薬剤をより安全に処方すること　外科医が行う手術、内科医が行う外科的なインターベンションと並んで、抗菌薬や抗がん化学療法薬などに代表される薬物治療は、内科医にとって重要な治療のツールである。臨床の現場では、作用と副作用というアンビバレンスを勘案して、慎重に処方を行うことが望まれる。一方、忙しさに紛れ、薬物の相互作用にうっかり気付かずに、副作用のリスクを高めてしまう処方が行われることもまれではない。　本論文は、スコットランドにおけるプライマリケアの診療現場で、一定の割合で副作用を引き起こす可能性のある高リスク薬の処方を、どのような臨床介入によって適正化しうるかについて検討した成績を示した論文である。教育と情報そして金銭的なインセンティブ　高リスク薬として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗血小板薬を取り上げ、慢性腎臓病患者（CKD≧ステージ3）や、利尿薬とACE阻害薬ないしはARBを併用している患者にNSAIDsを処方した場合、胃粘膜保護薬を併用せずにNSAIDsと抗凝固薬の併用を行った場合を高リスク処方と判定し、介入によって処方行動が変容するか否かを検討している。　教育、金銭的インセンティブ、患者情報の提供という3つの介入が実施されている。まずは、薬剤師がクリニックを訪問し1時間にわたって知識の共有と確認を行い、続いて、参加登録時に350ポンド（600USドル）、高リスク薬を処方した患者の病歴を確認した際には患者1人当たり15ポンド（25USドル）のインセンティブを支払い、さらに、プライマリケア医が診療している患者の中から、病歴の確認が必要な患者を抽出し、「フラグ」を付けてアラートを行い、医師が対象薬となっている高リスク薬剤の投与を中止するか、副作用を予防する薬剤を追加処方した際に「フラグ」が消えるというシステムを構築し、医師が容易に診療内容をネット上でID、パスワードを用いて確認することができるようにするという、3つの介入を実施している。高リスク処方の減少と副作用による入院が減少　Stepped wedge designという、試験開始の時期をずらしながら順番に介入を行うという方法で介入試験を行った、33ヵ所の診療現場における3万3,000例以上の患者の結果が解析されている。　高リスク処方の割合は、3.7％（2万9,537例中1,102例）から2.2％（3万187例中674例）に有意に低下し（オッズ比0.623、95％信頼区間：0.57～0.86、p＜0.001）、消化性潰瘍や消化管出血による入院も1万人年当たり55.7件から37.0件に有意に減少。心不全による入院も1万人年当たり707.7件から513.5件に有意に減少したが、急性腎不全による入院に変化はなかった（1万人年当たり101.9件から86.0件、オッズ比0.84、95％信頼区間：0.68～1.09、p＝0.19）。高リスク処方の減少に何が有効だったのか　それでは、知識の提供、金銭的インセンティブ、高リスク処方に注意を喚起するシステムのうち、何が最も有用であったのか…。それについては、この論文からは読み取ることができない。どのような知識を持っていても、忙しい診療の現場では、ついうっかり…という処方ミスが起こる可能性はきわめて大きい。しかし、処方を実施した後にレビューするシステムがあったとしても、習慣としてそれにアクセスするには動機（きっかけ）が必要であろう。そのために、世俗的ではあるが、少額ではあっても金銭的インセンティブが有用なのかもしれない。　処方の適正化はきわめて重要なことであり、予想しうる副作用を阻止するためのフェイルセイフ機構を構築することは喫緊の課題ともいえる。しかし、その方策をどのようにすべきか…。ひとつの回答が示されたが、この回答をどのように臨床の現場で応用していくのかは簡単ではなさそうである。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）

上妻　謙 氏帝京大学医学部内科学講座・循環器内科はじめに虚血性心疾患に対する治療は抗血小板療法の進歩とカテーテルインターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）の普及によって低侵襲かつ高い成功率で治療が可能となった。抗血小板療法ではアスピリンを常に標準薬として投与し、そこに血小板表面のP2Y12受容体のADPによる凝集を抑制するチエノピリジンなどの薬剤を追加する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）がステント血栓症予防とハイリスク患者の2次予防のために確立された治療となった。しかしDAPTによる出血合併症の増加が問題となり、近年P2Y12受容体拮抗薬に第3世代と呼ばれる新しい薬剤が登場して、より早期に有効性を発揮できるようになってきたことにより、アスピリンの役割、意義に見直しの気運がでてきた。アスピリンの抗血小板作用アスピリン（アセチルサリチル酸）は、何世紀にもわたって医学史上、代表的な薬物として使用されており、アテローム性血栓症の治療の主要な役割を担ってきた。アスピリンが合成できるようになって120年近くなるが、当初は消炎鎮痛薬として捉えられていた。抗血小板薬として認知されるようになったのは50年ほど前からで、日本で虚血性心疾患や脳梗塞予防に対する保険適応が認められたのは2000年と比較的最近のことである。アスピリンは、cyclooxygenase（COX）にあるsingle serine residue（Ser529）のアセチル化によって、アラキドン酸の代謝を阻害する。血小板が生きている間中、アスピリンはこのCOXを不可逆的に阻害する。また血小板の活性因子であるトロンボキサンA2（TXA2）の産生が減少する結果、COXを阻害することができる。もともとアスピリンは、用量依存性でTXA2を減少させ、一度COXがアスピリンによってアセチル化された場合、巨核球によって新しい血小板が産生されるまで、TXA2は結合できない。COXは2つの異なるアイソフォームが存在し、COX-1は血小板、マクロファージ、そして血管内皮細胞に表れる構成型であり、もう一方のCOX-2は、炎症性刺激を求める誘導型である。アスピリンは、基本的には不可逆的なCOX-1阻害薬であり、高用量であればCOX-2阻害をすることができる。このため、アスピリンは大量投与すると抗血小板作用が減弱する可能性が知られており、アスピリンジレンマとも呼ばれ、1日100mgの投与で十分である。アスピリンの役割と問題点アスピリンは急性冠症候群をはじめとする虚血性心疾患の2次予防に対して、有効性が確立された薬物である。ISIS-2とRISC研究の両方の研究において、急性冠症候群発症後にアスピリン内服を継続していると、心筋梗塞の再発率を軽減させるという結果が示されている1, 2）。ISIS-2研究では、アスピリン160mg/日で内服治療を行う群と対照群とを無作為化して、5週間両群を比較検討したところ、血管イベントによる死亡率は減少したと報告された（9.4％ vs. 11.8％; 95％ CI 15-30; p＜0.00001）。アスピリンの最大の問題点は出血合併症である。Antithrombotic Trialists' Collaborationは、アテローム性血栓症のハイリスク患者において、心筋梗塞、脳卒中、そして死亡を予防するための抗血小板療法を研究した、287の無作為化研究のメタ解析である3）。脳出血の合併は787人に起こり、そのうちの20％は致死的な出血であった。対照群と比較してアスピリンを内服していた患者は、脳出血発生のリスクが60％増加していたと報告している。このAntithrombotic Trialists' Collaboration研究において、重大な血管イベントを予防することに関して、アスピリンの1日内服用量、75～150、160～325、500～1,000mgの3群間にて、有意な差を示さなかった。アスピリンによる消化管出血および脳内出血発症のリスクを解析している、28の無作為化研究を用いたメタ解析では、対照群に割り振られた患者の消化管出血発生率は1.42％であったが、アスピリンを内服していた患者の消化管出血発生率は2.47％であることがわかった（OR 1.68; 95％ CI 1.51-1.88）4）。また、心血管もしくは脳血管イベントの2次予防に対する6つの無作為化研究では、1日325mg以下のアスピリンを内服する患者は、対照群に比べると消化管出血の発症を2.5倍程度増加することが明らかにされた（95％ CI 1.4-4.7; p＝ 0.001）5）。この解析は、アスピリンで治療を行った場合、67人の内1人の割合で死亡を防げた一方で、100人のうち1人の割合で非致死性の消化管出血が起こるということを示した。最近MAGIC試験の結果が発表され、日本人のデータとして低用量アスピリン内服中の患者の内視鏡所見で消化管障害を合併する頻度を明らかにしている6）。この報告では直径5mm以上の消化性潰瘍が6.5％に存在し、びらんは29.2％の頻度で存在した。もともとアスピリンをはじめとした非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAIDs）は上部消化管粘膜の障害を来す直接の作用があり、出血の元になる病変がアスピリンによって作られ、そこに他の抗血小板薬や抗凝固薬を併用することによって、臨床的に問題となる出血に発展するものと思われる。そして、消化管出血は心血管イベントの上昇につながることが示されている7）。そのため、海外のガイドラインでは低用量アスピリンに抗血小板薬や抗凝固薬を併用する時には、プロトンポンプ阻害薬を併用することを推奨するものが多い。DAPTにおけるアスピリンの役割現在、冠動脈ステント植え込み後の抗血小板療法として標準となっているのがアスピリンとチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）の2剤併用療法、すなわちDAPTである。日本ではほとんどのACSがPCIで治療されているため、ステント治療のDAPTと同義になっている傾向がある。もともとステント血栓症の予防のために始まったDAPTは、アスピリンにワルファリンを併用していたものを、ワルファリンからチクロピジンに変更したことで始まった。特にチクロピジンは作用が十分に発現するまで1週間程度かかり、チクロピジン単剤という発想はまったくなかった。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジンはチエノピリジン系薬剤といわれ、血小板表面上にあるP2Y12受容体に結合し、ADPによる血小板凝集を抑制し、またcAMP濃度を上昇させることによる血小板凝集抑制作用をもち、強力な抗血小板作用を有する薬剤である。プラスグレルやチカグレロルのような新しい抗血小板薬の特徴は作用発現の早さと効果の個人差が少ないことである。今まではクロピドグレルの効果発現の早さに個人差があることから、効果発現の早いアスピリンの併用は、その早期作用不足の補完の意味があったが、新規抗血小板薬ではその必要がなくなってきている可能性がある。1. ステント血栓症予防のためのDAPT最近の大きな話題の1つが、「DAPTをいつまでつづけるか」というDAPT期間の問題である。ステント血栓症予防のためのDAPT投与期間に対する考えは、ステントの進歩に伴い大きく変わってきている。現在標準のDAPT期間は、ベアメタルステント（BMS）留置後は最低30日間、理想的には12か月間が推奨されており、薬剤溶出性ステント（DES）留置後は12か月となっている。BMSでは、臨床使用され始めた頃から30日以内の早期のステント血栓症が問題であった。これがDESに関しては、30日以降の遅発性ステント血栓症、さらに１年以降の超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis：VLST）がクローズアップされ、2006年BASKET late試験では、6か月以降の心筋梗塞と死亡のイベントはDESのほうがBMSよりも高いと発表され、大きな問題点として取りざたされるようになった。2006年秋のヨーロッパ心臓病学会（ESC）においてその話題は一気に盛り上がり、その後追試もなされ、第1世代のDESでは5年経過しても年間0.2～0.5％程度のVLST発生がレポートされており8, 9）、一時は世界中で使用を控える動きがみられるようになった。以上の背景から、DES植え込み後のDAPT期間は無期限に延長される傾向があった。しかし、その後上市され現在使用されているDESは第2世代と呼ばれ、VLSTの問題が大きく改善されている。DAPTに関する臨床試験が多数行われており、3か月や6か月へのDAPT期間短縮が試みられるようになった。これまでに出版された6つの論文では、いずれも延長されたDAPTにイベント抑制のメリットが認められず、出血が増加するという結果となっており、6か月以上のDAPTに関してはデメリットがメリットを上回るとされている10-13）。したがって、最近改訂された2014年のESCのガイドラインでも待機的PCIのDAPTはDESでも6か月までに短縮された12）。しかし、2014年11月に発表されたDAPT試験の結果は、これまでの結果を否定するものとなった。DAPT試験は、DES植え込み後12か月経過した症例をランダマイズし、DAPTを30か月まで継続する群とアスピリン単剤とする群とに分けて検討した、FDA主導の産官学共同の臨床試験である。その結果、DAPTの継続によってステント血栓症、心筋梗塞の発症率は有意に抑制されることが示された。しかし重篤な出血はDAPT継続で有意に多く、死亡率もDAPT継続で高い傾向が示された。特にステント血栓症が少ないといわれるeverolimus-eluting stentが半数近くを占めており、現代のDES植え込み患者の実態で行われた試験のため、DAPTの継続が一定の意味をもつことが初めて示されたといえる。残された疑問は、DAPT終了後に残す薬剤として選択されているのが常にアスピリンであり、それがP2Y12受容体拮抗薬であったらどうかということである。この点について検討する臨床試験がGlobal Leadersで、1か月のDAPT後にP2Y12受容体拮抗薬（チカグレロル）を単剤で残す治療法と、12か月DAPT後にアスピリン単剤を残す従来療法とを比較する無作為化試験で、出血合併症と関連しやすいにもかかわらず、作用がP2Y12受容体拮抗薬よりも弱いというアスピリンの問題点について、解決策を示してくれる可能性がある。2. 急性冠症候群等アテローム血栓症2次予防としての抗血小板療法ステント血栓症予防で始まったDAPTであるが、ステント使用にかかわらず、抗血小板薬の内服治療でACS患者の心血管イベント抑制が得られることが多くの臨床試験で示され、DAPTを12か月間行うことがACS治療の標準となっている14）。不安定プラークを発症の基盤とするアテローム血栓症は同一患者に複数存在することが多く、同時期に心血管イベントを起こすことも多い。そのアテローム血栓症が症候性のACSや脳卒中として発症することを予防するために、強力な抗血小板療法が行われる。PCI施行患者の冠動脈3枝すべてをイメージングで解析し、その後3年間フォローしたPROSPECT試験では、PCI施行病変以外の病変に伴う心血管イベントは、治療病変と同等の頻度で起こることが示されている15）。さらに、そのイベントを起こす病変はもともと有意な狭窄病変であったものと、狭窄が存在しなかったところから急速に進展して発症したものがほぼ同頻度であることも示されている。したがって、一度アテローム血栓症によるイベントを発症した患者は、プラークが安定化するまで2次予防を厳重に行わなければならないわけである。末梢動脈疾患など、多臓器に病変がおよぶpolyvascular diseaseはアテローム血栓症発症のハイリスクであることが示されており、こういったリスクの高い疾患では、心血管イベントによる死亡率が末梢動脈疾患の存在しない患者と比較して1.76倍、心筋梗塞発症率が2.08倍という報告もあり16）、2次予防のための抗血小板薬としてアスピリン単剤では効果不十分な可能性があることがメタ解析によって指摘されている17）。そして、アスピリンよりもチエノピリジン系を中心としたアスピリン以外の抗血小板薬のほうが心血管イベントの抑制に有効であるというメタ解析も公表されている18）。20年前の臨床試験ではあるが、アスピリンとクロピドグレルを比較する二重盲検無作為化比較試験であるCAPRIE試験のサブ解析でも、末梢動脈疾患で組み入れられた患者では、アスピリンに比べクロピドグレルは心筋梗塞発症率を37％低減させたと発表されている19）。したがって末梢動脈疾患やpolyvascular diseaseなどのハイリスク患者については、アスピリンよりP2Y12受容体拮抗薬などのより強力な抗血小板薬の投与が推奨されてきている。DAPTとアスピリン単剤のどちらがよいかについては、CHARISMA試験が公表されている。2次予防患者については心筋梗塞発症などのリスク低下が示されているが、重篤でない出血合併症の増加が指摘されている20）。ここでもアスピリンが本当に必要なのかという点については、すべてのガイドラインでアスピリン投与が標準となっており、当初からのアスピリンoffについては今まで検討されたことがない。おわりに今まで述べてきたように、ゴールデンスタンダードとして常に投与が基本とされてきたアスピリンの有効性、安全性についてのエビデンスレベルは、近年急速に低下してきており、効果が確実で早いP2Y12受容体拮抗薬の普及もあり、治療の当初からP2Y12受容体拮抗薬単剤投与という選択肢を考慮していく必要が出てきた。今後のエビデンスの集積が望まれるが、アスピリンは安価であり、費用対効果も検討していく必要がある。文献1）Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360.2）Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830.3）Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.4）Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187.5）Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-2202.6）Uemura N et al. 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Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 2012; 125: 2015-2026.11）Park SJ et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010; 362: 1374-1382.12）Windecker S et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: 2541-2619.13）Cassese S et al. Clinical impact of extended dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary interventions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomized trials. 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第26回：胃食道逆流症～診断に内視鏡検査は必要？～監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 日常よく遭遇する胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease；以下GERD）ですが、とくに、少し前から始まったCMの影響もあり、相談に来られる方がいらっしゃいます。今まで私は漫然とプロトンポンプ阻害薬 （Proton Pump Inhibitor；以下PPI）を処方することが多かったのですが、この論文を読んで手術の適応はどうか、バレット食道はどうマネジメントするかなど、深い知識を得ることができました。 以下、American Family Phisician 2015年5月15日号1) より（要約）どのPPIも有効である。びらん性GERDに関しては、esomeprazoleがやや差がある。症状がない場合、内視鏡による診断は必要ないが、50歳以上で5年以上GERDの症状がある患者に対しては、バレット食道のスクリーニングをするために内視鏡を施行すべきである。どのPPIも有効であるが、1つのメタアナリシスによると、esomeprazole（商品名：ネキシウム）が他のPPIに比べびらん性（erosive）GERDに対して有効であった（NNT25）。PPIに反応しない場合は、1日1回を2回にしたり、別のPPIに変更することもある。内服のタイミングは食事の30～60分前に行うことを勧める。GERD自体に内視鏡的な診断は必ずしも必要ない。アラームサイン（体重減少、貧血、出血、閉塞、嚥下障害、内服にもかかわらず症状の持続）がある場合や50歳以上は、内視鏡的な診断を考慮すべきである。アラームサインがなければ、胸やけ、逆流症状のみで診断して良い（もし問診に妥当性を持たせたければGastroesophageal Reflux Disease Questionnaire、Danish prediction scoreがある）。その後、4～8週間のPPIをトライして改善を認めなければ内視鏡を考慮してもよい。慢性の逆流性食道炎を持つ方の10%にバレット食道が存在すると言われている。ただし、それらが食道がんに発展する割合は低い（年率0.12～0.33%）。ある観察研究によると、バレット食道のスクリーニングは生存率の向上に寄与しなかったとされる。バレット食道のリスクファクターとしては、タバコ（オッズ比[OR] 51.4）、肥満（BMI ≧30、OR 34.4）、家族歴、severeな食道炎の既往が挙げられる。PPIが使用できない方、最大量のPPIでも改善しない方に関しては手術が考慮される。3年以上胸やけが続く患者においては、手術のほうが費用対効果が高く、高いQOLが得られる。手術がバレット食道を改善するかはわかっていない。GERDの患者にルーチンにピロリの検査を勧めるのは、十分なエビデンスがない。あるメタアナリシスにおいても、GERD症状の改善はピロリ除菌後も認めなかった。逆に、別のメタアナリシスでは、胃潰瘍の除菌後にびらん性GERDが有意に増加したという報告もある（OR 2.04、CI：1.08～3.85）。PPIの長期連用は、低マグネシウム血症（OR 3.79）、大腿骨頸部骨折、クロストリジウム・ディフィシル感染症、ビタミンB12欠乏症、市中肺炎のリスクになりうる。最近は薬剤起因性腸炎のリスクになりうるとして話題になっている。PPIは適切な診断の下、最小限の期間、最小限の用量で治療を行うべきである。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） William D, et al. Am Fam Physician. 2015;91:692-697

第1回　帰してはいけない腹痛の見分け方は？ 第2回　専門医でもヒヤリとした腹痛の症例を教えてください！ 第3回　腹痛の部位で疾患の鑑別はできる？ 第4回　虫垂炎を見逃さないコツは？ 第5回　ピロリ菌検査は何を使うのがよい？ 第6回　ピロリ菌除菌後にすべきことはある？ 第7回　胃潰瘍治療のベストな処方は？ 第8回　PPIが効かないとき、プライマリ・ケア医はどうするべき？ 第9回　便秘の治療、どうしたらいい？ 第10回　便秘症状から重篤な疾患を疑うことはできる？ 第11回　GERDの診断と治療について教えてください！ 第12回　止瀉薬を出してはいけない下痢の見分け方は？ 第13回　過敏性腸症候群、診断のコツは？ 第14回　プライマリ・ケアで膵臓がんを早期発見するコツは？ 腹痛や虫垂炎、胃潰瘍にGERD。日常臨床でよく遭遇する消化器疾患の診察・検査・治療に関する14の質問を、番組MCを務める総合診療医の前野哲博先生が経験豊富な消化器科専門医 西野徳之先生にぶつけます。プライマリケア医視点のまとめも加え、すぐに現場で役立つ知識を詰め込みました！第1回　帰してはいけない腹痛の見分け方は？プライマリケアで日常的にみるからこそ油断してはいけないのが腹痛。軽症の患者のなかに緊急手術が必要な患者が埋もれていることも。今回はズバリ、帰していい腹痛の条件・帰してはいけない症例をお教えいただきます。精度が高く、診療所でも使える診断ツールは必見です。第2回　専門医でもヒヤリとした腹痛の症例を教えてください！第1回の帰してはいけない腹痛の鑑別に続き、今回も腹痛を取り上げます。腹部の痛みは局在性に乏しいうえ、鑑別疾患も多種多様。専門医ですら重篤な症例を見逃しかけてヒヤっとしたことはあるといいます。今回は西野先生に症例を提示いただき、見逃さないコツを教わります。第3回　腹痛の部位で疾患の鑑別はできる？ 腹痛の部位で疾患を鑑別する方法は複数知られていますが、局在性に乏しい腹部疾患では思っているほど役立たないことも。今回は実臨床で使えるひとつの考え方をレクチャーします。前野先生がこれなら研修医にもわかりやすい！と太鼓判を押したスペシャリスト西野先生のノウハウをお見逃しなく！第4回　虫垂炎を見逃さないコツは？ この腹痛は虫垂炎？それとも？虫垂炎は決して見逃せない疾患ですが、典型的な症状をきたす患者ばかりでなく、鑑別に苦慮することも多いのではないでしょうか。今回は、確定診断でなくとも虫垂炎を見逃さないコツをズバリお教えいただきます。第5回　ピロリ菌検査は何を使うのがよい？ ピロリ菌感染の検査には、呼気試験、血液、便などの様々な検査法があります。どのように検査法を選択し、結果を解釈すればよいのか？専門医が勧める検査方法、またピロリ菌についての最新トピックも交えて明日から使えるノウハウをお届けします。第6回　ピロリ菌除菌後にすべきことはある？ ピロリ菌感染が明らかになった際に、何をどんな手順で行うべきか？除菌治療と治療後の注意点を簡潔にレクチャー。また除菌が成功しなかったとき、プライマリケアでどう対応すべきかも解説します。第7回　胃潰瘍治療のベストな処方は？ 今回は胃潰瘍の治療がテーマです。胃潰瘍の治療には、主流であるPPIのほかに、H2ブロッカーや粘膜保護薬などの薬が使われています。それぞれの薬の使い分けや注意点はどのように考えればよいのか、薬剤選択についての疑問にズバリお答えします。第8回　PPIが効かないとき、プライマリ・ケア医はどうするべき？胃潰瘍のファーストチョイスとして使われるPPIですが、その効果がなかったとき、プライマリケア医はどのように考えればいいのでしょうか。今回は西野先生に症例を提示いただき、臨床に役立つヒントを見つけていきます。第9回　便秘の治療、どうしたらいい？ 今回のテーマは便秘です。便秘は日常臨床で頻繁にみられる症状ですが、生活に支障のある「便秘症」の診断は実は難しいもの。プライマリケア医はどのように情報を集め、どう評価し、どのように治療方針を立てればよいでしょうか。診断、治療についてスペシャリストの知恵を伝授してもらいましょう！第10回　便秘症状から重篤な疾患を疑うことはできる？ 実際は重篤な疾患でも、患者の自覚症状は「便秘」ということは往々にしてあります。今回は西野先生が遭遇した症例を例に、便秘を訴える患者の中から異常を見逃さないためのポイントを学びます。第11回　GERDの診断と治療について教えてください！ 今回はGERDがテーマです。GERDはプライマリケアできわめてよく遭遇する疾患のひとつですが、どのように診断し、治療すればよいのでしょうか。診断の際に気を付けるべきことなどを解説します。第12回　止瀉薬を出してはいけない下痢の見分け方は？ 今回は下痢の治療がテーマです。安易に下痢を止めてはいけないといわれますが、実際には患者さんは薬を希望することもよくあります。どんな条件ならば止瀉薬を出していいのか？処方するときの注意点は？日常診療で感じる疑問にズバリ回答します！第13回　過敏性腸症候群、診断のコツは？今回は過敏性腸症候群がテーマです。過敏性腸症候群は訴えが多彩で、コントロールに難渋することもしばしばある疾患。IBSを治療するうえで必ず除外したい疾患は？どの薬を初めに処方すべきか？コントロール不良の場合、どうやって薬剤を変更していくのか？様々な疑問に答えていきます。第14回　プライマリ・ケアで膵臓がんを早期発見するコツは？自覚症状が出にくく、早期発見が難しいといわれる膵臓がん。しかし発見する機会がないわけではなく、プライマリケアでこそ特に注意して疑ってほしいと西野先生は強調します。今回は異変に気付くためのポイントや考え方についてレクチャーします！

タバコ関連疾患のピークはこれからやって来る!?～紙巻きタバコ販売本数から検証～ 日本の紙巻きタバコ発売本数は1996（平成８）年の3,483億本がピーク。 タバコによる疾患は、約30年ほどの時間差を経て発症します。 日本における各種タバコ病のピークはまだ来ていないと思われます。4,000億本タバコ病のピークはまだ来ていない!?紙巻きタバコ販売本数3,5003,000↑1996（平成8）年3,483億本2,500脳卒中2,0001,5001,00001920肺がんCOPD500304050年607080902000http://www.health-net.or.jp/tobacco/product/pd070000.html胃潰瘍社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　ピロリ除菌に対する世界的な標準レジメンである3剤併用治療法（プロトンポンプ阻害薬：PPI＋アモキシシリンAMPC＋クラリスロマイシンCAM）の除菌成功率が低下する一方、近年、高い除菌率を示すレジメンが数多く報告されている。今回、最も有効性が高く安全な治療レジメンを探索する目的で、世界中から報告されている除菌治療法について、システマティックレビューとネットワークメタ解析により検討した研究論文が、中国から報告された。　Cochrane Library、PubMed、Embaseから入手した、14種類の除菌治療レジメンに関するデータを解析した結果、標準レジメンである3剤併用治療法7日間の除菌率が最も低かった。最も有効であったのは、4剤併用療法（PPI＋抗菌薬3剤）で、次いで抗菌薬3剤＋プロバイオティクス、レボフロキサシン（LVFX）を用いる3剤併用治療、ハイブリッド療法（PPI＋AMPCに続いてPPI＋AMPC＋CAM＋メトロニダゾールMNZを服用する方法）、順次療法（PPI＋AMPCを5～7日間、引き続きPPI＋CAM＋MNZまたはMNZを5～7日間服用）などが除菌成功率が高いレジメンであった。一方、安全性に関しては、LVFXを用いるものと、抗菌薬3剤＋プロバイオティクスを用いたレジメンにおいて、ほかのレジメンと比較して有害事象の発生が高率であった。　ピロリ感染に対する除菌治療の有効性・除菌率は、地域の耐性菌率により大きな影響を受けるとともに、除菌判定法の精度によっても大きく左右される。したがって、今回の報告による有効性の高い除菌治療レジメンが万国共通に優れた治療法とは言い難い。わが国の保険診療では、ピロリ感染症に対して保険適用とされているのは、PPI＋AMPC＋CAMの3剤併用レジメンが1次除菌治療として、CAMをMNZに変更したレジメンが2次治療レジメンとして保険承認されているが、その他のレジメンは未承認で自費診療となっている。なお、最近使用可能となった新たなPPIを用いたレジメンの1次除菌率が、90％以上であると報告されている。

　複数あるヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）除菌治療の有効性と忍容性について、中国・安徽医科大学のBao-Zhu Li氏らが、システマティックレビューとネットワークメタ解析により評価を行った。結果、14種類の除菌治療に関するデータが入手でき、解析の結果、標準治療とされている抗菌薬3剤併用7日間の効果が最も低く、最も有効であるのは、併用療法（抗菌薬3剤＋PPI阻害薬）で、次いで抗菌薬3剤＋生菌10～14日間、レボフロキサシンベースのトリプル治療10～14日間、ハイブリッド治療14日間、逐次的治療10～14日間であることが示唆された。標準治療は除菌効果が低いとして、多くの新たなレジメンが導入され、効果が高いものがあることも報告されている。しかし、各治療間の比較や最適な治療を特定する検討はこれまで限定的であった。BMJ誌オンライン版2015年8月19日号掲載の報告。14種類の除菌治療データをネットワークメタ解析　研究グループは、言語や日付を限定せず、Cochrane Library、PubMed、Embaseを検索し、成人を対象としたH.pylori除菌治療の無作為化試験の全文報告を特定し、除菌率が最も高く、同時に一般的な有害事象の尤度が最も低い除菌治療を調べた。　検索により1万5,565試験が特定された。143試験が適格基準を満たし、14種類の除菌治療に関するデータが入手でき解析に組み込んだ（intention to treat解析被験者数3万2,056例）。最も有効性が高かったのは併用療法（抗菌薬3剤＋PPI阻害薬）7日間　有効性アウトカムに関する比較は91件で、そのうち直接比較されたものは34件であった。　除菌効果は、標準療法を含めすべての治療で有効であったが、有効性のランク付けで最も高位だったのは「併用療法（抗菌薬3剤＋PPI阻害薬）7日間」で、次いで「併用療法10～14日間」「抗菌薬3剤＋生菌10～14日間」「レボフロキサシンベースのトリプル治療（PPI阻害薬＋レボフロキサシン＋抗菌薬）10～14日間」「ハイブリッド治療14日間（PPI阻害薬＋アモキシシリン7日間、PPI阻害薬＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン＋メトロニダゾール[5-nitroimidazole] 7日間）」「逐次的治療10～14日間（PPI阻害薬＋アモキシシリン5～7日間、PPI阻害薬＋クラリスロマイシン＋メトロニダゾールまたはアモキシシリン5～7日間）であった。　忍容性もすべての治療で良好であると認められたが、同ランクが最高位であった「抗菌薬3剤＋生菌7日間」「レボフロキサシンベースのトリプル治療7日間」は、有害事象の報告割合も高かった。

第23回：消化性潰瘍とH. pylori感染症の診断とH. pylori除菌治療について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 消化器病領域で遭遇する頻度が多い疾患の1つに消化性潰瘍が挙げられますが、その原因のほとんどが、ヘリコバクター・ピロリ菌感染とNSAIDsの使用によるものと言われています。ヘリコバクター・ピロリ菌には日本人の約50%弱が感染していると言われ、がんの発生にも関与しているため、どのような人にどのような検査・治療を行うべきかを理解しておくことが重要です。 除菌治療に関連して、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）などの新しい治療薬も販売されていますが、日本での除菌適応は「H. pylori 陽性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃がんに対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」で、胃炎の場合には上部消化管内視鏡での確認が必須となっていることに注意が必要です。いま一度、既存の診断と除菌治療戦略について知識の整理をしていただければ幸いです。 タイトル：消化性潰瘍とH. pylori感染症の診断とH. pylori除菌治療について以下、 American Family Physician　2015年2月15日号1)より一部改変H. pyloriはグラム陰性菌でおよそ全世界の50%以上の人の胃粘膜に潜んでいると言われ、年代によって感染率は異なる。十二指腸潰瘍の患者の95%に、胃潰瘍の患者の70%の患者に感染が見られる。典型的には幼少期に糞口感染し、数十年間持続する。菌は胃十二指腸潰瘍やMALTリンパ腫、腺がんの発生のリスクとなる。病歴と身体所見は潰瘍、穿孔、出血や悪性腫瘍のリスクを見出すためには重要であるが、リスクファクターと病歴、症状を用いたモデルのシステマティックレビューでは機能性dyspepsiaと器質的疾患を、明確に区別できないとしている。そのため、H. pyloriの検査と治療を行う戦略が、警告症状のないdyspepsia（胸やけ、上腹部不快感）の患者に推奨される。米国消化器病学会では、活動性の消化性潰瘍や消化性潰瘍の既往のある患者、dyspepsia症状のある患者、胃MALTリンパ腫の患者に検査を行うべきとしている。現在無症状である消化性潰瘍の既往のある患者へ検査を行う根拠は、H. pyloriを検出し、治療を行うことで再発のリスクを減らすことができるからである。H. pyloriを検出するための検査と治療の戦略は、dyspepsiaの患者のほか、胃がんのLow Risk群（55歳以下、説明のつかない体重減少や進行する嚥下障害、嚥下痛、嘔吐を繰り返す、消化管がんの家族歴、明らかな消化管出血、腹部腫瘤、鉄欠乏性貧血、黄疸などの警告症状がない）の患者に適当である。内視鏡検査は55歳以上の患者や警告症状のある患者には推奨される。H. pyloriの検査の精度は以下のとおりである。＜尿素呼気試験＞感度と特異度は100%に達する。尿素呼気試験は除菌判定で選択される検査の1つであり、除菌治療終了から4～6週間空けて検査を行うべきである。プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、検査の少なくとも2週間前からは使用を控えなければならず、幽門側胃切除を行った患者では精度は下がる。＜便中抗原検査＞モノクローナル抗体を用いた便中抗原検査は、尿素呼気試験と同等の精度を持ち、より安くて簡便にできる検査である。尿素呼気試験のように便中抗原検査は活動性のある感染を検出し、除菌判定に用いることができる。PPIは検査の2週間前より使用を控えるべきだが、尿素呼気試験よりもPPIの使用による影響は少ない。＜血清抗原＞血清抗原検査は血清中のH. pyloriに特異的なIgGを検出するが、活動性のある感染か、既感染かは区別することができない。そのため除菌判定に用いることはできない。検査の感度は高いが、特異的な検査ではない（筆者注：感度 91～100％　特異度 50～91％）2)。PPIの使用や、抗菌薬の使用歴に影響されないため、PPIを中止できない患者（消化管出血を認める患者、NSAIDsの使用を続けている人）に最も有用である。＜内視鏡を用いた生検＞内視鏡検査による生検は、55歳以上の患者と1つ以上の警告症状のある患者には、がんやその他の重篤な原因の除外のために推奨される。内視鏡検査を行う前の1～2週間以内のPPIの使用がない患者、または4週間以内のビスマス（止瀉薬）や抗菌薬の使用がない患者において、内視鏡で施行される迅速ウレアーゼテストはH. pylori感染症診断において精度が高く、かつ安価で行える。培養とPCR検査は鋭敏な検査ではあるが、診療所で用いるには容易に利用できる検査ではない。除菌治療すべての消化性潰瘍の患者にH. pyloriの除菌が推奨される。1次除菌療法の除菌率は80%以上である。抗菌薬は地域の耐性菌の状況を踏まえて選択されなければならない。クラリスロマイシン耐性率が低い場所であれば、標準的な3剤併用療法は理にかなった初期治療である。除菌はほとんどの十二指腸潰瘍と、出血の再発リスクをかなり減らしてくれる。消化性潰瘍が原因の出血の再発防止においてはH. pyloriの除菌治療は胃酸分泌抑制薬よりも効果的である。＜標準的3剤併用療法＞7～10日間の3剤併用療法のレジメン（アモキシシリン1g、PPI、クラリスロマイシン500mgを1日2回）は除菌のFirst Lineとされている。しかし、クラリスロマイシン耐性が増えていることが、除菌率の低下に関連している。そのため、クラリスロマイシン耐性のH. pyloriが15%～20%を超える地域であれば推奨されない。代替療法としては、アモキシシリンの代わりにメトロニダゾール500mg1日2回を代用する。＜Sequential Therapy（連続治療）＞Sequential TherapyはPPIとアモキシシリン1g1日2回を5日間投与し、次いで5日間PPI、クラリスロマイシン500mg1日2回、メトロニダゾール500mg1日2回を投与する方法である。全体の除菌率は84%、クラリスマイシン耐性株に対して除菌率は74%である。最近の世界規模のメタアナリシスでは、sequential therapyは7日間の3剤併用療法よりも治療効果は優れているが、14日間の3剤併用療法よりも除菌率は劣るという結果が出ている。＜ビスマスを含まない4剤併用療法＞メトロニダゾール500mg1日2回またはチニダゾール500mg1日2回を標準的な3剤併用療法に加える治療である。Sequential Therapyよりも複雑ではなく、同様の除菌率を示し、クラリスロマイシンとメトロニダゾール耐性株を有する患者でも効果がある。クラリスロマイシンとメトロニダゾールの耐性率が高い地域でも90%にも及ぶ高い除菌率であるが、クラリスロマイシンを10日間服用する分、sequential therapyよりも費用が掛かってしまう。除菌判定H. pyloriの除菌判定のための尿素呼気試験や便中抗原の試験の適応は、潰瘍に関連したH. pylori感染、持続しているdyspepsia症状、MALTリンパ腫に関連したH. pylori感染、胃がんに対しての胃切除が含まれる。判定は除菌治療が終了して4週間後以降に行わなければならない。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Fashner J , et al. Am Fam Physician. 2015;91:236-242. 2） 日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会．H. pylori 感染の診断と治療のガイドライン 2009 改訂版

　胃潰瘍や十二指腸潰瘍および胃がんの最大要因であることが判明したピロリ菌に対する、経口組換え型ワクチンに関する大規模な第III相試験の結果が、中国から報告された。6～15歳の健康児童4,464例を対象とした、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が行われた結果、接種後1年以内における新たなピロリ菌感染は、ワクチン摂取群2,199例中14例（0.63％）がプラセボ群2,204例中50例（2.24％）に比べて有意に低率であった。さらに、接種後3年間のワクチン摂取群の累積感染率（1.36％）もプラセボ群（3.86％）に比べて有意に低率であった。なお、獲得免疫評価に関する検討では、特異的な抗ウレアーゼBサブユニットの血清IgGと唾液中IgAの平均抗体価は、ベースラインでは両群で同等だったが、ワクチン接種後の3年時点までワクチン群が有意に高値であった。　日本人の多くは、免疫寛容状態である5歳未満にピロリ菌に感染して、ごく少数の例外を除き、学童期以降には感染しないものとされている。環境の異なる中国においては、6歳以上でも年間1％以上の感染が存在することが推測され、小児期におけるワクチンの有用性が高いことが示唆された。　わが国では若年者のピロリ菌感染率が激減しており、さらに2013年にはピロリ感染胃炎に対する除菌治療が保険適用となり、感染予防を目的としたワクチン接種の有用性が低下していることは確かである。しかし、世界中の約半数が感染していると推測されているピロリ菌に対する有効性の高いワクチンの開発は、非常に重要な課題であり、とくに感染率が高率のまま推移している開発途上国においては、本研究に使用されたワクチンの臨床的有用性に関しては大きな期待が抱かれるであろう。

　2015年4月14日、東京都中央区で武田薬品工業株式会社と大塚製薬株式会社の共催により、「酸関連疾患の最新情報 ～治療の現状と課題解決に向けて～」をテーマに、酸関連疾患メディアセミナーが開催され2つの講演が行われた。酸関連疾患の現状と既存PPIの課題　はじめに、三輪 洋人氏（兵庫医科大学 内科学消化管科 主任教授）により本セミナーのテーマとなる「酸関連疾患の最新情報 ～治療の現状と課題解決に向けて～」の講演が行われた。　日本の胃食道逆流症（GERD）患者は、1990年代後半から年々増加しており、三輪氏によると「検診を受けた患者の約15％でGERDが見つかる」という。　GERD治療では、第1選択薬としてプロトンポンプ阻害薬（PPI）が使用されるが、PPIを服用しているにもかかわらず「GERD患者の約3人に2人が週1回以上GERD症状を感じる」という報告もある。GERD診療ガイドラインでもPPIの使用は推奨されているが、既存PPIには現在4つの課題が挙げられている。1）酸に不安定であるため、腸溶性製剤にする必要がある、2）最大効果を得るまでに内服後約3～5日間を要する、3）夜間に認められる酸分泌を十分に抑制できない、4）（代謝の関係で）酸分泌抑制効果に個人差がみられる、の4つである。　2015年2月に発売された酸分泌抑制薬タケキャブ（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー［P-CAB］、一般名：ボノプラザン）は、内服開始後、数時間で最大効果を発揮する点や、代謝酵素（CYP2C19）の影響を受けにくい点が特徴である。P-CABは即効性を持つだけでなく、より強力に胃酸分泌を抑制する必要があるピロリ菌除菌や、重度のGERDでも効果を発揮するという特徴もある。　しかし、GERDなどの酸関連疾患は慢性疾患であり、再発しやすいため継続的に薬剤が処方される傾向がある。三輪氏は、「薬剤服用の負担を減らすためにも、飲食習慣や生活習慣の改善も大切である」と指摘した。P-CABの特性　中村 浩己氏（武田薬品工業 メディカルアフェアーズ部長）より「P-CABの阻害特性や臨床試験成績」の報告が行われた。　今回発売されたボノプラザンは、プロトンポンプを抑制するだけではなく、管腔側（acid space）に高濃度かつ持続的に貯留するため長時間胃酸分泌抑制効果を発揮する。実際、ピロリ菌除菌（PH＞5を長期間保つ必要がある）の効果を検討した二重盲検比較試験では、ボノプラザン20mgとアモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用投与終了4週後に1次除菌率92.6％、2次除菌率98.0％という結果が得られている。　GERD患者を対象とした第III相試験でも、ボノプラザン20mg投与4週で96.6％、投与8週で99.0％の治癒率であり、「ボノプラザン20mg投与4週の治癒率と、ランソプラゾール30mg投与8週の治癒率が同程度であった」と中村氏は述べた。　ロサンゼルス分類グレード別ではC/DのGERD重症患者の治癒率は、ボノプラザン20mg投与4週で96.0％、投与8週で98.7％であり、再発率は投与24週後で4.7％であることが明らかにされた。また、CYP2C19活性が高くボノプラザンが速やかに代謝されてしまうEM（extensive metabolizer）型に対して、治癒率は、投与4週で96.1％、投与8週で98.9％であり、再発率は投与24週後で1.8％であることも示された。　中村氏は、「以上の結果から、ボノプラザンは治癒率および再発抑制に関して、従来のPPIの課題を克服する薬剤である。しかしながら、長期の安全性については、今後も注視していく必要がある」と述べた。　P-CABの登場で酸関連疾患の治療がどのように変わっていくのか、P-CABの位置付けがどうなるのか、今後の動向に注目していきたい。

解説事例では、不安定狭心症で通院中の患者に、アスピリンにランソプラゾールが配合されたタケルダ®を投与したところA事由（医学的に適応と認められないもの）を理由に査定となった。同剤の剤添付文書の「効能または効果」を見てみると、「次の疾患または術後における血栓・塞栓形成の抑制（胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る）に適用がある」として、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作[TIA]、脳梗塞）、冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後が、対象疾患として掲げられている。同剤投与の前提条件には「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往」があることが、定められているのである。事例では、レセプト上からは既往の有無の判断がつかないことから、査定となったものと推測できる。対応として、投与対象者は胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の既往のある患者に限定し、レセプトに「胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の既往あり」のコメント記入を行っていただくよう医師にお願いした。なお、アスピリン薬とランソプラゾール薬の併用投与の場合の取り扱いも同様である。支払基金などでは、この取り扱いに対して、当分の間は返戻対応を行うとされているようであるが、査定となった事例も確認している。

喫煙は、多くの疾患の発症リスクですストレスがんうつ糖尿病高血圧COPDぜんそく心筋梗塞動脈硬化肺炎骨粗鬆症Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.胃潰瘍脳卒中etc...

　先日、シカゴで行われたAHAにて日本発の大規模臨床試験がLate Clinical Braking Trialで取り上げられた。高血圧、脂質異常症、あるいは糖尿病を持つ65～85歳の高齢者1万4464人を対象に、平均5年間のアスピリンの1次予防効果を検討した試験であった。オープンラベル試験ではあったが、データ解析がブラインドで行われ、1次エンドポイントである心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の発症には差がなかったという結果であった。　ただ、TIAや非致死性心筋梗塞の発症はアスピリンで有意に抑えられていたことが反映されなかったのは、平均5年間でのイベント発症率が両群それぞれ2.77％（アスピリン群）、2.96％（非投与群）ときわめて低いという背景があったことが考えられる。わが国では高齢のハイリスク群であっても低イベントであることから、効果よりアスピリンに伴う出血のリスクがより増加することによるデメリットが反映された結果だったと考えられる。非致死的ではないが頭蓋内出血やくも膜下出血がアスピリン群で増加しており、さらに胃潰瘍、消化管出血の副作用も有意にアスピリン群で多かった。このことから、わが国ではハイリスクであっても1次予防のLDAのNet Clinical Benefitはないとしたことは大きな意義がある。　ただ、この試験の持つ意味は結果より1万4000人という対象を5年間Follow Upしたこと、さらにイベントをブラインドで評価したこと、さらに現在のわが国での正確なイベント発生率を明らかにしたことが意義ある論文として、JAMA誌に掲載されたことである。　ただ、Lost to Follow-Upが各群で10％以上認めたことは低いイベント発症率からすると結果に影響が出る可能性もあり、今後わが国の臨床試験で精度を高めるためのシステムの構築が必要と考えられる。いずれにしろ、本研究を達成されたグループ（Japan Primary Prevention Project：JPPP）に敬意を表するとともに、今後さらなる解析が行われてアスピリンの有効な集団が明らかにされることを期待するものである。

解説事例では、プレドニゾロン錠（ステロイド剤）の投与で発症することがある胃潰瘍または十二指腸潰瘍の予防に、ネキシウム®カプセル20mgを投与していた事例である。レセプトのコメントにもその旨を記載した。しかし、適応外としてC事由（医学的理由による不適当と判断されるもの）で査定となった。査定となったことが突合点検結果連絡書で届いたので、ネキシウム®カプセル20mgに再発抑制の効能があるのか、添付文書を確認した。効能には「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制と、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」のみが記載されており、ステロイド剤に対する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制は記載されていなかった。このことから、適応外を理由に査定となったものであろう。医学的理由にて投与の必要性があったとしても、よほどの必要性がない限り添付文書の記載が優先されるという事例であった。

　米国・R&Dエスティローダー社のMary S Matsu氏らは、プロトンポンプ阻害薬（PPI）オメプラゾール（商品名：オメプラールほか）に、メラニン形成の減少効果があることを、仮説に基づくマウスとヒト皮膚モデルでの検証試験の結果、確認したことを報告した。Journal of Investigative Dermatology誌オンライン版2014年10月22日号の掲載報告。　オメプラゾールは、消化性潰瘍や逆流性食道炎の治療で用いられるプロトンポンプ阻害薬（PPI）で、胃壁細胞のP-type H＋/K＋ ATPaseであるATP4Aを不可逆的に阻害することによって作用する。　研究グループは、オメプラゾールおよび同種薬について、B16マウス黒色腫細胞とヒト表皮メラニン細胞、および再生ヒト皮膚モデルにおいて、μmol濃度でのメラニン形成を阻害することを発見した。　主な所見は以下のとおり。・UV照射を受けた被験者の皮膚にオメプラゾールを局所適用したところ、未治療コントロールと比較して、3週間後に有意な色素レベル低下が認められた。・オメプラゾールは、精製されたヒト・チロシナーゼの活性への有意な阻害効果はみられなかった。また、チロシナーゼmRNA、dopachrome tautomerase（DCT）、Pmel17またはMITF mRNAへの有意な阻害効果もみられなかった。・メラニン細胞がATP4Aを発現しないにもかかわらず、転移GolgiネットワークにおいてATP7Aを発現した。ATP7Aは、銅輸送P-type ATPaseで、発現はチロシナーゼにおける銅獲得の要求によるものであった。・メラニン細胞での銅凝集増大に応じた転移Golgiネットワークから形質膜へのATP7A再局在化は、オメプラゾールによって阻害された。・オメプラゾール治療は、EndoH感受性チロシナーゼの比率を増大した。これは、チロシナーゼ成熟を阻害したことを示すものである。・加えてオメプラゾールは、分解を増大するシクロヘキシミドにおいて、チロシナーゼタンパク質量を減らした。

解説腰痛と慢性胃炎を主病とする患者に対してB000 特定疾患療養管理料を算定したところ、F100注5特定疾患処方管理加算と併せてC査定（医学的理由による不適当：社会保険）となった。慢性胃炎は、特定疾患療養管理料対象の「生活習慣病等の別に厚生労働大臣が定める疾患を主病」に該当している。では、なぜ査定されたのであろうか？事例をよく見ると、腰痛症に対して消炎鎮痛剤のロキソニン®が7日間処方されている。それと同一処方で慢性胃炎に対してセルベックス®が7日分処方されている。ロキソニン®服用に起因する副作用の胃炎に対する予防を目的に、消化性潰瘍用剤のセルベックス®が使用されていると考えられる。明らかに「主病である慢性胃炎」ではなく、佐薬として使用されたと認められるとして査定となったものである。「慢性胃炎」の病名があるからと言って、実質主病ではないと判断できる事例では、特定疾患療養管理料の対象とならない場合もあることに留意されたい。特定疾患処方管理加算も同様の理由で査定となっている。

消化器最終判決判例時報 1446号135-141頁概要慢性肝炎のため通院治療を受けていた43歳男性。1988年5月11日夕刻、黒褐色の嘔吐をしたとして来院して診察を受けた。担当医師は上部消化管からの出血であると診断したが、その夜は対症療法にとどめて、翌日検査・診察をしようと考えて帰宅させた。ところが翌朝吐血したため、ただちに入院して治療を受けたが、上部消化管からの大量出血によりショック状態に陥り、約17時間後に死亡した。詳細な経過患者情報43歳男性経過昭和61年5月20日初診。高血圧症、高脂血症、糖尿病、慢性肝炎と診断され、それ以来昭和63年5月7日までの間に月に7～8回の割合で通院していた。血液検査結果では、中性脂肪461、LAP 216、γ-GTP 160で、そのほかの検査値は正常であったことから、慢性アルコール性肝炎と診断していた。昭和63年5月11日19:40頃夕刻に2回吐血したため受診。この際の問診で、「先程、黒褐色の嘔吐をした。今朝午前3:00頃にも嘔吐したが、その時には血が混じっていなかった」と述べた。担当医師は上部消化管からの出血であると認識し、胃潰瘍あるいは胃がんの疑いがあると考えた（腹部の触診では圧痛なし）。そのため、出血の原因となる疾患について、その可能性が高いと判断した出血性胃炎と診療録に記載し、当夜はとりあえず対症療法にとどめて、明日詳細な検査、診察をしようと考え、強力ケベラG®、グルタチオン200mg（商品名：アトモラン）、肝臓抽出製剤（同：アデラビン9号）、幼牛血液抽出物（同：ソルコセリル）、ファモチジン（同：ガスター）、メトクロプラミド（同：プリンペラン）、ドンペリドン（同：ナウゼリン）、臭化ブトロピウム（同：コリオパン）を投与したうえ、「胃潰瘍の疑いがあり、明日検査するから来院するように」と指示して帰宅させた。5月12日07:00頃3度吐血。08:30頃タクシーで受診し、「昨夜から今朝にかけて、合計4回の吐血と下血があった」と申告。担当医師は吐き気止めであるリンゴ酸チエチルぺラジン（同：トレステン）を筋肉注射し、顔面蒼白の状態で入院した。09:45血圧120/42mmHg、脈拍数114、呼吸数24、尿糖＋/－、尿蛋白－、尿潜血－、白血球数16,500、血色素量10g/dL。ただちに血管を確保し、5％キシリトール500mLにビタノイリン®、CVM、ワカデニン®、アデビラン9号®、タジン®、トラネキサム酸（同：トランサミン）を加えた1本目の点滴を開始するとともに、側管で20％キシリトール20mL、ソルコセリル®、ブスコパン®、プリンペラン®、フェジン®を投与し、筋肉注射で硫酸ネチルマイシン（同：ベクタシン）、ロメダ®を投与した。引き続いて、2本目：乳酸リンゲル500mL、3本目：5％キシリトール500mLにケベラG®を2アンプル、アトモラン®200mgを加えたもの、4本目：フィジオゾール500mL、5本目：乳酸リンゲルにタジン®、トランサミン®を加えたもの、の点滴が順次施行された。11:20頃しきりに喉の渇きを訴えるので、看護師の許しを得て、清涼飲料水2缶を飲ませた。11:30頃2回目の回診。14:00頃3回目の回診。血圧90/68mmHg。14:20頃いまだ施行中であった5本目の点滴に、セジラニドを追加した。14:30頃酸素吸入を開始（1.5L/min）。15:00頃顔面が一層蒼白になり、呼吸は粗く、胸元に玉のような汗をかいているのに手足は白く冷たくなっていた。血圧108/38mmHg。16:00頃血圧低下のため5本目の点滴に塩酸エチレフリン（同：エホチール）を追加した。17:00頃一層大量の汗をかき拭いても拭いても追いつかない程で、喉の渇きを訴え、身の置き所がないような様子であった。血圧80/--mmHg18:00頃4回目の回診をして、デキストラン500mLにセジラニド、エホチール®を加えた6本目の点滴を実施し、その後、クロルプロマジン塩酸塩（同：コントミン）、塩酸プロメタジン（同：ヒベルナ）、塩酸ぺチジン（同：オピスタン）を筋肉注射により投与し、さらにデキストランL 500mLの7本目の点滴を施行した。5月13日00:00頃看護師から容態について報告を受けたが診察なし。血圧84/32mmHg01:30頃これまで身体を動かしていたのが静かになったので、家族は容態が落ち着いたものと思った。02:00頃異常に大きな鼾をかいた後、鼻と口から出血した。看護師から容態急変の報告を受けた担当医師は人工呼吸を開始し、ジモルホラミン（同：テラプチク）、ビタカンファー®、セジラニドを筋肉注射により投与したが効果なし。02:45死亡確認（入院から17時間25分後）。当事者の主張患者側（原告）の主張吐血が上部消化管出血であると認識し得たのであるから、すみやかに内視鏡などにより出血源を検索し、止血のための治療を施すべきであり、また、出血性ショックへと移行させないために問診を尽くし、バイタルサインをチェックし、理学的所見などをも考慮して出血量を推定し、輸血の必要量を指示できるようにしておくべきであった。担当医師はこれまでに上部消化管出血患者の治療に当たった経験がなく、また、それに適切に対応する知識、技術に欠けていることを自覚していたはずであるから、このような場合、ほかの高次医療機関に転院させる義務があった。病院側（被告）の主張5月11日の訴えは、大量の出血を窺わせるものではなく、翌日の来院時の訴えも格別大量の出血を想起させるものではなかった。大量の出血は結果として判明したことであって、治療の過程でこれを発見できなかったとしてもこれを発見すべき手がかりがなかったのであるから、やむを得ない。裁判所の判断上部消化管出血は早期の的確な診断と緊急治療を要するいわゆる救急疾患の一つであるから、このような患者の治療に当たる医師には、急激に重篤化していくこともある可能性を念頭において、ただちに出血量に関して十分に注意を払ったうえで問診を行い、出血量の判定の資料を提供すべき血液検査などをする注意義務がある。上部消化管出血の患者を診察する医師には、当該患者の循環動態が安定している場合、速やかに内視鏡検査を行い、出血部位および病変の早期診断、ならびに治療方法の選択などするべき注意義務がある。上部消化管出血が疑われる患者の治療に当たる医師が内視鏡検査の技術を習得していない場合には、診察後ただちに検査および治療が可能な高次の医療機関へ移送すべき注意義務がある。本件では容態が急激に重篤化していく可能性についての認識を欠き、上記の注意義務のいずれをも怠った過失がある。約6,678万円の請求に対し、請求通りの支払い命令考察吐血の患者が来院した場合には、緊急性を要することが多いので、適切な診察、検査、診断、治療が必要なことは基本中の基本です。吐血の原因としては、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍、急性胃粘膜病変、食道および胃静脈瘤破裂、ならびにMallory-Weiss症候群などが挙げられ、出血源が明らかになったもののうち、これらが90～95％を占めています。そして、意外にも肝硬変患者の出血原因としては静脈瘤59％、胃炎8.2％、胃潰瘍5.4％、十二指腸潰瘍6.8％、その他10.2％と、必ずしも静脈瘤破裂ばかりが出血源ではないことには注意が必要です。本件の場合、担当医師が当初より上部消化管からの出血であることを認識していながら、それが急激に重篤化していく可能性のある緊急疾患であるという認識を欠いており、そのため適切な措置を講ずることができなかった点が重大な問題と判断されました。さらに後方視的ではありますが、当時の症状、バイタルサインや血液検査などの情報から、推定出血量を1,000～1,600mLと細かく推定し、輸血や緊急内視鏡を施行しなかった点を強調しています。そのため判決では、原告の要求がそのまま採用され、抗弁の余地がないミスであると判断されました。たとえ診察時に止血しており、全身状態が比較的落ち着いているようにみえても、出血量（血液検査）や、バイタルサインのチェックは最低限必要です。さらに、最近では胃内視鏡検査も外来で比較的容易にできるため、今後も裁判では消化管出血の診断および治療として「必須の検査」とみなされる可能性があります。そのため、もし緊急で内視鏡検査ができないとしたら、その対応ができる病院へ転送しなければならず、それを怠ると本件のように注意義務違反を問われる可能性があるので、注意が必要です。消化器

唐辛子は胃がんのリスク？ 写真注：ハラペーニョ（Wikipediaより引用）唐辛子の辛味成分は、カプサイシンが主であることはよく知られています。大量のカプサイシンを食べると、カプサイシン感受性神経の機能が障害され、胃潰瘍を引き起こすとされています。では、唐辛子をたくさん食べると胃がんになりやすいのでしょうか？Lopez-Carrillo L, et al.Capsaicin consumption, Helicobacter pylori positivity and gastric cancer in Mexico.Int J Cancer. 2003;106:277-282.この研究は唐辛子の摂取量と発がん率を調べたもので、胃がんを有する234人とコントロール患者として468人が登録されました。唐辛子を大量に摂取している人（1日あたりハラペーニョ9～25本相当）は、低摂取の人（ハラペーニョ0～3本相当）と比較して、胃がんを発症するリスクが有意に高いことがわかりました（オッズ比 1.71、95％信頼区間：0.76～3.88、p＝0.026）。ハラペーニョで換算するあたり、まさにメキシコの研究といった感じですね（それにしてもハラペーニョを1日10本、20本と食べる人が本当にいるのでしょうか）。また、唐辛子の摂取量とヘリコバクター・ピロリの感染の有無が胃がんの発症リスクに与える影響には関連性はみられず、メキシコにおける唐辛子の摂取は胃がん発症の独立危険因子であると考えられました。そのため、この研究ではハラペーニョなどの唐辛子の食べ過ぎには注意が必要であると警告されています。韓国のキムチも辛い料理として有名ですが、これも胃がんのリスクではないかと論じられた研究があります（World J Gastroenterol. 2005;11:3175-3181.）。余談ですが、キムチは英語表記でkimchiと書きます。kimuchiと書かれることもありますが、1996年3月に国際食品規格委員会（CODEX）のアジア部会で正式にkimchiの英語表記が認められました。