群に349例（43.6歳、45％）を割り付けた。全例が少なくとも1回の試験薬の投与を受け、efsitora群の314例（92％）とデグルデク群の314例（90％）が予定の試験薬投与を完遂した。　平均HbA1c値は、efsitora群ではベースラインの7.88％から26週目には7.41％へ、デグルデク群では7.94％から7.36％へとそれぞれ低下した。この間の平均変化量は、efsitora群が－0.51％、デグルデク群は－0.56％（推定群間差：0.052％、95％信頼区間[CI]：－0.077～0.181、優越性のp＝0.43）であり、非劣性マージン（0.4％）を満たしたことからデグルデク群に対するefsitora群の非劣性を確認した（非劣性のp＜0.0001）。　0～52週目におけるレベル2（患者報告による自己測定の血糖値＜54mg/dL）の低血糖と、レベル3（低血糖の治療のために他者の支援を必要とする精神的または身体的状態）の重症低血糖を合わせた曝露人年当たりの発生頻度は、デグルデク群が11.59件であったのに対し、efsitora群は14.03件と有意に高かった（推定率比：1.21、95％CI：1.04～1.41、p＝0.016）。　また、0～52週目におけるレベル3の重症低血糖の発生率は、デグルデク群に比べefsitora群で高かった（10％［343例中35例で44件のイベント］vs.3％［349例中11例で13件のイベント］）。efsitora群では、44件の重症低血糖のうち28件（64％）は試験期間の最初の12週間に発生した。重篤な有害事象が多い、注射部位反応はほとんどが軽度　試験治療下での有害事象は、efsitora群で247例（72％）、デグルデク群で234例（67％）に発生した。重篤な有害事象は、デグルデク群の24例（7％）に比べefsitora群は45例（13％）と発現頻度が高く、これはレベル3の重症低血糖が多かったためと考えられた。デグルデク群で1例が死亡したが、試験治療との関連はなかった。　糖尿病性ケトアシドーシスはデグルデク群で2例（1％）に発現した。注射部位反応は、efsitora群で9例（3％）に12件、デグルデク群で1例（＜1％）に1件認め、efsitora群の11件は軽度、1件は中等度だった。注射部位反応による試験治療の中止はなかった。　著者は、「1型糖尿病患者において、efsitoraの週1回投与により低血糖のリスクを軽減しつつ有効性を維持するには、efsitoraの投与開始の評価と、基礎・追加インスリンの投与量の最適化についてさらに検討を進める必要がある」としている。

　切除可能な胃または食道胃接合部の腺がんの治療において、周術期化学療法単独と比較して、周術期化学療法に術前化学放射線療法を追加しても全生存期間および無増悪生存期間は改善せず、治療関連の毒性作用の発現は同程度であることが、オーストラリア・メルボルン大学のTrevor Leong氏らが実施したTOPGEAR試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年9月14日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験の第III相の結果　TOPGEAR試験は、10ヵ国（オーストララシア、カナダ、欧州）の70施設で実施した無作為化第II/III相試験であり、2009年9月～2021年5月に参加者を登録した（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。第II相の結果はすでに公表されており、今回は第III相の最終結果が報告された。　執刀医が切除可能と判定したステージT3またはT4の胃・食道胃接合部腺がん患者を対象とした。被験者を、術前化学放射線療法＋周術期化学療法を受ける群（術前化学放射線療法群）、または周術期化学療法のみを受ける群（対照群）に無作為化に割り付けた。　対照群は、術前と術後にエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）またはエピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビン（ECX）の投与を3サイクル、あるいはフルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル（FLOT）の投与を4サイクル受けた。　術前化学放射線療法群は、対照群の術前化学療法を1サイクル減らして術前化学放射線療法（放射線照射：45Gy/25回/5週、化学療法：フルオロウラシルまたはカペシタビン）を受け、引き続き対照群と同じ術後化学療法を受けた。　主要評価項目は全生存とし、副次エンドポイントは無増悪生存、病理学的完全奏効（グレード1a：遺残腫瘍0％）、毒性作用などであった。病理学的完全奏効率は良好　574例を登録し、術前化学放射線療法群に286例（平均年齢61歳、女性27％）、対照群に288例（60歳、27％）を割り付けた。全体の35％が食道胃接合部がんで、約61％が臨床的にリンパ節転移陽性であり、67％がECFまたはECXを、33％がFLOTを受けていた。手術を受けた患者における断端陰性（R0）の割合は、術前化学放射線療法群が92％、対照群は88％だった。　病理学的完全奏効率は、対照群が8％（18/225例）であったのに対し、術前化学放射線療法群は17％（36/214例）と良好であった（群間差：9％ポイント、95％信頼区間[CI]：2～15）。また、病理学的ステージT1またはT2へとダウンステージした腫瘍を有する患者の割合も、術前化学放射線療法群で高かった（32％ vs.25％）。　追跡期間中央値67ヵ月の時点で、全生存期間中央値は、術前化学放射線療法群が46ヵ月、対照群は49ヵ月であり、両群間に有意な差を認めなかった（死亡のハザード比[HR]：1.05、95％CI：0.83～1.31）。3年全生存率はそれぞれ55％および58％、5年全生存率は44％および46％だった。　無増悪生存期間にも両群間に有意差はなく、術前化学放射線療法群が31ヵ月、対照群は32ヵ月であった（病勢進行または死亡のHR：0.98、95％CI：0.79～1.22）。3年無増悪生存率はそれぞれ47％および48％、5年無増悪生存率は40％および40％だった。術後化学療法を完遂した患者が有意に少なかった　主な毒性作用は、消化器毒性（術前化学放射線療法群28％、対照群25％）と血液毒性（46％、41％）で、両群間で頻度に大きな差はなかった。また、Grade3以上の毒性作用は術前化学放射線療法群で66％、対照群で61％に認めた。　Grade3以上の外科的合併症は、術前化学放射線療法群で18％、対照群で16％にみられた。30日以内の手術関連死は対照群で3例（1％）に、90日以内では術前化学放射線療法群で3例（1％）、対照群で6例（2％）に発生した。　著者は、「術前化学放射線療法の追加により、病理学的完全奏効率と腫瘍のダウンステージの割合が上昇したが、これは全生存期間や無増悪生存期間の改善には結びつかなかった」、また「周術期化学療法単独に比べ術前化学放射線療法＋周術期化学療法は術後化学療法を完遂した患者の割合が低く（56％ vs.66％、p＝0.01）、これが潜在的な生存の改善効果を相殺した可能性がある」と述べ、「現時点では、切除可能な胃・食道胃接合部がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割はほとんどないが、今後、事後解析で術前化学放射線療法が有効な患者サブグループを特定できれば、将来の臨床試験のデザインに役立つと考えられる」としている。

　心臓病と診断された後に禁煙すると、心臓発作や心臓関連の死亡リスクが5年間で44％低下する可能性を示すデータが報告された。ただし、喫煙本数を減らしただけでは、この効果は期待できないという。ビシャ・クロード・ベルナール病院（フランス）のJules Mesnier氏らの研究の結果であり、欧州心臓病学会年次総会（ESC Congress 2024、8月30日～9月2日、英ロンドン）で発表された。　この研究では、安定冠動脈疾患患者の国際レジストリ（CLARIFY）のデータを用いて、冠動脈疾患患者の喫煙状況が、その後の心血管イベントリスクに与える影響が評価された。冠動脈疾患の診断から平均6.5年経過した患者3万2,378人を5年間追跡し、心血管死または心筋梗塞の発症で定義される主要心血管イベント（MACE）の発生率を検討した。登録時点で1万3,366人（41.3％）は喫煙歴がなく、1万4,973人（46.2％）は元喫煙者、4,039人（12.5％）は現喫煙者だった。冠動脈疾患診断時に喫煙していた元喫煙者のうち、72.8％は翌年までに禁煙していたが、27.2％は喫煙を継続していた。　冠動脈疾患の診断後に禁煙していた患者は、禁煙した時期にかかわらずイベントリスクが有意に低下していた。具体的には、喫煙を継続していた患者よりもMACE発生率が44％低かった（調整ハザード比〔aHR〕0.56〔95％信頼区間0.42～0.76〕）。一方、タバコの本数を減らしながらも喫煙を続けていた患者は、タバコの本数を変えずに喫煙を続けていた患者と、MACEリスクに有意差がなかった（aHR0.96〔同0.74～1.26〕）。また、喫煙期間が1年長くなるごとにMACEリスクが8％上昇するという関連が認められた（aHR1.08〔同1.04～1.12〕）。なお、禁煙した患者は前述のようにMACEリスクが急速かつ大幅に低下していたが、喫煙歴のない患者と同程度のリスクレベルには到達していなかった。　Mesnier氏は、「私は自分の患者に対してよく、『禁煙するのが遅すぎるということはないが、早ければ早いほど心血管疾患のリスクは低くなる。しかし、減煙では十分ではない』と話している」という。また、ESC発のリリースの中で、「心臓病の診断後1年以内に禁煙を成功させる重要性を強く伝え、患者をサポートする必要がある」と述べている。　一方、タバコを長年、吸い続けている人の中には、「今からでは禁煙しても遅すぎる」と考えている人が少なくないようだが、今回の研究ではそのような考え方が正しくないことも示された。この点についてMesnier氏は、「心臓病と診断された後での禁煙であっても、心筋梗塞や死亡という重大なリスクをほぼ半分に減らすことができる。この情報は、禁煙に踏み出せずにいる患者に向けた強力なメッセージとなるだろう」と語り、本研究の意義を強調している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　実験段階にある「スマートマスク」によって、吐いた息からその人の健康状態をチェックできる可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。バイオセンサーが取り付けられたこのシンプルな紙製のマスクは、呼吸器疾患や腎臓病などさまざまな健康問題のモニタリングに使える可能性を秘めているという。米カリフォルニア工科大学（CalTech）医用工学教授のWei Gao氏らによるこの研究の詳細は、「Science」8月30日号に掲載された。　このマスクは、受動冷却システムにより人の呼気をマスク上で冷却して液体化し、リアルタイムでその分析を行う。この論文の筆頭著者でCalTechのWenzheng Heng氏によると、呼気の凝縮液には、溶解性のガスだけでなく、エアロゾルや飛沫の形で存在する揮発性ではない物質が含まれており、これらを疾患のマーカーとして検査することができるのだという。分析結果のデータは、ワイヤレスでスマートフォンやタブレット、コンピューターに転送される。Gao氏によると、このマスクは比較的低コストで製造でき、材料費はわずか1ドル程度だという。　このマスクの性能を確かめるために、Gao氏らは一連の実験を行った。そのうちの1つの実験では、このマスクを用いて喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）がある人の呼気を検査した。その結果、このマスクにより、両疾患における炎症マーカーである亜硝酸塩を正確に検出できることが確認された。また、別の実験では、血中アルコール濃度を検知するためにこのマスクを使用し、飲酒運転の現場での検査やアルコール摂取のモニタリングにも利用できることが示された。さらに3つ目の実験では、マスクによって腎臓病の指標となる呼気中のアンモニアガスの濃度を検知できるかが検証された。腎機能が低下すると、尿素などのタンパク質代謝の副産物が血液や唾液に蓄積し、呼気中のアンモニアガス濃度が高くなる。実験の結果、スマートマスクにより検知されたアンモニアガスの濃度から、血中の尿素濃度をかなり正確に知ることができることが確認された。　Gao氏は、「これらの初期の研究は、概念実証（PoC）段階のものだ。われわれはこの技術を拡大し、さまざまな健康状態に関連するマーカーを組み込みたいと考えている。これは、幅広い用途に使える全般的な健康状態のモニタリングのプラットフォームとして機能するマスクを作るための基礎となる」と説明している。　一方Heng氏は、CalTechのニュースリリースの中で、「このマスクは、呼吸器疾患や代謝性疾患の管理および精密医療における新たなパラダイムを象徴するものだ。なぜなら、毎日マスクをすることで呼気検体を簡単に得ることができ、さらに呼気中の化学分子をリアルタイムで分析できるからだ」と述べている。　なお、このマスクを着用した研究参加者は、呼吸器障害に苦しんでいる人も含めて、マスクが快適だと感じていたと研究グループは付け加えている。Gao氏は、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）以来、人々がマスクを使用する頻度は増えた。こうしたマスク使用の広がりを利用して、自宅やオフィスでリアルタイムで健康状態のフィードバックを得るための、個別化された遠隔モニタリングを実現できるはずだ。例えば、その情報を使って、治療の効果を評価することもできるかもしれない」と話している。

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）のセマグルチドが処方されている患者は、タバコ使用障害（tobacco use disorder；TUD）関連の受療行動が、他の糖尿病用薬が処方されている患者よりも少ないという研究結果が、「Annals of Internal Medicine」に7月30日掲載された。米ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部のWilliam Wang氏らが報告した。　2型糖尿病または肥満の治療のためにセマグルチドが処方されている患者で喫煙欲求が低下したとの報告があり、同薬のTUDに対する潜在的なメリットへの関心が高まっている。これを背景としてWang氏らは、米国における2017年12月～2023年3月の医療データベースを用いたエミュレーションターゲット研究を実施した。エミュレーションターゲット研究は、リアルワールドデータを用いて実際の臨床試験をエミュレート（模倣）する研究手法で、観察研究でありながら介入効果を予測し得る。　本研究では、血糖管理目的でセマグルチドと他の7種類の血糖降下薬（インスリン、メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬、およびセマグルチド以外のGLP-1RA）が新規に処方された患者群での7件の比較対象試験を模倣した。12カ月間の追跡中にTUD関連の受療行動（TUD診断のための受診、禁煙補助薬の処方、禁煙カウンセリングの実施）を、Cox比例ハザードモデルとカプランマイヤー法により解析した。データセットに含まれる患者数は22万2,942人で、このうちセマグルチドが新規処方されていたのは5,967人だった。　解析の結果、セマグルチドは他の糖尿病用薬と比較してTUD診断のための受診が有意に少なく、特にインスリンとの比較において最も差が大きかった（ハザード比〔HR〕0.68〔95％信頼区間0.63～0.74〕）。一方、セマグルチド以外のGLP-1RAとの比較では最も差が小さかったが、統計学的に有意だった（HR0.88〔同0.81～0.96〕）。また、セマグルチドは禁煙補助薬の処方および禁煙カウンセリングの実施件数の低下とも関連していた。肥満の診断の有無で層別化した場合、いずれにおいても同様の関連が示された。なお、7件の比較対象試験の多くで、処方開始から30日以内にこれらの発生率の乖離が認められた。　著者らは本研究の限界点として、出版バイアスや残余交絡の存在、およびBMIや喫煙行動、薬剤使用コンプライアンスに関する情報が欠如していることを挙げている。その上で、「新たにセマグルチドが処方された患者は、セマグルチド以外のGLP-1RAを含む他の糖尿病用薬が新規処方された患者と比較して、TUD関連の受療行動が少ないことが示された。　これは、セマグルチドが禁煙に有益であるとする仮説と一致した結果と言えるかもしれないが、研究手法の限界により確固たる結論には至らず、臨床医が禁煙を目的としてセマグルチドを適応外使用することを正当化するものではない」と総括。また同薬によるTUD治療の可能性を評価するための臨床試験の必要性を指摘している。

　世界で初めて眼球移植と部分的な顔面移植を受けた男性が、手術から1年以上が経過した現在も順調に回復していることを、米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン病院の医師らが報告した。同病院の顔面移植プログラムディレクターで形成外科部長でもあるEduardo Rodriguez氏らによるこの症例報告は、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に9月9日掲載された。　この画期的な手術を受けたのは、米アーカンソー州出身の退役軍人であるAaron Jamesさん（46歳）だ。Jamesさんは、「新しい顔のおかげで、この1年で、他の人にとっては当たり前のことを楽しめるようになった。見知らぬ人にじろじろ見られることはなくなったし、再び固形物を味わい、楽しめるようになった。においを嗅ぐという単純な喜びも感じている。運転免許証に使われていた怪我をした顔の写真も新しいものに交換した」と話す。さらにJamesさんは、「私は、ほぼ普通の人間に戻って普通のことをしている。ただし、この1年が私の人生において最も変化のある年だったことは確かだ。私は二度目のチャンスという贈り物を与えられた。今では、一瞬一瞬を当たり前だとは思っていない」と言う。　Jamesさんは2021年6月、アーカンソー州で高圧線作業員として作業しているときに7,200Vの電圧が流れる電線に顔が触れて感電し、ひどい裂傷を負った。複数回の再建手術を受けた後も、Jamesさんの左目、鼻と唇全体、前歯、顎の骨は失われたままだった。　2023年5月、ランゴン・ヘルスの外科チームは、21時間に及ぶ手術で、1人のドナーから提供された左眼球と顔の一部をJamesさんに移植した。手術では視神経の一次的な接合が行われ、また、術後には従来の免疫抑制療法が実施された。　術後すぐに実施されたフルオレセイン血管造影検査（網膜や脈絡膜の血管の状態を調べる検査）で、眼球と網膜の血流が維持されていることが確認された。また、経過観察中に実施された光干渉断層撮影（OCT）では、網膜内層の萎縮とエリプソイドゾーン（Ellipsoid zone）の減弱や断裂が認められ、網膜電図検査では、移植眼球が光に反応していることが確認された。さらに、構造的および機能的MRIでは、移植された視覚経路の整合性が確認され、網膜への光刺激が視覚野の反応を引き起こす可能性が示された。しかし、移植から1年後（術後366日目）時点では、移植された眼球で光の感知、角膜の感覚、眼球運動は回復していなかった。　Jamesさんの移植手術には、幹細胞の注入によって左目の視神経の再生を促す試みも含まれていた。しかし、この試みはうまくいかず、視神経に生じた損傷により、眼球の回復とともに網膜組織の一部が失われてしまったという。　Rodriguez氏は、「過去1年間で見られたこれら初期段階の結果は有望であり、さらなる進歩と継続的な研究の基礎を築くものだ」と述べている。同氏は、「われわれは、眼球移植の研究を終えた。次は、眼球の視力を回復させる方法を解明するための研究が必要だ」と語る。一方、NYUランゴン神経科学研究所所長のPaul Glimcher氏は、今回の移植手術の成果を「偉業」として称え、「次に突破すべきは、移植プロセス中における神経細胞の保存だ。今回のケースで、移植後1年にわたって網膜の一部が生き残ったことは注目に値するが、今後は、眼球細胞の全てが移植後も生き残るようにすることが課題となる。視覚は主に脳の機能であり、眼球だけの機能ではないため、脳とのつながりを回復させることが基本要件となる」と述べている。　なお、Jamesさんの移植手術は、Rodriguez氏の下で行われた5回目の顔面移植であり、眼球移植としては世界初だったという。Jamesさんは、「患者第1号になれたことを光栄に思う。新しい目で見ることはできなくても、生活の質（QOL）は元に戻った。私が受けた移植手術は、将来の患者を助けるための一歩だということを私は理解している」と話している。

　SGLT2阻害薬の慢性腎臓病や心不全合併2型糖尿病患者における臓器保護作用は確立している。また、最近ではSGLT2阻害薬が肝臓がんの発症を抑制するとの報告もなされている1）。がんと並んで高齢者糖尿病患者で問題になるのが認知症である。本論文では韓国の住民コホートデータベースを用いて、DPP-4阻害薬と比較してSGLT2阻害薬の投与が2型糖尿病患者の認知症発症を抑制するかどうかが検討された。　本研究は無作為化試験ではなく観察研究なので、残余交絡residual confoundingをいかに最小化するかが重要となる。筆者らはそのために、種々の統計学的手法（active comparator new user design、extensive propensity score matching、target trial emulationなど）を駆使して、現時点で可能な限りの補正を実施している。さらに陽性コントロールとして性器感染症、陰性コントロールとして白内障と変形性膝関節症とを用いて、結果の内的妥当性internal validityを担保している。　以上のように可能な限りの統計学的処理を実施した結果であるが、やはり残余交絡をゼロにできたわけではない。たとえば、コホートに組み入れられた時点での糖尿病罹病期間は不明である。糖尿病網膜症の有無を罹病期間のproxyとして代用しているようであるが、それで十分に調整されたとはいえない。次に、観察期間中の血糖管理状態についても不明である。3つ目に、それぞれの患者のフレイルについての情報が不明である。読者の先生方も日常臨床で経験されることが多いと思うが、筆者はフレイルが懸念される患者にはSGLT2阻害薬ではなくDPP-4阻害薬を投与することが多い。これは筆者に限ったことではなく、大規模な横断研究からも同様の処方傾向が報告されている2）。これが適応による交絡confounding by indicationである。つまり、それぞれの薬剤が選択投与された患者は最初から異なったpopulationであり、当然ながら予後も異なることになる。この交絡を回避する方法は無作為化しかない。　したがって非常に有望な結果ではあるが、認知症の発症予防目的でDPP-4阻害薬ではなくSGLT2阻害薬を積極的に投与するエビデンスとはならないだろう。やはり認知症の発症を主要評価項目としたRCTの実施が待たれる。現時点ではSGLT2阻害薬の投与が積極的に推奨される患者にSGLT2阻害薬を投与して、それによって認知症発症の抑制をも期待するのが妥当だろう。

ウイングスーツは激突死のリスク皆さん、「ウイングスーツ」をご存じでしょうか。ムササビみたいに滑空するスーツを着て、最終的にパラシュートで着地するものです。スリリングな映像が多く、危険と感じた人は多いでしょう。岩に当たったらどないすんねん、という。ベースジャンプ（BASE jump）は、地上にある建造物、崖などの高い所から、最終的にパラシュートを使って降下するスポーツの総称です。Bがビルディング、Aがアンテナ、Sがスパン（橋げた）、Eがアース（自然断崖）を表していて、飛行機から飛び降りるスカイダイビングと比べて、死亡リスクが高いといわれています。私は高所恐怖症なので、お金をもらってもベースジャンプはやりたくないです。Bouchat P, et al. BASE Jumping Fatalities Between 2007 and 2017: Main Causes of Fatal Events and Recommendations for Safety. Wilderness Environ Med. 2019 Dec;30(4):407-411.これは、2007～17年までの世界におけるベースジャンプの死亡者リストを収集し、その原因について調べた研究です。この論文の書き出しでは、まずベースジャンプは非常にリスクが高く、死亡者数が増加していると書かれています。SNSでもウイングスーツの動画をアップしたり、ありえない高さでパルクールしていたり、危ない映像はバズりやすいです。合計223件の死亡事故が記録されました。これは、1981～2006年の間の106件と比較して大幅な増加となっています。とくに、山岳環境での事故が著しく増加していました。問題は、223件の死亡事故のうち、197件は崖からのジャンプで、そのうちなんと137件がウイングスーツによる死亡だったのです。ガクブル…。ウイングスーツが流行して、それに伴い死亡者数も激増したということのようです。全死亡事故の96％が、何らかの激突による死亡でした。ガ…ガクブル。この論文では、SNSなどでよく見かける、「地面との近接飛行」が衝突のリスクをさらに高めていることが警告されています。ウイングスーツでのベースジャンプを行う前には、必ず飛行機からのスカイダイビングの経験を積むことが推奨されています。ウイングスーツを始めようと思っている読者の皆さん、ひたすらスカイダイビングを練習してから臨みましょう。

新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）のワクチンの特例臨時接種が今年3月末に終了したが、65歳以上の高齢者と60～64歳までの基礎疾患を有する人たちに対する定期接種が10月1日からスタートした。今回の定期接種はファイザー、モデルナ、第一三共のmRNAワクチン、ノババックス/武田薬品の組換えタンパクワクチン、Meiji Seikaファルマの次世代mRNAワクチンの5種類のワクチンが使用される。レプリコンワクチンの作用機序このうち巷で話題をさらっているのが、Meiji Seikaファルマの次世代mRNAワクチン「コスタイベ」である。これは通称レプリコンワクチンと称される。ウイルスのスパイクタンパク質とRNAを鋳型にRNAを複製する酵素であるレプリカーゼのmRNAを脂質ナノ粒子で包んだ自己増幅型mRNAワクチンである。これを筋肉注射すると、体内でレプリカーゼの働きによりウイルスのスパイクタンパク質のmRNAが多数複製され、それに応じて中和抗体も多数産生される。さらに、これまでよりも少量のmRNAを投与することで効率的に中和抗体が産生でき、かつ抗体価の持続期間も長いという仕組みである。端的に言えば、投与したmRNAが一時的に自己増幅（増殖ではない）するという新技術だ。さて、“これが巷で話題になっている”というのは、すでに多くの医療者がご存じのようにネガティブな意味でだ。主には「レプリコンワクチンは、接種した人の体内で増殖したmRNAが人やほかの動物に感染する危険性がある」という主張である。SNS隆盛の現在はとくにネガティブ情報は拡散されやすいが、こうした科学的に見て不可思議な説に医療系の国家資格を持つ人々も加担しているため、なんとも厄介である。学会がレプリコンワクチンを忌避!?そうした最中、日本看護倫理学会が「【緊急声明】 新型コロナウイルス感染症予防接種に導入されるレプリコンワクチンへの懸念 自分と周りの人々のために」を8月8日に公開した。ちなみに私自身は今回初めて同学会の存在を知ったが、「看護倫理の知を体系的に構築する」ことを目的に2008年に設立された学会とのこと。さて、その主張は主に5点である。1点目はコスタイベの主な治験実施国であるベトナムや、もともとMeijiがこのワクチンを導入したArcturus Therapeutics社が本社を置くアメリカでは承認されていないことに対する疑問であり、それゆえに安全性に懸念があるのではないかとの指摘だ。しかし、これ自体ははっきり言って揚げ足取りに近い。国情や規制当局の在り方によっても変わってくることだからである。ちなみに国外で米・Arcturus Therapeutics社は豪・CSL Seqirus社と開発提携しており、CSL社のホームページでは欧州連合で承認申請中と記載されている。また、Meiji側が9月末に行った記者会見では、ベトナムで承認準備、アメリカで承認申請に向けて準備が進むほか、数ヵ国で開発中である。そもそも新型コロナワクチンの場合、先行したファイザー、モデルナ両社の製品による接種が急速に進行したため、後発企業は被験者確保に苦労したことはよく知られている。こうした事情も併せて考えれば、日本が先行承認されたことは驚くに値しない。実はこの手の指摘は、今回の定期接種に用いられているノババックス/武田薬品の組換えタンパクワクチンの日本での緊急承認時も「ノババックスの本国であるアメリカでは承認されていない」とネガティブな方向性でSNS上では指摘されていた。しかし、当時すでにEUでは承認されており、後にアメリカでも承認されている。さて緊急声明の2点目は、このワクチンに関して最も多いネガティブ指摘である接種者から非接種者に感染（シェディング）するのではないかとの懸念があります」と言うもの。そもそもこの「シェディング」という用語自体は、以前からワクチンに懐疑的な人たちがSNS上で使っていたが、今回よく調べてみたところ、英語の「shed（発する、放つ）」の現在分詞らしい。声明では「望まない人にワクチンの成分が取り込まれてしまうという倫理的問題をはらんでいます」としているが、いやはやである。そもそも声明では「感染」という言葉を誤用している。感染とは微生物が生体内に侵入し、生体内で定着・増殖し、寄生した状態を指す。このワクチンも先行したファイザー、モデルナのワクチンも成分として封入されているmRNAは、新型コロナウイルスの表面にあるスパイクタンパクのみを生成する。これのみで医学的な定義の感染は起こりえない。しかも、元来、不安定で細胞内で分解されてしまうmRNAが、そのまま血中を流れて肺で呼気に混入してヒトから排出されるなど、もはやファンタジーの域である。それだったら、長年、麻疹や風疹で使われているウイルス本体を弱毒化した生ワクチンのほうがよっぽど危険であるし、生ワクチンではここで言うシェディングに相当するような現象が起きたことはあるが、大局的に問題になったことはない。極めて雑な例えをするが、この主張は私個人からすると「刺身を食べてしばらくしたら、その人の口から生きた小魚が継続的に飛び出すようになった」と言われるくらいナンセンスである。3点目は「人間の遺伝情報や遺伝機構に及ぼす影響、とくに後世への影響についての懸念が強く存在します」というもの。要は投与したmRNAがDNAそのものに影響を及ぼすのではないかとの主張である。この点はヒトでの逆転写酵素の有無に関連するものだが、厳密に言えばその可能性はゼロではない。しかし、率直に言って「あなたが明日死ぬ可能性はゼロではない」というレベルのものである。ちなみにここの項目ではスウェーデンで行われた培養細胞にファイザーのmRNAワクチンを曝露させたin vitroの実験でDNAへの逆転写が起こったとの論文を引用している。しかし、免疫応答も含め通常の生体内とは異なる条件で行われた実験であり、使用された細胞は高分化型ヒト肝癌由来細胞株 Huh-7。そもそもがん細胞由来の細胞株なら正常なDNA複製が行われるとは言えないはずで極めて特殊な条件で行われている。4点目は、そもそもファイザー、モデルナのmRNAワクチンですらリスクの説明が必ずしも十分ではないという指摘だが、これについてはさまざまな受け止めがあろうと思う。少なくとも私個人は、厚生労働省を筆頭に自治体も神経質なまでに情報発信をしていたとの認識である。5点目はレプリコンワクチンが定期接種に用いられることで、患者を守るとの至上命題で医療者を中心にワクチン接種に関する主体的な自己決定権が脅かされるとの懸念。正直、これもどちらかというと感情論であり、レプリコンワクチンに対する懸念とはやや別物ではないかと考える。いずれにせよ今回の声明は、ピッチャーがマウンドからいきなり外野スタンドに投球し始めたかのような違和感を覚えるもので、私個人は読み切るのに相当疲れた次第である。