言葉の由来「喘息」は英語で“asthma”ですが、この言葉の起源をたどると、古代ギリシャ語の“aazein”という動詞に由来するそうです。この動詞は、「激しく息をする」という意味合いを持つ言葉です。14世紀後半に英語に導入され、「息苦しい発作や胸の圧迫感を伴う呼吸障害」を表す医学用語として使用され始めました。この当時は、まだ現在のように病名として定義されておらず、呼吸困難がある患者全般に対する呼称として“asthma”あるいは、“asthmatic”という形容詞が使われてきたようです。なお、後者の“asthmatic”は、喘息患者をラベリングする（＝患者を病気そのもので定義付けてしまう）使い方をされることが多いので、現在は使用を避けるのが好ましいといわれています。現代の医学では、喘息は慢性炎症性気道疾患の病名として用いられていますが、このような病気としての言葉の定義付けがされたのは、19世紀に入ってからのようです。併せて覚えよう！ 周辺単語呼吸困難dyspnea喘鳴wheeze急性増悪acute exacerbation吸入ステロイドinhaled corticosteroids気管支拡張薬bronchodilatorsこの病気、英語で説明できますか？Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterized by episodes of wheezing, shortness of breath, chest tightness, and coughing. These episodes can be triggered by allergens, physical activity, or respiratory infections.講師紹介

Respiratory syncytial virus （RSV） vaccine effectiveness against RSV-associated hospitalisations and emergency department encounters among adults aged 60 years and older in the USA, October, 2023, to March, 2024: a test-negative design analysisPayne AB, et al. Lancet. 2024;404:1547-1559.＜リアルワールドにおけるRSウイルスワクチンの有効性＞：RSウイルスワクチンはRSウイルス関連の入院および救急外来受診を予防Test Negativeデザインにより、RSウイルスワクチンの60歳以上の成人におけるリアルワールドでの有効性を評価した初めての研究です。本研究により、リアルワールドにおいても、RSウイルス関連の入院や救急外来受診に対するワクチン予防効果が示されました。Cathepsin C （dipeptidyl peptidase 1） inhibition in adults with bronchiectasis: AIRLEAF®, a Phase II randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studyChalmers JD, et al. Eur Respir J. 2024:2401551.＜AIRLEAF®試験＞：気管支拡張症に対するカテプシンC阻害薬投与は最初の増悪までの時間を減少気管支拡張症の成人を対象に、カテプシンC阻害薬BI 1291583の有効性、安全性、および最適用量を評価した第II相無作為化比較試験です。BI 1291583は、最初の増悪までの時間に基づいて用量依存的にプラセボよりも有意な効果を示しました。今後、この薬剤の第III相試験（AIRTIVITY®）も予定されています。Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer （KEYNOTE-671）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialSpicer JD, et al. Lancet. 2024;404:1240-1252.＜KEYNOTE-671試験＞：NSCLCへの周術期ペムブロリズマブ上乗せでOS改善：KN-671長期成績切除可能な早期非小細胞肺がん患者において、周術期のペムブロリズマブ＋化学療法は、プラセボ＋化学療法と比較して36ヵ月全生存率（71％ vs.64％）および無イベント生存期間中央値（47.2ヵ月 vs.18.3ヵ月）を有意に改善しました。Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung CancerCheng Y, et al. N Engl J Med. 2024;391:1313-1327.＜ADRIATIC試験＞：限局型小細胞肺がん、デュルバルマブ地固め療法でOS・PFS改善Efficacy and safety of tezepelumab versus placebo in adults with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease （COURSE）: a randomised, placebo-controlled, phase 2a trialSingh D, et al. Lancet Respir Med. 2024 Dec 6. [Epub ahead of print]＜COURSE試験＞：トリプル吸入療法使用中のCOPD患者を対象としたtezepelumab投与は増悪を改善せずトリプル吸入療法使用中の中等症から最重症COPD患者を対象としたtezepelumabの第IIa相試験の結果が報告されました。主要評価項目である年間中等度/重度増悪率において、プラセボ群との有意差は認められませんでしたが、好酸球数150cells/μL以上のサブグループでは増悪抑制効果がある可能性が示唆されました。

　遺伝的に予測された関節リウマチ（RA）と気管支拡張症リスクとの間には因果関係があるというメンデルランダム化（MR）研究の結果が「Frontiers in Medicine」に6月20日掲載された。RAは気管支拡張症リスクを高めるが、その逆の関係は認められなかったという。　RAと気管支拡張症の関連を示唆する報告はいくつかなされているが、因果関係は明らかになっていない。武漢第四病院（中国）のYuanyuan Li氏らは、FinnGenコンソーシアムからRAのゲノムワイド関連研究（GWAS）データを、IEU Open GWASプロジェクトから気管支拡張症のGWASデータをそれぞれ収集し、RAと気管支拡張症の関連を検討した。単変量メンデルランダム化（UVMR）解析には、主に逆分散加重（IVW）推定を用いた。加えて、双方向MR解析、再現MR解析、多変量MR（MVMR）解析、媒介分析、感度分析も行った。　UVMR解析の結果、RAは気管支拡張症リスクを高めることが示された（オッズ比1.18、P＝2.34×10-6）。東アジア人集団などを対象として行った再現MR解析でも、RAは気管支拡張症リスクを上昇させるという結果が得られた。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）とグルココルチコイドの処方を調整したMVMR解析でも、オッズ比はほぼ同様であった（それぞれ1.19、1.18）。媒介分析の結果、気管支拡張症に対するRAの影響の58％は免疫抑制剤を介したものと推定された。一方で、気管支拡張症を「曝露」、RAを「結果」とした双方向MR解析では、オッズ比（1.30）は有意ではなかった（P＝0.0562）。　著者らは「RAは気管支拡張症のリスクを高めることが明らかになった。その影響が免疫抑制剤によって媒介されるというのは新しい知見である。逆に、気管支拡張症がRAのリスクを増加させるという証拠は見出せなかった」と結論。その上で「医療者は、RA患者が気管支拡張症を発症する可能性があることに留意すべきだろう。今後、RA患者が気管支拡張症を発症する根本的な機序を解明するためには、より総合的な研究が必要だ」と述べている。

エリスロシン®錠争奪戦15時頃、外来の患者さんも残り10人くらいになり、ラストスパートをかけようというとき。「先生、調剤薬局から疑義照会が来ています」と外来ナースが横からいつものFAX用紙を見せてきました。湿布を貼る場所を書き忘れたかなと思いながら見てみると、「エリスロシン錠の在庫がありません」の文字が。どうやら、販売元のヴィアトリス製薬で生産に問題が発生し、供給が不安定になっているようです。エリスロシン錠をめぐる騒動は、静かに、しかし確実に広がっています。7月には限定出荷の通知がありましたが、処方が多い呼吸器内科や耳鼻咽喉科で、その影響を実感し始めています。呼吸器内科領域のエリスロシン処方びまん性汎細気管支炎（DPB）という、気管支がびまん性に拡張する疾患があります。喀痰に悩まされる方が多いです。悩まされるだけならまだしも、耐性緑膿菌を保菌したり、細菌感染症で入院を繰り返したり、わりと社会生活上インパクトが大きな慢性呼吸器疾患です。1980年代前半のDPBの5年生存率はわずか42％でした。しかし、エリスロマイシンの低用量投与が導入されると、その生存率は劇的に改善され1）、若くして亡くなるという事例は減りました。エリスロマイシンの効果は単なる抗菌作用にとどまらず、抗炎症効果も持っています。このため、細菌感染を予防するだけでなく、気道の炎症を抑える効果があるとされています。DPBの予後改善はこの抗炎症効果によるものと考えられています2）。基本的にはDPBをはじめとした気管支拡張症に対してエビデンスが蓄積されてきた薬剤ですが、肺Mycobacterium avium complex（MAC）症に対しても有効とされています3）。肺MAC症は、マクロライド、エタンブトール、リファンピシンを用いた多剤併用治療が行われますが、このマクロライドが示すのは、アジスロマイシンあるいはクラリスロマイシンです。エリスロマイシンの抗菌活性は決して高くなく、上述した抗炎症効果によって臨床的悪化を食い止める働きがあります。そのため、MACに対してクラリスロマイシンやアジスロマイシンとの間に交差耐性はないことが知られています。DPBに有効というだけでなく、MACに対するデメリットも少ないということで、エリスロマイシンを長期投与されている呼吸器内科通院中の患者さんは多いです。拡大解釈されて、気管支拡張症にも用いられています。マクロライドスイッチにご注意を冒頭の続きです。エリスロシン錠の在庫がありません問題ですが、「エリスロマイシン錠」やクラリスロマイシンに余波が広がりつつあるということが懸念材料です。まず、「エリスロシン錠」と「エリスロマイシン錠」は、厳密には一般名が異なる製品です。エリスロシン錠の一般名は、「エリスロマイシンステアリン酸塩」で、エリスロマイシン錠の一般名は、シンプルに「エリスロマイシン」です。エリスロマイシン錠は、エリスロシン錠の後発医薬品でないのです。実は、適応菌種などに微妙な差が存在します（表）。画像を拡大する表. エリスロシン錠とエリスロマイシン錠の適応菌種・適応症・効能効果（赤字が異なる部分）今回出荷が問題になっているのはエリスロシン錠ですが、現在「エリスロマイシン錠」の処方が増えていると聞いています。さらに、クラリスロマイシンの処方が一部地域で増えつつあるそうです。代替薬としてクラリスロマイシンが提示されることが、まれにあるようです。副鼻腔炎や気管支拡張症に長期間クラリスロマイシンの単剤治療を適用すると、マクロライド耐性の非結核性抗酸菌を助長する可能性があります4）。そのため、エリスロシン錠からクラリスロマイシンへスイッチ、というのは代替薬としては推奨できないと考えてよいでしょう。参考文献・参考サイト1）Kudoh S, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jun;157(6 Pt 1):1829-1832. 2）Tanabe T, et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Nov;45(5):1075-1083. 3）Komiya A, et al. Long-term, low-dose erythromycin monotherapy for Mycobacterium avium complex lung disease: a propensity score analysis. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug;44(2):131-135.4）Griffith DE, et al. Clinical and molecular analysis of macrolide resistance in Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):928-934.

　血中好酸球数の増加に基づく2型炎症を呈する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の治療において、標準治療へのヒト型抗ヒトインターロイキン（IL）-4/13受容体モノクローナル抗体デュピルマブの上乗せはプラセボと比較して、COPD増悪の年間発生率を有意に減少させ、肺機能の改善をもたらすことが、米国・アラバマ大学バーミンガム校のSurya P. Bhatt氏らNOTUS Study Investigatorsが実施した「NOTUS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月20日号に掲載された。29ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　NOTUS試験は、29ヵ国329施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年7月～2023年5月に参加者の無作為化を行った（サノフィとリジェネロン・ファーマシューティカルズの助成を受けた）。　年齢40～85歳、10pack-years以上の喫煙歴のある現または元喫煙者で、2型炎症（血中好酸球数300/μL以上）を呈する中等症または重症のCOPD患者935例を登録し、デュピルマブ300mgを2週ごとに皮下投与する群に470例、プラセボ群に465例を無作為に割り付けた。全例が基礎治療として標準的な吸入薬の投与を受けた。　全体の平均（±SD）年齢は65.0（±8.3）歳、67.6％が男性で、29.5％が現喫煙者、98.8％が3種の吸入薬（糖質コルチコイド＋長時間作用型抗コリン薬［LAMA］＋長時間作用型β2刺激薬［LABA］）による基礎治療を受けていた。ベースラインの血中好酸球数の平均値は407±336/μLだった。12週、52週までの1秒量も良好、SGRQスコアには差がない　52週の試験期間におけるCOPDの中等度または重度増悪の年間発生率（主要エンドポイント）は、プラセボ群が1.30（95％信頼区間[CI]：1.05～1.60）であったのに対し、デュピルマブ群は0.86（0.70～1.06）であり、プラセボ群に対する率比は0.66（95％CI：0.54～0.82）とデュピルマブ群で有意に優れた（p＜0.001）。　気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）のベースラインから12週までの最小二乗平均変化量は、プラセボ群が0.057L（95％CI：0.023～0.091）増加したのに対し、デュピルマブ群は0.139L（0.105～0.173）の増加であり、両群の最小二乗平均差は0.082L（95％CI：0.040～0.124）とデュピルマブ群で有意に良好であった（p＜0.001）。52週までの変化量も、デュピルマブ群で有意に優れた（最小二乗平均差：0.062L、95％CI：0.011～0.113、p＝0.02）。　一方、ベースラインから52週までのSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（0～100点、点数が低いほどQOLが良好）の変化には、両群間に有意な差を認めなかった。安全性プロファイルは確立されたものと一致　有害事象の発現率は両群で同程度であり（デュピルマブ群66.7％、プラセボ群65.9％）、デュピルマブの安全性プロファイルは確立されたものと一致していた。最も頻度の高かった有害事象は、新型コロナウイルス感染症（9.4％ vs.8.2％）、鼻咽頭炎（6.2％ vs.5.2％）、頭痛（7.5％ vs.6.5％）、COPD（4.9％ vs.7.8％）であった。重篤な有害事象は、それぞれ13.0％および15.9％、死亡の原因となった有害事象は2.6％および1.5％で認めた。　著者は、「これらの結果は、COPD患者のサブグループの病理生物学的な疾患メカニズムにおける2型炎症の役割と、この別個のCOPDエンドタイプの治療におけるデュピルマブの役割をさらに強固なものにする」と述べ、「本試験と先行研究であるBOREAS試験の知見を統合すると、COPDの治療における、2型炎症の促進因子としてのIL-4とIL-13を標的とすることの重要性が浮き彫りとなった」としている。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において、吸入ステロイド薬（ICS）・長時間作用性β2刺激薬（LABA）・長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の3剤を1つの吸入器で吸入可能なトリプル製剤が使用可能となっているが、トリプル療法を用いてもCOPD増悪や入院に至る患者が存在する。COPD増悪はQOLを低下させるだけでなく、呼吸機能の低下や死亡リスクの上昇とも関連することが知られており、新たな治療法が求められている。　そこで、さまざまな分子に対する分子標的薬の開発が進められている。その候補分子の1つにTSLPがある。TSLPは、感染や汚染物質・アレルギー物質への曝露などにより気道上皮細胞から分泌され、炎症を惹起する。TSLPはタイプ2炎症と非タイプ2炎症の双方に関与しているとされており、TSLPの阻害はCOPDの幅広い病態に対してベネフィットをもたらす可能性がある。そのような背景から、すでに重症喘息に用いられているヒト抗TSLPモノクローナル抗体テゼペルマブのCOPDに対する有用性が検討されている。米国胸部学会国際会議（ATS2024 International Conference）において、英国・マンチェスター大学のDave Singh氏が海外第IIa相試験「COURSE試験」の結果を発表した。試験デザイン：海外第IIa相無作為化比較試験対象：トリプル療法を用いているにもかかわらず、過去12ヵ月以内に中等度または重度のCOPD増悪が2回以上発現した40～80歳のCOPD患者333例（喘息患者および喘息の既往歴のある患者は除外）試験群（テゼペルマブ群）：テゼペルマブ（420mg、4週ごと皮下注射）＋トリプル療法を52週間（165例）対照群（プラセボ群）：プラセボ＋トリプル療法を52週間（168例）評価項目：［主要評価項目］中等度または重度のCOPD増悪の年間発現回数［副次評価項目］気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）、QOL、安全性など　主な結果は以下のとおり。・対象患者のうち、過去12ヵ月以内に中等度または重度のCOPD増悪が3回以上発現した患者が41.1％（137例）を占め、血中好酸球数300cells/μL以上の患者は16.8％（56例）にとどまっていた。・主要評価項目の中等度または重度のCOPD増悪の年間発現回数は、テゼペルマブ群がプラセボ群と比較して数値的に17％低下したが、統計学的有意差は認められなかった（90％信頼区間[CI]：－6～36、片側p＝0.1042）。・サブグループ解析において、血中好酸球数が多い集団でテゼペルマブ群の中等度または重度のCOPD増悪の年間発現回数が少ない傾向にあった。血中好酸球数（cells/μL）別のレート比および95％CIは以下のとおり。　150未満：1.19、0.75～1.90　150以上：0.63、0.43～0.93（post hoc解析）　150以上300未満：0.66、0.42～1.04　300以上：0.54、0.25～1.15・52週時における気管支拡張薬吸入前のFEV1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、テゼペルマブ群26mL、プラセボ群－29mLであり、テゼペルマブ群が改善する傾向にあった（群間差：55mL、95％CI：14～96）。・52週時におけるSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、テゼペルマブ群－4.80、プラセボ群－1.86であり、テゼペルマブ群が改善する傾向にあった（群間差：－2.93、95％CI：－6.23～0.36）。・52週時におけるCOPDアセスメントテスト（CAT）スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、テゼペルマブ群－3.04、プラセボ群－1.18であり、テゼペルマブ群が改善する傾向にあった（群間差：－1.86、95％CI：－3.31～－0.40）。・有害事象はテゼペルマブ群80.6％、プラセボ群75.0％に発現したが、新たな安全性シグナルはみられなかった。　Singh氏は、全体集団では主要評価項目を達成できなかったものの、血中好酸球数が多い集団でテゼペルマブの有効性が高かったことを指摘し、血中好酸球数150cells/μL以上の集団がテゼペルマブによるベネフィットを得られる集団となる可能性があると考察した。

　2024年4月に『成人肺炎診療ガイドライン2024』1）が発刊された。2017年版では、肺炎のカテゴリー分類を「市中肺炎（CAP）」と「院内肺炎（HAP）/医療介護関連肺炎（NHCAP）」の2つに分類したが、今回の改訂では、再び「CAP」「NHCAP」「HAP」の3つに分類された。その背景としては、NHCAPとHAPは耐性菌のリスク因子が異なるため、NHCAPとHAPを1群にすると同じエンピリック治療が推奨され、NHCAPに不要な広域抗菌治療が行われやすくなることが挙げられた。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行を経て、ウイルス性肺炎の項目が設定された。第64回日本呼吸器学会学術講演会において、本ガイドライン関するセッションが開催され、進藤 有一郎氏（名古屋大学医学部附属病院 呼吸器内科）がNHCAPとHAPの診断・治療のポイントや薬剤耐性（AMR）対策の取り組みについて解説した。また、ウイルス性肺炎に関して宮下 修行氏（関西医科大学 内科学第一講座 呼吸器感染症・アレルギー科）が解説した。NHCAPとHAPは耐性菌のリスク因子が異なる　NHCAPとHAPは「敗血症性ショックの有無の判断」「重症度の判断（NHCAPはA-DROPスコア、HAPはI-ROADスコアで評価）」「耐性菌リスクの判断」を行い、治療薬を決定していくという点は共通している。しかし、耐性菌のリスク因子は異なる。進藤氏は、「この違いをしっかりと認識してほしい」と語った。なお、それぞれの耐性菌リスク因子は以下のとおり。NHCAP：経腸栄養、免疫抑制状態、過去90日以内の抗菌薬使用歴、過去90日以内の入院歴、過去1年以内の耐性菌検出歴、低アルブミン血症、挿管による人工呼吸管理を要する（≒診断時に重度の呼吸不全がある）HAP：活動性の低下や歩行不能、慢性腎臓病（透析を含む）、過去90日以内の抗菌薬使用歴、ICUでの発症、敗血症/敗血症性ショック　HAPでは、「重症度が低く、耐性菌リスクが低い（リスク因子が1つ以下）場合」は狭域抗菌治療、「重症度が高い、または耐性菌リスクが高い（リスク因子が2つ以上）場合」には広域抗菌治療を行う。NHCAPでは、外来の場合はCAPに準じた外来治療を行う。また、入院の場合も非重症で耐性菌リスク因子が2つ以下であれば、CAPと類似した狭域抗菌治療を行い、重症で耐性菌リスク因子が1つ以上あるか非重症で耐性菌リスク因子が3つ以上であれば広域抗菌治療を行うという流れとなった（詳細は本ガイドラインp.54図3、p.64図3を参照されたい）。不要な広域抗菌薬の使用は依然として多い　進藤氏は、名古屋大学などの14施設で実施した肺炎患者を対象とした前向き観察研究（J-CAPTAIN study）の結果を紹介した。本研究では、CAP患者をNon-COVID-19肺炎とCOVID-19肺炎に分けて検討した。その結果、Non-COVID-19肺炎患者（1,802例）の10％にCAP抗菌薬耐性菌（β-ラクタム系薬、マクロライド系薬、フルオロキノロン系薬のすべてに低感受性と定義）が検出された。CAP抗菌薬耐性菌のリスク因子としては、過去1年以内の耐性菌検出歴、気管支拡張を来す慢性肺疾患、経腸栄養、ADL不良、呼吸不全（PaO2/FiO2≦200）が挙げられた。これらの項目は本ガイドラインのシステマティックレビューの結果と類似していたと進藤氏は語った。　また、本研究においてNon-COVID-19肺炎患者では、CAP抗菌薬耐性菌の検出がなかった患者の29.2％に広域抗菌薬が使用されていたことを紹介した。AMR対策としては、このような患者における広域抗菌薬の使用を減らしていくことが重要となると進藤氏は指摘する。CAP抗菌薬耐性菌のリスク因子が0個であった患者は、Non-COVID-19肺炎の61.2％を占め、そのうち21.8％で広域抗菌薬が使用されていた結果から、進藤氏は「AMR対策上、耐性菌リスクのない症例では広域抗菌薬の使用を控えることが重要である」と強調した。ウイルス性肺炎は想定以上に多い？　2018～20年に九州の14施設で実施された観察研究では、CAP患者の23.3％にウイルスが検出されており2）、肺炎へのウイルスの関与が注目されている。そこで、宮下氏は本ガイドラインに新たに追加されたウイルス性肺炎について、その位置付けを紹介した。　CAPは、（1）CAPとNHCAPの鑑別→（2）敗血症の有無・重症度の判断（治療場所の決定）→（3）微生物学的検査→（4）マイコプラズマ肺炎・レジオネラ肺炎の推定→（5）抗菌薬の選択といった流れで診療が行われる。この流れに合わせて、ウイルス性肺炎の特徴を考察した。　COVID-19肺炎患者の1年後の身体機能をみると、CAPと比較してNHCAPで予後が不良である3）。したがって、宮下氏は「CAPとNHCAPでは予後がまったく異なるため、治療方針を大きく変えるべきであると考える」と述べた。　本ガイドラインでは、重症度の評価をもとに治療場所を決定するが、CAPで用いられるA-DROPスコアによる評価がCOVID-19肺炎においても有用であった。ただし、COVID-19（デルタ株以前）ではA-DROPスコア1点（中等症、外来治療が可能）であっても、R（呼吸状態）の項目が1点の場合は疾患進行のリスクが高いという研究結果4,5）を紹介し、注意を促した。　前版で細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別に用いられていた鑑別表は、細菌性肺炎とマイコプラズマ肺炎の鑑別表（本ガイドラインp.32表4）に改められた。実際に、この鑑別表を非定型肺炎であるCOVID-19肺炎に当てはめると診断の感度は不十分であり、マイコプラズマ肺炎と細菌性肺炎の鑑別に用いるのが適切と考えられた。また、今回のガイドラインではレジオネラ診断予測スコアが掲載された（本ガイドラインp.33表5）。この診断スコアを用いた場合、COVID-19はいずれの株でもレジオネラ肺炎との鑑別が可能であった。　最後に、宮下氏はオミクロン株の流行後にCOVID-19肺炎において誤嚥性肺炎が増加し、誤嚥性肺炎を発症した患者の退院後の顕著な身体機能低下が認められていることに触れ、「早期診断・早期治療が重要であり、肺炎球菌ワクチンやインフルエンザワクチンに加えて新型コロナワクチンによる予防も重要であると考えている」とまとめた。

　アストラゼネカ（AZ）は2023年10月20日付のプレスリリースにて、日本における重症喘息の前向き観察研究であるPROSPECT studyの1年時解析から、実臨床における生物学的製剤の喘息コントロール改善効果が示されたことを発表した。本研究結果を踏まえて「本邦の実臨床でコントロール不良の重症喘息患者に対して適切に生物学的製剤を開始することで、疾病負荷を軽減できることが示された」としている。　重症喘息は頻回な増悪を繰り返し、著しい呼吸機能の低下、生活の質の低下を余儀なくされる。さらに、社会経済的な負担も大きく、その医療費は非重症喘息と比べて高いことが報告されている。複数のガイドラインで、コントロール不良の重症喘息患者に対して生物学的製剤の使用が推奨されているが、日本の実臨床における生物学的製剤の使用実態とその有用性はこれまで示されていなかった。　PROSPECT studyは、高用量吸入ステロイド剤とその他の長期管理薬を使用してもコントロール不良の成人（20歳以上）重症喘息患者を対象とする、国内34施設にて実施された追跡調査期間2年間の前向き観察試験である。主要評価項目は、試験登録12週間以内に生物学的製剤を開始した群（127例）と開始しなかった群（162例）における2年後の気管支拡張薬吸入後のFEV1※1（Forced Expiratory Volume in one second）のベースラインからの変化量の差と設定された。　今回のリリースでは、1年時解析の結果が発表された。　生物学的製剤開始群と非開始群における気管支拡張薬投与後の変化は以下のとおりであった（いずれもベースラインのリスク因子で調整）。・FEV1のベースラインからの変化量の差は130mL、p＝0.007・喘息増悪発生率比は0.46、p＝0.012・ACQ-5スコア※2のベースラインからの変化量の差は－0.67、p＜0.001　本研究のScientific Advisory Committee委員長である、日本喘息学会理事長であり近畿大学病院病院長の東田 有智氏は、コントロール不良の重症喘息患者における疾病負荷と、適切な生物学的製剤の使用が推奨されながらも限定的である導入実態を振り返り、「この結果が、コントロール不良の重症喘息患者への生物学的製剤導入の治療機会の均てん化の促進に寄与することを願う」とコメントしている。※1　FEV1：1秒量（努力肺活量の1秒量）※2　ACQ-5スコア：5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）に関する質問から構成される喘息コントロール状態を評価する指標

　ゲーファピキサント（商品名：リフヌア）は、選択的P2X3受容体拮抗薬である。P2X3受容体は気道に分布する迷走神経のC線維と呼ばれる求心性神経線維末端にあるATP依存性イオンチャネルである。C線維は炎症や化学物質に反応して活性化される。ATPは炎症により気道粘膜から放出され、シグナル伝達を介して咳嗽反応を惹起させる。ゲーファピキサントはP2X3受容体を介したATPシグナル伝達を遮断することにより、感覚神経の活性化や咳嗽の抑制効果が期待されている薬剤である。現在、慢性咳嗽の原因となりうる病歴・職業歴・環境要因・検査結果などを踏まえた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が続く場合、いわゆる難治性の慢性咳嗽に適応となっている。実臨床下では、慢性咳嗽の症例に一般的な鎮咳薬や気管支拡張薬、吸入ステロイド薬が適切に使用されても改善が得られない場合に処方を検討する薬剤となっている。　2005年に亀井らにより咳嗽にP2X3が関与していることが示唆（Kamei J, et al. Eur J Pharmacol. 2005;528:158-161.）されて以来、ゲーファピキサントの開発が進んできた。国際共同第III相試験である「COUGH-1試験」では、治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例732例を対象に、ゲーファピキサント15mg 1日2回群、45mg 1日2回群、プラセボの3群が比較検討された（McGarvey LP, et al. Lancet. 2022;399:909-923.）。主要評価項目としては有効性として12週での24時間当たりの咳嗽頻度が評価された。732例のうち、気管支喘息は40.7％、胃食道逆流症が40.5％、アレルギー性鼻炎が19.7％含まれた。主要評価項目である咳嗽頻度はゲーファピキサント45mg群でベースラインに1時間当たり28.5回認めていたものが、12週時点で14.4回に減少。プラセボ群に対する相対減少率も－18.45％と有意差をもって咳嗽頻度を改善したとされた。また24週時点でも評価された「COUGH-2試験」でも同様の結果が示された。　今回取り上げたKum氏らのCOUGH-1, 2試験を含むメタ解析でも、ゲーファピキサント45mg群はプラセボ群と比較し、覚醒時の咳嗽頻度を17.6％減少させ、咳嗽の重症度や咳嗽に起因するQOLも、わずかではあるが改善させるとの結果であった。実臨床においても、呼吸器内科医が詳細に問診をとり、診察を行い、各医療機関でできる検査を組み合わせて適切な診断や治療を行っても残ってしまう難治性咳嗽の症例は時々見掛けることがある。そのような症例に対し、奥の手としてゲーファピキサントが選択されることがある。ただ、もちろん他の治療や環境因子に介入しても改善しなかったしつこい咳嗽に対する処方なので、他の鎮咳薬などの治療選択肢と比べて劇的な効果への期待は難しいことが多い。COUGH-1, 2試験では「治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例」が含まれているが、ゲーファピキサントがより効果的な症例は喘息なのか、COPDなのか、間質性肺炎なのか、はたまた他の慢性咳嗽の原因となりうる疾患なのか、そのあたりが今後の臨床試験で明らかになると、ゲーファピキサントの立ち位置がよりはっきりしてくるのだろう。　またCOUGH-1, 2試験の併合解析でも指摘されているが、味覚に関する有害事象が高いことが知られている。ゲーファピキサントの承認時資料によると、味覚に関連する有害事象の発現時期としては、中央値で2.0日、1週間以内に52.7％の方が味覚に関する異常を訴えるとされている。さらに気になるところは、有害事象の平均持続期間が200日以上と想像以上に長いことも指摘されている。Kum氏らの報告でも味覚関連有害事象が100人当たり32人増加するとされ、効果に比べて有害事象の懸念が考えられた。　ゲーファピキサントはあくまで症状に対する対症療法に位置付けられる薬剤であり、原疾患に対する薬剤ではない。実際の現場において、内科の短い診療時間で味覚に対するきめ細やかな対応は困難であることが予想されるため、できれば歯科/口腔外科や、看護スタッフ、薬剤師、栄養士などの介入があるとよいだろう。味覚に関する有害事象で困るようであれば、1日1回に減量する、一定期間薬剤を中止するなどの対応も必要となる。承認時資料によると、通常用量の1/3量のゲーファピキサント15mgでは味覚障害の有害事象の頻度は17.5％と報告されているので、投与量の減量は有効な手段の1つと考えられる。また、有害事象を起こしやすい、あるいは起こしにくい患者背景がわかると、処方を勧める1つのきっかけになると考える。　実臨床では、慢性咳嗽で一般的な治療で難治と考えられる症例に、ゲーファピキサントが考慮される。エビデンスのない領域であるが、肥満が問題となっている喘息症例で適切な治療を行っても咳嗽が残ってしまう症例に対し、ゲーファピキサントで咳嗽が抑えられ、食欲も制限されたら、もしかしたら喘息のコントロールも改善するかもしれない。ただし、味覚に関連する有害事象の発現で致命的になりうるような悪液質状態の肺がん症例や、るい痩が進んできているCOPDや間質性肺炎に対する慢性咳嗽に対しては、安易に処方することのないようにされたい。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）と喫煙に関する研究は、これまで数多くの研究が行われている。しかしながら、スパイロメトリー測定値がCOPDの定義を満たさない対象者に関する研究はほとんどなく、治療法も確立されていない1,2）。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のWilliam McKleroy氏らによる多施設共同長期観察試験（SPIROMICS II試験）の結果が、JAMA誌2023年8月1日号に掲載された。　対象者はSPIROMICS I試験登録後5～7年に、対面受診を1回実施。呼吸器症状はCOPD Assessment Test（CAT、スコア範囲：0～40重症ほど高値）で評価した。TEPS（tobacco exposure and preserved spirometry）群は、これまでCOPD治験対象から除外されており、治療のエビデンスは確立されていない。本研究はTEPS群の自然経過に照準を絞った研究として行われた。TEPS群のスパイロメトリー測定は気管支拡張薬投与後のFEV1/FVC＞0.70でCATスコア10≧を有症状群、10＜を無症状群の2群に分類した。　研究対象は1,397例で内訳は226例が有症状TEPS群（平均年齢60.1歳、女性59％）、269例が無症状TEPS群（平均年齢63.1歳、女性50％）、459例が有症状COPD（平均年齢65.2歳、女性47％）、279例が無症状COPD（平均年齢67.8歳）、164例が非喫煙対照群から構成。呼吸器症状の増悪は4ヵ月ごとに電話で自己申告。　主要アウトカム：FEV1の低下。副次アウトカム：COPD発症、呼吸器症状増悪頻度、CT検査での気道壁肥厚、気腫肺。　追跡期間中央値5.76年でTEPS両群にCOPDの発生を認めたが、両群間に差はなかった。TEPS群は非喫煙対照群よりも有意にCOPDの発生率が高かった。一方でTEPS有症状群はTEPS無症状群に比べ、症状増悪率は有意に高かった（0.23 vs.0.08件/人・年、率比：2.38、95％CI：1.71～3.31［p＜0.001］）。論文へのコメント　TEPS両群に対して禁煙は最優先で行うべき治療である。喫煙者でスパイロメトリー正常範囲の対象者は通常は治験対象から除外されていたために治療法は確立されていない。COPDの診断基準を満たさないTEPS群を症状有群と無群に分け、経時的に追跡の結果、TEPS各群共にCOPD発生の増加を認めたが、有/無症状群の比較ではCOPD発生率に差はなかった。しかし、呼吸器症状の増悪は有症状群が無症状群に比べ顕著に症状が増悪した。臨床の視点から症状増悪は軽視できず、有症状TEPS群はCOPD重症化予備群として治療を行い、適正治療確立は喫緊の課題である。　COPD予備群に対する気管支拡張剤、抗コリン剤、ステロイド剤らの使用法は確立していない。近頃、注目を集めているPRISm（preserved ratio impaired spirometry）はFEV1/FVC≧0.7かつ％FEV1（FEV1/FEV1予測値）＜80％を満たす予後不良の病態である3,4）。この病態も含めてCOPD近縁疾患相互の絡み解明が必要と考える。

　症候性のタバコ曝露あり・スパイロメトリー正常（tobacco exposure and preserved spirometry：TEPS）者は、無症候性TEPS者と比べて、FEV1低下速度や、慢性閉塞性肺疾患（COPD）発生率に有意差はみられないことが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のWilliam McKleroy氏らによる多施設共同長期観察試験「SPIROMICS II試験」で示された。一方で、症候性TEPS者は追跡期間中央値5.8年の間に、呼吸器症状が増悪した被験者が有意に多かったという。喫煙者はスパイロメトリー正常でも呼吸器症状を有することがあるが、これらの人々は通常、COPD治験では除外され、エビデンスベースの治療が欠落している。研究グループは、無症候性TEPSと症候性TEPSの自然経過を明らかにする検討を行った。JAMA誌2023年8月1日号掲載の報告。FEV1低下速度、COPD発症率、呼吸器増悪の頻度などを比較　SPIROMICS II試験はSPIROMICS I試験の拡張版で、COPDの有無を問わず40～80歳の喫煙者（20pack-years超）と、その対照群としてタバコ曝露や気流制限のない人を対象とした。被験者はSPIROMICS I・II試験に2010年11月10日～2015年7月31日に登録され、2021年7月31日まで追跡を受けた。　SPIROMICS I試験の被験者は3～4年間、毎年の受診時に、スパイロメトリー、6分間歩行テスト、呼吸器症状の評価、胸部CTを受けた。SPIROMICS II試験の参加者は、SPIROMICS I試験登録後5～7年に、追加で1回の対面受診を受けた。呼吸器症状はCOPDアセスメントテスト（スコア範囲：0～40、高スコアほど重度）で評価した。　症候性TEPS患者は、スパイロメトリー正常（気管支拡張後のFEV1と努力肺活量の比が＞0.70）で、COPDアセスメントテストのスコアは10以上だった。無症候性TEPS患者は、スパイロメトリー正常でCOPDアセスメントテストのスコアは10未満だった。呼吸器症状とその増悪に関する自己報告は、4ヵ月ごとに電話で評価した。　主要アウトカムは、症候性TEPS患者の、無症候性TEPSと比較したFEV1の加速度的低下だった。副次アウトカムは、スパイロメトリーで定義したCOPDの発症、呼吸器症状、呼吸器増悪の頻度、CTに基づく気道壁肥厚や肺気腫の進行などだった。COPD累積発生率、両群ともに32～33％と同等　被験者数は1,397例で、うち226例が症候性TEPS（平均年齢60.1［SD 9.8］歳、女性59％）、269例が無症候性TEPS（63.1［9.1］歳、50％）だった。　追跡期間中央値5.76年時点で、症候性TEPS群のFEV1低下は－31.3mL/年、無症候性TEPS群は－38.8 mL/年だった（群間差：－7.5 mL/年、95％信頼区間[CI]：－16.6～1.6mL/年）。　COPD累積発生率は、症候性TEPS群33.0％、無症候性TEPS群31.6％だった（ハザード比[HR]：1.05、95％CI：0.76～1.46）。症候性TEPS群は無症候性TEPS群に比べ、呼吸器症状増悪の頻度は有意に高率だった（それぞれ、0.23件/人・年、0.08件/人・年、率比：2.38、95％CI：1.71～3.31、p＜0.001）。

意外と知らない抗菌薬（2）マクロライド系薬の抗菌以外の作用Questionマクロライド系薬の「抗菌」以外の作用とは？

　血中好酸球数の上昇で示唆されるタイプ2炎症を有する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、抗インターロイキン（IL）-4/13受容体抗体デュピルマブ（本邦ではCOPDは未適応）を投与された患者はプラセボ投与患者と比べて、増悪が少なく、肺機能と生活の質（QOL）が改善され、呼吸器症状の重症度も低下したことが、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが行った、第III相無作為化二重盲検試験「BOREAS試験」の結果において示された。NEJM誌オンライン版2023年5月21日号掲載の報告。中等度～重度増悪の年間発生率、気管支拡張薬使用前FEV1値の変化量などを比較　BOREAS試験は、24ヵ国275試験地で、標準的トリプル療法実施後も血中好酸球数が300/μL以上で増悪リスクが高いCOPD患者を対象に行われた。研究グループは被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはデュピルマブ（300mg）を、もう一方にはプラセボを、いずれも2週に1回皮下投与した。試験薬の投与期間は52週で、その後に患者は12週の安全性追跡評価を受けた。　主要エンドポイントは、COPDの中等度～重度増悪の年間発生率。多重性補正後の主な副次エンドポイントおよびその他のエンドポイントは、気管支拡張薬使用前FEV1値、St.George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（範囲：0～100、低スコアほどQOLが良好）、COPDにおける呼吸器症状評価（E-RS-COPD）のスコア（範囲：0～40、低スコアほど症状が軽度）の各変化量とした。エンドポイントはいずれもデュピルマブ群でより改善　2019年5月～2022年2月に、計939例が無作為化を受けた（デュピルマブ群468例、プラセボ群471例）。デュピルマブ群の95.1％、プラセボ群の93.4％が52週の試験期間を完了した。両群被験者のベースライン特性のバランスは取れており、平均年齢は65.1（SD 8.1）歳、現喫煙者は30.0％、また27.4％が高用量ステロイド吸入薬を投与されていた。　COPDの中等度～重度増悪の年間発生率は、デュピルマブ群は0.78（95％信頼区間[CI]：0.64～0.93）、プラセボ群1.10（0.93～1.30）だった（率比：0.70、95％CI：0.58～0.86、p＜0.001）。　気管支拡張薬使用前FEV1値の、ベースラインから12週時までの最小二乗（LS）平均増大値は、デュピルマブ群160mL（95％CI：126～195）、プラセボ群77mL（42～112）で（LS平均群間差：83mL、95％CI：42～125、p＜0.001）、両群差は52週時点まで保持された。　52週時点で、SGRQスコアのLS平均改善値は、デュピルマブ群－9.7（95％CI：－11.3～－8.1）、プラセボ群－6.4（同：－8.0～－4.8）だった（LS平均群間差：－3.4、95％CI：－5.5～－1.3、p＝0.002）。同様にE-RS-COPDスコア改善値も、デュピルマブ群－2.7（95％CI：－3.2～－2.2）、プラセボ群－1.6（同：－2.1～－1.1）だった（LS平均群間差：－1.1、95％CI：－1.8～－0.4、p＝0.001）。　投薬中止につながる有害事象や重篤な有害事象および死に結びつく有害事象が認められた患者数は、両群で均衡していた。

喘息の症状悪化、次にすべきは？講師富山赤十字病院 小児アレルギーセンター センター長　足立 雄一 氏【今回の症例】7歳の男児。1年ほど前から喘息のため、吸入ステロイド薬（フルチカゾン換算で50μgを1日2回吸入）で治療。半年以上良い状態が続いていたが、ここ2～3ヵ月は風邪をひくと咳込みが長引き、その都度、気管支拡張薬や去痰薬を内服していた。今回は、最近体育の授業で息苦しいことがある、と来院。吸入は朝晩続けている。どのように対応すればよいか？1．吸入ステロイド薬を増量する2．吸入ステロイド薬は増量せず、長時間作用性β2刺激薬との合剤に変更する3．吸入ステロイド薬は増量せず、ロイコトリエン受容体拮抗薬を追加する

1 疾患概要■ 定義α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）は、血液中のα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により肺疾患や肝疾患を生じる常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である1）。肺では若年性に肺気腫を生じ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症する。気管支拡張症を合併する例もある。肝臓では、新生児期に黄疸や肝機能障害を認める場合があり、成人期には肝硬変・肝不全に移行し、肝細胞がんを発症することがある。欧米では、COPDの1～2％はAATDによるとされる。頻度は少ないが、皮下脂肪織炎や肉芽腫性血管炎を合併することがある。AATDは難病法に基づいて疾病番号231番の指定難病となり、重症度に応じて医療費助成対象疾患となった。■ 疫学ほぼ世界中で報告されているが、ヨーロッパや北米では比較的多い疾患で、約1,600～5,000人出生あたり1人とされている1）。わが国では極めてまれであり、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会による全国疫学調査では14名（重症9人、軽症5人）の発端者が集積され、有病率は24家系（95％信頼区間：22－27）と推計された2）。■ 病因AATDは、第14染色体長腕（14q32.1）にあるSERPINA1遺伝子の異常により生じる単一遺伝子疾患である。AATは394個のアミノ酸からなる分子量約52kDaの糖タンパク質で、血清蛋白分画のα1-グロブリン分画の約9割を占める（図1）。セリンプロテアーゼインヒビタ－として機能し、生体内で最も重要な標的は好中球エラスターゼである。主に肝臓で産生されて流血中に放出されるが、他に好中球、単球、マクロファージ、肺や腸管の上皮細胞からも産生される。図1　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）患者の血清蛋白電気泳動画像を拡大する健常者（A）と比べ、AATD（B）ではα1-グロブリン分画が欠損している（矢印）。SERPINA1遺伝子は共優性co-dominantに発現して遺伝様式に寄与する。150種類以上の変異型（バリアント）が報告されており、（a）質的・量的に正常なAATを産生する正常型バリアント、（b）流血中にAATがまったく検出されないnull型バリアント、（c）減少するdeficient型バリアント、あるいは （d）機能が変化してしまうdysfunctional型バリアントなどに分類される。正常型バリアント以外の病的バリアントを両方の対立遺伝子として受け継いでいる個体はAATDを発症するが、片方が正常型バリアントである場合には血清AAT濃度の低下は軽度で、通常は肺疾患や肝疾患の発症リスクとはならず保因者と呼ばれる。AATは、遺伝子変異によるアミノ酸置換により蛋白全体の荷電状態が変化し、等電点電気泳動における泳動位置、すなわち、AATの“表現型”が変化する。泳動位置の違いから、陽極pH4に近い位置からアルファベットの若い“B”、陰極pH5に近いものを“Z”と命名される。中央部は90％以上の遺伝子頻度を占める“M”となる。新規に同定されたSERPINA1バリアントの表現型には、表現型アルファベットに下付の小文字で同定された地名が付される。AATDの原因となるバリアントの多くはdeficient型バリアントであり、欧米ではZ型（Glu342Lys）とS型（Glu264Val）が最も多いのに対し、わが国ではSiiyama型（Ser53Phe）が85％と高頻度に検出される。わが国では遺伝学的に明らかにされたZ型の報告はない。deficient型バリアントでは変異AAT分子の折りたたみ構造が変化し、肝細胞の小胞体内で重合体polymerを形成して蓄積し流血中へ分泌できなくなるため、血清中濃度が低下する。さらに、好中球エラスターゼ阻害活性自体も低下している。　dysfunctional型バリアントは血液中のAAT蛋白量は正常であるが好中球エラスターゼ阻害活性が低下したタイプで、F型（Arg223Cys）が知られている。■ 病態生理1）好中球エラスターゼ阻害活性の低下～喪失によりもたらされる影響血清AAT濃度は通常20～50μMであり、気道被覆液中に拡散し好中球エラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼによる組織破壊に対し防御的に働いている。しかし、11μM以下（＜50mg/dL）になるとプロテアーゼによる組織破壊を十分防げず肺気腫が進行する（プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡）。Z型では、血清AAT濃度は約2～10μMと著明に低下している。喫煙は、AAT正常者でもCOPD発症の最大の危険因子であるが、AATDでは喫煙感受性が非常に高く、より若年で肺気腫が進行しCOPDを発症する。一方、MZなど正常型とdeficient型のヘテロ接合型は、その中間の血清AAT濃度（＞11μM）を呈するため、COPDを発症するリスクはないとされてきたが、最近の研究ではCOPD発症リスクがあるとする成果も報告されている。2）小胞体内や細胞外での変異AAT重合体の蓄積変異AATは小胞体内で重合体を形成して貯留し、小胞体ストレスとなり細胞を障害する。これが肝障害の主たる要因である。変異AAT重合体は、流血中、肺の気道被覆液中、肺組織などの組織間液中などの細胞外でも検出される。細胞外の変異AAT重合体は炎症を誘起する作用があり、好中球や単球に対する走化性因子や活性化因子として作用し、肺での炎症のみならず、脂肪織炎や血管炎の発症に関与すると考えられている。■ 臨床症状労作時息切れ、咳や痰などの呼吸器症状はもっともよくみられる初発症状であるが、本症に特異的な症状はない。肺疾患の有病率は主に患者の喫煙歴に依存し、喫煙歴のあるAATD患者では70％以上がスパイロメトリーでCOPDの基準を満たすが、非喫煙者では約20～30％程度である。AATDの肺気腫は汎細葉性肺気腫であり、細葉中心性肺気腫の病理像を示すAAT正常者とは異なる。胸部単純X線所見では、AAT正常者のCOPDと異なり下肺野優位に肺気腫を示唆する透過性亢進を認める（図2）。胸部CTでは汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認め、気管支拡張を伴う例もある（図3）。図2　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部X線所見画像を拡大する肺野全体の透過性亢進、血管影の減少を認めるが、両側下肺野に著しい。図3　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部高分解能CT画像画像を拡大する（A）AAT正常のCOPD症例。細葉中心性肺気腫を示唆する低吸収領域を認める。（B）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認める。（C）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域とともに気管支拡張像を認める。■ 経過と予後非喫煙AATD患者ではCOPDの発症は少なく、喫煙AATD患者より生存期間も長い。例えば、非喫煙AATDでCOPDを発症した症例の死亡年齢の中央値は65歳であるのに対し、喫煙AATDでCOPDを発症した症例は40歳と報告されている。さらに、PI*ZZ（Z型バリアントのホモ接合）のAATDの非喫者で無症状の場合は、ほぼ正常の寿命が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ どのような状況でAATDを疑い、血清AAT濃度を測定するか？AATDを疑って血清AAT濃度（ネフェロメトリー法）を測定する事が何よりも重要である 3,4）。従来から、一般的COPDとはやや異なる臨床像（若年者、非喫煙者、喫煙歴があったとしても軽度、COPDの家族歴など）を示すCOPD患者などでは血清AAT濃度を測定するべき3）とされてきた（表　ATR/ERSステートメント）。しかし、有病率の高いヨーロッパや北米でさえ、今だにAATDのunderdiagnosis状況が持続しており、2016年の成人AATD患者の管理・治療ガイドライン4）やGOLD 2022レポートでは、「すべてのCOPD患者には、年齢、人種を問わず、AATDの診断テストを行うべきである」と述べている（表）。表　どのようなときにAATDを疑い、診断のための検査を考慮するべきか？画像を拡大する■ 診断基準AATDは、血清AAT濃度＜90mg/dL（ネフェロメトリー法）と定義され、AAT欠乏の程度は、軽症（血清AAT濃度50～90mg/dL）あるいは重症（＜50mg/dL）の2つに分類される5）。AATは急性相反応蛋白質であるため感染症などの炎症性疾患では増加すること、一方、肝硬変、ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症などの他の原因でも減少しうるので、診断に際してはこれらの病態を除外する必要がある。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となる。重症度の評価方法については難病情報センターを参照されたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 予防を含めた全般的考え方肺疾患の予防には、喫煙しない、受動喫煙も含めて有害粒子の吸入曝露を避けること、が大切である。AATD患者では、定期的にスパイロメトリーあるいは胸部CTを行い、肺疾患の発症あるいは進行をモニタリングする。COPDを発症している場合には、COPDの治療と管理のガイドラインに準じて治療を行う。呼吸不全に至った症例では肺移植の適応となる。肝疾患発症の危険因子についてはよくわかっていないが、肥満は肝疾患のリスクを高め、男性は女性よりリスクが高い。AATD患者では肝炎ウイルス（HAV、HBV）のワクチン接種、アルコールを摂取しすぎない、健康的な食事を心がけることが推奨されている。AATD患者では、年1回程度の採血による肝機能のモニタリング、腹部超音波検査による肝がんのスクリーニングを適宜行う。■ AAT補充療法（augmentation therapy）病因・病態に則した治療としてAAT補充療法がある。ヒトのプール血漿から精製されたAAT製剤を週1回点滴静注（60mg/kg）する治療であり、CT画像における気腫病変の進行を遅らせる効果、死亡率を低下させる効果が報告されている。わが国では4名の重症AAT患者が参加した治験が実施され6）。欧米人で示されている安全性と薬物動態、すなわち、AAT（60mg/kg）を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT濃度＞11μM（＞50mg/dL）を維持できることが示された。その結果、ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター（商品名：リンスパッド）点滴静注用1,000mg（凍結乾燥製剤）（海外商品名：Prolastin-C）として2021年7月に上市された。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビターは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気流閉塞を伴う肺気腫などの肺疾患を呈し、かつ、重症AATDと診断された患者［血清AAT濃度＜50mg/dL（ネフェロメトリー法で測定）］に投与する。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター1,000mgを添付溶解液20mLで溶解し、ヒトAATとして60mg/kgを週1回、患者の様子を観察しながら約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAATすべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mLに換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kgの成人では、全体で約20分以上を要する。AAT補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、長期投与における有害事象のリスクに関する情報は乏しい。成人AATDの治療と管理のガイドラインでは、FEV1＜65％predの症例では、患者の意向を確認した上でAAT補充療法を検討するとされている3,4）。肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理などの支持療法が主体である。門脈圧亢進症がある場合には、出血のリスクがあるためNSAIDsの投与は避ける。重症の肝不全では肝移植が適応となる。4 今後の展望患者細胞からiPS細胞を樹立し、肝細胞に分化させた後にゲノム編集で病的バリアントを正常バリアントに換えて患者に移植する研究、siRNAによる肝細胞でのSERPINA1発現のサイレンシング、異常AATのポリマー形成を阻害する薬剤などの試みがある。近年、AATDの正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築することを目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚生労働省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ（登録制度）が開設されている。希少肺疾患登録制度5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。肝疾患については消化器内科、脂肪織炎や肉芽腫性血管炎では皮膚科および関連する診療科と連携する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　α1-アンチトリプシン欠乏症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alpha-1 Foundation 米国の患者団体ホームぺージ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）希少肺疾患登録制度（医療従事者向けのレジストリ情報サイト）1）Greene CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051. 2）Seyama K, et al. Respir Investig. 2016;54:201-206. 3）American Thoracic Society;European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900. 4）Sandhaus RA, et al. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-682.5）佐藤晋ほか、難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班．α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2021 第2版. 2021.6）Seyama K, et al. Respir Investig. 2019;57:89-96. 公開履歴初回2022年5月12日

第10回　咳嗽も侮れない！主訴の傾聴だけでは救命に至らない一例―Key Point―咳は重大な疾患の一つの症状であることがある詳細な問診、咳の持続時間、胸部レントゲン所見から原因疾患を絞り込むことができる慢性咳に対するアプローチを習得しておくと、患者満足度があがる症例：45歳 男性主訴）発熱、咳、発疹現病歴）3週間前、タイのバンコクに出張した。2週間前から発熱あり。10日前に帰国した。1週間前から姿勢を変えると咳がでる。38℃以上の発熱が続くため紹介受診となった。既往歴）とくになし薬剤歴）なし身体所見）体温：38.9℃　血圧：132/75mmHg　脈拍：88回/分　呼吸回数：18回/分　SpO2：94%（室内気）上背部/上胸部/顔面/頭部/手に皮疹あり（Gottron徴候、機械工の手、ショールサインあり）検査所見）CK：924 IU/L（基準値62～287）経過）胸部CT検査で両側の間質性肺炎ありCK上昇、筋電図所見、皮膚生検、Gottron徴候、機械工の手、ショールサインから皮膚筋炎1)と診断された筋力低下がほとんど見られなかったので、amyopathic dermatomyositis（筋無症候性皮膚筋炎）と考えられるこのタイプには、急性発症し間質性肺炎が急速に進行し予後が悪いことがある2)本症例ではステロイドと免疫抑制剤による治療を行ったが、呼吸症状が急速に悪化し救命することができなかった◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！急性の咳（＜3週間）では致死的疾患を除外することが重要である亜急性期（3～8週間）の咳は気道感染後の気道過敏または後鼻漏が原因であることが多い慢性咳（＞8週間）で最も頻度が高い原因は咳喘息である【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】緊急性のある疾患かどうか考えよう咳を伴う緊急性のある疾患心筋梗塞、肺塞栓、肺炎後の心不全悪化重症感染症（重症肺炎、敗血症）気管支喘息の重積肺塞栓症COPD （慢性閉塞性肺疾患）の増悪間質性肺炎咳が急性発症ならば、心血管系のイベントが起こったかをまず考える心筋梗塞や肺塞栓症、肺炎は心不全を悪化させる心筋梗塞や狭心症の既往、糖尿病、高血圧、喫煙、脂質異常症、男性、年齢が虚血性心疾患のリスクとなる3つのグループ（高齢、糖尿病、女性）に属する患者の心筋梗塞は非典型的な症状（息切れ、倦怠感、食欲低下、嘔気/嘔吐、不眠、顎痛）で来院する肺塞栓症のリスクは整形外科や外科手術後、ピル内服、長時間の座位である呼吸器疾患（気管支喘息、COPD、間質性肺炎、結核）の既往に注意するACE阻害薬は20％の患者で内服1～2週間後に咳を起こす【STEP3-1】鑑別診断：胸部レントゲン所見と咳の期間で行う胸部レントゲン写真で肺がん、結核、間質性肺炎を確認する亜急性咳嗽（3～8週間）の原因の多くはウイルスやマイコプラズマによる気道感染である細菌性副鼻腔炎では良くなった症状が再び悪化する（二峰性の経過）。顔面痛、後鼻漏、前かがみでの頭痛増悪を確認する百日咳：咳により誘発される嘔吐とスタッカートレプリーゼが特徴的である2)【STEP3-2】鑑別診断3)：慢性咳か否か8週間以上続く慢性咳の原因は咳喘息、上気道咳症候群（後鼻漏症候群）、逆流性食道炎、ACE阻害薬、喫煙が多い上記のいくつかの疾患が合併していることもある咳喘息が慢性咳の原因として最も多い。冷気の吸入、運動、長時間の会話で咳が誘発される。ほかのアレルギー疾患、今までも風邪をひくと咳が長引くことがなかったかどうかを確認する非喘息性好酸球性気管支炎（NAEB：non-asthmatic eosinophilic bronchitis）が慢性咳の原因として注目されている3)上気道咳症候群では鼻汁が刺激になって咳が起こる。鼻咽頭粘膜の敷石状所見や後鼻漏に注意する夜間に増悪する咳なら、上気道咳症候群、逆流性食道炎、心不全を考える【治療】咳に有効な薬は少ないハチミツが有効とのエビデンスがある4)咳喘息：吸入ステロイド＋気管支拡張薬上気道咳症候群：アレルギー性鼻炎が原因なら点鼻ステロイド、アレルギー以外の原因なら第一世代抗ヒスタミン薬3)逆流性食道炎：プロトンポンプ阻害薬＜参考文献・資料＞1）Mukae H, et al. Chest. 2009;136:1341-1347.2）Rutledge RK, et al. N Engl J Med. 2012;366:e39.3）ACP. MKSAP19. General Internal Medicine. 2021. p19-21.4）Abuelgasim H, et al. BMJ Evid Based Med. 2021;26:57-64.

　コントロール不良の中等症～重症喘息児の治療において、標準治療にデュピルマブ（インターロイキン-4受容体のαサブユニットを遮断する完全ヒトモノクローナル抗体）を追加すると、標準治療単独と比較して、急性増悪の発生が減少し、肺機能や喘息コントロールが改善することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのLeonard B. Bacharier氏らが行った「Liberty Asthma VOYAGE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年12月9日号で報告された。追加効果を評価する国際的な第III相試験　研究グループは、コントロール不良の中等症～重症喘息の小児の治療におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的に、国際的な二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を実施した（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢6～11歳で、Global Initiative for Asthma（GINA）ガイドラインに基づき、コントロール不良の中等症～重症の喘息と診断された患児であった。　被験者は、デュピルマブ（体重≦30kgは100mg、＞30kgは200mg）またはプラセボを、2週ごとに52週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。すべての患児が、一定の用量の標準的な基礎治療を継続した。　主要エンドポイントは、重度の急性増悪の年間発生率。副次エンドポイントは、12週時の気管支拡張薬投与前の予測1秒量の割合（ppFEV1）と、24週時の質問者記入式の喘息管理質問票7（ACQ-7-IA）のスコアのベースラインからの変化などであった。　エンドポイントは、次の2つの主要有効性解析集団で評価された。（1）喘息の表現型が2型炎症（ベースラインの血中好酸球数≧150/mm3または呼気中一酸化窒素濃度≧20ppb）の患者、（2）ベースラインの血中好酸球数≧300/mm3の患者。有害事象プロファイルは許容範囲　408例が登録され、デュピルマブ群に273例、プラセボ群に135例が割り付けられた。2型炎症の集団は、デュピルマブ群236例（平均年齢8.9±1.6歳、男児64.4％）、プラセボ群114例（9.0±1.6歳、68.4％）であり、好酸球数≧300/mm3の集団は、それぞれ175例（8.9±1.6歳、66.3％）および84例（9.0±1.5歳、69.0％）であった。追跡期間中央値は365日だった。　2型炎症の集団における重度急性増悪の補正後年間発生率は、デュピルマブ群が0.31（95％信頼区間[CI]：0.22～0.42）と、プラセボ群の0.75（0.54～1.03）に比べ有意に低かった（デュピルマブ群の相対リスク減少率：59.3％、95％CI：39.5～72.6、p＜0.001）。また、好酸球数≧300/mm3の集団でも、重度急性増悪の補正後年間発生率はデュピルマブ群で良好であった（0.24［95％CI：0.16～0.35］vs.0.67［0.47～0.95］、デュピルマブ群の相対リスク減少率：64.7％、95％CI：43.8～77.8、p＜0.001）。　ppFEV1のベースラインから12週までの変化の平均値（±SE）は、デュピルマブ群は10.5±1.01ポイントであり、プラセボ群の5.3±1.4ポイントに比し有意に大きく（平均群間差：5.2ポイント、95％CI：2.1～8.3、p＜0.001）、肺機能の改善が認められた。この効果は、2型炎症の集団（プラセボ群との最小二乗平均の差：5.2、95％CI：2.1～8.3）と好酸球数≧300/mm3の集団（同5.3、1.8～8.9）でほぼ同程度であった。　24週時におけるACQ-7-IAスコア（減少幅が大きいほど喘息コントロールが良好）のベースラインからの変化の最小二乗平均（±SE）は、2型炎症の集団ではデュピルマブ群は－1.33±0.05、プラセボ群は－1.00±0.07（プラセボ群との最小二乗平均の差：－0.33、95％CI：－0.50～－0.16）、好酸球数≧300/mm3の集団ではそれぞれ－1.34±0.06および－0.88±0.09（同－0.46、－0.67～－0.26）であり、いずれもデュピルマブ群で有意に優れた（双方ともp＜0.001）。　52週の試験期間中に、有害事象はデュピルマブ群83.0％、プラセボ群79.9％で発現した。頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（デュピルマブ群18.5％、プラセボ群21.6％）、上気道感染症（12.9％、13.4％）、咽頭炎（8.9％、10.4％）、インフルエンザ（7.4％、9.0％）などであり、注射部位反応による紅斑がそれぞれ12.9％および9.7％で認められた。重篤な有害事象の発現率は両群で同程度だった（4.8％、4.5％）。喘息の増悪による入院が、デュピルマブ群の4例（1.5％）でみられた。　著者は、「この年齢層における生物学的製剤の上乗せ治療に関する無作為化試験はほとんど行われていないが、今回の研究で、デュピルマブは臨床的に意義のある肺機能の改善効果をもたらすとともに、バイオマーカー主導型のアプローチの効用性が明らかとなった」としている。

　中等症～重症の喘息患者において、抗IL-33モノクローナル抗体itepekimabはプラセボと比較し、喘息コントロール喪失を示すイベントの発生率を低下させ、肺機能を改善することが、米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らによる第II相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ比較対照試験で示された。itepekimabは、上流のアラーミンであるIL-33を標的とした新規開発中のモノクローナル抗体である。これまで、喘息患者におけるitepekimab単剤療法、あるいはデュピルマブとの併用療法の有効性と安全性は不明であった。NEJM誌2021年10月28日号掲載の報告。itepekimab単剤またはデュピルマブとの併用をプラセボと比較　研究グループは、吸入ステロイド薬と長時間作用性β刺激薬（LABA）の投与を受けている中等症～重症の成人喘息患者296例を、itepekimab（300mg）群、itepekimab＋デュピルマブ併用療法（いずれも300mg）群、デュピルマブ（300mg）群、プラセボ群に、1対1対1対1の割合に無作為に割り付け、いずれも2週ごとに12週間皮下投与した。無作為化後、4週時にLABAを中止し、6～9週に吸入ステロイドを漸減した。　主要評価項目は、喘息コントロール喪失（Loss of asthma control：LOAC）を示すイベント（朝の最大呼気流量が2日連続でベースラインから30％以上減少、電子日誌で報告された短時間作用性β2刺激薬の追加吸入が2日連続でベースラインから6回以上増加、全身性ステロイド投与を要した喘息増悪、直近の吸入ステロイドの投与量が4倍以上増加、または喘息による入院または救急外来受診）で、itepekimab群または併用療法群をプラセボ群と比較した。　副次評価項目およびその他の評価項目は、肺機能、喘息コントロール、QOL、タイプ2バイオマーカー、安全性などであった。itepekimab単剤で喘息コントロール喪失のイベント発生率が低下し、肺機能が改善　12週間におけるLOACのイベント発生率は、itepekimab群22％、併用療法群27％、デュピルマブ群19％、プラセボ群41％であった。プラセボ群に対するオッズ比は、itepekimab群が0.42（95％信頼区間[CI]：0.20～0.88、p＝0.02）、併用療法群が0.52（0.26～1.06、p＝0.07）、デュピルマブ群が0.33（0.15～0.70）であった。　気管支拡張薬使用前の1秒量は、プラセボ群と比較しitepekimab群ならびにデュピルマブ群では増加したが、併用療法群では増加しなかった。itepekimabの投与により、プラセボ群と比較し喘息コントロールとQOLを改善し、平均血中好酸球数が著明に減少した。　有害事象の発現率は、itepekimab群70％、併用療法群70％、デュピルマブ群66％、プラセボ群70％と、4つの治療群で類似していた。

1 疾患概要■ 概念・定義閉塞性細気管支炎（Bronchiolitis obliterans：BO）の用語は、1901年にLangeによって初めて記述されたが、1973年にGosinkらによって瘢痕性の細気管支閉塞を来す病態として疾患概念が確立された。さまざまな病態を背景に、細気管支粘膜下から周辺の線維化・瘢痕化により細気管支内腔が閉塞し、肺野全体に散在性に広がることにより呼吸不全を来す疾患である。■ 疫学閉塞性細気管支炎は、乳幼児から高齢者までの男女に発症する希少疾患である。世界的にも疫学調査研究はなく有病率は不明であるが、わが国における全国調査では、2003年では287例、2011年では477例と報告されている。■ 病因閉塞性細気管支炎の原因として、有毒ガスの吸入、マイコプラズマやウイルス感染、ならびに薬剤との関連が報告されている。また、膠原病や自己免疫疾患への合併の報告が多く、とくに慢性関節リウマチに多い。特殊な例として、肺内で増殖性に広がる神経内分泌細胞の過形成に合併するもの、植物摂取によるもの（アマメシバ）、腫瘍随伴性天疱瘡への合併などその原因は多様である。原因不明の特発性症例の報告はまれであるが存在する。　近年、骨髄移植や心肺移植が盛んになるにつれ閉塞性細気管支炎の合併が報告され、これらの事実から何らかの免疫学的異常を背景に発症するものと考えられる。とくに心肺移植患者の長期予後を左右する重要な因子である。また、造血幹細胞移植においても長期生存移植患者のQOLを著しく悪化させる合併症である。■ 症状1）無症状期病初期には自覚症状や他覚症状がなく、早期の病変をみつけるには、現時点では肺機能検査のみが唯一の手段である。1秒量（FEV1.0）の低下を認めることから、肺移植患者ではFEV1.0とFEF25-75の低下が重症度の指標とされている。2）自覚症状期病変が広がることにより、乾性咳嗽や労作時呼吸困難が出現する。また、気管支喘息のような強制呼気時の連続性副雑音の自覚症状が現れることがある。3）進行期病勢が進むと細気管支閉塞部位より中枢の気管支拡張や繰り返す気道感染、胸腔内圧の上昇による気胸・縦隔気腫などを合併し、呼吸不全が進行する。■ 予後肺病変は不可逆的変化であるため、一般的に予後不良である。しかし、その経過はさまざまであり、（1）急激に発症し、急速に進行するもの、（2）急激に発症し病初期は急速に進行するが、その後安定した状態で肺機能を保つもの、（3）ゆっくりと発症し、慢性の経過で進行していくものがある。肺移植後5年までの閉塞性細気管支炎合併率は50～60％と報告されており、閉塞性細気管支炎発症後の5年生存率は30～40％と不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）自覚症状や身体所見から診断することは困難である。胸部単純X線画像は、ほぼ正常か、わずかに過膨張を示すに過ぎず、CTにおいても病勢が進行しなければ、異常と捉えられる所見は乏しい。高分解能CT（High-resolution CT：HRCT）の吸気相・呼気相での空気捕らえ込み現象(air-trapping)が診断の助けとなる。肺血流シンチにおける多発性陰影欠損を認めることがあり、肺血栓塞栓症との鑑別が問題になる。しかし、同時に肺換気シンチを実施することにより、肺血流シンチと同一部位の多発性陰影欠損を認める。閉塞性細気管支炎の確定診断には組織診断が必要であるが、肺機能が悪く、外科的肺生検に適さない症例も多い。また、病変が斑紋状分布であることや、病変部位を画像で捉える手段がないことから、不十分な標本のサンプリングや切り出しでは、外科的肺生検でも時に組織診断ができないことがあるので注意が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）閉塞性細気管支炎の確立された治療法はなく、治療の目標は、細気管支での炎症を抑制し安定した状態に保つことである。■ 薬物療法骨髄移植や心肺移植、膠原病などの免疫学的背景を有する閉塞性細気管支炎に対しては、ステロイド薬や免疫抑制剤による免疫抑制強化が行われる。呼吸不全に対しては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に準じた治療が選択され、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、長時間作用性β2刺激薬（LABA）、吸入ステロイド薬（ICS）などが、自覚症状に合わせて用いられる。■ 在宅酸素療法労作時の低酸素血症を来たす場合には、慢性呼吸不全に対する保険適用に準じて在宅酸素療法が導入される。■ 手術療法内科的な治療にもかかわらず低酸素血症、高炭酸ガス血症、繰り返す気胸、呼吸機能障害が進行する場合で、年齢が55歳未満（両肺移植）、精神的に安定しており、本人と家族を含め移植医療を支える環境と協力体制が期待できる場合に肺移植の適応を検討する。4 今後の展望閉塞性細気管支炎は希少疾患であるが、骨髄移植や心肺移植をはじめ、移植医療が盛んになるにつれて発症の増加が予想される。また、自己免疫疾患や膠原病への合併症例や特発性症例の診断を確立していく上でも、今後の臨床情報の集積と早期診断・治療・予防に関する前向き研究を期待したい。5 主たる診療科呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　閉塞性細気管支炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業（びまん性肺疾患に関する調査研究班）（医療従事者向けのまとまった情報）1）長谷川好規. 日内会誌. 2011;100：772-776.2）Barker AF, et al. N Engl J Med. 2014;370:1820-1828.3）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究班」編. 難治性びまん性肺疾患診療の手引き.南江堂:2017.公開履歴初回2021年11月2日

　国立感染症研究所は、9月27日に同研究所のホームページにおいて、「新型コロナウイルス感染症における積極的疫学調査の結果について（最終報告）」を公開した。　この報告は、感染症法（第15条第1項）に基づいた積極的疫学調査で集約された、各自治体・医療機関から寄せられた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の退院患者の情報に関する最終報告である。　なお、「本情報は統一的に収集されたものではなく、各医療機関の退院サマリーの様式によるため解釈には注意が必要」と解析の読み方に注意を喚起している。調査は一定の情報が得られたことにより5月25日をもって停止している。【集計データ概要】・COVID-19患者数：770例・入院開始日：2020年1月25日～2021年5月6日・入院期間の中央値：12.0日・性別：男性440例（57％）/女性330例（43％）・年齢：中央値51.0歳（四分位範囲30.0-68.5歳）・基礎疾患の有無：有した症例は270例（35％）【発症時の症状】　多い順に発熱404例（52％）、呼吸器症状224例（29％）、倦怠感108例（14％）、頭痛63例（8％）、消化器症状45例（6％）、鼻汁31例（4％）、味覚異常26例（3％）、嗅覚異常24例（3％）、関節痛24例（3％）、筋肉痛11例（1％）の順だった。　入院時の症状は、発熱288例（37％）、呼吸器症状199例（26％）、倦怠感83例（11％）、消化器症状58例（8％）、味覚異常45例（6％）、頭痛46例（6％）、嗅覚異常43例（6％）、鼻汁28例（4％）、関節痛19例（2％）、筋肉痛6例（＜1％）、意識障害1例（＜1％）の順だった。　そのほか入院中、29例（4％）において合併症の記載があり、その内訳（重複を含む）は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）14例（2％）、急性腎障害7例（＜1％）、人工呼吸器関連肺炎4例（＜1％）、播種性血管内凝固症候群（DIC）3例（＜1％）、多臓器不全2例（＜1％）、誤嚥性肺炎2例（＜1％）、カテーテル関連血流感染2例（＜1％）、細菌性肺炎1例（＜1％）であり、このうち19例が死亡した。【画像所見】（※サイト本文では所見画像もリンクされている）　所見画像は、2名の放射線科医師によって、2020年9月時点で集められた396例の読影が行われた。　入院時（入院日の前後3日を含む期間）に胸部単純X線写真が撮像された168症例のうち、異常所見の認められた79症例（47％）について主な所見を示す。　網状粒状影、心拡大、浸潤影は60歳以上に多く認められた。異常所見は両側（81％）、末梢肺野（75％）、下肺野優位（92％）に分布した。一方、入院時にCT画像が撮像された269例のうち、異常所見の認められた182例（68％）について、異常所見が5肺葉に及んだものが67例（37％）、陰影のサイズは3cmから肺葉の50％未満を占める場合が94例（52％）と最も多かった。また、異常陰影は、両側肺野145例（80％）、末梢性178例（98％）に認められ、とくに右下葉152例（84％）、左下葉149例（82％）と下葉優位であるものの、上葉にも分布していた。陰影所見として、すりガラス陰影182例（100％）、気管支透亮像（air bronchogram）98例（54％）、気管支拡張90例（49％）、胸膜下線状影80例（44％）が多く認められた。また、入院時に胸部単純X線写真およびCT画像ともに撮像されていた161例において、CT画像で異常陰影を認めた症例で、胸部単純X線写真で異常陰影を認めた症例の割合は、両側陰影58/90（64％）、右肺野陰影69/98（70％）、左肺野陰影61/98（62％）であった。CT画像で異常陰影が末梢にあった症例のうち、胸部単純X線写真でも末梢に異常陰影を認めた症例は56/102（55％）であった。また、CT画像で異常所見が確認されなかった症例のうち、胸部単純X線写真で異常所見ありと診断された症例はごくわずかであった。死亡例11例に限ると、両側陰影10/11（91％）、右肺野陰影10/11（91％）、左肺野陰影11/11（100％）、末梢肺野陰影8/11（73％）であった。また、入院時に胸部単純X線写真を撮像し、その後死亡した15例のうち10例（67％）に心拡大が認められた。　これらの結果から、入院時の胸部単純X線写真で認められた両側・末梢優位の異常陰影はCT所見とおおむね同様であった。退院時死亡した重症例に限定すると、胸部単純X線写真で認められた異常陰影は、CT所見とより一致する傾向が認められ、さらに死亡例の多くが胸部単純X線写真で心拡大を呈していた。【治療など】　全770例のうち、対症療法ではなくCOVID-19への直接的な効果を期待して231例（30％）で抗ウイルス薬投与などの治療介入が行われていた。うち、新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第5版）に記載され、日本国内で承認されている医薬品としてレムデシビルは24例、ステロイドは20例が投与されていた。酸素投与は107例（14％）に実施され、その投与方法は、マスク55例、カニューラ12例、リザーバーマスク13例、非侵襲的陽圧換気（NPPV）2例、人工呼吸器22例、体外式膜型人工肺（ECMO）3例であった。