以前よりだいぶ増えてきたとはいえ、日本の静脈血栓症の発症リスクは欧米ほど高くない。症状はあるけど画像診断にて末梢側に血栓を認めた症例に抗凝固薬をどのくらい使用したらよいか？ 実臨床では迷うケースが多い。静脈血栓症の症候は下肢痛、浮腫なのであるが、重症度にはばらつきが大きい。神経質な症例ではわずかの浮腫も気になるし、大まかな人もいる。症状があって、静脈血栓を見つけたら抗凝固薬を始めるだろう。静脈血栓の多くは6週経過しても3ヵ月経過しても消失することは少ない。静脈血栓としては末梢側にあっても、これから近位置部に進展するかもしれないし、末梢から肺に塞栓を起こすかもしれない。6週間を標準とされても6週間目で中止してよいか否か、臨床医は個別に判定せざるを得ない。　本研究は402例と少数であるが6週間の標準治療終了後に症例をさらに6週間リバーロキサバンを継続する群とプラセボ群に振り分けた。2年まで経過を観察したところ、6週間追加した群にて末梢のDVTの発現率が低かった。症例が少ないので差は出ないが重篤な出血は6週追加群のほうが数値としては多かった。症候がある末梢の静脈血栓の症例に対して、筆者は開始した経口抗凝固薬を止める勇気がないことが多い。薬を始めるにも医師・患者には勇気が必要であるし、薬を止めるときにも同様の勇気が必要となる。ランダム化比較試験のエビデンスは決め難きを決めざるを得ない臨床医の判断の材料にはなる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重篤例への6つの治療（免疫調整薬治療、回復者血漿療法、抗血小板療法、抗凝固療法、抗ウイルス薬治療、コルチコステロイド治療）の検証が行われている「REMAP-CAP試験」から、事前規定の長期（180日）アウトカムの解析結果が、オーストラリア・メルボルン大学のAlisa M. Higgins氏ら同研究グループによって報告された。同試験の既報の主要アウトカム（短期21日）の報告では、IL-6阻害薬（免疫調整薬）にベネフィットがある一方、抗ウイルス薬、anakinra（免疫調整薬）、回復者血漿（免疫グロブリン）、抗凝固療法、抗血小板療法にはベネフィットがないことが示されていた。JAMA誌オンライン版2022年12月16日号掲載の報告。6つの治療について、180日目までの生存を解析　REMAP-CAP試験は、パンデミック/非パンデミックでの重度の肺炎患者に対する複数の治療を評価する国際多施設共同無作為化プラットフォーム試験で現在も進行中である。本論で報告されたCOVID-19重篤例への6つの治療の、事前に規定された2次解析には、14ヵ国197地点で2020年3月9日～2021年6月22日に4,869例のCOVID-19重篤成人患者が登録された。最終180日フォローアップは、2022年3月2日に完了した。　被験者は、6つの治療のうちの1つ以上の介入に無作為に割り付けられた（免疫調整薬治療群2,274例、回復者血漿療法群2,011例、抗血小板療法群1,557例、抗凝固療法群1,033例、抗ウイルス薬治療726例、コルチコステロイド治療401例）。　2次解析の主なアウトカムは、180日目までの生存で、ベイズ区分指数モデルを用いて解析した。ハザード比（HR）が1未満は生存の改善（優越性）を示し、1超は生存の悪化（有害）を示すものとした。無益性は、アウトカムでの相対的な改善が20％未満で、HRが0.83超で示される場合とした。6ヵ月生存改善の確率、IL-6阻害薬99.9％超、抗血小板療法95％　無作為化を受けた4,869例（平均年齢59.3歳、女性1,537例［32.1％］）において、4,107例（84.3％）がバイタル情報を有し、2,590例（63.1％）が180日時点で生存していた。　IL-6阻害薬は、対照と比較した6ヵ月生存改善の確率が99.9％超であった（補正後HR：0.74、95％信用区間[CrI]：0.61～0.90）。抗血小板療法は、同95％であった（0.85、0.71～1.03）。　一方、試験定義の統計的な無益性（HR＞0.83）の確率が高かったのは、抗凝固療法（確率99.9％、補正後HR：1.13［95％CrI：0.93～1.42］）、回復者血漿療法（99.2％、0.99［0.86～1.14］）、ロピナビル・リトナビル配合剤（抗ウイルス薬）（96.6％、1.06［0.82～1.38］）で、有害である確率が高かったのはヒドロキシクロロキン（免疫調整薬）（96.9、1.51［0.98～2.29］）、ロピナビル・リトナビル配合剤＋ヒドロキシクロロキン（96.8、1.61［0.97～2.67］）。コルチコステロイドは、早期に試験中止となり規定の統計解析要件を満たさなかったが、さまざまな投与戦略が用いられたヒドロコルチゾンの6ヵ月生存改善の確率は57.1～61.6％であった。　著者は、「全体的に、既報の短期の結果を踏まえて、当初の院内治療の効果は、ほとんどの治療で6ヵ月間変わらなかったことが示された」とまとめている。

　主に経橈骨動脈アプローチによる初回経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、bivalirudinのボーラス投与＋PCI後2～4時間の高用量点滴静注は、ヘパリンのボーラス投与と比較し、30日全死亡/大出血の発生が有意に低下した。中国・General Hospital of Northern Theater CommandのYi Li氏らが、中国63都市の87施設で実施した医師主導の無作為化非盲検比較試験「Bivalirudin With Prolonged Full-Dose Infusion During Primary PCI Versus Heparin Trial-4 trial：BRIGHT-4試験」の結果を報告した。初回PCIを受けるSTEMI患者を対象にbivalirudinとヘパリンを比較したこれまでの無作為化試験では、bivalirudinの用法・用量あるいは糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の併用の有無など試験方法が異なるため、矛盾する結果が報告されていた。Lancet誌2022年11月26日号掲載の報告。bivalirudinのボーラス投与＋高用量静注投与vs.未分画ヘパリン単独投与　研究グループは、線溶療法、抗凝固薬、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の投与歴がなく、発症後48時間以内に初回PCI（橈骨動脈アクセスを優先）を受けるSTEMI患者を、bivalirudin群または未分画ヘパリン単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。盲検化は実施しなかった。　bivalirudin群では、冠動脈造影前に0.75mg/kgを急速静注し、続いてPCI施行中および施行後2～4時間に1時間当たり1.75mg/kgを点滴静注した。未分画ヘパリン単独群では、冠動脈造影前に70U/kgを急速静注した。両群とも、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬（tirofiban）はPCI施行中の血栓合併症に対してのみ投与可とし、全例に抗血小板薬2剤併用療法（アスピリンとクロピドグレルまたはチカグレロル）が施行された。　主要評価項目は、30日以内の全死因死亡または大出血（BARC出血基準3～5）の複合とし、intention-to-treat解析を行った。　2019年2月14日～2022年4月7日の期間に、計6,016例が無作為化された（bivalirudin群3,009例、未分画ヘパリン単独群3,007例）。カテーテル室への移動中に死亡した6例と冠動脈造影に適さないと判断された2例を除く6,008例のうち、5,593例（93.1％）で橈骨動脈アクセスが使用された。30日全死因死亡/大出血の複合イベントはbivalirudin群で31％有意に低下　主要評価項目のイベント発生は、未分画ヘパリン単独群（132例、4.39％）と比較しbivalirudin群（92例、3.06％）で少なく、群間差は1.33％（95％信頼区間[CI]：0.38～2.29）、ハザード比（HR）は0.69（95％CI：0.53～0.91、p＝0.0070）であった。　30日以内の全死因死亡は、未分画ヘパリン単独群で118例（3.92％）、bivalirudin群で89例（2.96％）が報告され（HR：0.75、95％CI：0.57～0.99、p＝0.0420）、大出血はそれぞれ24例（0.80％）および5例（0.17％）発生した（HR：0.21、95％CI：0.08～0.54、p＝0.0014）。　30日以内の再梗塞/脳卒中/虚血による標的血管再血行再建の発生率は、両群間で有意差はなかった。また、30日以内のステント血栓症は、bivalirudin群で11例（0.37％）、未分画ヘパリン単独群で33例（1.10％）の発生が報告された（p＝0.0015）。

　未治療の発作性心房細動に対するクライオ（冷凍）バルーンアブレーションによる初期治療は、抗不整脈薬と比較して、3年間の追跡期間における持続性心房細動の発生率および心房頻脈性不整脈の再発率が低いことが、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJason G. Andrade氏らがカナダの18施設で実施した医師主導の無作為化非盲検評価者盲検試験「EARLY-AF試験」の結果、示された。心房細動は慢性化する進行性の疾患で、心房細動の持続は血栓塞栓症や心不全のリスクを増加させる。初期治療としてのカテーテルアブレーションは、心房細動の発症機序に作用し持続性心房細動への移行を抑制する可能性が期待されていた。NEJM誌オンライン版2022年11月7日号掲載の報告。全例に心臓モニタを植え込み、3年間追跡　研究グループは、症候性の発作性心房細動および、無作為化前24ヵ月以内に1回以上心電図で記録された心房細動のエピソードを有し、クラスIまたはクラスIII抗不整脈薬による治療歴のない18歳以上の患者を、冷凍バルーンアブレーション群（以下、アブレーション群）または抗不整脈薬群に無作為に割り付けた。患者は、登録時に全例が植込み型心臓モニタを植え込み、データの自動送信は毎日、手動送信は毎週行われるとともに、治療開始後7日目の電話連絡、3、6、12ヵ月時およびその後は6ヵ月ごとの来院で、少なくとも3年間追跡された。なお、アブレーション群では、経口抗凝固療法をアブレーション後3ヵ月以上実施した。　主要評価項目は、持続性心房細動（7日間以上持続する、または48時間～7日間持続し停止に除細動を要した心房頻脈性不整脈）の初発、ならびに心房頻脈性不整脈（30秒以上の心房細動、心房粗動、心房頻拍）の再発、副次評価項目は不整脈負荷（心房細動の時間の割合）、QOL、救急外来受診、入院、安全性などであった。　2017年1月17日～2018年12月21日に計303例が登録され、154例がアブレーション群、149例が抗不整脈薬群に無作為に割り付けられた。冷凍バルーンアブレーション群で持続性心房細動への移行率が低い　3年間の追跡期間において、主要評価項目の持続性心房細動はアブレーション群で1.9％（3/154例）、抗不整脈薬群では7.4％（11/149例）に発生し（ハザード比[HR]：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.70）、心房頻脈性不整脈の再発はそれぞれ56.5％（87/154例）、77.2％（115/149例）に認められた（HR：0.51、95％CI：0.38～0.67）。　心房細動の時間の割合（中央値）は、アブレーション群で0％（四分位範囲[IQR]：0.00～0.12）、抗不整脈薬群で0.24％（0.01～0.94）であった。また、3年時にアブレーション群で5.2％（8例）、抗不整脈薬群で16.8％（25例）が入院していた（相対リスク：0.31、95％CI：0.14～0.66）。重篤な有害事象は、アブレーション群で7例（4.5％）、抗不整脈薬群で15例（10.1％）に認められた。

　中国人の脳底動脈閉塞患者において、脳梗塞発症後12時間以内の静脈内血栓溶解療法を含む血管内血栓除去術は、静脈内血栓溶解療法を含む最善の内科的治療と比較して90日時点の機能予後を改善したが、手技に関連する合併症および脳内出血と関連することが、中国科学技術大学のChunrong Tao氏らが中国の36施設で実施した医師主導の評価者盲検無作為化比較試験の結果、示された。脳底動脈閉塞による脳梗塞に対する血管内血栓除去術の有効性とリスクを検討した臨床試験のデータは限られていた。NEJM誌2022年10月13日号掲載の報告。発症後12時間以内の症例で、90日後のmRSスコア0～3達成を比較　研究グループは、18歳以上で発症後推定12時間以内の脳底動脈閉塞による中等症～重症急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが10以上［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的重症度が高い］）を、内科的治療＋血管内血栓除去術を行う血管内治療群と内科的治療のみを行う対照群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　内科的治療は、ガイドラインに従って静脈内血栓溶解療法、抗血小板薬、抗凝固療法、またはこれらの併用療法とした。血管内治療は、ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引、バルーン血管形成術、ステント留置、静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼまたはウロキナーゼ）、またはこれらの組み合わせが用いられ、治療チームの裁量に任された。　主要評価項目は、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS）（範囲：0～6、0は障害なし、6は死亡）が0～3の良好な機能的アウトカム。副次評価項目は、90日時点のmRSが0～2の優れた機能的アウトカム、mRSスコアの分布、QOLなどとした。また、安全性の評価項目は、24～72時間後の症候性頭蓋内出血、90日死亡率、手技に関連する合併症などであった。良好な機能的アウトカム達成、血管内治療群46％、対照群23％　2021年2月21日～2022年1月3日の期間に507例がスクリーニングを受け、このうち適格基準を満たし同意が得られた340例（intention-to-treat集団）が、血管内治療群（226例）と対照群（114例）に割り付けられた。静脈内血栓溶解療法は血管内治療群で31％、対照群で34％に実施された。　90日後の良好な機能的アウトカムは、血管内治療群104例（46％）、対照群26例（23％）で認められた（補正後率比：2.06、95％信頼区間[CI]：1.46～2.91、p＜0.001）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では12例（5％）に発生したが、対照群では発生しなかった。　副次評価項目については、概して主要評価項目と同様の結果であった。　安全性に関して、90日死亡率は、血管内治療群で37％、対照群で55％であった（補正後リスク比：0.66、95％CI：0.52～0.82）。手技に関連する合併症は、血管内治療群の14％に発生し、動脈穿孔による死亡1例が報告された。

　医師は目の前の患者の予後の改善に努力する。10年以上の長いスパンで考えることはない。未来を見通して、将来増える疾患への対応を考えるのは製薬企業なのであろうか？　ヘパリンは分子量の異なる各種分子の混合物である。吸収、代謝にばらつきがある。静脈投与と容量調節が必須である。低分子成分を抽出すると吸収、代謝が均一な「低分子ヘパリン」を作ることができる。均質な低分子なので「皮下注可能」、「容量調節不要」との利点がある。個別の患者による家庭での自己皮下注の可能性も開ける。静脈血栓の予防、治療のために日本でもフラグミンなどの適応を拡大しておく選択はあったが、選択してこなかった。　本試験では低分子ヘパリンとしてtinzaparinが選択された。日本では承認されていないので筆者も物質の詳細は知らない。1日1度の皮下注が可能となっているので、作用時間が延長する工夫がなされているのだと思う。　大腸がんの術後に日本では予防的抗凝固療法が普及しているだろうか？ 人類は共通と仮定してランダム化比較試験による標準治療の転換を行なってきたが、周囲の日本の患者さんの血栓リスクは欧米人より低いと思う。本研究では標準治療と長期のtinzaparinが比較された。標準治療は入院期間内の標準的抗凝固療法である。退院して活動すれば血栓リスクは下がると想定するが、それでも2ヵ月までのtinzaparinを標準治療と比較したのが本研究である。3年追跡しても両群間に大きな比較はなかった。　新薬開発のランダム化比較試験は世界の均質性を前提とする。意外に世界には各地域独自の特徴がある。各地域の特徴は国際共同試験の妥当性を担保できないほど大きいのではないか？ 筆者は、現時点ではランダム化比較試験の科学性を重視するほうであるが、革新的な新規評価法が生まれることにも期待している。

　低分子量ヘパリンtinzaparinによる大腸がん切除術の周術期抗凝固療法は、投与期間を延長しても入院中のみの投与と比較して、静脈血栓塞栓症と術後大出血の発現率は両群で類似していたが、無病生存および全生存を改善しなかった。カナダ・オタワ大学のRebecca C. Auer氏らが、カナダ・ケベック州とオンタリオ州の12病院で実施した無作為化非盲検比較試験「PERIOP-01」の結果を報告した。低分子量ヘパリンは、前臨床モデルにおいてがん転移を抑制することが示されているが、がん患者の全生存期間延長は報告されていない。周術期は、低分子量ヘパリンの転移抑制効果を検証するのに適していると考えられることから、約35％の患者が術後に再発するとされる大腸がん患者を対象に臨床試験が行われた。BMJ誌2022年9月13日号掲載の報告。術前から術後56日間の血栓予防と、術後入院期間中のみの血栓予防を比較　研究グループは、2011年10月25日～2020年12月31日の期間に、病理学的に浸潤性結腸・直腸腺がんと確定診断され、術前検査で転移を認めず外科的切除術が予定されたヘモグロビン値8g/dL以上の成人（18歳以上）614例を、血栓予防を目的としたtinzaparin 4,500 IU/日皮下投与を、手術決定時（無作為化後24時間以内）から術後56日間継続する期間延長群と、術後1日目から入院期間中のみ行う院内予防群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、3年時点の無病生存（局所領域再発、遠隔転移、2次原発がん［同一がん］、2次原発がん［他のがん］、または死亡を伴わない生存と定義）、副次評価項目は静脈血栓塞栓症、術後大出血合併症、5年全生存などとし、intention-to-treat解析を実施した。　なお、本試験は、無益性のため中間解析後に早期募集中止となった。周術期の抗凝固療法、期間延長でも3年時の無病生存は改善せず　主要評価項目のイベント発生は、期間延長群で307例中235例（77％）、院内予防群で307例中243例（79％）であった（ハザード比[HR]：1.1、95％信頼区間[CI]：0.90～1.33、p＝0.4）。　術後静脈血栓塞栓症は、期間延長群5例（2％）、院内予防群4例（1％）に認められた（p＝0.8）。また、術後1週間の手術関連大出血はそれぞれ1例（＜1％）および6例（2％）報告された（p＝0.1）。　5年全生存率は、期間延長群89％（272例）、院内予防群91％（280例）で有意差は認められなかった（HR：1.12、95％CI：0.72～1.76、p＝0.1）。　著者は今回の研究の限界として、非盲検試験であること、結腸がんと直腸がんの両方を組み込んだこと、また中間解析の結果を踏まえて早期に試験中止に至ったことなどを挙げている。

　6月13日に日本静脈学会は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における血栓症予防および抗凝固療法の診療指針 Ver.4.0』を発刊した。今回の改訂点は、コロナに罹患した際の国内での血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を調査したCLOT-COVID研究のエビデンスが追加されたこと。また、今回より日本循環器学会が参加している。　本指針は、日本静脈学会、肺塞栓症研究会、日本血管外科学会、日本脈管学会の4学会合同で、出血リスクの高い日本人を考慮し、中等症II、重症例に限って選択的に保険適用のある低用量未分画ヘパリンを推奨するために、昨年1月にVer.1.0が発表された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は深部静脈血栓症、肺塞栓症および出血のリスク因子であることが、スウェーデンにおけるCOVID-19の全症例を分析した自己対照ケースシリーズ（SCCS）研究およびマッチドコホート研究で示された。スウェーデン・ウメオ大学のIoannis Katsoularis氏らが報告した。COVID-19により静脈血栓塞栓症のリスクが高まることは知られているが、リスクが高い期間やパンデミック中にリスクが変化するか、また、COVID-19は出血リスクも高めるかどうかについては、ほとんどわかっていなかった。著者は、「今回の結果は、COVID-19後の静脈血栓塞栓症の診断と予防戦略に関する推奨に影響を与えるだろう」とまとめている。BMJ誌2022年4月6日号掲載の報告。スウェーデンのCOVID-19全患者約105万7千例を解析　研究グループは、スウェーデン公衆衛生庁の感染症サーベイランスシステム「SmiNet」を用い、2020年2月1日～2021年5月25日の期間における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）検査陽性例（初感染者のみ）の個人識別番号を特定するとともに、陽性者1例につき年齢、性別、居住地域をマッチさせた陰性者4例を特定し、入院、外来、死因、集中治療、処方薬等に関する各登録とクロスリンクした。　SCCS研究では、リスク期間（COVID-19発症後1～7日目、8～14日目、15～30日目、31～60日目、61～90日目、91～180日目）における初回深部静脈血栓症、肺塞栓症または出血イベントの発生率比（IRR）を算出し、対照期間（2020年2月1日～2021年5月25日の期間のうち、COVID-19発症の－30～0日とリスク期間を除いた期間）と比較。マッチドコホート研究では、COVID-19発症後30日以内における初回および全イベントのリスク（交絡因子［併存疾患、がん、手術、長期抗凝固療法、静脈血栓塞栓症の既往、出血イベント歴］で補正）を対照群と比較した。　解析対象は、SCCS研究ではCOVID-19患者105万7,174例、マッチドコホート研究では対照407万6,342例であった。COVID-19発症後数ヵ月間は有意に高い　対照期間と比較し、深部静脈血栓症はCOVID-19発症後70日目まで、肺塞栓症は110日目まで、出血は60日日目までIRRが有意に増加した。とくに、初回肺塞栓症のIRRは、COVID-19発症後1週間以内（1～7日）で36.17（95％信頼区間[CI]：31.55～41.47）、2週目（8～14日）で46.40（40.61～53.02）であった。また、COVID-19発症後1～30日目のIRRは、深部静脈血栓症5.90（5.12～6.80）、肺塞栓症31.59（27.99～35.63）、出血2.48（2.30～2.68）であった。　交絡因子補正後のCOVID-19発症後1～30日目のリスク比は、深部静脈血栓症4.98（95％CI：4.96～5.01）、肺塞栓症33.05（32.8～33.3）、出血1.88（1.71～2.07）であった。率比は、重症COVID-19患者で最も高く、スウェーデンでの流行の第2波および第3波と比較し第1波で高かった。同期間におけるCOVID-19患者の絶対リスクは、深部静脈血栓症0.039％（401例）、肺塞栓症0.17％（1,761例）、出血0.101％（1,002例）であった。

　国内において、変異株により感染者数の著しい増加を認めた第4波以降に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患した際の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態に関するデータが不足している。そこで尼崎総合医療センターの西本 裕二氏らは国内16施設共同で後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、とくに重症COVID-19患者で予防的抗凝固療法が高頻度に行われていた。また、血栓症の全体的な発生率は実質的に低いものの、COVID-19が重症化するほどその発生率は増加したことが明らかになった。ただし、画像検査を受けた患者数が少ないため実質的な発生率が低く見積もられた可能性もあるとしている。Journal of Cardiology誌オンライン版2022年4月5日号掲載の報告。　研究者らが実施したCLOT-COVID Study（日本におけるCOVID-19患者での血栓症・抗凝固療法の診療実態を明らかにする研究）は、2021年4～9月に国内16施設でPCR検査によりCOVID-19と診断された入院患者を登録した後ろ向き多施設共同研究で、第4波と第5波でのCOVID-19患者の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を把握することなどを目的に実施された。対象者は予防的抗凝固療法の種類と用量に応じて7グループ（予防用量の未分画ヘパリン［UFH］、治療用量のUFH、予防用量の低分子ヘパリン［LMWH］、治療用量のLMWH、直接経口抗凝固薬［DOAC］、ワルファリン、その他）に分類された。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19と診断されて入院したのは2,894例で、平均年齢（±SD）は53±18歳、男性は1,885例（65％）であった。また、平均体重（±SD）は68.9±18.5kg、平均BMI（±SD）は25.3±5.4kg/m2であった。・D-ダイマーが測定された患者（2,771例）の中央値は0.8μg/mL（四分位範囲：0.5～1.3）であった。・1,245例（43％）が予防的抗凝固療法を受け、その頻度は軽症9.8％、中等症61％、重症97％とCOVID-19の重症度が高くなるほど増えた。・抗凝固療法に使用された薬剤の種類や投与量は、参加施設間で大きく異なったが、予防用量UFHは55％（685例）、治療用量UFHは13％（161例）、予防用量LMWHは16％（204例）、治療用量LMWHは0％、DOACは13％（164例）、ワルファリンは1.5％（19例）、その他は1.0％（12例）で使用された。・入院中、下肢の超音波検査は38例（1.3％）、下肢の造影CTは126例（4.4％）が受け、55例（1.9％）で血栓症を発症した。そのうち39例（71％）は静脈血栓塞栓症（VTE）で、VTE診断時のD-ダイマーは18.1μg/mL（四分位範囲：6.6～36.5）、入院から発症までの日数の中央値は11日（四分位範囲：4〜19）であった。・血栓症の発生率は、軽症0.2％、中等症1.4％、重症9.5％とCOVID-19が重症化するにつれて増加した。・57例（2.0％）で大出血が発生した。・158例（5.5%）が死亡し、その死因の81％はCOVID-19肺炎による呼吸不全であった。　研究者らは、COVID-19入院患者への予防的抗凝固療法は重症例になるほど高頻度に行われていたが、治療方針が参加施設間で大きく異なっており、各施設の判断や使用可能な薬剤が異なっていた可能性を示唆した。また今後、国内のCOVID-19患者に対する至適な予防的抗凝固療法についてその適応や抗凝固薬の種類、用量を明らかにすべく、さらなる研究が望まれると結んだ。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン（2022年改訂版）』が、7年ぶりの改訂となった。2度目の改訂となる今回は、末梢動脈疾患の疾病構造の変化と、それに伴う疾患概念の変遷、新たな診断アルゴリズムや分類法の登場、治療デバイスの進歩、患者背景にある生活習慣病管理やその治療薬の進歩などを踏まえた大幅な改訂となっている。第86回日本循環器学会学術集会（3月11～13日）で、末梢動脈疾患ガイドライン作成の合同研究班班長である東 信良氏（旭川医科大学外科学講座血管外科学分野）が、ガイドライン改訂のポイント、とくに第4章「慢性下肢動脈閉塞（下肢閉塞性動脈硬化症）」について重点的に解説した。末梢動脈疾患ガイドラインでは下肢閉塞性動脈疾患をLEADと区別　末梢動脈疾患ガイドラインで扱う末梢動脈疾患（Peripheral Arterial Disease：PAD）は、冠動脈以外の末梢動脈である四肢動脈、頸動脈、腹部内臓動脈、腎動脈、および大動脈の閉塞性疾患を指す。同じくPADと称されている上下肢閉塞性動脈疾患（Peripheral Artery Disease：PAD）との混同を避けるため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、下肢閉塞性動脈疾患についてはLEAD、上肢閉塞性動脈疾患についてはUEADと称し、区別している。　末梢動脈疾患ガイドラインは全20章で構成されており、各章・各節の冒頭で、診療の基本となるエッセンスや最も伝えたい概念を「ステートメント」として紹介している。また、Practical Question：PQとして、12個の臨床的話題を取り上げ、実臨床でいまだ明確な方針が示されていない臨床的課題について解説している。　PADの中で最も多くかつ重要な疾患がLEADである。LEADのリスクファクターや背景疾患の管理については、心血管イベントのリスクが高く、動脈硬化の4大因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙の管理が基本となる。末梢動脈疾患ガイドラインでは、とくに脂質異常症について厳しい管理を推奨している。本邦では、腎不全・透析もLEAD発症の独立した危険因子として非常に頻度が高いため、今回の末梢動脈疾患ガイドラインより新たに追加された。LEADの抗血栓療法については、前回のガイドラインに記載されていた抗血小板療法に加え、DOACの登場によって抗凝固療法の項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインではLEADの症候別アプローチを記載　LEADは、症状や虚血の程度により治療方針が大きく変化する。そのため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、無症候性LEAD、間歇性跛行、包括的高度慢性下肢虚血（Chronic Limb-Threatening Ischemia：CLTI）の3つに分類し、診断・治療の症候別アプローチを記載している。【無症候性LEAD】・無症候性LEADは、総じて下肢の予後が良好であるが、潜在的重症下肢虚血が一部含まれるため注意が必要である。下肢動脈病変の予防的血行再建術を行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【間歇性跛行】・間歇性跛行を訴える患者には、鑑別診断も兼ねた詳細な問診と身体診察を行う。下肢虚血の程度や間歇性跛行の機序を総合的に判断することが重要になる。病変評価には足関節上腕血圧比（ABI）の測定を行い、安静時のABIに異常を認めない場合は運動後のABI測定も推奨されている。・間歇性跛行の治療について、血行再建の要否は、日常生活で歩行機能の改善を見込めるか、運動を制限する合併疾患（狭心症、心不全、慢性呼吸器障害、筋骨格系の制限や神経障害など）の有無を評価したうえで決定する。保存的治療が優先され、末梢動脈疾患ガイドラインではとくに、運動療法の推奨が詳細に記載されている。・動脈硬化リスクファクターの是正、薬物療法、運動療法の検討を実施していない間歇性跛行患者には血行再建術は推奨されない。しかし、必要であれば次のとおり血行再建術を施行する。大動脈腸骨動脈領域はEVTを第1選択とする。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除を第1選択とする。大腿膝窩動脈病変領域は、25cm未満の短～中区域病変はEVT、長区域病変は外科的血行再建を第1選択とする。膝下動脈病変領域では、EVTは推奨されない（推奨クラスIII No benefit）、同様に、人工血管による大腿－下腿動脈バイパスも行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【CLTI】・包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）は、下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染などの肢切断リスクがあり、治療介入が必要な下肢を総称する概念だ。これまでは、「重症下肢虚血（Critical Limb Ischemia：CLI）」という用語が使われていたが、背景にある生活習慣病、とくに糖尿病や腎不全の増加といった疾病構造の変化から、高度虚血だけでなく、感染等が原因で肢切断になることもありうるため、近年の実臨床を反映したCLTIという用語が使われている。・CLTIの治療方針を決定する際は、全身のリスク評価、WIfI分類での局所評価、解剖学的評価の3点について、PLANコンセプトに基づくアルゴリズムで総合的に検討する。CLTIへの血行再建を施行する際は、全身リスクと創傷範囲の評価が重要だ。血行再建の推奨は次のとおり。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除術を第1選択とする。下腿足部動脈病変は、2年以上の生命予後が期待され、使用可能な自家静脈がある場合は、自家静脈バイパスを行うとしている。・末梢動脈疾患ガイドラインの今回の改訂で、創傷治癒、リハビリテーション、大切断、血行再建術後の薬物療法、血行再建術後の予後と二次予防といった項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインに動脈硬化症以外のさまざまな疾患　末梢動脈疾患ガイドラインの第6～19章には、動脈硬化症以外の原因によるPADについて、診断や治療に関する解説がなされている。東氏は「欧米のガイドラインではあまり記載されていないものも多く含んでおり、PADには動脈硬化症以外のさまざまな病因・疾患が潜んでいることを今一度振り返っていただき、治療法を誤らないためにも、ぜひ参考にしていただきたい」と、末梢動脈疾患ガイドラインの第4章以外の章の重要性についても強調。　PADは、冠動脈疾患や脳血管疾患に比べてはるかに国民の認知度が低く、予防や早期発見が遅れている。そのため、一般市民への啓発を目的として、末梢動脈疾患ガイドラインには第20章「市民・患者への情報提供」が、今回の改訂で新たに設けられた。本章では、とくに生活習慣病に伴うLEADを中心に概説している。　東氏は、今回の末梢動脈疾患ガイドライン改訂の要点として「主軸は欧米のガイドラインと呼応するように改訂したが、本邦のエビデンスをより多く取り入れ、実情に合う治療方針を目指した。本ガイドラインの英語版も作成中で、とくに民族性や文化が似ているアジア諸国の診断に役立つことを期待している」と発表を締めくくった。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者において、長期的な抗凝固療法に代わる治療法として経皮的左心耳閉鎖術（LAAC）が世界的に行われている。ビタミンK拮抗薬と比較して、死亡率と出血イベントは有意に少なく、QOLは大きく改善されているが、欧米からのデータが中心で、日本におけるデータは十分ではない。第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で原 英彦氏（東邦大学医療センター大橋病院）が国内23施設による初の大規模観察研究TERMINATOR Registryから最初の集計結果を報告した。　2019年にLAAC用デバイス「WATCHMAN」が日本で承認され、現在はその後継となる新型デバイス「WATCHMAN FLX」が登場している。そこで本研究は、NVAFで血栓塞栓リスクの高い日本人患者を対象に、左心耳閉鎖デバイス（WATCHMAN generation-2.5、WATCHMAN FLX）によるLAACの長期実臨床成績を明らかにすることを目的に実施された。主要評価項目は死亡、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、後遺症を残す脳卒中、全身性塞栓症または開心術や重大な血管内インターベンションを要する左心耳閉鎖デバイスもしくは手技関連事象とされた。　主な結果は以下の通り。・2019年9月～2021年8月に各施設でLAACを受けた743例が対象。平均年齢：74.9（±8.8）歳、持続性/永続性心房細動：61.9％、平均CHA2DS2スコア：3.2（±1.2）、平均CHA2DS2-VAScスコア：4.7（±1.5）、平均HAS-BLEDスコア：3.4（±1.0）、Clinical Frailty Scale：3.4（±1.3）、DOACの不適切低用量処方が11.2%で確認された。・植込み成功率は98.9%、4.2％でデバイスリリースの基準であるPASSクライテリアを満たしていなかった。37.3％でpartial recaptureが行われた。・術後の有害事象については、心タンポナーデ：0.9％、心嚢液貯留：1.1％、デバイス脱落：0.2％、仮性動脈瘤：0.1％と全体的に低発生率だった。・デバイスごとの留置手技時間はWATCHMAN gen2.5：53±36分、WATCHMAN FLX：57±30分とほぼ同等で、両デバイスとも30mm以上のサイズが多く使用されていた。・死亡（原因不明）は0.9％、脳卒中は2.2％、出血イベントは5.7％、デバイス関連血栓（DRT）は2.8％で発生。ただし、DRTによる脳卒中はすべてmRS＜2であった。・経口抗凝固薬の使用量は、退院時と比較し45日後には減少し、6ヵ月後にはさらに減少していた。　原氏は日本におけるLAACのリアルワールドデータは高い成功率を示し、6カ月間のフォローアップデータにおいてDRTなどの有害事象は他の研究と同等の低い発生率を示したとして、今後はより長期のフォローアップにより、この治療法が心房細動による心原性脳塞栓症を防ぎ、かつ出血イベントを減らすことができるかどうかを示していく必要があるとした。

　静脈血栓塞栓症（VTE）で入院後に長期経口抗凝固療法を受けた患者の探索的解析において、90日超の処方・投与についてアピキサバン（商品名：エリキュース）はワルファリンと比較して、再発VTEによる入院の発生割合をわずかだが有意に低下した。一方で、大出血による入院の発生割合に有意差はなかった。また、アピキサバンvs.リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）またはリバーロキサバンvs.ワルファリンのいずれの比較においても有意差はなかったという。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院/ハーバード大学医学大学院のAjinkya Pawar氏らが検討結果を報告した。VTE治療ガイドラインでは、経口抗凝固薬を用いた治療は90日以上と推奨されているが、90日超の継続投与での最適な薬剤に関するエビデンスは限定的であった。JAMA誌2022年3月15日号掲載の報告。アピキサバンvs.リバーロキサバンvs.ワルファリンの探索的解析　研究グループは、再発VTE、大出血による入院、および死亡のアウトカムについて、抗凝固療法開始90日後のアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリンの処方・投与を比較する探索的後ろ向きコホート試験を行った。fee-for-service Medicare（2009～17年）および2つの民間健康保険（2004～18年）のデータベースを用い、VTEで入院・退院後に経口抗凝固療法を開始し90日超の投与が継続された成人6万4,642例を対象に、VTE治療開始90日後の処方薬アピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリンについてアウトカムを比較した。　主要アウトカムは、再発VTEによる入院、大出血による入院で、傾向スコア重み付け法にて補正を行い解析した。患者は90日間の治療後も、治療中止、アウトカム発生、死亡、試験登録抹消またはデータが入手できる限り、エピソードの追跡を受けた。重み付けCox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算し評価した。再発VTE入院についてのみ、アピキサバン群vs.ワルファリン群で有意差　試験には、アピキサバン群9,167例（平均年齢71［SD 14］歳、女性5,491例［59.9％］）、リバーロキサバン群1万2,468例（69［14］歳、7,067例［56.7％］）、ワルファリン群4万3,007例（70［15］歳、2万5,404例［59.1％］）が包含された。　再発VTEに関する追跡期間中央値は109（IQR：59～228）日間、大出血に関しては同108（58～226）日間であった。　傾向スコア重み付けで補正後、再発VTE入院の発生率について、アピキサバン群はワルファリン群と比較して有意に減少したが（9.8 vs.13.5/1,000人年、HR：0.69［95％CI：0.49～0.99］）、リバーロキサバン群とでは有意差は認められなかった（9.8 vs.11.6、0.80［0.53～1.19］）。また、リバーロキサバン群とワルファリン群で有意差はなかった（11.6 vs.13.5、0.87［0.65～1.16］）。　大出血入院の発生率は、アピキサバン群44.4/1,000人年、リバーロキサバン群50.0/1,000人年、ワルファリン群47.1/1,000人年で、アピキサバン群vs.ワルファリン群のHR（95％CI）は0.92（0.78～1.09）、アピキサバン群vs.リバーロキサバン群では0.86（0.71～1.04）、リバーロキサバン群vs.ワルファリン群では1.07（0.93～1.24）であった。

　WellsスコアはWells PSにより2007年にまとめられた深部静脈血栓症のスクリーニングスコアで（Wells PS, et al. JAMA. 2006;295:199-207.）、これと血中D-ダイマー値を組み合わせることにより相当程度確実に深部静脈血栓症のスクリーニングを行うことができる。この有用性は2014年にオランダのGreersing GJらのメタ解析により確かめられた。これは以前ジャーナル四天王でも取り上げられたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う（「深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ」）。少し注意を要するとするのは、Wellsスコアの項目については施設により一部改変されている場合があること、判定法には2段階法と3段階法があることであるが、本論文ではWellsスコア原法の3段階解釈＋D-ダイマー値という最もオーソドックスな方法を採用している。今回の研究は、その方法により安全に深部静脈血栓症のスクリーニングが可能であること、かつそれにより下肢静脈エコー検査の施行率を47％減らすことができることを前向き試験で示したものである。　下肢静脈血栓症の頻度はアジアでは、台湾で行われた調査で人口10万人当たり16.5人であったのに対し、欧米では多くの地域で100人を超え、200人に迫る地域も珍しくない。わが国の発生頻度については正確な数字が提出されていないが、担がん患者や寝たきり老人、長期臥床者、ある種の術後患者などを除く、危険因子を持たない者での発生ということになると、いわゆるエコノミー症候群が問題にされる程度でしかない。わが国ではWellsスコアといってもあまり利用したことがない医師が多いのではないかと思われるが、これだけ発生頻度が異なれば、それは当たり前といえるかもしれない。本論文では入院患者、抗凝固療法中の患者、妊婦、肺塞栓症疑いの患者が除外されていることを限界としているが、深部静脈血栓症のスクリーニング法研究でこうした危険因子・修飾因子を持った患者を除外するのは当然だと考えられる。ここで妊婦が問題にされていることを意外に思われた方もいらっしゃると思うが、欧米では妊婦の死因の第1位が肺塞栓症なのである。これに対して、わが国では命に関わらない程度のものまで含めても、塞栓症は1,000例に1例程度の頻度にとどまっている。　同時に、わが国と欧米における臨床検査に対する考え方の違いやその理由も考えられなければならないだろう。わが国ではスクリーニングの段階でスコアリングを用いている医師そのものが少ないのではないかと思うが、それとは別に、多くの現場医師たちは下肢静脈エコーの簡易チェックや、場合によって（造影まで含めて）CT検査などを行うことをためらわないのではないかと思う。これは医療に対する考え方、疾病の頻度によるものだろうが、医師が自分の身を守るという側面もあることは忘れられてはならない。そう考えれば発生頻度の高い欧米において、有名誌にこうした論文が掲載されることは、現場の医師たちを守る意味も持っているとも考えられよう。ただし、こうした際に必ず付け加えているのだが、現場の医師たちの行動パターンの決定因子として医療保険制度の問題を無視することができない。わが国のように医療保険制度の充実した国においてはある程度over-examinationになったとしても、経済的に許容されるのに対し、そうでない国では時として社会的指弾の対象になりかねないからである。　この研究はあらためてWellsスコア＋血中D-ダイマー値の組み合わせによるスクリーニングの確実性・安全性を示したものではあるが、上述したGreersing GJらのメタ解に、とくに新しい知見を加えたものとは思われない。確かに大規模な前向き研究をすることには常に一定の意義があるが、すでにある程度の確度をもって結論の出ている問題について実施することの意義はどれだけあるのだろうか。この研究が積極的に付け加えた知見は、47％の下肢静脈エコー検査を安全に省略できるという一点だったといえる。多忙をきわめる医療現場において診察効率、経済効率が上がることは重要なことではあるが、（上述した議論とはやや矛盾するが）こうした有名誌に掲載されるだけの価値のある研究であるかには疑問がある。　このところの傾向として、純粋学問的に新しい知見を付け加えるというよりも、診断効率や経済効率を主題にした論文が有名誌に採用されるケースが目立つ。評者などはこうした傾向に首をかしげるものなのであるが、これは決して以前基礎研究者であった者の偏見というわけではないと思うのだが、いかがだろうか。

本連載では、がん治療時におさえておくべき心毒性・心血管リスクとその対策について、4名のエキスパートを迎え、2021年4月より第1回～第8回まで総説編として現在のがん治療における心毒性トピックを解説してきました。近年の分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤など新しいがん治療薬が開発される中で、心血管系合併症（心毒性）に対して診療を行う腫瘍循環器学は、今後ますます注目される領域です。今年の春より実際の心毒性症例に基づく症例問題を掲載する予定ですが、その前に、肺がん、乳がん、消化器がん、造血器腫瘍、放射線の治療に携わるCareNet.com会員医師（計1,051名）を対象に行った『心毒性に対するアンケート』（実施期間：2021年８〜9月）の結果をご紹介しながら、実臨床で苦慮されている点をあぶり出していきたいと思います。（表1）CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表2）上記を基に向井氏が作成画像を拡大するがん治療における心毒性は心不全、虚血性心疾患、高血圧症、不整脈、血栓塞栓症に分類されますが、実臨床で腫瘍医の先生方がお困りの疾患はやはり、第一位は心不全、第二位は血栓塞栓症でした。実際に腫瘍循環器外来に院内から紹介される疾患も同様の結果ではないでしょうか。心不全については、第2回アントラサイクリン心筋症（筆者：大倉 裕二氏）、第3回HER2阻害薬の心毒性（筆者：志賀 太郎氏）がそれぞれの心筋症の特徴やその対応の詳細な解説をしています。今、上記の表の結果を踏まえ、少し振り返ってみましょう。アントラサイクリン心筋症ではやはり、「3回予防できる」という言葉が強く印象に残りました。現在さらに新しいがん治療において心不全を呈する可能性の高い治療も増加しており、腫瘍循環器領域において治療に関する新たなエビデンスが確立することが期待されていますさらに、第二位の血栓塞栓症は、第8回がんと血栓症（草場 仁志氏）で解説しました。がん関連血栓症はがんの増殖・転移と深い関係があり、がん診療の各ステージにおいて最も頻度が高く、常に頭に置く必要のある代表的な心毒性です。過去の研究から胃がんと膵臓がんは血栓塞栓症の高リスク因子と報告されているが、アンケートの結果から、実地診療でも消化器領域と肝胆膵領域で血栓塞栓症への関心が高いことがうかがわれました。2018年にがん関連血栓症の中で、静脈血栓塞栓症に対して直接経口抗凝固薬のエビデンスが確立され、抗凝固療法は大きく変化しています。その一方で、動脈血栓塞栓症に対するエビデンスは未だ不足しており治療に関しても未だ不明な点が少なくありません。（図１）は、外来化学療法中の死亡原因を示しています。第一位はがんの進展によるものですが、第二位はがん関連血栓塞栓症でした。そして、抗凝固療法における出血の合併症など腫瘍循環器医が対応すべき多くの問題が残っています。（図1）画像を拡大する1）Khorana AA, et al. J Thromb Heamost. 2007;5:632-634.講師紹介

　深部静脈血栓症（DVT）の診断において、検査前臨床的確率とDダイマーを組み合わせた戦略は、超音波検査の実施回数を減少させつつDVTのリスクが低い患者群を特定できることが、カナダ・マックマスター大学のClive Kearon氏らが実施した前向き試験「Designer D-Dimer Deep vein thrombosis（4D）試験」で示された。これまでのコホート研究で、検査前臨床的確率が低いまたはWellsスコアが低くDダイマー陰性の患者はDVTを除外できることの安全性が示唆されていた。BMJ誌2022年2月15日号掲載の報告。低確率＋1,000ng/mL未満、中確率＋500ng/mL未満はDVTを除外　研究グループは、カナダの大学病院10施設の救急診療部または外来を受診した、DVTの症状または兆候を有する患者を前向きに登録し、3ヵ月間追跡した。　登録時、Wellsスコアを用いてDVT検査前臨床的確率を低確率（スコア：－2～0）、中確率（1、2）、高確率（3以上）に分類するとともにDダイマーを測定し、低確率でDダイマー1,000ng/mL未満、または中確率でDダイマー500ng/mL未満の患者は追加検査なしでDVTを除外できると判断。その他のすべての患者には超音波検査を実施した。最初の超音波検査が陰性で、低～中確率かつDダイマー＞3,000ng/mLまたは高確率かつDダイマー＞1,500ng/mLの患者には、1週間後に再度超音波検査を行った。超音波検査でDVTが認められた患者には、抗凝固療法を実施した。　主要評価項目は、3ヵ月時の症候性静脈血栓塞栓症とした。4D診断アルゴリズムで、超音波検査の必要性がほぼ半減　2014年4月～2020年3月の期間に1,508例の登録と解析が行われた。1,508例中173例（11.5％）が今回の4D診断アルゴリズムによりDVTと診断された（168例は来院日の超音波検査で、5例は1週間後の再検査で確認）。DVTと診断されず抗凝固療法を受けなかった1,275例のうち、8例（0.6％、95％信頼区間[CI]：0.3～1.2）が、追跡期間中に静脈血栓塞栓症を発症した。　従来のDVT診断戦略と比較すると、今回のアルゴリズムでは超音波検査の平均回数が患者1例当たり1.36回から0.72回に減少し、差は－0.64回（95％CI：－0.68～－0.60）で、相対的な47％の減少に相当した。　なお著者は、入院患者、抗凝固療法中の患者、妊婦、肺塞栓症疑いの患者などが除外されていることなどを研究の限界として挙げている。

　新型コロナウイルス感染症はほかの感染症と比較して血栓リスクが高いことは知られている。今回、日本静脈学会はこのコロナ第6波を受け、コロナ×血栓症に関する内容を多くの医療者に発信したいと、昨年11月10日（水）と12月7日（火）にクローズド開催した『災害としてのCOVID-19と血栓症Webセミナー』の編集動画を本ホームページへ公開した。　本学会は「日頃COVID-19治療に従事している医療従事者の皆さんのVTE対応への指標の一つとなるよう」思いを込めてセミナーを企画しており、本講演会については医師のみならず誰でも視聴可能だ。災害としてのCOVID-19と血栓症（前編）1『COVID-19患者で注意すべき血栓症・静脈血栓塞栓症とは？』　山下 侑吾氏（京都大学医学部附属病院　循環器内科）2『日本でもCOVID-19患者のVTE発症は多いのか？』　西本 裕二氏（兵庫県立尼崎総合医療センター　循環器内科）3『COVID-19：血栓症の診療指針と抗凝固療法の実際』　谷地 繊氏（JCHO東京新宿メディカルセンター 循環器内科）災害としてのCOVID-19と血栓症（後編）4『災害時VTEから考える自宅・宿泊療養患者さんのVTEの危険性』　岩田 英理子氏（JCHO南海医療センター心臓血管外科）5『静脈血栓症予防の理学療法　下肢運動と予防用弾性ストッキングの着用法』　杉山 悟氏（広島逓信病院）コメンテーター：　山本 尚人氏（浜松医療センター 血管外科）　佐戸川 弘之氏（福島県立医科大学附属病院 心臓血管外科）　福田 幾夫氏（吹田徳洲会病院 心臓血管センター長）　相川 志都氏（筑波メディカルセンター病院 心臓血管外科）

　21歳未満の若い誘発性静脈血栓塞栓症（VTE）患者において、6週の抗凝固療法は3ヵ月の同療法に対して、再発VTEリスクと出血リスクとのトレードオフに基づく非劣性基準を満たしたことが、米国・Johns Hopkins All Children's HospitalのNeil A. Goldenberg氏らによる無作為化試験「Kids-DOTT試験」で示された。VTEに対する抗凝固療法について、21歳未満の患者における至適な治療期間は不明であった。JAMA誌2022年1月11日号掲載の報告。5ヵ国42施設で417例を対象に無作為化試験　試験は、21歳未満の誘発性VTE患者に対する抗凝固療法について、6週投与は従来法の3ヵ月投与に非劣性であるとの仮説を検証するため、2008～21年に、5ヵ国42医療施設で登録された417例を対象に行われた（主要エンドポイントの最終受診評価は2021年1月）。主な除外条件は重度の抗凝固因子欠乏症またはVTE既往で、持続性の抗リン脂質抗体がなく、診断後6週時の再画像診断で血栓が解消または完全な閉塞は認められない患者を無作為化に2群に割り付け、6週（207例）または3ヵ月（210例）の抗凝固療法を行った。　主要有効性および安全性の評価は、治療割付盲検下の1年以内に、発生が中央で判定された症候性の再発VTEと臨床的に問題となる出血イベントであった。　主要解析はper-protocol集団における非劣性の評価で、非劣性の定義には、症候性再発VTEの絶対増加0％と臨床的に問題となる出血イベントの絶対リスク低下4％など、二変量のトレードオフが組み込まれた（二変量非劣性境界曲線の3つのポイント中の1ポイントとした）。主要有効性アウトカム1年累積発生率、6週群0.66％、3ヵ月群0.70％　無作為化された417例において、297例（年齢中央値8.3歳［範囲：0.04～20.9］、女性49％）が、主要per-protocol解析の基準を満たした。Kaplan-Meier法により、主要有効性アウトカムの1年累積発生率は、6週抗凝固療法群0.66％（95％信頼区間[CI]：0～1.95）、3ヵ月抗凝固療法群0.70％（0～2.07）だった。　両群の再発VTEおよび臨床的に問題となる出血イベントの絶対リスク差に基づき、非劣性が実証された。　有害事象の発生は、6週抗凝固療法群26％、3ヵ月抗凝固療法群32％で、最も頻度の高かった有害事象は発熱（それぞれ1.9％、3.4％）であった。

　集中治療室（ICU）に入室した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）成人患者において、アトルバスタチンによる治療はプラセボと比較し、安全性は確認されたが、静脈/動脈血栓症、体外式膜型人工肺（ECMO）使用および全死亡の複合エンドポイントの有意な減少は認められなかった。イラン・Rajaie Cardiovascular Medical and Research CentreのBehnood Bikdeli氏らINSPIRATION-S試験グループが、同国11施設で実施した2×2要因デザインの無作為化比較試験の結果を報告した。BMJ誌2022年1月7日号掲載の報告。アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例を比較　INSPIRATION-S（Intermediate vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation in Critically-ill Patients With COVID-19:An Open Label Randomised Controlled Trial [INSPIRATION] -statin）試験は、ICUに入室した18歳以上のCOVID-19患者をアトルバスタチン（20mg 1日1回経口投与）群とプラセボ群に無作為に割り付け、退院状況にかかわらず無作為化後30日間投与し行われた。　有効性の主要評価項目は、30日以内の静脈/動脈血栓症、ECMO使用および全死亡の複合とした。事前に規定した安全性の評価項目は、肝酵素値の基準値上限3倍以上の患者の割合、臨床的に診断された心筋症などであった。有効性および安全性の評価は、治療の割り付けについて盲検化された臨床イベント委員会が行った。　2020年7月29日～2021年4月4日に、605例が無作為化された（アトルバスタチン群303例、プラセボ群302例）。なお、605例中343例は、先行して行われた、予防的抗凝固療法としてのヘパリン（エノキサパリン）の中等量と標準量を比較するINSPIRATION試験にも無作為化されており、262例はINSPIRATION試験終了後に無作為化された。　INSPIRATION-S試験の主要解析対象集団は605例中、適格基準を満たしていなかった14例と試験薬が投与されなかった4例を除く587例（アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例）で、患者背景は年齢中央値57歳（四分位範囲：45～68）、女性256例（44％）であった。静脈/動脈血栓症・ECMO使用・全死亡の複合エンドポイントに両群で有意差なし　主要評価項目のイベントは、アトルバスタチン群で95例（33％）、プラセボ群で108例（36％）に認められた（オッズ比[OR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.58～1.21）。死亡は、アトルバスタチン群90例（31％）、プラセボ群103例（35％）であった（OR：0.84、95％CI：0.58～1.22）。静脈血栓塞栓症の発現率は、アトルバスタチン群2％（6例）、プラセボ群3％（9例）であった（OR：0.71、95％CI：0.24～2.06）。　心筋症は両群とも確認されなかったが、肝酵素値上昇はアトルバスタチン群で5例（2％）とプラセボ群で6例（2％）に認められた（OR：0.85、95％CI：0.25～2.81）。　なお、著者は「全体のイベント発生率が予想より低値であったため、臨床的に重要な治療効果を排除することはできない」とまとめている。

　観察研究にて、新型コロナウイルス感染による入院中の血栓イベント予防におけるDOACの価値は限定的とされた。血栓イベントリスクは退院後も高いと想定される。退院後の低分子ヘパリンの継続の根拠も確立されていない。本研究ではVTE risk 2～3以上、あるはD-dimer 500以上の症例を対象として抗凝固療法なしと1日10mgのrivaroxabanを比較するオープンラベルのランダム化比較試験である。退院後の抗凝固薬として標準治療は確立されていない。しかし、無治療と10mg rivaroxabanの比較試験の施行根拠を明確に説明することも難しい。本研究はブラジルの14の施設にて施行された。　一般的にランダム化比較試験は仮説検証試験として施行される。本研究は1国の、比較的少数（n=320）の仮説を生み出す研究である。血栓イベントリスクの高い症例が選択されているが、抗血栓薬なしの症例群でも退院後35日以内の血栓イベント発現率は9％（160例中15例）であった。この値には価値があると思う。今まで真剣に考えていなかったが、新型コロナウイルス感染の症例では退院後も油断はできない。血栓イベントリスクを評価して適切な対応が必要である。　さて、本試験では10mg/日のrivaroxabanと比較された。rivaroxaban群の血栓イベントは3％（159例中3例）と対象群よりも低かった。両群の出血イベントには差がなかった。　本研究成果を見て皆さんはどう考えるだろうか？ ランダム化比較試験であるため実験的研究である。研究に必要な費用はrivaroxabanメーカーであるBayer社が負担している。オープンラベルの本研究の成果により新型コロナウイルスによる入院後の血栓リスクの高い症例の血栓イベント予防の適応にてrivaroxabanを承認するのは難しいと思われる。　ランダム化比較試験は標準治療の転換に用いられる。標準治療の転換を目指すランダム化比較試験でもボランティアは自らリスクをとって参加することになる。試験の結果に応じて次世代の標準治療が転換される。医師・患者のみならず企業、規制当局も国際共同ランダム化比較試験による科学的根拠が標準治療の転換に必要と考えている。筆者は、本研究はランダム化比較試験とするよりも新型コロナウイルス感染後の血栓イベントリスクの高い症例の観察研究でよかったと思う。観察研究では企業の資金を得られなかったかもしれない。前向き国際共同観察研究にて、新型コロナウイルス感染後の血栓イベントリスクの高い症例の血栓イベントが10％程度あることを確認し、その後に薬剤介入の効果を検証するランダム化比較試験ができればよかった。本研究には価値はあるが、筆者は被験者にはなりたくないと思ってしまう研究であった。