静脈血栓塞栓症（VTE）に対する経口抗凝固薬の投与期間は、海外では初回3～6ヵ月の治療期間からの延長が推奨される場合があるが、直接経口抗凝固薬（DOAC）またはワルファリンの臨床アウトカムの違いは明らかにされていない。そこで、米国・カルフォルニア大学のMargaret C. Fang氏らが急性VTE患者を対象にDOACまたはワルファリンの抗凝固療法の6ヵ月以上の延長による「VTEの再発」「出血による入院」および「全死因死亡の割合」への影響を比較した。その結果、DOAC治療はVTEの再発リスク低下と関連し、臨床アウトカムの観点からVTEの長期治療にDOACの使用を支持すると報告した。JAMA Network Open誌2023年8月1日号掲載の報告。　本研究は2010～18年にVTE発症の診断を受け、6ヵ月以上の経口抗凝固薬（DOACまたはワルファリン）による治療を完了した18歳以上の成人を対象に実施したもの。対象者を最初の6ヵ月の治療期間終了後から抗凝固療法の中止、イベント発生、登録解除・研究追跡期間終了（2019年12月31日）まで追跡調査した。主要評価項目はVTEの再発、出血による入院、全死因死亡の100人年あたりの割合で、解析にはCox比例ハザードモデルが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月以上の抗凝固療法を受けたVTE患者計1万8,495例（75歳以上：5,477例［29.6％］、女性：8,973例［48.5％］）を解析。そのうちDOACによる治療は2,134例（11.5％）、ワルファリンによる治療は1万6,361例（88.5％）が受けていた。・未調整のイベント発生率について、VTEの再発はDOAC群のほうがワルファリン群よりも低かった（100人年あたりのイベント発生率：2.92［95％信頼区間[CI]：2.29～3.54］vs. 4.14［95％CI：3.90～4.38］）。出血は1.02（95％CI：0.66～1.39）vs. 1.81（95％CI：1.66～1.97）、全死因死亡は3.79（95％CI：3.09～4.49）vs. 5.40（95％CI：5.13～5.66）だった。・多変量解析後ではDOAC群でVTEの再発リスク低下と関連していた（調整ハザード比：0.66［95％CI：0.52～0.82］）。

　血栓溶解療法、冠動脈インターベンション（PCI）などの急性期再灌流療法の普及により、急性心筋梗塞の生命予後、心不全リスクともに劇的に改善した。重要臓器の虚血性障害との意味では脳梗塞と心筋梗塞は類似性が高い。実際に脳を灌流する太い血管の閉塞による血栓を急性期に吸引・除去すれば、脳梗塞の予後も改善できる。　血管が血栓性に閉塞することにより心筋梗塞、脳梗塞は発症する。閉塞を解除すれば臓器への血流が再開する。臓器の虚血性障害は改善される。しかし、再灌流は利点だけではない。虚血臓器に血液が再灌流されると臓器の再灌流障害も起こる。脳組織は脆弱なので再灌流障害が脳出血の原因になるリスクはある。さらに、抗凝固療法を施行すると出血巣が大きくなるリスクがある。　脳卒中予防のためにワルファリンを服用している症例では、再灌流障害による出血リスクが高い可能性も想定される。本研究は後ろ向き研究ではあるが、7日以内にワルファリンを服用している症例でも血栓吸引療法後の脳出血リスクは非服用例と差がないことを示唆した。後ろ向きの観察研究ではあるが、臨床データの公開には価値があることを示した。

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本日のテーマは「オズウイルス感染症」です。皆さんはすでにオズウイルス感染症についてのニュースはご覧になったでしょうか。2023年6月23日、国立感染症研究所から日本初、いやむしろ世界初となるオズウイルス感染症の症例が報告されました。世界で初めて報告されたオズウイルス感染症例症例の概要は以下の通りです。2022年初夏、高血圧症・脂質異常症を基礎疾患に持ち、海外渡航歴のない茨城県在住の70代女性に倦怠感、食欲低下、嘔吐、関節痛が出現し、39℃の発熱が確認された。肺炎の疑いで抗菌薬を処方されて在宅で経過を観察していたが、症状が増悪し、体動困難となったため再度受診し、その後、紹介転院となった。身体所見上は右鼠径部に皮下出血がみられたが皮疹はなかった。血液検査では、血小板減少（6.6万/µL）、肝障害、腎障害、炎症反応高値（CRP22.82mg/dL）、CK高値（2,049U/L、CK-MB14IU/L）、LDH高値（671U/L）、フェリチン高値（10,729ng/mL）が認められた。入院時、右鼠径部に飽血に近い状態のマダニの咬着が確認されたため、マダニ媒介感染症が疑われたが、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）やリケッチア症は陰性であった。入院後、心筋炎によるものと考えられる房室ブロックが出現し、ペースメーカーが留置され、心筋炎が疑われた。入院20日目には意識障害が出現し、多発脳梗塞が確認されたため抗凝固療法を開始した。治療継続中の入院26日目、突如心室細動が生じて死亡し、病理解剖が行われた。キーワード的には、「マダニ刺咬後の発熱」「血小板減少」「肝障害」「腎障害」「CK上昇」「フェリチン高値」「心筋炎」「凝固障害」などでしょうか。マダニ媒介感染症は流行地域も重要ですので、「茨城県」というのも大事な情報です。とくに心筋炎については、他のマダニ媒介感染症でもあまり報告がなく、オズウイルス感染症に特徴的なのかもしれません。とはいえ、まだ世界で1例ですので、オズウイルス感染症の典型的な経過なのかもよくわかっていません。オズウイルス肉眼で確認この症例は、原因不明でありましたが、茨城県衛生研究所において実施した次世代シーケンサー（NGS）によるメタゲノム解析とMePIC v2.0を用いた検索で、血液、尿などの検体からオズウイルスの遺伝子断片が検出され、国立感染症研究所でウイルスが分離され、遺伝子の配列が解析された結果、オズウイルスであることが確認されました（図1）。図1　患者検体から分離されたオズウイルス粒子の電子顕微鏡写真画像を拡大する（出典：国立感染症研究所.IASR.「初めて診断されたオズウイルス感染症患者」）本症例で初めてオズウイルスがみつかったわけではなく、実は以前からオズウイルスの存在は知られていました。ヒトで世界初の感染例なのに、その前からウイルスの存在が知られており、本症例ではそのオズウイルスの遺伝子断片を検出するためのRT-PCR検査まで行われています。これはなぜかと言うと、マダニからオズウイルスからみつかっており、「いつかこのようなオズウイルスによるヒト感染例が現れるのではないか」と予想され検査体制も整えられていたためです。ぶっちゃけ、マダニ媒介感染症の世界では、SFTSがみつかって以降、ヒトでの感染例が出る前から、マダニが持っているウイルスを先回りして調べるというのがトレンドとなっており、このオズウイルスも2018年に愛媛県のタカサゴキララマダニというマダニからオズウイルスがみつかっていました1）（なお、このオズウイルスは現時点では日本以外の国ではみつかっていません）。オズウイルスの正体とは、バーボンとの関係はオズウイルス（通は「OZV」と呼ぶ）は、オルソミクソウイルス科トゴトウイルス属に属するウイルスです。オルソミクスウイルス科と言えばインフルエンザウイルスが有名ですね。オルソミクスウイルスは、（1）Influenzavirus A、（2）Influenzavirus B、（3）Influenzavirus C、（4）Thogotovirus（トゴトウイルス）、（5）Isavirus（アイサウイルス）の5つの属に分類されます。トゴトウイルス属には他にもトゴトウイルス、ドーリウイルスなどがあり、とくにオズウイルスはアメリカで報告されている「バーボンウイルス」に近縁のウイルスです。えっ…バーボンウイルスを知らないッ!?バーボンウイルス感染症は、2014年にカンザス州東部のバーボン郡の住民が感染したとして初めて報告され2）、その後ミズーリ州でも観察されている感染症です。お酒のバーボンとは関係ありません。このバーボンウイルスも致死率の高い感染症であり、その類縁ウイルスということでオズウイルスもヒトが感染すれば重症度は高いのではないかと予想されていました。ではわが国で今後もオズウイルス感染症の症例が報告される可能性はあるのでしょうか？次回、その可能性を解説します！1）Ejiri H, et al. Virus Res. 2018;249:57-65.2）Kosoy OI, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:760-764.

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）と左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の患者における脳卒中既往と心血管イベント（心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞）発生率を調べたところ、左室駆出率にかかわらず、脳卒中既往のある患者はない患者に比べて心血管イベントリスクが高いことが示された。英国・グラスゴー大学のMingming Yang氏らが、European Heart Journal誌オンライン版2023年6月26日号で報告。　本研究は、HFrEFとHFpEFの患者が登録されていた7つの臨床試験のメタ解析である。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中既往があったのは、HFrEF患者2万159例中1,683例（8.3％）、HFpEF患者1万3,252例中1,287例（9.7％）であった。・左室駆出率に関係なく、脳卒中既往のある患者は血管合併症が多く、心不全も悪化していた。・HFrEF患者では、心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞の複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり18.23（95％信頼区間[CI]：16.81～19.77）に対し、既往なしで13.12（95％CI：12.77～13.48）であった（ハザード比[HR]：1.37、95％CI：1.26～1.49、p＜0.001）。・HFpEF患者では、複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり14.16（95％CI：12.96～15.48）に対し、既往なしで9.37（95％CI：9.06～9.70）であった（HR：1.49、95％CI：1.36～1.64、p＜0.001）。・脳卒中既往ありの患者では、複合アウトカムの各項目の頻度が高く、またその後の脳卒中リスクは2倍だった。・脳卒中既往ありの患者は、心房細動患者の30％が抗凝固療法を受けておらず、動脈疾患患者の29％がスタチンを服用していなかった。また、HFrEF患者の17％、HFpEF患者の38％が収縮期血圧をコントロールされていなかった（140mmHg以上）。　著者らは、「脳卒中既往のある心不全患者は心血管イベントリスクが高く、ガイドライン推奨の治療を行っていない患者をターゲットにすることが、この高リスク集団の予後を改善する方法かもしれない」と考察している。

　心房細動症例の脳卒中リスクは洞調律例よりも高いとされる。しかし、脳梗塞急性期の抗凝固療法では梗塞巣からの出血が心配である。DOAC時代になって、ワルファリンの時代よりも抗凝固療法に対する心理的ハードルは低下した。心房細動があり、脳梗塞を経験した症例での早期（48時間以内）と晩期（6～7日後）のDOAC療法による30日以内の脳梗塞・全身性塞栓症・大出血・症候性頭蓋内出血の発現リスクをランダムに比較した。　本研究は、実臨床を反映したシンプルな仮説検証試験である。実臨床の中で、シンプルな仮説検証を繰り返しながら医療の質をシステム的に改善するアプローチとして価値のある研究である。　本研究はSwiss National Science Foundationなどによる助成研究である。日本でも公的資金により、CROなどを使用せずに、シンプルに仮説検証研究を安価に施行できるようになるとよいと思う。

　2回以上の流産歴があり、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の確定診断を受けた女性に対し、低分子ヘパリン（LMWH）投与は生児出生率の増加に結び付かないことが示された。英国・ウォーリック大学のSiobhan Quenby氏らが、欧米5ヵ国の病院で行った国際非盲検無作為化対照試験「ALIFE2試験」の結果を報告した。抗凝固療法は、不育症および遺伝性血栓性素因を有する女性の流産回数と有害妊娠アウトカムを減らす可能性が示唆されており、研究グループは、同女性集団におけるLMWH vs.標準治療を評価した。結果を踏まえて著者は、「不育症および遺伝性血栓性素因を有する女性にLMWHの使用は推奨しない。また、不育症の女性に遺伝性血栓性素因のスクリーニングを行わないことを推奨する」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年6月1日号掲載の報告。妊娠7週目までに低用量LMWHを投与　ALIFE2試験は、英国（26病院）、オランダ（10）、米国（2）、ベルギー（1）、スロベニア（1）の40病院で被験者を募り、18～42歳で、流産歴2回以上、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の確定診断を受け、妊娠を試みている、もしくは妊娠7週目以前の女性を対象に行われた。　尿検査で妊娠を確認後、研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には標準治療＋低用量LMWH投与（LMWH群）、もう一方には標準治療のみ（標準治療群）を行った。LMWH投与は妊娠7週目までに開始し、妊娠終了まで継続した。　主要アウトカムは生児出生率で、データが入手可能な女性全員を対象に評価した。安全性アウトカムは、出血、血小板減少症、皮膚反応などで、無作為化の対象で安全性イベントを報告した全員について評価した。生児出生率、LMWH群72％、標準治療群71％で同等　2012年8月1日～2021年1月30日に、1万625例が適格性評価を受け、428例が試験登録され、うち妊娠が確認された326例が無作為化された（LMWH群164例、標準治療群162例）。　生児出生率は、LMWH群が72％（主要アウトカムデータを入手できた162例中116例）、標準治療群が71％（同158例中112例）だった（補正後オッズ比：1.08［95％信頼区間：0.65～1.78］、絶対群間リスク差：0.7％［同：－9.2～10.6］）。　有害イベントは、LMWH群164例中39例（24％）、標準治療群162例中37例（23％）で報告された。

　脳内出血の症状発現から数時間以内に、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムとの組み合わせで早期に集中的に降圧治療を行うケアバンドルは、通常ケアと比較して、機能的アウトカムを有意に改善し、重篤な有害事象が少ないことが、中国・四川大学のLu Ma氏らが実施した「INTERACT3試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月25日号で報告された。10ヵ国121病院のstepped wedgeクラスター無作為化試験　INTERACT3試験は、早期に集中的に血圧を下げるプロトコールと、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムを組み込んだ目標指向型ケアバンドルの有効性の評価を目的に、10ヵ国（低・中所得国9、高所得国1）の121病院で実施された実践的なエンドポイント盲検stepped wedgeクラスター無作為化試験であり、2017年5月27日～2021年7月8日に参加施設の無作為化が、2017年12月12日～2021年12月31日に患者のスクリーニングが行われた（英国保健省などの助成を受けた）。　参加施設は、ケアバンドルと通常ケアを行う時期が異なる3つのシークエンスに無作為に割り付けられた。各シークエンスは、4つの治療期間から成り、3シークエンスとも1期目は通常ケアが行われ、ケアバンドルはシークエンス1が2～4期目、シークエンス2は3～4期目、シークエンス3は4期目に行われた。　ケアバンドルのプロトコールには、収縮期血圧の早期厳格な降圧（目標値：治療開始から1時間以内に140mmHg未満）、厳格な血糖コントロール（目標値：糖尿病がない場合6.1～7.8mmol/L、糖尿病がある場合7.8～10.0mmol/L）、解熱治療（目標体温：治療開始から1時間以内に37.5°C以下）、ワルファリンによる抗凝固療法（目標値：国際標準化比＜1.5）の開始から1時間以内の迅速解除が含まれ、これらの値が異常な場合に実施された。　主要アウトカムは、マスクされた研究者による6ヵ月後の修正Rankin尺度（mRS、0［症状なし］～6［死亡］点）で評価した機能回復であった。6ヵ月以内の死亡、7日以内の退院も良好　7,036例（平均年齢62.0［SD 12.6］歳、女性36.0％、中国人90.3％）が登録され、ケアバンドル群に3,221例、通常ケア群に3,815例が割り付けられ、主要アウトカムのデータはそれぞれ2,892例と3,363例で得られた。　6ヵ月後のmRSスコアは、通常ケア群に比べケアバンドル群で良好で、不良な機能的アウトカムの可能性が有意に低かった（共通オッズ比[OR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.97、p＝0.015）。　ケアバンドル群におけるmRSスコアの良好な変化は、国や患者（年齢、性別など）による追加補正を含む感度分析でも、全般に一致して認められた（共通OR：0.84、95％CI：0.73～0.97、p＝0.017）。　6ヵ月の時点での死亡（p＝0.015）および治療開始から7日以内の退院（p＝0.034）も、ケアバンドル群で優れ、健康関連QOL（EQ-5D-3Lで評価）ドメインのうち痛み/不快感（p＝0.0016）と不安/ふさぎ込み（p＝0.046）が、ケアバンドル群で良好だった。　また、通常ケア群に比べケアバンドル群の患者は、重篤な有害事象の頻度が低かった（16.0％ vs.20.1％、p＝0.0098）。　著者は、「このアプローチは、収縮期血圧140mmHg未満を目標とする早期集中血圧管理を基本戦略とする簡便な目標指向型のケアバンドルプロトコールであり、急性期脳内出血患者の機能的アウトカムを安全かつ効果的に改善した」とまとめ、「この重篤な疾患に対する積極的な管理の一環として、医療施設は本プロトコールを取り入れるべきと考えられる」としている。

　急性脳梗塞を発症した心房細動患者における直接経口抗凝固薬（DOAC）の、至適な投与開始時期は明らかにされていない。スイス・バーゼル大学のUrs Fischer氏らは、「ELAN試験」において、DOACの早期投与と後期投与を比較した。その結果、両群のアウトカムの発生に大きな差はなかったものの、早期に投与を開始しても過度なリスクの増加はないとことが示唆された。NEJM誌オンライン版2023年5月24日号掲載の報告。15ヵ国の無作為化試験　ELAN試験は、日本を含む15ヵ国103施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2022年9月の期間に患者の登録が行われた（スイス国立科学財団などの助成を受けた）。　脳卒中による入院中に、永続性・持続性・発作性の非弁膜症性心房細動または心房細動と診断された脳梗塞患者が、DOACによる抗凝固療法を早期（軽症または中等症の脳卒中の発症から48時間以内、重症脳卒中の発症から6～7日）、または後期（軽症脳卒中の発症から3～4日、中等症脳卒中の発症から6～7日、重症脳卒中の発症から12～14日）に開始する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日以内の再発脳梗塞、全身性塞栓症、頭蓋外大出血、症候性頭蓋内出血、血管死の複合とされた。主要アウトカム発生、早期開始2.9％ vs.後期開始4.1％、90日後は3.7％ vs.5.6％　2,013例（年齢中央値77歳［四分位範囲[IQR]：70～84］、女性45％、軽症37％、中等症40％、重症23％）が登録され、早期抗凝固療法群に1,006例、後期抗凝固療法群に1,007例が割り付けられた。　30日時点で、主要アウトカムのイベントは、早期抗凝固療法群が29例（2.9％）、後期抗凝固療法群は41例（4.1％）で発生した（オッズ比[OR]：0.70［95％信頼区間[CI]：0.44～1.14］、群間リスク差：－1.18ポイント［95％CI：－2.84～0.47］）。また、90日の時点では、それぞれ36例（3.7％）、54例（5.6％）で発生した（群間リスク差：－1.92％ポイント［95％CI：－3.82～－0.02］）。　再発脳梗塞は、30日の時点で早期抗凝固療法群14例（1.4％）、後期抗凝固療法群25例（2.5％）で発生し（OR：0.57［95％CI：0.29～1.07］、群間リスク差：－1.14ポイント［95％CI：－2.41～0.13］）、90日の時点でそれぞれ18例（1.9％）、30例（3.1％）で認められた（0.60［0.33～1.06］、－1.29ポイント［－2.72～0.13］）。　また、症候性頭蓋内出血は、30日の時点で両群とも2例（0.2％）で発生し（OR：1.02［95％CI：0.16～6.59］、群間リスク差：0.01［95％CI：－0.52～0.53］）、90日の時点でもこの2例（0.2％）ずつのみだった（1.00［0.15～6.45］、0.00［－0.54～0.53］）。　著者は、「30日後の主要アウトカムの発生率は、リスク差の95％CIに基づくと、DOACの使用時期が遅い場合よりも早い場合のほうが、2.8ポイント低～0.5ポイント高の範囲と推定される」とまとめ、「30日までの再発脳梗塞や症候性頭蓋内出血の発生率は低いことから、早期治療開始は、適応がある場合、あるいは希望がある場合に支持される。アウトカムの発生率は30日後よりも90日後でわずかに高かったものの、早期抗凝固療法に伴う過度のリスクの増加はないことが示唆される」と指摘している。

※本症例は、患者さんのプライバシーへの配慮と、臨床経過の円滑な理解を進めるため、一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別50代・女性受診までの経過子宮頸がんに対する化学放射線療法後、無再発で経過していたが、5年目のCT検査にて右腸骨静脈の下大静脈合流部から右下腿までの広範囲な静脈血栓症と静脈周囲の炎症所見があり（図1）、深部静脈血栓塞栓症と血栓性静脈炎の合併として、当科に診療依頼があった。血栓性静脈炎が出現するまでは、日常生活になんら支障がない日常生活動作（ADL）であった。（図1）造影CT検査【既往症】子宮頸がん3B期当院にて5年前に全骨盤外照射 50Gy+CDDP 35mg/m2/week× 6回、両側内腸骨リンパ節および傍大動脈リンパ節領域10Gy、その後、エトポシド25mg/day 内服3週間、休薬1週間を合計21cycle追加し、当科初診時までの5年間無再発。当科初診時、右下肢広範囲の発赤腫脹を認め、血液検査ではD-dimer 7.4μg/mL、抗カルジオリピン抗体は陰性であった。下肢全体の腫脹と疼痛は強かったが、CT検査にて肺動脈血栓塞栓症は認めず、抗凝固療法を開始して1ヵ月ほどでD-dimerが0.8μg/mLと正常化し下肢腫脹も改善した。4ヵ月後にD-dimerの再上昇傾向を認め下肢腫脹が再燃したが、CT検査では、明らかな子宮頸がんの再発や転移を認めず、大腿静脈血栓はほぼ消失したものの、腸骨静脈血栓が残存している状態であった。他院循環器病院へ薬剤抵抗性のDVT後遺症として血管内治療も含めてセカンドオピニオンしたところ、現行の治療継続指示であった。6ヵ月後に軽度の貧血、断続的な発熱と炎症反応高値が出現したため、精査目的に当科入院となった。【入院時所見】WBC 5,900/μL、Hb 8.2g/dL、CRP 14mg/dL、BNP 113.8pg/mL、D-dimer 5.5μg/mL、SCC抗原 0.3ng/mL、新CYFRA 1.0ng/mL、CEA < 0.5ng/mL、心電図は洞調律、III・aVF・V2-3誘導にてT波異常。感染性心内膜炎のスクリーニングとして血液培養を提出し、心臓超音波検査を施行したところ、右室心尖部に可動性の乏しい26×42mmの腫瘤像を認めた（図2）。（図2）心臓超音波検査【入院後経過】貧血に対しては上下部内視鏡検査を予定した。入院時の心エコー検査にて、半年前には認めなかった右室内腫瘤を認め、CT検査では明らかな感染源や、明らかな子宮頸がんの局所再発や主要な他臓器転移も認めなかったものの、右室内に腫瘤が疑われた。また、右腸骨静脈と右肺動脈に造影欠損像を認めた。心臓MRI検査では、右室腫瘤像を認めるが、その腫瘤の質的診断は出来なかった。冠動脈カテーテル検査では、右冠動脈からの栄養血管を認めたが、病理学的な検査は行えなかった。PET-CT検査は、当時の当院では撮影困難であった。【問題】右室腫瘤の精査加療方針として、最も適切と判断した選択肢はどれか。a.不明熱と炎症反応高値を認めるため、感染性疣贅として抗生剤治療を4～6週間施行し、その治療反応性をみてから治療方針を再検討する。b.静脈血栓塞栓症の治療中の肺動脈血栓症の出現があるため、抗凝固療法を2ヵ月施行しその治療反応性をみてから治療方針を再検討する。c.原発性心臓腫瘍の中では発生確率が高い良性腫瘍を疑うが、可動性が乏しいため3ヵ月後に再検する。d.原発性心臓腫瘍や転移性心臓腫瘍、感染性疣贅、血栓などの診断がつかないが、何かしらの悪性腫瘍の可能性があるため、がん薬物治療を開始する。e.明らかな他臓器転移がない状態で診断がつかず肺動脈塞栓症を伴う粗大な心腔内腫瘤であり、開胸右室生検、ならびに右室腫瘤摘出術を施行する。悪性の（原発性、転移性）心臓腫瘍は稀な疾患だが、腫瘍が増大傾向を示す場合などは重要な鑑別疾患である。がんの既往歴の問診や心臓超音波、CT、MRIなどの画像検査、血栓塞栓症合併などのアセスメントは診断の補助となるが、組織学的検査による確定診断が最も重要である。本例のように、外科的切除も含めた心臓腫瘍の診断・治療について、循環器内科、心臓外科、腫瘍内科、放射線科による連携が必要である。1）北原 康行ほか. 呼吸と循環. 2016;64:889-903.2）Butany J, et al. Can J Cardiol. 2005;21:675-680.3）Lam KY, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117:1027-1031.4）Amano J, et al. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2013;61:435-447.5）Silvestri F, et al. G Ital Cardiol. 1997;27:1252-1255.6）Klatt EC, et al. Cancer. 1990;65:1456-1459.【謝辞】本文作成にあたり、丸山 雄二氏（日本医科大学付属病院心臓血管外科准教授）、金政 佑典氏（都立駒込病院腫瘍内科医長）、向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科部長）、大倉 裕二氏（新潟県立がんセンター新潟病院循環器内科部長）、草場 仁志氏（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）、志賀 太郎氏（がん研有明病院腫瘍循環器・循環器内科部長）にご指導とご監修いただきました。ここに深く感謝申し上げます。講師紹介

　Quality and Outcomes Framework（QOF）は、英国の国民保健サービス（NHS）におけるプライマリケア向けの「pay-for-performance（P4P）」制度であり、2004年に英国の4つのカントリー（イングランド、スコットランド、ウェールズ、北アイルランド）のすべてに導入されたが、2016年にスコットランドはこれを廃止した。英国・ダンディー大学のDaniel R. Morales氏らは、この経済的インセンティブを継続したイングランドと比較して、スコットランドではQOF廃止後に多くのパフォーマンス指標に関してケアの質の低下が認められたと報告した。研究の詳細は、BMJ誌2023年3月22日号に掲載された。16指標を分割時系列試験で評価　研究グループは、2016年のスコットランドにおけるQOFの廃止がケアの質に及ぼした影響を、QOFを継続したイングランドとの比較において評価する分割時系列対照比較試験を実施した（筆頭著者は、英国・Wellcome Trust Clinical Research Career Development Fellowshipの助成を受けた）。　解析には、2013～14年にスコットランドの979ヵ所の診療所に登録された559万9,171例と、イングランドの7,921ヵ所の診療所に登録された5,627万628例のデータが含まれ、2018～19年のデータとの比較が行われた。　2015～16年の会計年度末にQOFを廃止したスコットランドにおける、廃止から1年後および3年後のケアの質の変化を、16項目のパフォーマンス指標（「複雑なプロセス」2項目、「中間的アウトカム」9項目、「治療」5項目）について評価した。治療5項目については有意差なし　イングランドと比較して、QOF廃止から1年後のスコットランドでは、16項目のケアの質に関するパフォーマンス指標のうち12項目で、3年後には10項目で有意な低下が認められた。　廃止から3年の時点で、スコットランドとイングランドで絶対差が最も大きかった指標は、複雑なプロセスの2項目、精神的健康のケアプランニング（－40.2ポイント、95％信頼区間[CI]：－45.5～－35.0）と糖尿病性足病変のスクリーニング（－22.8、－33.9～－11.7）であり、いずれもスコットランドで著明に低かった。　また、スコットランドではイングランドと比べ、3年後の中間的アウトカムにも大幅な低下がみられた。なかでも、末梢動脈疾患（絶対差：－18.5ポイント、95％CI：－22.1～－14.9）・脳卒中/一過性脳虚血発作（－16.6、－20.6～－12.7）・高血圧（－13.7、－19.4～－7.9）・冠動脈疾患（－12.8、－14.9～－10.8）それぞれの患者の血圧管理（≦150/90mmHg）のほか、糖尿病患者の血圧管理（≦140/80mmHg）（－12.7、－15.0～－10.4）および糖化ヘモグロビン（HbA1c）管理（≦75mmol/mol）（－5.0、－8.4～－1.5）の低下が顕著だった。　治療の5項目（脳卒中/一過性脳虚血発作・慢性閉塞性肺疾患・冠動脈疾患・糖尿病それぞれの患者へのインフルエンザワクチン接種、冠動脈疾患患者への抗血小板療法/抗凝固療法）には、スコットランドとイングランドで有意な差はなかった。　著者は、「P4P制度を変更する際は、ケアの質の低下を監視し、それに対応できるように、慎重な制度設計と実施が求められる」としている。

　日本では過去に静脈血栓塞栓症 （肺塞栓症および深部静脈血栓症、以下VTE）の患者を対象とした多施設共同の大規模観察研究：COMMAND VTE Registry（期間：2010年1月～2014年8月、対象：3,024例）が報告されていた。しかしながら、同研究はワルファリン時代のデータベースであり、抗凝固薬の88％がワルファリンであった。現在はVTE患者の治療には直接経口抗凝固薬（DOAC）が広く普及しており、そこでDOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2が実施され、3月10～12日に開催された第87回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Cohort Studies Session」にて、同研究班の金田 和久氏（京都大学大学院医学研究科 循環器内科学）が、その主解析の結果を報告した。DOAC時代のVTE患者を対象とした大規模な観察研究　COMMAND VTE Registry-2は、日本の31施設において2015年1月～2020年8月の期間に、急性の症候性の肺塞栓症および深部静脈血栓症と診断された患者5,197例を登録した多施設共同の観察研究である。本研究の特徴は、1）DOAC時代に特化したデータベースであること、2）世界的にみてもDOAC時代を対象とした最大規模のリアルワールドデータであること、3）詳細な情報収集かつ長期的なフォローアップが実施されたレジストリであることだ。　日本循環器学会が発行するガイドライン最新版1）では、VTE再発リスクを3つのグループに分類し検討されていたが、近年は国際血栓止血学（ISTH）よりさらなる詳細なリスク層別化が推奨され、世界中の多くの最新のVTEガイドラインでは、VTE再発リスクに応じて5つのグループに分類している（メジャーな一過性リスク群［大手術や長期臥床、帝王切開など］、マイナーな一過性リスク群［旅などで長時間姿勢保持、小手術、ホルモン療法、妊娠など］、VTE発症の誘因のない群、がん以外の持続的なリスク因子を有する群［自己免疫性疾患など］、活動性のがんを有する群）。　今回の主解析では、ISTHで推奨されている詳細な5つのグループに分類し、患者背景、治療の詳細、および予後が評価された。　DOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2の主な結果は以下のとおり。・全対象者は5,197例で、平均年齢は67.7歳、女性は3,063例（59.0％）、平均体重は58.9kgだった。・PE（肺塞栓症）の症例は、2,787例（54.0％）で、DVTのみの症例は2,420例（46.0％）であった。・初期治療において経口抗凝固薬が使用されたのは4,790例（92.0％）で、そのうちDOACが処方されたのは4,128例（79％）だった。DOACの処方状況は、エドキサバン2,004例（49％）、リバーロキサバン1,206例（29％）、アピキサバン912例（22％）、ダビガトラン6例（0.2％）であった。・治療開始1年間の投与中止率は、グループ間で大きく異なっていた（メジャーな一過性リスク群：57.2％、マイナーな一過性リスク群：46.3％、VTE発症の誘因のない群：29.1％、がん以外の持続的なリスク因子を有する群：32.0％、活動性のがんを有する群：45.6％、p＜0.001）。・メジャーな一過性リスク群（n＝475［9％］）はVTE再発リスクの5年間の累積発生率が最も低かった（2.6％、p＜0.001）。・マイナーな一過性リスク群（n＝788［15％］）では、メジャーな一過性リスク群と比較するとVTE再発リスクの5年間の累積発生率が比較的高かった（6.4％、p＜0.001）。・VTE発症の誘因のない群（n＝1,913［37％］）では長期にわたり再発リスクがかなり高かった（5年時点にて11.0％、p＜0.001）。・活動性のがんを有する群（n＝1,507、29％）では再発リスクが高く（5年時点にて10.1％、p＜0.001）、また、大出血の5年間の累積発生率は最も高く（20.4％、p＜0.001）、抗凝固療法の中止率も高かった。　発表者の金田氏は「欧米の最新のVTEガイドラインでもマイナーな一過性リスク群に対する抗凝固療法の投与期間は、短期vs.長期で相反する推奨の記載があるが、今回の結果を見る限り、日本人でも出血リスクの低い患者においては長期的な抗凝固療法を継続するベネフィットがあるのかもしれない。欧米のVTEガイドラインでは、VTE発症の誘因のない群では、半永久的な抗凝固療法の継続を推奨しているが、日本人でも同患者群での長期的な高い再発リスクを考えると、出血リスクがない限りは長期的な抗凝固療法の継続が妥当なのかもしれない。活動性がんを有する患者では、日本循環器学会のガイドラインでもより長期の抗凝固療法の継続が推奨されているが、DOAC時代となっても出血イベントなどのためにやむなく中止されている事が多く、DOAC時代となっても今後解決すべきアンメットニーズであると考えられる」と述べた。　最後に同氏は「今回、日本全国の多くの共同研究者のご尽力により実施されたDOAC時代のVTE患者の大規模な観察研究により、日本においても最新のISTHの推奨に基づいた詳細な再発リスクの層別化が抗凝固療法の管理戦略に役立つ可能性があり、一方で、より長期の抗凝固療法の継続が推奨されるようになったDOAC時代においては、その出血リスクの評価が益々重要になっていることが明らかになった」と話し、「本レジストリは非常に詳細な情報収集を行っており、今後、さまざまなテーマでのサブ解析の検討を行い共同研究者の先生方とともに情報発信を行っていきたい」と結論付けた。　なお、本学術集会ではCOMMAND VTE Registry-2からサブ解析を含めて総数20演題の結果が報告された。（下記、一部を列記）―――Actual Management of Venous Thromboembolism Complicated by Antiphospholipid AntibodySyndrome in Japan. From the COMMAND VTE Registry-2久野 貴弘氏（群馬大学医学部附属病院 循環器内科）Risk Factors of Bleeding during Anticoagulation Therapy for Cancer-associated Venous Thromboembolism in the DOAC Era: From the COMMAND VTE Registry-2平森 誠一氏（長野県厚生連篠ノ井総合病院 循環器科）Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Acute Pulmonary Embolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2池田 長生氏（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcome of Critical Acute Pulmonary Embolism Requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation: From the COMMAND VTE Registry-2高林 健介氏（枚方公済病院 循環器内科）Clinical Characteristics, Anticoagulation Strategies and Outcomes Comparing Patients with and without History of Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2土井 康佑氏（京都医療センター 循環器内科）Risk Factor for Major Bleeding during Direct Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2上野 裕貴氏（長崎大学循環病態制御内科学）Utility and Application of Simplified PESI Score for Identification of Low-risk Patients withPulmonary Embolism in the Era of DOAC西川 隆介氏（京都大学医学研究科 循環器内科学）Management Strategies and Outcomes of Cancer-Associated Venous Thromboembolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2茶谷 龍己氏（倉敷中央病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcomes in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism According to Cancer Sites: From the COMMAND VTE Registry-2坂本 二郎氏（天理よろづ相談所病院 循環器内科）Direct Oral Anticoagulants-Associated Bleeding Complications in Patients with Gastrointestinal Cancer and Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター 心臓内科）Influence of Fragility on Clinical Outcomes in Patients with Venous Thromboembolism and Direct Oral Anticoagulant: From the COMMAND VTE Registry-2荻原 義人氏（三重大学 循環器内科学）Comparison of Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism（VTE）between Young and Elder Patients: From the COMMAND VTE Registry-2森 健太氏（神戸大学医学部附属病院 総合内科）Off-Label Under- and Overdosing of Direct Oral Anticoagulants in Patients with VenousThromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2辻 修平氏（日本赤十字社和歌山医療センター 循環器内科）The Association between Statin Use and Recurrent Venous Thromboembolism: From theCOMMAND VTE Registry-2馬渕 博氏（湖東記念病院 循環器科）Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism Comparing Patients with and without Initial Intensive High-dose Anticoagulation by Rivaroxaban and Apixaban大井 磨紀氏（大津赤十字病院 循環器内科）Initial Anticoagulation Strategy in Pulmonary Embolism Patients with Right Ventricular Dysfunction and Elevated Troponin Levels: From the COMMAND VTE Registry-2滋野 稜氏（神戸市立医療センター中央市民病院 循環器内科）Current Use of Inferior Vena Cava Filters in Japan in the Era of DOACs from the COMMAND VTE Registry-2高瀬 徹氏（近畿大学 循環器内科学）Patient Characteristics and Clinical Outcomes among Direct Oral Anticoagulants for Cancer Associated Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2末田 大輔氏（熊本大学大学院生命科学研究部 循環器内科）―――

　以前よりだいぶ増えてきたとはいえ、日本の静脈血栓症の発症リスクは欧米ほど高くない。症状はあるけど画像診断にて末梢側に血栓を認めた症例に抗凝固薬をどのくらい使用したらよいか？ 実臨床では迷うケースが多い。静脈血栓症の症候は下肢痛、浮腫なのであるが、重症度にはばらつきが大きい。神経質な症例ではわずかの浮腫も気になるし、大まかな人もいる。症状があって、静脈血栓を見つけたら抗凝固薬を始めるだろう。静脈血栓の多くは6週経過しても3ヵ月経過しても消失することは少ない。静脈血栓としては末梢側にあっても、これから近位置部に進展するかもしれないし、末梢から肺に塞栓を起こすかもしれない。6週間を標準とされても6週間目で中止してよいか否か、臨床医は個別に判定せざるを得ない。　本研究は402例と少数であるが6週間の標準治療終了後に症例をさらに6週間リバーロキサバンを継続する群とプラセボ群に振り分けた。2年まで経過を観察したところ、6週間追加した群にて末梢のDVTの発現率が低かった。症例が少ないので差は出ないが重篤な出血は6週追加群のほうが数値としては多かった。症候がある末梢の静脈血栓の症例に対して、筆者は開始した経口抗凝固薬を止める勇気がないことが多い。薬を始めるにも医師・患者には勇気が必要であるし、薬を止めるときにも同様の勇気が必要となる。ランダム化比較試験のエビデンスは決め難きを決めざるを得ない臨床医の判断の材料にはなる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重篤例への6つの治療（免疫調整薬治療、回復者血漿療法、抗血小板療法、抗凝固療法、抗ウイルス薬治療、コルチコステロイド治療）の検証が行われている「REMAP-CAP試験」から、事前規定の長期（180日）アウトカムの解析結果が、オーストラリア・メルボルン大学のAlisa M. Higgins氏ら同研究グループによって報告された。同試験の既報の主要アウトカム（短期21日）の報告では、IL-6阻害薬（免疫調整薬）にベネフィットがある一方、抗ウイルス薬、anakinra（免疫調整薬）、回復者血漿（免疫グロブリン）、抗凝固療法、抗血小板療法にはベネフィットがないことが示されていた。JAMA誌オンライン版2022年12月16日号掲載の報告。6つの治療について、180日目までの生存を解析　REMAP-CAP試験は、パンデミック/非パンデミックでの重度の肺炎患者に対する複数の治療を評価する国際多施設共同無作為化プラットフォーム試験で現在も進行中である。本論で報告されたCOVID-19重篤例への6つの治療の、事前に規定された2次解析には、14ヵ国197地点で2020年3月9日～2021年6月22日に4,869例のCOVID-19重篤成人患者が登録された。最終180日フォローアップは、2022年3月2日に完了した。　被験者は、6つの治療のうちの1つ以上の介入に無作為に割り付けられた（免疫調整薬治療群2,274例、回復者血漿療法群2,011例、抗血小板療法群1,557例、抗凝固療法群1,033例、抗ウイルス薬治療726例、コルチコステロイド治療401例）。　2次解析の主なアウトカムは、180日目までの生存で、ベイズ区分指数モデルを用いて解析した。ハザード比（HR）が1未満は生存の改善（優越性）を示し、1超は生存の悪化（有害）を示すものとした。無益性は、アウトカムでの相対的な改善が20％未満で、HRが0.83超で示される場合とした。6ヵ月生存改善の確率、IL-6阻害薬99.9％超、抗血小板療法95％　無作為化を受けた4,869例（平均年齢59.3歳、女性1,537例［32.1％］）において、4,107例（84.3％）がバイタル情報を有し、2,590例（63.1％）が180日時点で生存していた。　IL-6阻害薬は、対照と比較した6ヵ月生存改善の確率が99.9％超であった（補正後HR：0.74、95％信用区間[CrI]：0.61～0.90）。抗血小板療法は、同95％であった（0.85、0.71～1.03）。　一方、試験定義の統計的な無益性（HR＞0.83）の確率が高かったのは、抗凝固療法（確率99.9％、補正後HR：1.13［95％CrI：0.93～1.42］）、回復者血漿療法（99.2％、0.99［0.86～1.14］）、ロピナビル・リトナビル配合剤（抗ウイルス薬）（96.6％、1.06［0.82～1.38］）で、有害である確率が高かったのはヒドロキシクロロキン（免疫調整薬）（96.9、1.51［0.98～2.29］）、ロピナビル・リトナビル配合剤＋ヒドロキシクロロキン（96.8、1.61［0.97～2.67］）。コルチコステロイドは、早期に試験中止となり規定の統計解析要件を満たさなかったが、さまざまな投与戦略が用いられたヒドロコルチゾンの6ヵ月生存改善の確率は57.1～61.6％であった。　著者は、「全体的に、既報の短期の結果を踏まえて、当初の院内治療の効果は、ほとんどの治療で6ヵ月間変わらなかったことが示された」とまとめている。

　主に経橈骨動脈アプローチによる初回経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、bivalirudinのボーラス投与＋PCI後2～4時間の高用量点滴静注は、ヘパリンのボーラス投与と比較し、30日全死亡/大出血の発生が有意に低下した。中国・General Hospital of Northern Theater CommandのYi Li氏らが、中国63都市の87施設で実施した医師主導の無作為化非盲検比較試験「Bivalirudin With Prolonged Full-Dose Infusion During Primary PCI Versus Heparin Trial-4 trial：BRIGHT-4試験」の結果を報告した。初回PCIを受けるSTEMI患者を対象にbivalirudinとヘパリンを比較したこれまでの無作為化試験では、bivalirudinの用法・用量あるいは糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の併用の有無など試験方法が異なるため、矛盾する結果が報告されていた。Lancet誌2022年11月26日号掲載の報告。bivalirudinのボーラス投与＋高用量静注投与vs.未分画ヘパリン単独投与　研究グループは、線溶療法、抗凝固薬、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の投与歴がなく、発症後48時間以内に初回PCI（橈骨動脈アクセスを優先）を受けるSTEMI患者を、bivalirudin群または未分画ヘパリン単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。盲検化は実施しなかった。　bivalirudin群では、冠動脈造影前に0.75mg/kgを急速静注し、続いてPCI施行中および施行後2～4時間に1時間当たり1.75mg/kgを点滴静注した。未分画ヘパリン単独群では、冠動脈造影前に70U/kgを急速静注した。両群とも、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬（tirofiban）はPCI施行中の血栓合併症に対してのみ投与可とし、全例に抗血小板薬2剤併用療法（アスピリンとクロピドグレルまたはチカグレロル）が施行された。　主要評価項目は、30日以内の全死因死亡または大出血（BARC出血基準3～5）の複合とし、intention-to-treat解析を行った。　2019年2月14日～2022年4月7日の期間に、計6,016例が無作為化された（bivalirudin群3,009例、未分画ヘパリン単独群3,007例）。カテーテル室への移動中に死亡した6例と冠動脈造影に適さないと判断された2例を除く6,008例のうち、5,593例（93.1％）で橈骨動脈アクセスが使用された。30日全死因死亡/大出血の複合イベントはbivalirudin群で31％有意に低下　主要評価項目のイベント発生は、未分画ヘパリン単独群（132例、4.39％）と比較しbivalirudin群（92例、3.06％）で少なく、群間差は1.33％（95％信頼区間[CI]：0.38～2.29）、ハザード比（HR）は0.69（95％CI：0.53～0.91、p＝0.0070）であった。　30日以内の全死因死亡は、未分画ヘパリン単独群で118例（3.92％）、bivalirudin群で89例（2.96％）が報告され（HR：0.75、95％CI：0.57～0.99、p＝0.0420）、大出血はそれぞれ24例（0.80％）および5例（0.17％）発生した（HR：0.21、95％CI：0.08～0.54、p＝0.0014）。　30日以内の再梗塞/脳卒中/虚血による標的血管再血行再建の発生率は、両群間で有意差はなかった。また、30日以内のステント血栓症は、bivalirudin群で11例（0.37％）、未分画ヘパリン単独群で33例（1.10％）の発生が報告された（p＝0.0015）。

　未治療の発作性心房細動に対するクライオ（冷凍）バルーンアブレーションによる初期治療は、抗不整脈薬と比較して、3年間の追跡期間における持続性心房細動の発生率および心房頻脈性不整脈の再発率が低いことが、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJason G. Andrade氏らがカナダの18施設で実施した医師主導の無作為化非盲検評価者盲検試験「EARLY-AF試験」の結果、示された。心房細動は慢性化する進行性の疾患で、心房細動の持続は血栓塞栓症や心不全のリスクを増加させる。初期治療としてのカテーテルアブレーションは、心房細動の発症機序に作用し持続性心房細動への移行を抑制する可能性が期待されていた。NEJM誌オンライン版2022年11月7日号掲載の報告。全例に心臓モニタを植え込み、3年間追跡　研究グループは、症候性の発作性心房細動および、無作為化前24ヵ月以内に1回以上心電図で記録された心房細動のエピソードを有し、クラスIまたはクラスIII抗不整脈薬による治療歴のない18歳以上の患者を、冷凍バルーンアブレーション群（以下、アブレーション群）または抗不整脈薬群に無作為に割り付けた。患者は、登録時に全例が植込み型心臓モニタを植え込み、データの自動送信は毎日、手動送信は毎週行われるとともに、治療開始後7日目の電話連絡、3、6、12ヵ月時およびその後は6ヵ月ごとの来院で、少なくとも3年間追跡された。なお、アブレーション群では、経口抗凝固療法をアブレーション後3ヵ月以上実施した。　主要評価項目は、持続性心房細動（7日間以上持続する、または48時間～7日間持続し停止に除細動を要した心房頻脈性不整脈）の初発、ならびに心房頻脈性不整脈（30秒以上の心房細動、心房粗動、心房頻拍）の再発、副次評価項目は不整脈負荷（心房細動の時間の割合）、QOL、救急外来受診、入院、安全性などであった。　2017年1月17日～2018年12月21日に計303例が登録され、154例がアブレーション群、149例が抗不整脈薬群に無作為に割り付けられた。冷凍バルーンアブレーション群で持続性心房細動への移行率が低い　3年間の追跡期間において、主要評価項目の持続性心房細動はアブレーション群で1.9％（3/154例）、抗不整脈薬群では7.4％（11/149例）に発生し（ハザード比[HR]：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.70）、心房頻脈性不整脈の再発はそれぞれ56.5％（87/154例）、77.2％（115/149例）に認められた（HR：0.51、95％CI：0.38～0.67）。　心房細動の時間の割合（中央値）は、アブレーション群で0％（四分位範囲[IQR]：0.00～0.12）、抗不整脈薬群で0.24％（0.01～0.94）であった。また、3年時にアブレーション群で5.2％（8例）、抗不整脈薬群で16.8％（25例）が入院していた（相対リスク：0.31、95％CI：0.14～0.66）。重篤な有害事象は、アブレーション群で7例（4.5％）、抗不整脈薬群で15例（10.1％）に認められた。

　中国人の脳底動脈閉塞患者において、脳梗塞発症後12時間以内の静脈内血栓溶解療法を含む血管内血栓除去術は、静脈内血栓溶解療法を含む最善の内科的治療と比較して90日時点の機能予後を改善したが、手技に関連する合併症および脳内出血と関連することが、中国科学技術大学のChunrong Tao氏らが中国の36施設で実施した医師主導の評価者盲検無作為化比較試験の結果、示された。脳底動脈閉塞による脳梗塞に対する血管内血栓除去術の有効性とリスクを検討した臨床試験のデータは限られていた。NEJM誌2022年10月13日号掲載の報告。発症後12時間以内の症例で、90日後のmRSスコア0～3達成を比較　研究グループは、18歳以上で発症後推定12時間以内の脳底動脈閉塞による中等症～重症急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが10以上［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的重症度が高い］）を、内科的治療＋血管内血栓除去術を行う血管内治療群と内科的治療のみを行う対照群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　内科的治療は、ガイドラインに従って静脈内血栓溶解療法、抗血小板薬、抗凝固療法、またはこれらの併用療法とした。血管内治療は、ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引、バルーン血管形成術、ステント留置、静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼまたはウロキナーゼ）、またはこれらの組み合わせが用いられ、治療チームの裁量に任された。　主要評価項目は、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS）（範囲：0～6、0は障害なし、6は死亡）が0～3の良好な機能的アウトカム。副次評価項目は、90日時点のmRSが0～2の優れた機能的アウトカム、mRSスコアの分布、QOLなどとした。また、安全性の評価項目は、24～72時間後の症候性頭蓋内出血、90日死亡率、手技に関連する合併症などであった。良好な機能的アウトカム達成、血管内治療群46％、対照群23％　2021年2月21日～2022年1月3日の期間に507例がスクリーニングを受け、このうち適格基準を満たし同意が得られた340例（intention-to-treat集団）が、血管内治療群（226例）と対照群（114例）に割り付けられた。静脈内血栓溶解療法は血管内治療群で31％、対照群で34％に実施された。　90日後の良好な機能的アウトカムは、血管内治療群104例（46％）、対照群26例（23％）で認められた（補正後率比：2.06、95％信頼区間[CI]：1.46～2.91、p＜0.001）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では12例（5％）に発生したが、対照群では発生しなかった。　副次評価項目については、概して主要評価項目と同様の結果であった。　安全性に関して、90日死亡率は、血管内治療群で37％、対照群で55％であった（補正後リスク比：0.66、95％CI：0.52～0.82）。手技に関連する合併症は、血管内治療群の14％に発生し、動脈穿孔による死亡1例が報告された。

　医師は目の前の患者の予後の改善に努力する。10年以上の長いスパンで考えることはない。未来を見通して、将来増える疾患への対応を考えるのは製薬企業なのであろうか？　ヘパリンは分子量の異なる各種分子の混合物である。吸収、代謝にばらつきがある。静脈投与と容量調節が必須である。低分子成分を抽出すると吸収、代謝が均一な「低分子ヘパリン」を作ることができる。均質な低分子なので「皮下注可能」、「容量調節不要」との利点がある。個別の患者による家庭での自己皮下注の可能性も開ける。静脈血栓の予防、治療のために日本でもフラグミンなどの適応を拡大しておく選択はあったが、選択してこなかった。　本試験では低分子ヘパリンとしてtinzaparinが選択された。日本では承認されていないので筆者も物質の詳細は知らない。1日1度の皮下注が可能となっているので、作用時間が延長する工夫がなされているのだと思う。　大腸がんの術後に日本では予防的抗凝固療法が普及しているだろうか？ 人類は共通と仮定してランダム化比較試験による標準治療の転換を行なってきたが、周囲の日本の患者さんの血栓リスクは欧米人より低いと思う。本研究では標準治療と長期のtinzaparinが比較された。標準治療は入院期間内の標準的抗凝固療法である。退院して活動すれば血栓リスクは下がると想定するが、それでも2ヵ月までのtinzaparinを標準治療と比較したのが本研究である。3年追跡しても両群間に大きな比較はなかった。　新薬開発のランダム化比較試験は世界の均質性を前提とする。意外に世界には各地域独自の特徴がある。各地域の特徴は国際共同試験の妥当性を担保できないほど大きいのではないか？ 筆者は、現時点ではランダム化比較試験の科学性を重視するほうであるが、革新的な新規評価法が生まれることにも期待している。

　低分子量ヘパリンtinzaparinによる大腸がん切除術の周術期抗凝固療法は、投与期間を延長しても入院中のみの投与と比較して、静脈血栓塞栓症と術後大出血の発現率は両群で類似していたが、無病生存および全生存を改善しなかった。カナダ・オタワ大学のRebecca C. Auer氏らが、カナダ・ケベック州とオンタリオ州の12病院で実施した無作為化非盲検比較試験「PERIOP-01」の結果を報告した。低分子量ヘパリンは、前臨床モデルにおいてがん転移を抑制することが示されているが、がん患者の全生存期間延長は報告されていない。周術期は、低分子量ヘパリンの転移抑制効果を検証するのに適していると考えられることから、約35％の患者が術後に再発するとされる大腸がん患者を対象に臨床試験が行われた。BMJ誌2022年9月13日号掲載の報告。術前から術後56日間の血栓予防と、術後入院期間中のみの血栓予防を比較　研究グループは、2011年10月25日～2020年12月31日の期間に、病理学的に浸潤性結腸・直腸腺がんと確定診断され、術前検査で転移を認めず外科的切除術が予定されたヘモグロビン値8g/dL以上の成人（18歳以上）614例を、血栓予防を目的としたtinzaparin 4,500 IU/日皮下投与を、手術決定時（無作為化後24時間以内）から術後56日間継続する期間延長群と、術後1日目から入院期間中のみ行う院内予防群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、3年時点の無病生存（局所領域再発、遠隔転移、2次原発がん［同一がん］、2次原発がん［他のがん］、または死亡を伴わない生存と定義）、副次評価項目は静脈血栓塞栓症、術後大出血合併症、5年全生存などとし、intention-to-treat解析を実施した。　なお、本試験は、無益性のため中間解析後に早期募集中止となった。周術期の抗凝固療法、期間延長でも3年時の無病生存は改善せず　主要評価項目のイベント発生は、期間延長群で307例中235例（77％）、院内予防群で307例中243例（79％）であった（ハザード比[HR]：1.1、95％信頼区間[CI]：0.90～1.33、p＝0.4）。　術後静脈血栓塞栓症は、期間延長群5例（2％）、院内予防群4例（1％）に認められた（p＝0.8）。また、術後1週間の手術関連大出血はそれぞれ1例（＜1％）および6例（2％）報告された（p＝0.1）。　5年全生存率は、期間延長群89％（272例）、院内予防群91％（280例）で有意差は認められなかった（HR：1.12、95％CI：0.72～1.76、p＝0.1）。　著者は今回の研究の限界として、非盲検試験であること、結腸がんと直腸がんの両方を組み込んだこと、また中間解析の結果を踏まえて早期に試験中止に至ったことなどを挙げている。

　6月13日に日本静脈学会は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における血栓症予防および抗凝固療法の診療指針 Ver.4.0』を発刊した。今回の改訂点は、コロナに罹患した際の国内での血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を調査したCLOT-COVID研究のエビデンスが追加されたこと。また、今回より日本循環器学会が参加している。　本指針は、日本静脈学会、肺塞栓症研究会、日本血管外科学会、日本脈管学会の4学会合同で、出血リスクの高い日本人を考慮し、中等症II、重症例に限って選択的に保険適用のある低用量未分画ヘパリンを推奨するために、昨年1月にVer.1.0が発表された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は深部静脈血栓症、肺塞栓症および出血のリスク因子であることが、スウェーデンにおけるCOVID-19の全症例を分析した自己対照ケースシリーズ（SCCS）研究およびマッチドコホート研究で示された。スウェーデン・ウメオ大学のIoannis Katsoularis氏らが報告した。COVID-19により静脈血栓塞栓症のリスクが高まることは知られているが、リスクが高い期間やパンデミック中にリスクが変化するか、また、COVID-19は出血リスクも高めるかどうかについては、ほとんどわかっていなかった。著者は、「今回の結果は、COVID-19後の静脈血栓塞栓症の診断と予防戦略に関する推奨に影響を与えるだろう」とまとめている。BMJ誌2022年4月6日号掲載の報告。スウェーデンのCOVID-19全患者約105万7千例を解析　研究グループは、スウェーデン公衆衛生庁の感染症サーベイランスシステム「SmiNet」を用い、2020年2月1日～2021年5月25日の期間における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）検査陽性例（初感染者のみ）の個人識別番号を特定するとともに、陽性者1例につき年齢、性別、居住地域をマッチさせた陰性者4例を特定し、入院、外来、死因、集中治療、処方薬等に関する各登録とクロスリンクした。　SCCS研究では、リスク期間（COVID-19発症後1～7日目、8～14日目、15～30日目、31～60日目、61～90日目、91～180日目）における初回深部静脈血栓症、肺塞栓症または出血イベントの発生率比（IRR）を算出し、対照期間（2020年2月1日～2021年5月25日の期間のうち、COVID-19発症の－30～0日とリスク期間を除いた期間）と比較。マッチドコホート研究では、COVID-19発症後30日以内における初回および全イベントのリスク（交絡因子［併存疾患、がん、手術、長期抗凝固療法、静脈血栓塞栓症の既往、出血イベント歴］で補正）を対照群と比較した。　解析対象は、SCCS研究ではCOVID-19患者105万7,174例、マッチドコホート研究では対照407万6,342例であった。COVID-19発症後数ヵ月間は有意に高い　対照期間と比較し、深部静脈血栓症はCOVID-19発症後70日目まで、肺塞栓症は110日目まで、出血は60日日目までIRRが有意に増加した。とくに、初回肺塞栓症のIRRは、COVID-19発症後1週間以内（1～7日）で36.17（95％信頼区間[CI]：31.55～41.47）、2週目（8～14日）で46.40（40.61～53.02）であった。また、COVID-19発症後1～30日目のIRRは、深部静脈血栓症5.90（5.12～6.80）、肺塞栓症31.59（27.99～35.63）、出血2.48（2.30～2.68）であった。　交絡因子補正後のCOVID-19発症後1～30日目のリスク比は、深部静脈血栓症4.98（95％CI：4.96～5.01）、肺塞栓症33.05（32.8～33.3）、出血1.88（1.71～2.07）であった。率比は、重症COVID-19患者で最も高く、スウェーデンでの流行の第2波および第3波と比較し第1波で高かった。同期間におけるCOVID-19患者の絶対リスクは、深部静脈血栓症0.039％（401例）、肺塞栓症0.17％（1,761例）、出血0.101％（1,002例）であった。