Rhoキナーゼ阻害薬＋α2作動薬で眼圧を低下させる世界初の点眼薬「グラアルファ配合点眼液」今回は、緑内障・高眼圧症治療薬「リパスジル塩酸塩水和物・ブリモニジン酒石酸塩（商品名：グラアルファ配合点眼液、製造販売元：興和）」を紹介します。本剤は、Rhoキナーゼ阻害薬とα2作動薬を含有する世界初の組み合わせの点眼薬です。1剤で3種の眼圧下降機序を有し、多剤併用を必要とする患者さんのアドヒアランスとQOLの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、緑内障、高眼圧症（他の緑内障治療薬が効果不十分な場合）の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得し、同年12月6日より発売されています。＜用法・用量＞通常、1回1滴、1日2回点眼します。＜安全性＞国内第III相長期投与試験（K-232-03）において、副作用は76.0％（136/179例）に認められました。主な副作用は、結膜充血58.1％（104例）、アレルギー性結膜炎18.4％（33例）、眼瞼炎17.3％（31例）、点状角膜炎7.8％（14例）、眼刺激7.3％（13例）、結膜炎6.1％（11例）、眼そう痒症3.9％（7例）、霧視2.2％（4例）などでした。なお、本剤は全身的に吸収されるため、α2作動薬の全身投与時と同様の副作用（眠気、めまい、徐脈、低血圧など）が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この点眼薬には2種類の有効成分が配合されており、眼圧を調整する房水の産生を抑制するとともに、主流出路および副流出路からの房水の排出を促進することで眼圧を下げます。2.点眼後は、1～5分間目を閉じて、目頭のあたりを指で軽く押さえてください。3.他の点眼薬を併用する場合は、少なくとも5分以上間隔を空けてから点眼してください。4.コンタクトレンズを装用している場合は、点眼前にレンズを外し、点眼後5分以上経ってから再装用してください。5.本剤を使うことで、眠気、めまい、眼のかすみなどを起こす恐れがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事する場合は注意してください。＜Shimo's eyes＞緑内障は、視野狭窄から失明に至る可能性があり、適切な治療が必要な疾患です。緑内障・高眼圧症に対するエビデンスに基づいた治療は眼圧を下げることであり、原則として単剤から治療を開始して、効果が不十分な場合に多剤併用療法が実施されます。しかし、多剤併用の場合は、5～10分以上の間隔を空けてから点眼する必要があるため、さし忘れによるアドヒアランスの低下や治療負担感の増大が課題となっています。このような背景から配合点眼薬が頻用されており、わが国ではグラアルファ配合点眼液を加えて9製品が発売されています。しかし、これらのうち7製品はチモロールなどのβ遮断薬が配合されているため、コントロールが不十分な心不全や気管支喘息などの患者には禁忌となっています。本剤は、Rhoキナーゼ阻害薬であるリパスジル塩酸塩水和物と、α2作動薬であるブリモニジンを組み合わせた世界初の配合点眼薬です。1剤で、（1）主流出路からの房水流出促進、（2）副流出路からの房水流出促進、（3）房水産生抑制の3種の眼圧下降機序を有するため、緑内障点眼薬を併用する患者さんのアドヒアランスとQOLの向上が期待されています。プロスタグランジン関連薬とβ遮断薬が配合された点眼薬と本剤を併用することで、2剤で4種類の機序の異なる有効成分を点眼することが可能となります。なお、本剤の名称の由来は、リパスジル塩酸塩水和物点眼液（商品名：グラナテック点眼液0.4％）の「グラ」と、α2作動薬の「アルファ」を組み合わせたものとなっています。副作用としては、本剤は局所のみならず全身的に吸収されるため、ブリモニジンによる血圧低下、傾眠、回転性めまい、浮動性めまいに注意する必要があります。またブリモニジンによる霧視が発現する場合があるので、そのような症状が現れた場合は、回復するまで機械類の操作や自動車などの運転を行わないように伝えましょう。リパスジルはアレルギー性結膜炎、眼瞼炎などに注意が必要で、本剤のRMPで重要な特定されたリスクにもアレルギー・炎症関連眼障害が記載されています。また、リパスジルにより結膜充血が起こりやすいですが、これは点眼後約90分程度で解消されるので患者さんには前もって伝えておきましょう。

　日本全体で約1,000万人の潜在患者がいるとされる喘息。その約70％が何らかの症状を有し、喘息をコントロールできていないという。吸入ステロイド薬（ICS）の普及により、喘息による死亡（喘息死）は年々減少しているものの、2020年においても年間1,158人報告されているのが現状である。そこで、2020年に日本喘息学会が設立され、2021年には非専門医向けの喘息診療実践ガイドラインが発刊、2022年に改訂された。喘息診療実践ガイドライン発刊の経緯やポイントについて、日本喘息学会理事長の東田 有智氏（近畿大学病院 病院長）に話を聞いた。喘息診療実践ガイドラインで2028年までに喘息死を0に　東田氏は、「均質な医療を提供することで、2028年までに喘息死を半減させる。できれば0にしたい」と語った。そのために「喘息の科学的知見に基づく情報提供をしたい」「非専門医の日常診療に役に立つガイドラインを作りたい」との思いから、喘息診療実践ガイドラインを作成したという。喘息診療実践ガイドラインは、新薬の登場などに合わせて、可能な限り毎年改訂を行う予定とのことである。喘息診療実践ガイドライン2022の問診チェックリスト活用を　従来のガイドラインでは、「喘息診断の目安」が記載されているものの、「診断基準」は明記されていない。また、喘息の診断には呼吸機能検査が必要とされているが、日常診療の場では難しい。そこで、喘息診療実践ガイドライン2022では、臨床現場で実際に活用できる診断アルゴリズムを作成している。ここで、重要となるのが「問診」である。東田氏らは、4千人超の喘息患者のデータをレトロスペクティブに解析した結果を基に、喘息患者の特徴を抽出した「問診チェックリスト」を作成し、喘息診療実践ガイドライン2022上に掲載している（p4、表2-1）。チェックリストは、大項目（喘鳴、咳嗽、喀痰などの喘息を疑う症状）と小項目（症状8項目、背景7項目の計15項目）からなり、「大項目＋小項目（いずれか1つ）があれば喘息を疑う」とされている。　問診の結果、喘息を疑った場合には、「まず中用量のICSと長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合剤（中用量ICS/LABA）を最低3日以上使ってほしい」という。「中用量ICS/LABAによる治療に反応し、治療開始前から喘鳴がある場合は喘息と診断して良い」とのことである。反応しない場合は、「他疾患も疑う必要があるため、迷わず専門医に紹介してほしい」と語った。喘息診療実践ガイドライン2022には喘息治療のフローを掲載　喘息診療実践ガイドライン2022の喘息治療のフローに基づくと、日常診療では診断もかねて基本的には中用量ICS/LABAで治療を開始し、それでも症状が残ってしまう場合には、症状に応じて次のステップを考える。咳・痰が続く、呼吸困難が残る、喫煙歴がある場合などは、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）を、鼻汁・鼻閉（鼻づまり）がある場合は、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）を追加する。LAMAを追加する場合は、「1デバイスで3成分を吸入できるICS/LABA/LAMAの3成分配合剤が登場しているため、こちらを使用してほしい」とのことだ。　また、治療効果が不十分の場合には、吸入薬をきちんと吸えていない可能性があるという。そのため、「まず、うまく吸えているかを確認してほしい。吸入指導の動画も用意しているので活用してほしい」と述べた。各種吸入デバイスの吸入指導用動画や「ホー吸入」という薬の通り道を広く保つ吸入法が、日本喘息学会HPに掲載されているので活用されたい。喘息診療実践ガイドライン2022に医療連携の可能な病院リスト　喘息治療においては、専門医との病診連携を積極的に活用してほしいという。たとえば、「中用量ICS/LABAにLAMAまたはLTRAを追加しても効果が得られない場合」「重症喘息に該当する喘息患者に遭遇した場合」「治療のステップダウンを検討しているが、呼吸機能検査ができない場合」などは検査を行う必要があるため、「専門医で治療導入や呼吸機能検査を実施し、その後はかかりつけ医の先生に診療いただくという病診連携も可能だ」と専門医との病診連携の重要性を強調した。専門医への紹介を考慮すべきタイミングについての詳細や専門医紹介時のひな型、医療連携の可能な病院のリストが喘息診療実践ガイドライン2022上に記載されているので活用されたい（p68～p71）。COVID-19流行期こそ喘息コントロールが重要　注目を集める喘息と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の関係については、「喘息をきちんとコントロールできていれば、COVID-19感染リスクが高いわけではないので、必要以上に怖がることはない。ただし、喘息のコントロールが悪いと、気道に炎症が起こり感染しやすくなってしまうので、喘息をコントロールすることが最も重要である」と喘息コントロールの重要性を強調した。『喘息診療実践ガイドライン2022』定価：2,420円（税込）判型：B5判頁数：本文72頁発行：2022年7月作成：一般社団法人日本喘息学会発行：協和企画

　好酸球性食道炎患者において、デュピルマブ週1回皮下投与は組織学的寛解率を改善するとともに、嚥下障害症状を軽減することが、オーストラリア（4施設）、カナダ（4施設）、欧州（25施設）および米国（63施設）の96施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で認められた。米国・ノースカロライナ大学のEvan S. Dellon氏らが報告した。デュピルマブは、好酸球性食道炎に重要な役割を果たしているインターロイキン（IL）-4とIL-13のシグナル伝達を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体で、既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎や気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の治療薬として承認されている。NEJM誌2022年12月22日号掲載の報告。デュピルマブ300mgを週1回または隔週皮下投与とプラセボを比較　本研究の対象は、内視鏡生検で好酸球性食道炎と診断され（高倍率1視野当たり好酸球数が15以上）、ベースライン時の嚥下障害症状質問票（DSQ）スコアが10以上（スコアの範囲：0～84、スコアが高いほど嚥下障害症状が高頻度または重度）の12歳以上の患者である。パートAとして、適格患者81例をデュピルマブ群（300mgを週1回）とプラセボ群に1対1の割合で（それぞれ42例、39例）、パートBとして240例をデュピルマブ300mgの週1回または隔週、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け（それぞれ80例、81例および79例）、24週まで皮下投与した。　その後は引き続きパートCとして、パートAを完遂した適格患者は全例52週までデュピルマブ300mgを週1回皮下投与し（パートA-C群）、パートBでプラセボ群に割り付けられた患者は、デュピルマブ300mg週1回または隔週群に1対1の割合で無作為に割り付け、パートBでデュピルマブを投与された患者は同じ用法用量で、それぞれ52週まで皮下投与を継続した。なお、パートCは現在進行中である。　パートAおよびBの主要評価項目は、24週時の組織学的寛解（高倍率1視野あたりの好酸球数が6以下と定義）を達成した患者の割合（組織学的寛解率）、およびDSQスコアのベースラインからの変化量であった。週1回皮下投与で、組織学的寛解率60％、嚥下障害症状も有意に改善　組織学的寛解率は、パートAではデュピルマブ群60％（25/42例）、プラセボ群5％（2/39例）で、デュピルマブ群が有意に高かった（補正後群間差：55ポイント、95％信頼区間[CI]：40～71、p＜0.001）。パートBでは、デュピルマブ週1回群59％（47/80例）、隔週群60％（49/81例）、プラセボ群6％（5/79例）であり、デュピルマブ週1回群はプラセボ群との比較で有意差が認められたが（補正後群間差：54ポイント、95％CI：41～66、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との比較では階層的検定で有意差はなかった（56ポイント、43～69）。　ベースラインの平均（±SD）DSQスコアは、パートAで33.6±12.41、パートBで36.7±11.22であった。24週時のDSQスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均変化量）は、パートAではデュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかった（－21.92 vs.－9.60、群間差：－12.32［95％CI：－19.11～－5.54］、p＜0.001）。パートBでも、デュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかったが（－23.78 vs.－13.86、－9.92［－14.81～－5.02］、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（－14.37 vs.－13.86、－0.51［－5.42～4.41］、p＝0.84）。　重篤な有害事象は、パートAまたはBにおいて9例（デュピルマブ週1回群7例、デュピルマブ隔週群1例、プラセボ群1例）、パートA-Cにおいて1例（パートAではプラセボ群、パートCではデュピルマブ週1回投与群）に発現した。

　喘息がアテローム性動脈硬化の進行を促す可能性を示唆するデータが報告された。米ウィスコンシン大学マディソン校のMatthew Tattersall氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に11月23日掲載された。持続型喘息の患者では、頸動脈の動脈硬化が有意に進行していることが確認されたという。ただし、間欠型喘息の患者では、この関係は非有意とのことだ。　喘息とアテローム性動脈硬化の病態にはともに炎症が関与していることから、両者に何らかの相互関係がある可能性が想定される。Tattersall氏らは、アテローム性動脈硬化のリスク評価に頻用されている、超音波検査による頸動脈内膜中膜複合体厚（頸動脈IMT）を指標として、喘息の有無により動脈硬化の進行レベルが異なるか否かを検討した。　研究対象は、アテローム性動脈硬化に関する多民族疫学研究（MESA）の参加者のうち、ベースライン時に心血管疾患のなかった成人5,029人（平均年齢61.6±10.0歳、女性53％）。このうち、喘息でない人が4,532人であり、持続型喘息患者（発作抑制のために毎日薬剤を使用している人）が109人、間欠型喘息患者（発作時の薬剤使用のみで管理されている人）が388人含まれていた。頸動脈IMTについては、1.5mm以上の肥厚、または周辺より50％以上肥厚している箇所がある場合に「プラークあり」と定義した。炎症レベルは、C反応タンパク質（CRP）とインターロイキン-6（IL-6）で評価した。　まず、炎症レベルに着目すると、CRPは持続型か間欠型かにかかわらず、喘息患者群は喘息のない対照群に比べて有意に高値だった。IL-6については、持続型喘息群のみ対照群より有意に高値であり、間欠型喘息群は対照群と有意差がなかった。　頸動脈プラークを有する割合は、対照群が50.5％、間欠型喘息群は49.5％、持続型喘息群は67.0％だった。動脈硬化の進行に影響を及ぼし得る因子〔年齢、性別、BMI、喫煙習慣、人種/民族、総コレステロール、HDL（善玉）コレステロール、収縮期血圧、糖尿病、スタチン・降圧薬の処方、教育歴など〕を調整後に、対照群を基準として頸動脈プラークを有する割合を比較。その結果、持続型喘息群は「プラークあり」が83％有意に多いことが分かった〔オッズ比（OR）1.83（95％信頼区間1.21～2.76）〕。間欠型喘息群はOR1.10（同0.87～1.38）であり、対照群と有意差がなかった。　Tattersall氏は、「本研究により、炎症が動脈硬化と喘息の双方の発症に重要な役割を演じていることが明らかになった。ただし、本研究結果からは因果関係に言及することはできない」としている。また、調整因子に炎症マーカーのIL-6またはCRPを追加した解析でも、持続型喘息群では「プラークあり」のオッズ比が高いという有意性が消失することはなかったことから、「炎症以外にも喘息患者の頸動脈プラーク形成リスクを高める因子の存在が示唆される」と考察。「喘息患者の頸動脈IMTの肥厚には、喘息の罹病期間なども関係しているのではないか」とした上で、「持続型喘息の患者は喘息の管理を継続するとともに、食事や運動に気を付け、血圧・コレステロール・体重をコントロールするなど、修正可能な動脈硬化リスク因子にも注意を払う必要がある」とアドバイスしている。　Tattersall氏はまた、2019年に米国心臓協会（AHA）が策定した心血管疾患一次予防のためのガイドラインの中に、慢性炎症が心血管疾患リスクと関係しており、臨床医にこの点の留意を求める記載があることに言及。「われわれの研究結果も、あらゆる種類の炎症が心血管疾患リスクを高めるという考え方を支持している」と語っている。　米カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）のGregg Fonarow氏によると、米国成人の約10人に1人が喘息を患っているという。同氏は、「慢性炎症は喘息と心血管疾患の双方に関連しており、今回報告された研究も、その関連性を浮き彫りにしたものと言える。何らかの抗炎症療法がメリットをもたらし得るのか、さらなる研究が必要」と論評している。

　これまで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）によるロックダウンに伴い、喘息増悪が減少したことが報告されている。しかし、制限緩和による喘息への影響についてはいまだ報告されていない。そこで、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のFlorence Tydeman氏らは、行動制限の緩和が急性呼吸器感染症（ARI）の発症や喘息増悪に及ぼす影響を検討した。その結果、制限緩和によりCOVID-19の発症・非COVID-19のARI発症がいずれも増加し、それらはいずれも重度喘息増悪の発現に関連していた。Thorax誌オンライン版2022年11月23日掲載の報告。　調査は、2020年11月～2022年4月の期間において、英国の成人喘息患者2,312例を対象として実施した。顔面被覆具の使用、社会的交流の頻度、ARIの発症、重度喘息増悪の発現について、月1回のオンラインアンケートを用いてデータを収集した。上記に関する経時変化は、ポアソン一般化加法モデルを用いて可視化し、COVID-19・非COVID-19のARI発症と急性増悪の関連は、マルチレベルロジスティック回帰分析を用いて交絡因子を調整して解析した。　主な結果は以下のとおり。・2021年4月からの制限緩和に伴い、顔面被覆具の使用の減少（p＜0.001）、公共の施設や他の家庭への訪問の頻度の増加（p＜0.001）、COVID-19発症の増加（p＜0.001）、非COVID-19のARI発症の増加（p＜0.001）、重度喘息増悪の発現の増加（p＝0.007）が認められた。・非COVID-19のARI発症は重度喘息増悪の発現の独立した関連因子であった（調整オッズ比[aOR]：5.75、95％信頼区間[CI]：4.75～6.97）。COVID-19発症もオミクロン株の発現前（5.89、3.45～10.04）、発現後（5.69、3.89～8.31）のいずれも重度喘息増悪の発現の独立した関連因子であった。　研究グループは、これらの結果から「行動制限の緩和により顔面被覆具の使用が減少、社会的交流が増加し、ARIと喘息のリバウンドが生じた。非COVID-19のARI発症、オミクロン株発現前後のCOVID-19発症はいずれも重度喘息増悪の発現に関連し、その度合いはいずれも同程度であった」とまとめた。

　生後1年間、保湿剤を毎日塗布しても、アトピー性皮膚炎への予防効果は認められなかったことが、英国・ノッティンガム大学のLucy E. Bradshaw氏らが行った無作為化試験「Barrier Enhancement for Eczema Prevention（BEEP）試験」の結果、示された。食物アレルギー、喘息、花粉症への予防効果も認められなかった。保湿剤塗布のアトピー性皮膚炎/湿疹への予防効果については議論が分かれている。Allergy誌オンライン版2022年10月19日号掲載の報告。　BEEP試験では、アトピー性皮膚炎およびアトピー性の症状に対する生後1年間の毎日の保湿剤塗布の効果を、5歳まで評価した。　アトピー性疾患の家族歴がある新生児1,394人を、1対1の割合で無作為に2群に割り付け、毎日の保湿剤塗布＋標準的スキンケアをアドバイス（保湿剤塗布群：693人）または標準的スキンケアのみをアドバイス（対照群：701人）した。　保護者に対する質問票により、3歳、4歳、5歳時に長期フォローアップを行った。主要評価項目は、保護者の報告に基づくアトピー性皮膚炎および食物アレルギーの臨床診断とした。　主な結果は以下のとおり。・保湿剤塗布群の保護者のほうが、5年間にわたり保湿剤塗布の頻度が高かったと回答した。・生後12～60ヵ月（5歳）にアトピー性皮膚炎と臨床診断されたのは、保湿剤塗布群188/608例（31％）、対照群178/631例（28％）であった（補正後相対リスク：1.10、95％信頼区間[CI]：0.93～1.30）。・保湿剤塗布群でも、3歳時、4歳時時点ですでに前年度の食物反応について報告した保護者がいたが、5歳時までに医師により診断された食物アレルギーの累積発生率は、保湿剤塗布群15％（92/609例）、対照群14％（87/632例）で、同程度であった（補正後相対リスク：1.11、95％CI：0.84～1.45）。・喘息、花粉症の累積発生率も両群で類似していた。

　2022年10月24日、アストラゼネカは、都内にて「テゼスパイアによる重症喘息治療への貢献」をテーマにメディアセミナーを開催した。重症喘息治療における課題　現在の重症喘息治療における課題は複雑な炎症経路である。ウイルスやアレルゲン、ハウスダストなど環境因子の刺激により、気道上皮から上皮サイトカインが産生され、その結果、アレルギー性炎症や好酸球性炎症、気道のリモデリングなど、複数の経路から喘息が増悪すると考えられている。　上皮サイトカインのなかでも、炎症カスケードの起点となっているのが胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）である。TSLPは、喘息の重症化や呼吸機能低下だけでなく、気道のリモデリングやステロイド反応性の低下、ウイルス感染に対する過剰な2型炎症にも関与していると考えられている。コントロール不良な重症喘息患者を対象としたNAVIGATOR試験　テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）はTSLPを標的とした生物学的製剤である。セミナーでは第III相国際共同試験（検証的試験）、NAVIGATOR試験について、昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 相良 博典氏が詳しく説明した。　対象は、コントロール不良な重症喘息（国際的な喘息診療指針Global Initiative for Asthma：GINAに基づく）を有する成人および12歳以上の小児患者1,061例。対象患者を地域および年齢によって層別化した後、テゼスパイア群およびプラセボ群に1：1で無作為に割り付け、52週間投与した。　主要評価項目である年間喘息増悪率はテゼスパイア群で0.93、プラセボ群で2.10であり、テゼスパイアの有効性が示された（プラセボ群に対する比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.37～0.53、p＜0.001）。また、その他の副次評価項目である血中好酸球数、FeNO、血清総IgE値のベースラインからの変化量について、テゼスパイア投与後、早期から低下する傾向が見られた。　安全性に関して、有害事象の発現率はテゼスパイア群で77.1％（407/528例）、プラセボ群で79.5％（422/531例）であった。主な有害事象（発現率＞10％）は、テゼスパイア群（528例）で上咽頭炎が112例（21.2％）、上気道感染が58例（11.0％）、プラセボ群（531例）で上咽頭炎が113例（21.3％）、上気道感染が84例（15.8％）、喘息が56例（10.5％）に認められた。TSLPを標的とした新たな治療選択肢　テゼスパイアは、これまでの喘息治療薬とは異なる作用機序を有するため、新たな治療選択肢となる。「2型喘息患者では、いまだに増悪を来す患者が多く存在する。TSLPはさまざまな病態と関連しており、増悪・呼吸機能低下だけでなく、ステロイド抵抗性の獲得や粘液産生、気道リモデリング、神経炎症と、多岐にわたって影響を及ぼす。テゼスパイアは炎症の起点となるTSLPを阻害することで、複雑な炎症経路を同時に抑制し、優れた臨床的改善効果をもたらすことが期待される」と相良氏はまとめ、セミナーを終了した。

　子どもの周りでタバコを吸うと、受動喫煙によって子どもの健康を害してしまうことはよく知られている。しかし影響はそれにとどまらず、その子どもが成長後に授かる子ども、つまり、喫煙者の孫にまで害が及ぶ可能性が報告された。そして、受動喫煙しやすい環境で育った子供が成人後に喫煙者となった場合には、その子（孫）への影響はさらに強まるという。メルボルン大学（オーストラリア）のJiacheng Liu氏らの研究によるもので、詳細は「European Respiratory Journal」に9月14日掲載された。　Liu氏らはこの研究のために、タスマニア縦断健康調査（Tasmanian Longitudinal Health Study；TAHS）のデータを使用した。TAHSは、1968年にスタートした世界でも最大規模かつ追跡期間の長い呼吸器関連の疫学研究の一つであり、現在も続けられている。　今回の研究では1,689人の子どもとその父親、さらに父方の祖父が調査対象とされた。主な調査内容は、以下の3点。1点目は、調査対象の子どもが7歳になるまでに喘息を発症したかどうか。2点目は、子どもの父親が15歳になるまでに、タバコを吸う親の下で育ったかどうか。そして3点目は、父親が喫煙者かどうか。　解析の結果、父親が子どもの頃に受動喫煙にさらされていた場合、その子どもの非アレルギー性喘息のリスクは、受動喫煙にさらされていなかった父親の子どもに比べて59％高いことが明らかになった。また、子どもの頃に受動喫煙にさらされていた人は、自分自身が喫煙者になりやすく、そのような人の子どもの喘息のリスクはさらに大きくなり、受動喫煙にさらされていなかった父親の子どもとの差は72％に上った。　この研究結果について、論文の共著者の一人である同大学のShyamali Dharmage氏は、「小児期の受動喫煙によるダメージがどのように次の世代に引き継がれていくのかは定かでないが、エピジェネティックな変化が関係している可能性があると考えている」と述べている。エピジェネティックな変化とは、「タバコの煙などの環境要因が遺伝子と相互作用して、遺伝子の働きが変化することであり、その変化も遺伝する可能性がある。しかし、世代ごとにその変化を部分的に元に戻すことができる場合もある」と同氏は説明する。そして「タバコの煙によるエピジェネティックな変化が起きると、その男児が成長したときに生成される精子に影響が生じる可能性があり、その変化は次の世代の子どもへと引き継がれるのではないか」とDharmage氏は推測している。　Liu氏、Dharmage氏らの研究チームは、小児期に受動喫煙にさらされた男性の子どもに見られる喘息の病状が、成長過程でどのように変化するのか、成人後にも続くのかという点を、継続的に調査することを計画している。また、父親の小児期の受動喫煙の影響が、その他の疾患、例えばアレルギー疾患や喘息以外の呼吸器疾患のリスクを高めているか否かの確認も、次の研究テーマに含まれているとのことだ。

　2022年6月、日本サイコオンコロジー学会と日本がんサポーティブケア学会の合同編集により「遺族ケアガイドライン」が発刊された。本ガイドラインには“がん等の身体疾患によって重要他者を失った遺族が経験する精神心理的苦痛の診療とケアに関するガイドライン”とあるが、がんにかかわらず死別を経験した誰もが必要とするケアについて書かれているため、ぜひ医療者も自身の経験を照らし合わせながら、自分ごととして読んでほしい一冊である。　だが、本邦初となるこのガイドラインをどのように読み解けばいいのか、非専門医にとっては難しい。そこで、なぜこのガイドラインが必要なのか、とくに読んでおくべき項目や臨床での実践の仕方などを伺うため、日本サイコオンコロジー学会ガイドライン策定委員会の遺族ケア小委員会委員長を務めた松岡 弘道氏（国立がん研究センター中央病院精神腫瘍科／支持療法開発センター）を取材した。ガイドラインの概要　本書は4つに章立てられ、II章は医療者全般向けで、たとえば、「遺族とのコミュニケーション」（p29）には、役に立たない援助、遺族に対して慎みたい言葉の一例が掲載されている。III章は専門医向けになっており、臨床疑問（いわゆるClinical questionのような疑問）2点として、非薬物療法に関する「複雑性悲嘆の認知行動療法」と薬物療法に関する「一般的な薬物療法、特に向精神薬の使い方について」が盛り込まれている。第IV章は今後の検討課題や用語集などの資料が集約されている。遺族の心、喪失と回復を行ったり来たり　人の死というは“家族”という単位だけではなく、友人、恋人や同性愛者のパートナーのように社会的に公認されていない間柄でも生じ（公認されない悲嘆）、生きている限り誰もが必ず経験する。そして皮肉なことに、患者家族という言葉は患者が生存している時点の表現であり、亡くなった瞬間から“遺族”になる。そんな遺族の心のケアは緩和ケアの主たる要素として位置付けられるが、多くの場合は自分自身の力で死別後の悲しみから回復していく。ところが、死別の急性期にみられる強い悲嘆反応が長期的に持続し、社会生活や精神健康など重要な機能の障害をきたす『複雑性悲嘆（CG：complicated grief）』という状態になる方もいる。CGの特徴である“6ヵ月以上の期間を経ても強度に症状が継続していること、故人への強い思慕やとらわれなど複雑性悲嘆特有の症状が非常に苦痛で圧倒されるほど極度に激しいこと、それらにより日常生活に支障をきたしていること”の3点が重要視されるが、この場合は「薬物治療の必要性はない」と説明した。　一方でうつ病と診断される場合には、専門医による治療が必要になる。これを踏まえ松岡氏は「非専門医であっても通常の悲嘆反応なのかCGなのか、はたまた精神疾患なのかを見極めるためにも、CG・大うつ病性障害（MDD）・心的外傷後ストレス障害（PTSD）の併存と相違（p54図1）、悲嘆のプロセス（p15図1：死別へのコーピングの二重過程モデル）を踏まえ、通常の悲嘆反応がどのようなものなのかを理解しておいてほしい」と強調した。医師ができる援助と“役に立たない”援助　死別後の遺族の支援は「ビリーブメントケア（日本ではグリーフケア）」と呼ばれる。その担い手には医師も含まれ、遺族の辛さをなんとかするために言葉かけをする場面もあるだろう。そんな時に慎みたい言葉が『寿命だったのよ』『いつまでも悲しまないで』などのフレーズで、遺族が傷つく言葉の代表例である。言葉かけしたくも言葉が見つからないときは、正直にその旨を伝えることが良いとされる。一方、遺族から見て有用とされるのは、話し合いや感情を出す機会を持つことである。　そのような機会を提供する施設が国内でも設立されつつあるが、現時点で約50施設と、まだまだ多くの遺族が頼るには程遠い数である。この状況を踏まえ、同氏は「医師や医療者には患者の心理社会的背景を意識したうえで診療や支援にあたってほしいが、実際には多忙を極める医師がここまで介入することは難しい」と話し、「遺族の状況によってソーシャルワーカーなどに任せる」ことも必要であると話した。　なお、メンタルヘルスの専門家（精神科医、心療内科医、公認心理師など）に紹介すべき遺族もいる。それらをハイリスク群とし、特徴を以下のように示す。＜強い死別反応に関連する遺族のリスク因子＞（p62 表4より）（1）遺族の個人的背景・うつ病などの精神疾患の既往、虐待やネグレクト・アルコール、物質使用障害・死別後の睡眠障害・近親者（とくに配偶者や子供の死）・生前の患者に対する強い依存、不安定な愛着関係や葛藤・低い教育歴、経済的困窮・ソーシャルサポートの乏しさや社会的孤立（2）治療に関連した要因・治療に対する負担感や葛藤・副介護者の不在など、介護者のサポート不足・治療やケアに関する医療者への不満や怒り・治療や関わりに関する後悔・積極的治療介入（集中治療、心肺蘇生術、気管内挿管）の実施の有無（3）死に関連した要因・病院での死・ホスピス在院日数が短い・予測よりも早い死、突然の死・死への準備や受容が不十分・「望ましい死」であったかどうか・緩和ケアや終末期の患者のQOLに対する遺族の評価　上記を踏まえたうえで、遺族をサポートする必要がある。不定愁訴を訴える患者、実は誰かを亡くしているかも　一般内科には不定愁訴で来院される方も多いだろうが、「遺族になって不定愁訴を訴える」ケースがあるそうで、それを医療者が把握するためにも、原因不明の症状を訴える患者には、問診時に問いかけることも重要だと話した。＜表5　遺族の心身症の代表例＞（p64より一部抜粋）1.呼吸器系（気管支喘息、過換気症候群など）2.循環器系（本態性高血圧症など）3.消化器系（胃・十二指腸潰瘍、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群など）4.内分泌・代謝系（神経性過食症、単純性肥満症など）5.神経・筋肉系（緊張型頭痛、片頭痛など）6.その他（線維筋痛症、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎など）　最後に同氏は高齢化社会特有の問題である『別れのないさよなら』について言及し、「これは死別のような確実な喪失とは異なり、あいまいで終結をみることのない喪失に対して提唱されたもの。高齢化が進み認知症患者の割合が高くなると『別れのないさよなら』も増える。そのような家族へのケアも今後の課題として取り上げていきたい」と締めくくった。書籍紹介『遺族ケアガイドライン』

　アストラゼネカは、2022年9月27日付けのプレスリリースで、テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）が、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症または難治の気管支喘息の治療薬として日本で承認を取得したと発表した。　本剤は、上皮サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）を標的とすることで喘息の炎症カスケードの起点に対して作用する最初で唯一の生物学的製剤である。テゼスパイアは、血中好酸球数、アレルギーの状態および呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）を含む主なバイオマーカーによらない、広範な重症喘息患者集団を対象とした第II相PATHWAY試験および第III相NAVIGATOR試験全体において、一貫した喘息の増悪抑制が認められた。　相良 博典氏（昭和大学 医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 主任教授）は、「重症喘息は、近年の治療の進歩にもかかわらず、多くの患者が頻繁に増悪し、生活の質を著しく低下させる疾患。テゼスパイアは、臨床試験において、幅広い層の重症喘息患者さんに対して効果を示し、このたび承認されたことで、患者さんに症状管理のための重要な新しい選択肢を提供できるようになる」と述べた。　また、Mene Pangalos氏（アストラゼネカ・バイオ医薬品研究開発部門担当エグゼクティブバイスプレジデント）は、「テゼスパイアは、最初で唯一、広範な重症喘息患者に対しバイオマーカーの値によらず一貫して増悪を抑制することを示し、承認された生物学的製剤の喘息治療薬。広範な重症喘息患者集団の転帰を改善する可能性を有しており、当社は本剤を日本の患者さんに可及的速やかにお届けできるよう尽力する」、としている。

　北海道の漁業従事者を対象に行った調査研究から、ホタテガイ（ホタテ）の養殖で使う網などを素手で取り扱うことが、納豆アレルギーのリスクを高める可能性が浮かび上がった。北海道大学大学院医学院社会医学講座公衆衛生学教室の黒鳥偉作氏らの研究によるもので、詳細は「Allergology International」に7月8日掲載された。ただし黒鳥氏は、「一般の人がホタテを食べたり触ったりすることは納豆アレルギーと関係がなく、漁業従事者もリスクにはならない。また養殖に携わる人でも、網の修繕などの作業時に手袋をするといった対策により予防可能」として、誤解しないよう呼びかけている。　近年、サーフィンなどのマリンスポーツを行っている人は、納豆を食べることによるアレルギー反応（納豆アレルギー）の有病率が高いことが知られるようになった。これは、クラゲなどが産生する、ポリ-γ-グルタミン酸（PGA）という物質が原因とされている。クラゲに刺されることによって、極めてまれながらPGAの感作が成立する。そして、納豆のねばねばの成分にもPGAが含まれていることから、クラゲに刺される機会が多いと納豆アレルギーになるリスクが高まる。納豆アレルギーは特異的な検査法がないことに加え、食べてから症状発現までの時間が通常の食物アレルギーよりも長いため、診断が困難なことが多い。さらに病状が遷延し、アナフィラキシーになりやすい。　道北の日本海岸に位置する道立羽幌病院では、同地がマリンスポーツの盛んな土地ではないにもかかわらず、納豆アレルギーの患者が散発的に発生している。そこで黒鳥氏らは、2009年4月～2020年8月の同院入院患者の受療記録、および、2021年2～5月に同地区の漁業従事者を対象に行った匿名アンケートの結果を用いた解析により、納豆アレルギーの実態の把握とリスク因子の特定を試みた。　前記期間の入院患者は7,789人で、このうち29人が食物アレルギーによるアナフィラキシーショックでの入院だった。この29人中6人に納豆アレルギーによる遅発性アナフィラキシーショックが見られ、全員がホタテ養殖の経験を有していた。全員が生存退院し、退院時に納豆を回避するように指導。平均31カ月の追跡期間中に、食物アレルギーによるアナフィラキシーの再発はなかった。　アンケート調査は、ホタテ養殖関連団体に所属する223人と漁協組合員155人から回答を得た。後者のうち、ホタテの養殖にも携わり、かつ、両方のアンケートに回答した人や、必要なデータが欠落している人なども除外し、ホタテ養殖従事者211人、ホタテ養殖に携わっていない漁業従事者106人を解析対象とした。　回答を集計した結果、ホタテ養殖従事者の23人（10.9％）、その他の漁業従事者の4人（3.8％）、計27人が「納豆アレルギーあり」と回答した。ロジスティック回帰分析の結果、交絡因子未調整モデルで、ホタテ養殖従事者の納豆アレルギーのオッズ比（OR）が3.18（95％信頼区間1.07～9.43）と有意な関連が見られた。年齢、性別、クラゲに刺された経験、気管支喘息・花粉症・アトピー性皮膚炎・小児期の食物アレルギーの既往を調整したモデルでは、OR5.73（同1.46～22.56）と、より強い関連が認められた。また、「納豆アレルギーあり」と回答した漁業従事者の4人中3人（75％）が、発症時にホタテ養殖に従事していたと回答した。　次に、ホタテ養殖従事者を「納豆アレルギーあり」と回答した23人と、「納豆アレルギーなし」と回答した181人に二分して比較した結果、前者は高齢で（P＝0.01）、ふだん網の修繕作業をしており（P＜0.01）、ホタテ養殖歴が長い（P＜0.001）という項目で後者と違いが見られた。また、納豆アレルギーがあると回答した23人中22人（95.7％）は、ホタテ養殖に従事する以前は納豆摂取によるアレルギー症状発現の経験がなかった。　著者らは本研究の限界点として、横断研究であり因果関係は不明であること、食物アレルギーの診断のゴールドスタンダードである経口負荷試験を実施していないこと、アンケート調査では納豆アレルギーの有無を自己申告により判定していること、未調整の交絡因子が存在する可能性のあることなどを挙げている。その上で、「ホタテ養殖では特殊な網を海中に長期間沈め、かつ、繰り返し使う。とくに、小さな稚貝を扱う網は細かく、修繕などを素手で行っている。その際に、クラゲに刺されることとは別の経路でPGAに感作されている可能性がある」とし、「ホタテ養殖従事者に対しては、素手で網に触れる作業を避けるなどの健康指導が必要ではないか」と結論付けている。

　都市部の低所得地域に居住する増悪を起こしやすい好酸球性喘息の小児患者において、インターロイキン-5（IL-5）に対するヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブによる表現型指向の治療法は、以前に成人で観察された有効性に比べれば劣るものの、プラセボとの比較で喘息増悪の回数の有意な減少をもたらすことが、米国・ウィスコンシン大学医学公衆衛生大学院のDaniel J. Jackson氏ら国立アレルギー・感染病研究所（NIAID）Inner City Asthma Consortiumが実施した「MUPPITS-2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年8月13日号に掲載された。米国の都市部9施設の無作為化プラセボ対照比較試験　MUPPITS-2試験は、増悪を起こしやすい好酸球性喘息の小児患者の治療における、ガイドラインに基づく治療へのメポリズマブの上乗せ効果の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、米国の都市部9ヵ所の医療センターが参加し、2017年11月～2020年3月の期間に患者の登録が行われた（米国NIAIDとGlaxoSmithKlineの助成を受けた）。　対象は、年齢6～17歳、社会経済的に恵まれない地域に住み、増悪を起こしやすい喘息（前年に2回以上の増悪と定義）を有し、血中好酸球数≧150個/μLの患者であった。　被験者は、ガイドラインに基づく治療に加え、メポリズマブ（6～11歳：40mg、12～17歳：100mg）またはプラセボを4週ごとに皮下投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、52週の投薬が行われた。患者、担当医、アウトカムの測定値を収集する研究者は、割り付け情報を知らされなかった。　主要アウトカムは、intention-to-treat集団における、52週の投与期間に全身コルチコステロイドによる治療を受けた重度の喘息増悪の数（増悪率/人年）とされた。また、鼻洗浄検体を用いたトランスクリプトミクスによるモジュール解析により、治療効果のメカニズムの評価が行われた。高リスク小児で増悪を回避するための新たな標的を確認　9都市（ボストン、シカゴ、シンシナティ、ダラス、デンバー、デトロイト、ニューヨーク、セントルイス、ワシントンDC）から290例（intention-to-treat集団）が登録され、メポリズマブ群に146例、プラセボ群に144例が割り付けられた。248例が試験を完遂した。全体の年齢中央値は10.0歳（IQR：9.0～13.0）、女性が43％で、人種は黒人/アフリカ系米国人が70％、白人が11％、民族はヒスパニック/ラテン系が25％であった。　52週の試験期間中に発生した喘息増悪の平均回数（増悪率/人年）は、メポリズマブ群が0.96（95％信頼区間[CI]：0.78～1.17）と、プラセボ群の1.30（1.08～1.57）に比べ有意に少なかった（率比：0.73、95％CI：0.56～0.96、p＝0.027）。　喘息の初回増悪までの期間は、両群間に差はみられなかった（ハザード比：0.86、95％CI：0.63～1.18、p＝0.36）。また、事後解析では、プラセボ群で強力な季節性の増悪パターンが認められたが、このパターンはメポリズマブによって有意に変化し（p＝0.0006）、とくに秋の増悪のピークが鈍化した（オッズ比：0.64、95％CI：0.42～0.98、p＝0.041）。　試験期間中に発現または悪化した有害事象は、メポリズマブ群が146例中42例（29％）、プラセボ群は144例中16例（11％）で認められた。注射部位反応はそれぞれ19例（13％）および7例（5％）で、皮膚/皮下組織障害は10例（7％）および1例（＜1％）で、消化器障害は7例（5％）および3例（2％）で発現した。アナフィラキシーが5件（メポリズマブ群3件、プラセボ群2件）発生したが、いずれも試験薬との関連はなかった。　気道トランスクリプトーム解析では、メポリズマブ群とプラセボ群における喘息増悪リスクの差の促進因子として、好酸球と上皮に関連する複数の炎症経路が同定された。　著者は、「メポリズマブによる補助的治療は喘息の増悪を抑制したが、これ以外の喘息のアウトカムには影響を及ぼさなかった」とまとめ、「気道トランスクリプトーム解析により、これらの高リスクの小児における増悪による疾病負担を正確かつ効果的に軽減する可能性のある新たな標的が確認された。また、臨床試験で十分な数の被験者がおらず、喘息への罹患や死亡のリスクが最も高い都市部の黒人およびヒスパニック系の小児において、生物学的製剤や他の介入への治療反応を評価することの重要性が明らかとなった」としている。

　気管支喘息治療薬でおなじみのテオフィリンは、細胞内のcAMP濃度を上昇させることで神経の興奮性を高める作用があり、これを利用した嗅覚の改善効果が以前より立証されている1）。また、最近の研究では生理食塩水鼻洗浄（SNI）にテオフィリンを追加することで、新型コロナウイルス感染後の嗅覚機能障害（OD：olfactory dysfunction）の効果的な治療になり得ることが示唆されている。　そこで、米国・ワシントン大学・セントルイス校のShruti Gupta氏らは新型コロナウイルス関連のODに対し、テオフィリン鼻洗浄の有効性と安全性を評価した。その結果、テオフィリン鼻洗浄の臨床的利点は決定的ではないことが示唆された。JAMA Otolaryngology-Head＆Neck Surgery誌オンライン版2022年7月7日号掲載の報告。　本試験は三重盲検プラセボ対照第II相ランダム化試験で、2021年3月15日～8月31日にミズーリ州またはイリノイ州に居住し新型コロナによるODが持続する成人（コロナ感染疑いから3〜12ヵ月が経過した者）を対象に実施された。生理食塩水とテオフィリン400mgのキットを治療群用に、生理食塩水と乳糖粉末500mgのキットを対照群用として用意し、参加者はカプセル内容物を生理食塩水に溶解し、6週間にわたり朝と晩の1日2回の鼻腔洗浄を行った。　主要評価項目は治療群・対照群間で反応した人の割合の差で、CGI-I（Clinical Global Impression-Improvement）で少なくともわずかに改善を示す反応として定義した。副次評価の測定には、ペンシルベニア大学の嗅覚識別テスト（UPSIT）、嗅覚障害に関する質問、一般的な36項目の健康調査、新型コロナ関連の質問が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・51例が研究に登録され、平均年齢±SDは46.0±13.1歳で、女性は36例（71％）。テオフィリン鼻洗浄群（n=26）とプラセボ鼻洗浄群（n=25）にランダムに割り付けられた。・参加者のうち45例が研究を完遂した。治療後、テオフィリン群13例（59％）はプラセボ群10例（43％）と比較して、CGI-Iスケール（反応した人）でわずかな改善を報告した（絶対偏差：15.6％、95％信頼区間[CI]：13.2～44.5％）。・ベースラインと6週間の嗅覚識別テストUPSITでの中央値の差は、テオフィリン群で3.0（95％CI：-1.0～7.0）、プラセボ群で0.0（95％CI：-2.0～6.0）だった。・混合モデル分析により、UPSITスコアの変化は2つの研究群間で統計学的に有意差が得られなかったことが明らかになった。・テオフィリン群の11例（50％）とプラセボ群の6例（26％）は、ベースラインから6週間までにUPSITスコアで4ポイント以上の変化があった。また、UPSITで反応した人の割合の差は、テオフィリン群で24％（95％CI：-4～52％）だった。

専門医が教える病気と処方～呼吸器内科編～気管支喘息　第3回　症例解説1講師：大藤　貴氏 ／ 国立国際医療研究センター国府台病院　呼吸器内科

専門医が教える病気と処方～呼吸器内科編～気管支喘息　第4回　症例解説2講師：大藤　貴氏 ／ 国立国際医療研究センター国府台病院　呼吸器内科

第10回　咳嗽も侮れない！主訴の傾聴だけでは救命に至らない一例―Key Point―咳は重大な疾患の一つの症状であることがある詳細な問診、咳の持続時間、胸部レントゲン所見から原因疾患を絞り込むことができる慢性咳に対するアプローチを習得しておくと、患者満足度があがる症例：45歳 男性主訴）発熱、咳、発疹現病歴）3週間前、タイのバンコクに出張した。2週間前から発熱あり。10日前に帰国した。1週間前から姿勢を変えると咳がでる。38℃以上の発熱が続くため紹介受診となった。既往歴）とくになし薬剤歴）なし身体所見）体温：38.9℃　血圧：132/75mmHg　脈拍：88回/分　呼吸回数：18回/分　SpO2：94%（室内気）上背部/上胸部/顔面/頭部/手に皮疹あり（Gottron徴候、機械工の手、ショールサインあり）検査所見）CK：924 IU/L（基準値62～287）経過）胸部CT検査で両側の間質性肺炎ありCK上昇、筋電図所見、皮膚生検、Gottron徴候、機械工の手、ショールサインから皮膚筋炎1)と診断された筋力低下がほとんど見られなかったので、amyopathic dermatomyositis（筋無症候性皮膚筋炎）と考えられるこのタイプには、急性発症し間質性肺炎が急速に進行し予後が悪いことがある2)本症例ではステロイドと免疫抑制剤による治療を行ったが、呼吸症状が急速に悪化し救命することができなかった◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！急性の咳（＜3週間）では致死的疾患を除外することが重要である亜急性期（3～8週間）の咳は気道感染後の気道過敏または後鼻漏が原因であることが多い慢性咳（＞8週間）で最も頻度が高い原因は咳喘息である【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】緊急性のある疾患かどうか考えよう咳を伴う緊急性のある疾患心筋梗塞、肺塞栓、肺炎後の心不全悪化重症感染症（重症肺炎、敗血症）気管支喘息の重積肺塞栓症COPD （慢性閉塞性肺疾患）の増悪間質性肺炎咳が急性発症ならば、心血管系のイベントが起こったかをまず考える心筋梗塞や肺塞栓症、肺炎は心不全を悪化させる心筋梗塞や狭心症の既往、糖尿病、高血圧、喫煙、脂質異常症、男性、年齢が虚血性心疾患のリスクとなる3つのグループ（高齢、糖尿病、女性）に属する患者の心筋梗塞は非典型的な症状（息切れ、倦怠感、食欲低下、嘔気/嘔吐、不眠、顎痛）で来院する肺塞栓症のリスクは整形外科や外科手術後、ピル内服、長時間の座位である呼吸器疾患（気管支喘息、COPD、間質性肺炎、結核）の既往に注意するACE阻害薬は20％の患者で内服1～2週間後に咳を起こす【STEP3-1】鑑別診断：胸部レントゲン所見と咳の期間で行う胸部レントゲン写真で肺がん、結核、間質性肺炎を確認する亜急性咳嗽（3～8週間）の原因の多くはウイルスやマイコプラズマによる気道感染である細菌性副鼻腔炎では良くなった症状が再び悪化する（二峰性の経過）。顔面痛、後鼻漏、前かがみでの頭痛増悪を確認する百日咳：咳により誘発される嘔吐とスタッカートレプリーゼが特徴的である2)【STEP3-2】鑑別診断3)：慢性咳か否か8週間以上続く慢性咳の原因は咳喘息、上気道咳症候群（後鼻漏症候群）、逆流性食道炎、ACE阻害薬、喫煙が多い上記のいくつかの疾患が合併していることもある咳喘息が慢性咳の原因として最も多い。冷気の吸入、運動、長時間の会話で咳が誘発される。ほかのアレルギー疾患、今までも風邪をひくと咳が長引くことがなかったかどうかを確認する非喘息性好酸球性気管支炎（NAEB：non-asthmatic eosinophilic bronchitis）が慢性咳の原因として注目されている3)上気道咳症候群では鼻汁が刺激になって咳が起こる。鼻咽頭粘膜の敷石状所見や後鼻漏に注意する夜間に増悪する咳なら、上気道咳症候群、逆流性食道炎、心不全を考える【治療】咳に有効な薬は少ないハチミツが有効とのエビデンスがある4)咳喘息：吸入ステロイド＋気管支拡張薬上気道咳症候群：アレルギー性鼻炎が原因なら点鼻ステロイド、アレルギー以外の原因なら第一世代抗ヒスタミン薬3)逆流性食道炎：プロトンポンプ阻害薬＜参考文献・資料＞1）Mukae H, et al. Chest. 2009;136:1341-1347.2）Rutledge RK, et al. N Engl J Med. 2012;366:e39.3）ACP. MKSAP19. General Internal Medicine. 2021. p19-21.4）Abuelgasim H, et al. BMJ Evid Based Med. 2021;26:57-64.

　先日、アストラゼネカが「世界COPDデー（11月17日）」にセミナーを開催した。室 繁郎氏（奈良県立医科大学 呼吸器内科学講座 教授）が、要介護の前段階“フレイル”の予防という視点から、COPDの早期診断・治療の重要性についての講演を行った。つづいて、山村 吉由氏（奈良県広陵町町長）が自治体として2014年度から取り組んでいるCOPD対策事業について講演した。また、セミナーの後半では、3年前にTV番組でCOPDの診断を受けた経験のある松嶋 尚美氏をゲストとして、トークセッションが設けられた。COPDによる死亡者は気管支喘息の約14倍　室氏は、はじめに正常肺組織の電子顕微鏡写真を示し、長期の喫煙が正常な肺にどのように影響を及ぼすのかを図示。COPDに生じる肺気腫や慢性気管支炎・細気管支病変などの病態を説明した。正常肺では、肺胞隔壁は弾性繊維を豊富に含み、吸気において肺は横隔膜筋の収縮により主に頭尾方向に伸長し、呼気では肺自身の弾性収縮力により呼気位に戻る。しかし、COPDでは肺の弾力性が失われており、呼気の気道の虚脱も生じるため、「頑張るほど息が吐けない（胸郭内圧が上昇すると気道虚脱を招いて呼出に時間が掛かる）」状態になるという。　また、COPDに罹患すると肺がん、心不全、心筋梗塞・狭心症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、不整脈、消化性潰瘍、胃食道逆流症、うつ病などが併存するリスクが上昇することがガイドラインに記載されている。2020年の人口動態統計では、わが国のCOPDによる死亡者数は1万6,125例で、気管支喘息による死亡者の約14倍だった。とくに男性では死亡原因の第10位となっている。　NICE studyで調査された日本のCOPD有病率は、日本人の全人口あたりでは8.6％だが、喫煙歴（過去も含む）のある高齢者を対象としたデータでは、60歳で15～20％、70歳を超えると35～45％がCOPDという報告もある。高齢喫煙者の5人に1人以上がCOPDを発症する一方で、GOLD日本委員会が一般人を対象に実施したCOPD認知度把握調査によると、COPDを「知らない」と答える人は7割を超えている。室氏は「COPDは、主に喫煙によって引き起こされるありふれた疾患であるにも関わらず、（一般社会や患者さんに）あまり認知されていない」と警鐘を鳴らした。COPDもフレイルも進行させないことが重要　続いて、室氏は「COPDは早期診断・早期治療が重要で、放置しておくと“フレイル”に陥ることも考えられるため、社会課題として取り組まなければいけない疾患だ」と説明。COPD患者の呼吸機能（FEV1）の経年低下は、病早期に最も大きいことをグラフで示した。なお、軽症のうちであれば、禁煙することで呼吸機能が回復する余地があるという。COPDの発症年齢の中央値は現喫煙者で55歳、過去喫煙者で65歳という疫学調査データもあるので、日本が長寿社会であることを踏まえると、早めにやめるほど健康上のメリットが大きい。　COPDによる呼吸機能障害は、身体活動性の低下や疲れやすさにつながり、ゆくゆくは筋肉の質・量の低下、栄養障害による体重減少を引き起こすなど、フレイルとの親和性が非常に高く、その進展をくい止めなければならない。室氏は、COPDやフレイルの簡易的なスクリーニングに「COPD-Q」「COPD-PS」「簡易フレイル・インデックス」など、診察室でも使える質問票の活用を勧めた。　COPDの受診勧奨を自治体として行っている山村町長は、「ハイリスクの方と治療中断者を特定し、受診勧奨のはがきを対象者に送付することで、受診率を上げることができた」と、実際の対策事例を紹介。　講演を聞いた松嶋氏は、診断後も本数は減ったものの喫煙は続いており、治療も受けていないことを明かした。「フレイルという言葉を今回初めて知ったので、COPDの治療を早く行うことが大事だと思いました。子供もいて、将来寝たきりになると困るので、すぐに受診します」と語った。また、その場でセルフチェックを行い、COPD-PSで5点だったことを踏まえ、「喫煙経験のある方はぜひ自分でチェックして、COPDの可能性がある場合は受診しましょう！」と呼び掛けた。

　コントロール不良の中等症～重症喘息児の治療において、標準治療にデュピルマブ（インターロイキン-4受容体のαサブユニットを遮断する完全ヒトモノクローナル抗体）を追加すると、標準治療単独と比較して、急性増悪の発生が減少し、肺機能や喘息コントロールが改善することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのLeonard B. Bacharier氏らが行った「Liberty Asthma VOYAGE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年12月9日号で報告された。追加効果を評価する国際的な第III相試験　研究グループは、コントロール不良の中等症～重症喘息の小児の治療におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的に、国際的な二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を実施した（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢6～11歳で、Global Initiative for Asthma（GINA）ガイドラインに基づき、コントロール不良の中等症～重症の喘息と診断された患児であった。　被験者は、デュピルマブ（体重≦30kgは100mg、＞30kgは200mg）またはプラセボを、2週ごとに52週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。すべての患児が、一定の用量の標準的な基礎治療を継続した。　主要エンドポイントは、重度の急性増悪の年間発生率。副次エンドポイントは、12週時の気管支拡張薬投与前の予測1秒量の割合（ppFEV1）と、24週時の質問者記入式の喘息管理質問票7（ACQ-7-IA）のスコアのベースラインからの変化などであった。　エンドポイントは、次の2つの主要有効性解析集団で評価された。（1）喘息の表現型が2型炎症（ベースラインの血中好酸球数≧150/mm3または呼気中一酸化窒素濃度≧20ppb）の患者、（2）ベースラインの血中好酸球数≧300/mm3の患者。有害事象プロファイルは許容範囲　408例が登録され、デュピルマブ群に273例、プラセボ群に135例が割り付けられた。2型炎症の集団は、デュピルマブ群236例（平均年齢8.9±1.6歳、男児64.4％）、プラセボ群114例（9.0±1.6歳、68.4％）であり、好酸球数≧300/mm3の集団は、それぞれ175例（8.9±1.6歳、66.3％）および84例（9.0±1.5歳、69.0％）であった。追跡期間中央値は365日だった。　2型炎症の集団における重度急性増悪の補正後年間発生率は、デュピルマブ群が0.31（95％信頼区間[CI]：0.22～0.42）と、プラセボ群の0.75（0.54～1.03）に比べ有意に低かった（デュピルマブ群の相対リスク減少率：59.3％、95％CI：39.5～72.6、p＜0.001）。また、好酸球数≧300/mm3の集団でも、重度急性増悪の補正後年間発生率はデュピルマブ群で良好であった（0.24［95％CI：0.16～0.35］vs.0.67［0.47～0.95］、デュピルマブ群の相対リスク減少率：64.7％、95％CI：43.8～77.8、p＜0.001）。　ppFEV1のベースラインから12週までの変化の平均値（±SE）は、デュピルマブ群は10.5±1.01ポイントであり、プラセボ群の5.3±1.4ポイントに比し有意に大きく（平均群間差：5.2ポイント、95％CI：2.1～8.3、p＜0.001）、肺機能の改善が認められた。この効果は、2型炎症の集団（プラセボ群との最小二乗平均の差：5.2、95％CI：2.1～8.3）と好酸球数≧300/mm3の集団（同5.3、1.8～8.9）でほぼ同程度であった。　24週時におけるACQ-7-IAスコア（減少幅が大きいほど喘息コントロールが良好）のベースラインからの変化の最小二乗平均（±SE）は、2型炎症の集団ではデュピルマブ群は－1.33±0.05、プラセボ群は－1.00±0.07（プラセボ群との最小二乗平均の差：－0.33、95％CI：－0.50～－0.16）、好酸球数≧300/mm3の集団ではそれぞれ－1.34±0.06および－0.88±0.09（同－0.46、－0.67～－0.26）であり、いずれもデュピルマブ群で有意に優れた（双方ともp＜0.001）。　52週の試験期間中に、有害事象はデュピルマブ群83.0％、プラセボ群79.9％で発現した。頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（デュピルマブ群18.5％、プラセボ群21.6％）、上気道感染症（12.9％、13.4％）、咽頭炎（8.9％、10.4％）、インフルエンザ（7.4％、9.0％）などであり、注射部位反応による紅斑がそれぞれ12.9％および9.7％で認められた。重篤な有害事象の発現率は両群で同程度だった（4.8％、4.5％）。喘息の増悪による入院が、デュピルマブ群の4例（1.5％）でみられた。　著者は、「この年齢層における生物学的製剤の上乗せ治療に関する無作為化試験はほとんど行われていないが、今回の研究で、デュピルマブは臨床的に意義のある肺機能の改善効果をもたらすとともに、バイオマーカー主導型のアプローチの効用性が明らかとなった」としている。

「小児トリセツシリーズ」始動！アレルギー診療をマスターせよ小児におけるアレルギー疾患は増加の一途をたどっている。今やアレルギー診療は小児医療にとってコモンスキルといえる。しかし、アレルギー診療は外来のなかで話を聞き、診察と鑑別を繰り返し、対応を考えるということを短時間に行わなければならない非常にタフな分野である。専門性の高い食物アレルギーや気管支喘息の長期管理などは専門医にお任せ、という医師も多いだろう。しかし「誰でも、アレルギーは診れる」。本書は専門医ではないけれど、患者に相談されたときに的確に専門医レベルの対応ができるようになるためのマニュアルである。臨床で知りたいことがすぐわかる！「小児感染症のトリセツREMAKE」に続く、第一線・気鋭の単独著者による小児トリセツシリーズがついに始動。「トリセツ」で小児科医療はもっと面白くなる。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    小児アレルギーのトリセツ定価3,960円（税込）判型B6変判頁数240頁発行2021年10月監修笠井 正志編集岡藤 郁夫著者田中 裕也電子版でご購入の場合はこちら

　重症喘息の治療において、抗インターロイキン-23p19モノクローナル抗体リサンキズマブに有益性はなく、プラセボと比較して初回の喘息悪化までの期間が短く、喘息悪化の年間発生率が高いことが、英国・レスター大学のChristopher E. Brightling氏らの検討で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年10月28日号に掲載された。9ヵ国の第IIa相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、重症喘息の成人患者におけるリサンキズマブの有効性と安全性の評価を目的とする24週間の第IIa相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、9ヵ国48施設が参加し、2015年8月～2018年2月の期間に実施された（AbbVieとBoehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、スクリーニングの少なくとも1年前に喘息と診断され、中～高用量の吸入コルチコステロイドと、1種以上の長期管理薬（controller）の投与を受けている患者であった。　被験者は、リサンキズマブ90mgを4週ごとに皮下投与する群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。治療期間は24週で、観察期間は16週であった。　主要エンドポイントは、24週の治療期間中における初回の喘息悪化までの期間とされた。喘息悪化は、（1）ベースラインから2日以上持続する悪化（朝の最大呼気流量［PEF］の30％以上の減少、または24時間におけるレスキュー薬の噴霧回数のベースラインから50％以上の増加［噴霧回数の4回以上の増加に相当］）、（2）重度の喘息増悪、（3）5項目喘息コントロール質問票（ACQ-5）のスコア（0～6点、点数が高いほどコントロールが不良）の0.75点以上の増加のいずれかと定義された。初回喘息悪化までの期間：40日vs.86日　214例が登録され、リサンキズマブ群に105例（平均年齢［±SD］54±11歳、女性65.7％）、プラセボ群に109例（52±13歳、58.7％）が割り付けられた。　初回喘息悪化までの期間中央値は、リサンキズマブ群が40日と、プラセボ群の86日に比べ短かった（ハザード比[HR]：1.46、95％信頼区間[CI]：1.05～2.04、p＝0.03）。　また、喘息悪化の年間発生の率比は1.49（95％CI：1.12～1.99）、重度急性増悪の年間発生の率比は1.13（0.75～1.70）であり、いずれもリサンキズマブ群のほうが不良であった。　喀痰を用いたトランスクリプトーム経路解析では、リサンキズマブによって、ナチュラルキラー細胞と細胞傷害性T細胞の活性化に関与する遺伝子、および1型ヘルパーT細胞と17型ヘルパーT細胞の転写因子の活性化に関与する遺伝子が、ダウンレギュレートされたことが示された。　リサンキズマブ療法に関連する安全性の懸念はなく、有害事象および重篤な有害事象の発生は両群で同程度であった。　著者は、「リサンキズマブは喀痰細胞数に影響を及ぼさなかったが、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー細胞を介する気道免疫に関連する遺伝子経路を減弱させた。これらの知見は、喘息治療の標的としてのインターロイキン-23/17型ヘルパーT細胞連関の役割を弱体化するものである」としている。