2014年11月26日、都内にて「経口抗凝固療法の新潮流」をテーマにプレスセミナー（主催：第一三共株式会社）が開催された。本セミナーは、今年9月に同社のリクシアナ（一般名：エドキサバン）が、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制（AF）」および「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制（VTE治療･二次予防）」に対する、効能追加承認を取得したことを受けて行われたものである。ここでは、孟 真氏（横浜南共済病院　心臓血管外科部長）によって講演された静脈血栓塞栓症にフォーカスし、レポートする。静脈血栓塞栓症とは　「静脈血栓塞栓症」は深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症に大別される。静脈壁損傷、血流停滞、凝固異常などが原因となって脚部、下腹部などに血栓が発生する疾患が、深部静脈血栓症である。血栓が血流に乗って肺へ到達し、肺動脈が詰まると、致死的な肺塞栓症となる。現在の静脈血栓治療の課題　静脈血栓塞栓症は抗凝固療法で予後が改善するというエビデンス1）に基づき、これまで本邦では注射薬（へパリン、Xa阻害薬）と経口薬（ワルファリン）による治療が行われてきた。しかし、効果に個人差があり、細やかな用量調節が必要、頻回な採血が必要、経口薬は効果発現に時間がかかる、薬物・食物間に相互作用が多い、などの課題が存在する。リクシアナへの期待　リクシアナは日本で2011年7月に発売された。これまで「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」の適応があったが、本年9月26日、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制」もリクシアナの適応となった。　この適応拡大の科学的根拠となった第III相臨床試験がHokusai-VTE study2） だ。Hokusai-VTE study は37ヵ国439施設から8,292例の急性静脈血栓塞栓症患者（初期治療としてへパリン投与）が登録された無作為化二重盲検非劣性国際共同治験。対象はエドキサバン60mgまたは30mgを1日1回投与する群と、ワルファリンを投与する群のいずれか2群に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は症候性静脈血栓塞栓症の再発、主要安全性項目は、重大な出血または重大ではないが臨床的に意義のある出血とされた。　本試験の結果、有効性の1次エンドポイントと設定された症候性静脈血栓塞栓症の再発は、エドキサバン群 130/4,118例（3.2％）とワルファリン群 146 /4,122例（3.5％）に発生し、ワルファリンに対するエドキサバンの非劣性が示された（ハザード比 0.89、95％信頼区間0.70～1.13、非劣性の ｐ＜0.001）。安全性の1次エンドポイントと設定された重大または臨床的意義のある出血は、エドキサバン群 349/4,118 例（8.5％）とワルファリン群 423 /4,122例（10.3％）に発生した（ハザード比 0.81、95％信頼区間0.71～0.94、優越性の ｐ＝0.004）。　この臨床試験の結果より、リクシアナは静脈血栓塞栓症再発における効果は標準治療であるワルファリンと同等で、重大または臨床的意義のある出血が有意に少ないことが示された。　また、リクシアナを使用することで、効果はモニタリングが不要で、頻回な採血を必要としないため患者の身体的・経済的な負担が軽減される、薬物・食事間の相互作用が少ない、など前述のような課題が解決することが期待される。　今回のリクシアナの適応拡大により、静脈血栓塞栓症における治療が大きく変わる可能性が示唆される。リクシアナの適応拡大における問題点　前述のとおり、リクシアナは2011年より、「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を目的に、整形外科領域では20万例以上の投与経験がある。　しかし、今回承認された適応症への投与は、特定の基準を満たし、限定された医療機関で、徹底した治療管理を受けた、治験という特殊な集団におけるデータであり、リアルワールドでどのような結果になるかは予測できない。Xa阻害薬は、大出血などの重大な有害事象を発現する恐れがあり、リクシアナも、まずは専門医が使用経験を積み、投与データを収集・蓄積していくことが望まれる。

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、静脈血栓症に対する質問に対し、東邦大学 医療センター佐倉病院　循環器内科　清水一寛先生に回答いただきました。高齢者の深部静脈血栓症の治療の第一選択は、ワルファリンが適切でしょうか？まず、静脈血栓症を診断した場合は介入するメリットとデメリットを考えます。考慮すべき要素としては、活動性のがんがあれば余命や全身状態です。また、寝たきりや認知症も、介入する場合は慎重にメリットとデメリットについて家族と相談してください。上記は、薬剤の臨床適応を決める治験では除外基準に相当しています。抗凝固療法は出血のリスクを併せ持つため、治療開始の際は一考が必要です。治療する場合、現状では経口剤の第一選択はワルファリンです。治療域が狭いために、頻回の血液検査での微調整を要します。アジア人では脳出血を増加させることもわかっています。最近、静脈血栓症の治療適応になった新規経口抗凝固薬（NOAC）として、エドキサバン（商品名：リクシアナ）があります。使用の際は、添付文書に従った使用をしてください。ワルファリンの使用中の患者で、PT-INRがなかなか延長しない場合はどうすべきでしょう？まず、ちゃんと服薬しているかの確認が必要で、高齢者の場合は薬の管理にご家族にも協力してもらいましょう。また、栄養指導で、食事状態を再確認することも大切です。それでもワルファリンが効きにくい場合ですが、ワルファリン抵抗性という概念があります。これは、酵素活性の問題で、時々いるのですが、8mg、9mg、10mgといった大量のワルファリン投与を必要とします。ワルファリン抵抗性の場合、大量のワルファリンを処方するのが怖いかもしれませんが、こまめに血液検査をしながら、その人の適正量を見つけてあげてください。※エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A　Part3はこちら

急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略について、8つの抗凝固療法の有効性、安全性について検討した結果、低分子量ヘパリン（LMWH）＋ビタミンK拮抗薬療法との比較で他の療法に統計的な有意差はなかったが、有効性が最も小さいのは非分画ヘパリン（UFH）＋ビタミンK拮抗薬であり、安全性ではリバーロキサバン、アピキサバンの出血リスクが最も低かったことが明らかにされた。　比較検討されたのは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬、UFH＋ビタミンK拮抗薬、フォンダパリヌクス＋ビタミンK拮抗薬、LMWH＋ダビガトラン、LMWH＋エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン、LMWH単独の8つの抗凝固療法であった　2014年2月28日時点でMEDLINE、EMBASEを用いた系統的論文検索とエビデンスベースの論文レビューを実行。VTEの再発率、重大出血を報告していた無作為化試験を試験適格とした。2人のレビュワーがそれぞれ患者数、追跡期間、アウトカムなどの試験データを抽出しネットワークメタ解析にてプールし分析した。　発表論文1,197件が特定され、45試験、4万4,989例のデータが解析に組み込まれた。主要臨床および安全性アウトカムは、VTE再発と重大出血とした。　LMWH＋ビタミンK拮抗薬と比較して、UFH＋ビタミンK拮抗薬がVTE再発リスクの増大との関連がみられた（ハザード比[HR]：1.42、95％信用区間[CrI]：1.15～1.79）。治療3ヵ月間のVTE再発率は、LMWH＋ビタミンK拮抗薬1.30％（95％CrI：1.02～1.62％）、UFH＋ビタミンK拮抗薬群が1.84％（同：1.33～2.51％）であった。　一方、重大出血リスクは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬よりも、リバーロキサバン（HR：0.55、95％CrI：0.35～0.89）、アピキサバン（同：0.31、0.15～0.62）が低かった。治療3ヵ月間の重大出血発生率は、リバーロキサバン0.49％（95％CrI：0.29～0.85％）、アピキサバン0.28％（同：0.14～0.50％）、LMWH＋ビタミンK拮抗薬0.89％（同：0.66～1.16％）であった。　これまで、いずれの治療戦略が最も有効および安全であるかについてのガイダンスは存在していなかった。メタ解析は、フォローアップ期間や登録患者が均一でないなど解釈には限界があるが、この検討は4万5,000症例という最大規模で、アウトカムはガイドラインに則り有症状の静脈血栓症再発と出血合併症であるので、ある程度は真実であると考えられる。有効性が最も小さいのはUFH＋ビタミンK拮抗薬であったが、皮肉なことに臨床では重症肺梗塞には一般的に用いられている。　すでに「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）」では、新規抗凝固薬が第一選択となった。とくにCHADS2 1点では推奨がダビガトラン、アピキサバンでワルファリンは考慮可となっている。新規抗凝固薬はワルファリンの約20倍の薬価であるため、今後はcost-effectivenessかつ、採血や食事制限から解放されるという患者満足度の検討も必要であろう。●cost-saving＝健康アウトカムが改善されるだけでなく、医療費抑制効果もある医療サービス●cost-effective＝お金はかかる（医療費抑制効果はない）が、それと比較して得られる健康メリットが大きい医療サービス●cost-ineffective＝お金がかかり、それにより得られる健康メリットが小さい医療サービス

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。PCI後のステントでは血小板を主体とする動脈血栓、心房細動による血栓塞栓症では静脈血栓をケアする。では心房細動合併患者のPCI後はどうすべきか？永年にわたり議論を呼ぶこの話題について、本年9月の欧州心臓病学会（ESC2014）での発表内容を含め最新の情報を北里大学 循環器内科学 教授 阿古 潤哉氏がレビューする。 チャプター（順次公開）1.Af患者PCI後の血栓症2.Triple therapyは必要か？3.ワルファリンはどこまで効かせる？4.NOACは？5.BMS vs DES?6.1年後はOACのみか、OAC+APTか？

Q7症状のない上室・心室期外収縮は、どの程度まで経過観察すべきでしょうか。心機能が正常ならば経過観察しない、という考え方ではどうでしょうか。私は基本的に心機能が正常である限り、期外収縮の経過観察をしていません。これには異論や反論があるかもしれません。心房期外収縮の場合「心房期外収縮の頻発は、放置するとやがて無症状の心房細動に発展してしまうのではないか？」という不安。これはそのとおりだと思います。しかし、問題はその発生確率だと思うのです。一見健康者で、心房期外収縮頻発が見られた例での心房細動の発生確率は、年間約1.5%とされています。これをどう見るか……人によって異なるかもしれません。心房期外収縮例をすべて経過観察しようとするのは、間違いではないのですが効率性に劣る気がします。これを行うための外来診療の時間があれば、もっと有意義な（もっと重篤な疾患をもつ患者のケアに）使えばよいのではないでしょうか。もちろん例外があります。心原性脳梗塞のようだけれども心房細動が見つかっていない患者、心房細動がひとたびもし生じてしまえば脳梗塞のリスクがきわめて高いという患者では、心房期外収縮の頻発を経過観察する価値が高まるでしょう。ただし、これらの患者の経過観察としての適切な方法はまだ誰も知りません。心室期外収縮の場合「心室期外収縮の頻発は、やがて心機能低下を引き起こしてしまうのではないか？」という不安。これもその可能性はあると思います。ただし、どのような発生確率が見込めるのかという確かな数字がない以上、そして基本的に予後はよいという情報がある以上、効率性という意味で経過観察の価値が低いと感じてしまうのです。脳梗塞とは異なり、心機能低下はirreversibleではありません。健康診断をきちんと受けることを指導する、というような経過観察でもよいのではないでしょうか。Q8発作性心房細動に対する抗不整脈薬の用い方について教えてください。安全性重視という考え方で、患者の意向次第で減量や中止も随時可能専門家の現場での用い方「抗不整脈薬の使い方がわからない。ガイドラインや教科書と、循環器内科医の実臨床での使い方がかなり違う気がする」というご意見もありました。抗不整脈薬は諸刃の剣と言われることから、どうしても経験則が幅を利かせているのが実情です。ESCの心房細動ガイドラインで書かれていることESCの心房細動ガイドラインにはこの抗不整脈薬の使い方の原則が書かれているので、それを引用しておきましょう。1)抗不整脈薬治療は症状を軽減する目的で行うものである2)抗不整脈薬で洞調律を維持する効果は“modest”である3)抗不整脈薬治療は心房細動の再発をなくすものでなく、減らすことで臨床的には成功と考えるべきだろう4)1つの抗不整脈薬が効果のない場合、他の抗不整脈薬が効果を示すことがあるかもしれない5)抗不整脈薬による新たな不整脈の出現、心外性副作用はしばしば生じる6)抗不整脈薬の選別は効果よりもまず安全性を指針とすべきである私の使い方私の臨床現場での用い方はこれを基本にしています。たとえば、抗不整脈薬をいつ始めて、いつ中止するのかについての一定の見解はないのですが、患者が心房細動の症状で困っている時に開始し（1参照）、その際あらかじめ発作が完全に消失するものではないことを伝え（2、3参照）、症状が軽くなればいつでも薬物の減量をトライし、症状に困らなくなればいつでも中止をトライする（6参照）、ということを基本にしています。もちろん、減量や中止によって患者が困るようになれば、また再開することはたびたびです（むしろ、そのほうが多いかもしれません）。ただ、これを行うことで患者が薬物の効果を実感してくれることもアドヒアランスを高めると思っています。Q9NOACをどのように開始すべきでしょうか？ワルファリン時代とまったく異なる抗凝固療法のやり方を会得する必要がありますワルファリン時代に染みついた慣習心房細動の脳卒中予防には抗凝固療法が必要です。抗凝固療法の仕方…これについては、あまりにもワルファリンを使用してきた歴史が長く、ワルファリン時代のやり方が身に染みついてしまっていることを私自身が痛感しました。そこで、ワルファリン時代とは異なるNOACによる抗凝固療法の私のやり方をまとめておきます。1)心房細動初診患者では（脳卒中の一次予防ならば）その日のうちに抗凝固療法を始めない。ワルファリン時代は初診患者で脳卒中予防の説明をして、ワルファリン1.5～2mg/dayをその日から開始していました。しかし、NOACでは危なっかしくてできないですね。初診日は、脳卒中に関する啓蒙、年齢、体重の把握、血清Cr、Hbの採血をするだけにしています。クリアチニンクリアランスを把握してから抗凝固療法はするものと考え、次の外来から（つまりクレアチニンクリアランスが手に入ってから）NOACを処方します。次回の外来までに脳卒中になってしまうのでは……と不安に思う方がおられるかもしれませんが、所詮ワルファリン時代も初診時に処方する少量のワルファリン量ではそもそも効いていませんでした。NOACを初診日に処方すると禁忌症例に処方してしまう可能性があり、こちらのほうが危険でしょう。また、貧血のある患者にNOACを処方するのも危険です。今まさに、じわじわとどこからか出血しているのかもしれないからです。2)2週間以内の出血に関する問診とHbのチェックを忘れないワルファリン時代はゆっくりと抗凝固がなされ、しかもPT-INRによる処方量決定のためたびたび外来受診が行われるので、出血のケアは自然になされやすい環境にありました。しかし、長期処方が可能なNOACは大出血直前の気付きの機会を減らしています。そこで、私は、NOAC処方時には必ず2週間以内に受診してもらい、皮下出血、タール便の有無を聞き、必ずHbをチェックすることにしています。2週間でHbが明らかに減少していれば、どこからか出血していることになるからです。逆にHb値に変化がなければ安心できます。3)バイオマーカーはどうする？ワルファリン時代のPT-INRというモニタリングはなくなりました。では何もチェックしていないかというと、私は、ダビガトランではaPTT、リバーロキサバンとアピキサバンではPTをチェックしています。固定用量の薬物では必ず効きすぎの患者が、わずかといえども存在しているからです。ただし、これはモニタリングではありません。処方後2週間以内の外来で、Hbと一緒にバイオマーカーを一度採血するのです。バイオマーカーについては「あまり見かけないほど高い値である」ことがなければ、それで良しとしています。その後の採血ですが、クレアチニンクリアランスを高齢者では年に4回程度、若年者では年に1、2回チェックしますが、それと同時にこれらのバイオマーカーもチェックしています。NOACのバイオマーカーはモニタリングではなく、あくまでもチェックにすぎないのです。

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、脳梗塞に対する質問に対し、北里大学 西山和利先生に回答いただきました。今回は、一般内科初診で血栓症を疑うべき注意すべき訴え、アテローム血栓性梗塞とラクナ梗塞の境界、アスピリンは心原性血栓症に対しては効果が弱い？について回答いただきます。一般内科初診で血栓症を疑うべき注意すべき訴えとして、どういったものがありますか？脳血栓症、即ち脳梗塞、を疑うべき注意点というご質問を拝聴しました。次のような症状が出現している場合に、脳梗塞を疑いましょう。片側半身の運動麻痺片側半身の感覚障害話にくさ（構音障害や失語）運動失調また脳梗塞の特徴は、症状が急性に発症するということです。ですので、上記のような症状が突然に出現したと患者さんが訴える場合には、脳梗塞や脳出血などの脳血管障害を疑い、専門医療機関を受診させる必要があります。専門医療機関としては、神経内科、脳神経外科、脳卒中科などを標榜している病院が望ましい受診先と考えられます。一方で、一般医家の先生にも誤解があるのが、めまいや頭痛を訴える患者で脳梗塞を考えるべきかどうかです。即ち、めまいという症状は、それ単独では脳梗塞の症状とは考えません。運動失調や構音障害などを合併する眩暈は脳梗塞の可能性がありますが、めまい単独の場合は耳鼻科疾患である可能性が高く、眩暈だけを生じる脳梗塞というものは稀と考えられています。また、頭痛も脳梗塞の症状としては頻度の低い症状です。頭痛を呈する脳血管障害はくも膜下出血や脳出血ですが、脳梗塞では頭痛を呈するものは、動脈解離に起因する脳梗塞など稀な病態ですし、動脈解離を伴う脳梗塞であっても頭痛だけ単独で生じることということは稀です。よって、頭痛や眩暈だけの患者では脳梗塞を積極的に疑う必要はありません。脳梗塞はアテローム性動脈硬化ですが、ラクナ梗塞との明確な境界はあるのですか？非心原性脳梗塞にはラクナ梗塞とアテローム血栓性梗塞があります。この二つはいずれも動脈硬化に伴う脳梗塞ですが、病態には明確な違いがあります。ラクナ梗塞は、脳実質をつらぬくように走行する穿通枝と呼ばれる細い動脈の閉塞で生じる脳梗塞です。ラクナ梗塞は閉塞する動脈が細いために、頭部MRI画像などの画像検査では直径15㎜以下のサイズとして検出されます。一方、アテローム血栓脳梗塞は、主幹動脈の狭窄や閉塞によって生じる脳梗塞であり、脳梗塞が生じる部位が穿通枝ではありません。脳梗塞巣は主幹動脈の走行にそって広範囲にわたり、脳梗塞のサイズもラクナ梗塞よりも大きくなることが多いです。このように脳梗塞の出現する部位、梗塞のサイズによって、ラクナとアテロームは区別することが可能です。またMRA（magnetic resonance imaging angiography）や脳血管撮影などで脳の主幹動脈の狭窄度を調べることで、ラクナ梗塞とアテローム血栓性梗塞を区別することができます。即ちラクナ梗塞では主幹動脈に狭窄が乏しいわけですが（穿通枝は血管撮影でも描出は困難）、アテローム血栓性脳梗塞では主幹動脈に狭窄が存在しているわけです。アスピリンは心原性血栓症に対しては効果が弱いのでしょうか？昨今の大規模研究の結果では、アスピリンは心原性脳塞栓の予防に関しては効果が弱いというよりも、効果がないというのが真実に近いと考えられています。大規模研究では、アスピリン投与群でもプラセボ群よりも脳梗塞発症率は減じているように見えます。が、これは対象症例が心原性脳塞栓以外の脳梗塞、即ちラクナ梗塞やアテローム血栓性脳梗塞を発症することもあり、アスピリンはこのような非心原性脳梗塞の部分に対しての予防効果があるため、一見するとアスピリンが心原性脳塞栓の予防においても一定の効果があるようにみえるだけです。最近の知見では、アスピリンは心房細動に起因する心原性脳塞栓症を予防する効果はないと考えるのが妥当なようです。そのため、心房細動に対する最近の治療ガイドラインでは、抗血栓療法の中からアスピリンは削除されて、抗凝固療法のみが推奨されるようになっています。

　急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略について、8つの抗凝固療法の有効性、安全性について検討した結果、低分子量ヘパリン（LMWH）＋ビタミンK拮抗薬療法との比較で他の療法に統計的な有意差はなかったが、有効性が最も小さいのは非分画ヘパリン（UFH）＋ビタミンK拮抗薬であり、安全性ではリバーロキサバン、アピキサバンの出血リスクが最も低かったことが明らかにされた。カナダ・オタワ大学のLana A. Castellucci氏らがシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。これまで、いずれの治療戦略が最も有効および安全であるかについてのガイダンスは存在していなかった。JAMA誌2014年9月17日号掲載の報告より。VTE再発と重大出血を主要アウトカムにネットワークメタ解析　比較検討されたのは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬、UFH＋ビタミンK拮抗薬、フォンダパリヌクス＋ビタミンK拮抗薬、LMWH＋ダビガトラン、LMWH＋エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン、LMWH単独の8つの抗凝固療法であった。　2014年2月28日時点でMEDLINE、EMBASEを用いた系統的論文検索とエビデンスベースの論文レビューを実行。VTEの再発率、重大出血を報告していた無作為化試験を試験適格とした。2人のレビュワーがそれぞれ患者数、追跡期間、アウトカムなどの試験データを抽出しネットワークメタ解析にてプールし分析した。　主要臨床および安全性アウトカムは、VTE再発と重大出血とした。統計的有意差はないが、リバーロキサバン、アピキサバンが低リスク　発表論文1,197件が特定され、45試験、4万4,989例のデータが解析に組み込まれた。　LMWH＋ビタミンK拮抗薬と比較して、UFH＋ビタミンK拮抗薬がVTE再発リスクの増大との関連がみられた（ハザード比[HR]：1.42、95％信用区間[CrI]：1.15～1.79）。治療3ヵ月間のVTE再発率は、LMWH＋ビタミンK拮抗薬1.30％（95％CrI：1.02～1.62％）、UFH＋ビタミンK拮抗薬群が1.84％（同：1.33～2.51％）であった。　一方、重大出血リスクは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬よりも、リバーロキサバン（HR：0.55、95％CrI：0.35～0.89）、アピキサバン（同：0.31、0.15～0.62）が低かった。治療3ヵ月間の重大出血発生率は、リバーロキサバン0.49％（95％CrI：0.29～0.85％）、アピキサバン0.28％（同：0.14～0.50％）、LMWH＋ビタミンK拮抗薬0.89％（同：0.66～1.16％）であった。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行予定患者への抗凝固療法について、ヘパリンベースと比べてビバリルジン（国内未承認）ベースのレジメンは、心筋梗塞およびステント血栓症のリスクを増大するが、出血リスクは低下することが、メタ解析の結果、示された。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMatthew A Cavender氏らが報告した。ただし出血リスクの低下は、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬（GPI）併用の有無によって大きく変化し、使用が想定される試験や予定されていた試験を解析対象に含んだ分析では、同リスクの低下についてレジメン間に有意差はみられなかったという。ビバリルジンは、PCI施行患者においてヘパリンに代わりうる選択肢とされている。Lancet誌2014年8月16日号掲載の報告より。16試験、3万3,958例のデータをメタ解析　研究グループは、虚血性および出血アウトカムに関し、それぞれをベースとした抗凝固療法の有効性を明らかにするメタ解析を行った。　Medline、Cochrane Libraryほか関連学会抄録を検索し（2014年4月9日時点）、PCI予定患者についてビバリルジンvs. ヘパリンベース療法を比較検討した無作為化試験を特定し分析した。　主要有効性エンドポイントは、30日時点での主要有害心イベント（MACE）発生率とした。副次有効性エンドポイントは、死亡、心筋梗塞、虚血による血行再建術、ステント血栓症などだった。ランダムエフェクトモデルを用いて、プールリスク比および95％信頼区間[CI]を算出し評価した。　検索により解析には16試験、3万3,958例のデータを組み込んだ。そのうちMACE発生は2,422例、重大出血発生は1,406例で認められた。ビバリルジン群でMACEリスク増大、大出血リスクは低下もGPI併用に依存　結果、MACEリスクの増大は、ビバリルジンベース療法がヘパリンベース療法よりも有意に認められた（リスク比：1.09、95％CI：1.01～1.17、p＝0.0204）。リスクの上昇は、主に心筋梗塞の増大によるもので（同：1.12、1.03～1.23）、また虚血による血行再建術による影響も認められた（同：1.16、0.997～1.34）。死亡への影響はみられなかった（同：0.99、0.82～1.18）。　ビバリルジンベース療法では、ステント血栓症リスクの増大も認められた（リスク比1.38、95％CI：1.09～1.74、p＝0.0074）。主にST上昇型心筋梗塞の急性例での増大がリスクの増大に影響していた（同：4.27、2.28～8.00、p＜0.0001）。　なおビバリルジンベース療法では大出血リスクが、全体解析では有意な低下がみられた（リスク比：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。しかしGPI併用の有無による変動が大きく（p＜0.0001）、併用使用がヘパリンベース療法群のみで優勢に認められた場合は有意な低下がみられたが（同：0.53、0.47～0.61、p＜0.0001）、両療法群での使用が想定される試験（同：0.78、0.51～1.19、p＝0.25）、予定されていた試験（同：1.07、0.87～1.31、p＝0.53）を組み込んだ分析では、いずれも有意な低下はみられなかった。

Q1不整脈に対する治療が必要か否かの線引きは何をもって判断するのでしょうか？治療の要否は心電図所見ではないことを肝に銘じましょう。治療の要否は患者の全体像によって決まるのです。「木を見て森を見ず」不整脈の診断は心電図でなされます。だからこそ、次のような誤解が生じやすくなります…心電図が読めないから不整脈は嫌い、心電図が正常でなければすべて病気、心電図が読めれば治療の要否がわかる、などです。しかし、今の時代、治療の要否をたった一つの（しかもたった一瞬の）検査結果だけで決定できる病気があるでしょうか。私は不整脈のコンサルトを受けることはよくありますが、心電図１枚だけで治療の要否や治療法がわかることはまずありません。そう、まず必要なことは、この不整脈に対する（あるいは心電図に対する）誤解を解くことだと思います。不整脈治療を心電図だけで行おうとすると、そのほとんどが「木を見て森を見ず」になりがちです。患者のイメージでは、なにをもって治療の要否を判断するのでしょう。私が不整脈の心電図に関するコンサルトを受けた時には、「何歳？性別は？今、症状あるの？心不全はなさそう？その他に合併症はない？」と心電図以外の質問攻めをします。これらの質問に対する答えがなければ、患者のイメージがつかめないからです。不整脈の治療の要否を判断するには、心電図より患者全体のイメージが何よりも重要です。で、具体的にはどうするの？…と言われそうですが、「線引き」ができる場合とできない場合があることを知っておきましょう。不整脈に限らず、治療の要否を簡単に線引きできる疾患はそう多くはないのです。90歳の悪性腫瘍はどのように治療しますか？そんな簡単には線引きはできないかもしれませんが、患者の全体像を知っていれば医師としての判断はしやすくなるでしょう。不整脈もこれと似ています。治療の要否決定は、デジタルではなくアナログで考えましょう。言葉にすれば、「現在の血行動態がやばい場合あるいは症状で困っている場合、ほうっておくと将来何か不幸が訪れると考えた場合」、これが不整脈治療の必要な場合です。さらに詳しい話はおいおいしていきたいと思います。Q2期外収縮の最新の薬物治療について知りたいのですが…期外収縮の治療は1990年代以降大きく進歩していません。この課題、卒業してもよさそうです。そもそも治療する？私が研修医をしていた1980年代、期外収縮は治療するものと習ってきました。心電図異常＝病気という考え方に基づくものです。まったく理論的根拠がなかったのかというと、そうでもなくて、陳旧性心筋梗塞患者に限れば心室期外収縮が多ければ多いほどその後の予後が悪いということが知られていました。しかし、この事実をすべての患者に当てはめてしまうのは困りものですね。実際、虚血性心疾患や心不全がない患者では、心室期外収縮の有無によって、その後の予後に違いがないことが判明しています。ほうっておいても将来何も不幸が訪れないとわかっていて、何を目的に治療するのでしょう。たぶん、心電図所見から心室期外収縮が消えて、医者も患者も気分がよいという美容形成的な意味はあるかもしれませんが…。常識的に考えてみましょう。ここに心電図がないものとして、健康なイメージを有する人の脈をとったらたまたま１拍抜けていた…これだけですぐに治療しなきゃと考える人は少ないはずです。治療したらその効果はどう判断する？現在、期外収縮は相手にしないというのが基本的な考え方です。それでも、治療せざるを得ない場合があります。そう、現在の血行動態に問題なくても、将来不幸な出来事がなくても、患者の訴えが強くて困っているのに、「何もしない」というのは医学的には正しくても、人間としてつらいですね。そんな時、私はまず「教育」という治療をしています。患者さんは、「不整脈がありますね」と言われるだけで大きな不安を感じるものです。この精神的ストレスが期外収縮を増加させてしまいそうです。だから、まず「安心」をもたらすことが一番の治療だと思っています。それでもダメな場合はあります。その時は、β遮断薬、Ca拮抗薬、いわゆるI群抗不整脈薬の何でもいいと思っています。とりあえず、効きそうな薬を…です。しかし、私が選んでも、他の先生が選んでも、きっと患者さんにとっては変わりがないでしょう。それというのも、効果判定の手段がないからです。ホルター心電図の期外収縮数ほど再現性のない検査はありません。患者も医師も気楽に考えよう期外収縮は治療しない、どうしてもしなければならない時は患者の不快感がある場合に限られるとなると、効果判定は患者の不快感しかありません。だったら、もっと治療自体は気楽に考えればよいと思います。私は、始めた治療薬で患者の不快感がなくなればすぐに中止するようにしています。逆も真なりで、つらいなら飲み続けてもよいとも言っています。治療した時もう一つの重要なことは、抗不整脈薬をだらだら漫然と服用させないことです。目的を達したかどうかで、自由にオン・オフしてよいのです。Q3心房細動で抗凝固薬が絶対必要な症例とそうでない症例の見極めはどのようにするのでしょうか？CHADS2スコアで判断しますが、自分の感性も加味しています。CHADS2スコアとCHA2DS2-VAScスコア抗凝固療法の適応判断に用いるツールとして、CHADS2スコア、CHA2DS2-VAScスコアがあまりにも有名ですね。心房細動患者の脳梗塞リスクである、心不全、高血圧、高齢、糖尿病、脳梗塞の既往をリスクとして考えるCHADS2スコア、さらに動脈硬化性疾患、65-75歳、女性をリスクとして加味するCHA2DS2-VAScスコア、両者ともに便利なスコアですが、用いる人が使いやすいものを使えばよいと思います。どちらを使おうが、全くこれらを使わないで医師の感性だけで対処するよりずっとましだからです。ちなみに国内外のガイドラインを見ると、「65歳未満で何のリスクも持たない例」は抗血栓薬自体が不要、「CHADS2スコア2点以上」は絶対必要という点で一致しています。抗凝固薬の適応判断は単純なのだろうか？では、日常臨床ではそんなに簡単に見極めができるのでしょうか。文章で書くとわかってしまった気になるのですが、リスクとされる心不全、高血圧、糖尿病の有無はどのようにして決めるのでしょう。きちんと線引きができますか？年齢はそもそも連続的なのに、65とか75とか勝手に区切っていいものなのでしょうか？あるいはCHADS2スコア６点満点は絶対的に抗凝固薬の適応なのですが、患者に会ってみればあまりにもfragileでこれでも抗凝固療法が必要なのかと頭をかしげたくなる…これも日常臨床では必発です。アナログ判断は死なず結局、Q1と同じようなところに行きついてしまうのが医療なのでしょう。というか、それがあるからこそ、医師が必要なのです。基本は守りつつ、医師の感性、患者の感性も同じように重要だ…という感覚で心房細動の脳梗塞予防をしているのが私の実情です。私の基本は、「65歳未満で何のリスクも持たない例」以外はすべて抗凝固療法の適応ですが、年齢、高血圧については患者によってかなり斟酌の度合いが異なります。糖尿病の有無判断も、糖尿病の薬物治療をしているかどうかで決めています。fragileであれば、医学判断より家族判断を優先させます。こんなことはどの教科書にも書いてなくて根拠もないのですが、逆にそれはいけないと否定する根拠もなく、だからこそ自分が患者の全体像から感じる感性でアナログ的に加味して斟酌してもいいものと思っているのです。

川上 崇史 氏慶應義塾大学病院循環器内科はじめに慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）とは、器質化血栓により広範囲の肺動脈が狭窄または閉塞した結果、肺高血圧症を合併した状態である。早期に適切な治療がなされない場合、予後不良であり、心不全から死に至るといわれている1）。当初Riedelらは、CTEPHの予後は、平均肺動脈圧が30mmHg、40mmHg、50mmHg以上と段階的に上昇するにつれて、5年生存率は50%、30%、10%へ低下すると報告した2）。現在、各種肺血管拡張剤が発達しており、上記より良好な成績であるとは思われるが、効果は限定的である。また、中枢型CTEPHに対しては、肺動脈血栓内膜摘除術（pulmonary endarterectomy：PEA）が根治術として確立されている3）。しかし、末梢型CTEPHに対する成績は中枢型CTEPHと比較して劣っており、末梢型のためにPEA適応外となる症例も少なからず存在する。2000年代半ばより、本邦において、薬物療法で十分な治療効果が得られず、PEA適応外である症例に対して、バルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が試みられ、有効性が報告された。以下、本邦から治療効果と安全性が確立したBPAについて概説する。BPAについて最初に複数例のCTEPHに対するBPAの有効性を報告したのは、2001年のFeinsteinらである4）。Feinsteinらは、末梢型や並存疾患によりPEA適応外である18例のCTEPHに対して、平均2.6セッションのBPAを施行し、平均36か月間、経過観察した。BPA後、平均肺動脈圧の有意な低下（43→33.7mmHg）とNYHA分類の改善（3.3→1.8）、6分間歩行距離の改善（191→454m）を認めたが、PEAと同様の合併症である再灌流性肺水腫が18例中11例（61.1%）に発症し、人工呼吸器管理が3例（16.6%）、BPA関連死が1例（5.6%）という成績であった。当時の旧式のバルーンカテーテルや0.035インチガイドワイヤーを用いて行われたBPAの初期報告は、上記のように有効性を認めたわけであるが、外科的根治術であるPEAの有効性には及ばなかった。当時、UCSDのJamiesonらのPEA周術期死亡率は4.4%であり、術後の平均肺動脈圧は、中枢型CTEPHで46から28mmHg、末梢型CTEPHで47から32mmHgまで改善することができた3）。このため、米国ではBPAはPEAに劣ると結論づけられた。当時、CTEPHの治療選択肢には、PEAと薬物療法があり、PEAの適応症例であれば、十分な改善を得ることができたが、PEA適応外の症例を薬物療法で治療してもあまり改善は得られなかった。結果として、年齢、並存疾患（全身麻酔ができない）、末梢型CTEPHなどでPEAが実施できない症例が割と多いこと、末梢病変の存在によりPEA後の残存肺高血圧症が10%程度あることが問題として残った。このような背景において、2000年代半ばより、本邦の施設でPEA適応外である重症CTEPHに対して、BPAが施行されるようになり、いくつかの報告がされた5-7）。なかでも、岡山医療センターのMizoguchi、Matsubaraらの報告は、68名のCTEPH患者に対して255セッションのBPAを施行し、最大7年間、経過観察している。結果、BPA後に平均肺動脈圧、肺血管抵抗の低下（各々45.4→24mmHg、942→327dyne sec/cm5）、心係数の増加（CI 2.2→3.2L/min/m2）、6分間歩行距離の延長（296→368m）、BNPの有意な改善（330→35pg/mL）を認めた。酸素投与量も減量（oxygen inhalation 3.0→1.3）することができ、68名中、26名の患者（38%）で在宅酸素療法を離脱することができた。また、96%の患者がWHO分類ⅠまたはⅡまで改善することができた。周術期死亡率は1.5%であり、再灌流性肺障害（再灌流性肺水腫と同義）を含めた呼吸器関連合併症を認めたが、症例経験の増加に伴い、合併症は有意に低下すると報告している。以上、2010年以降の本邦からの報告において、改良されたBPAは、Feinsteinらの初期のBPAと比べて、安全性・有効性ともに著しく改善したといえる。改善した理由としては、バルーンカテーテルの発達、0.014インチガイドワイヤーの使用、画像診断デバイス（IVUSなど）の積極的な使用などがあると思われる。手技の流れについては次項で述べる。BPAの実際術前、右心カテーテル検査・肺動脈造影を必ず行い、個々の患者における肺高血圧症の重症度と肺動脈病変の形態評価を行う。検査結果より、右房圧が高ければ、利尿剤を調節し、心拍出量が低値（CI 2.0L/min以下）であれば、術前からドブタミンの投与を行う。抗凝固療法については前日からワルファリンカリウムを中止している。重症例で軽度の肺出血が致死的となる可能性がある場合、コントロールしやすいヘパリンへ置換する方法もあると考える。ワルファリンは他剤との併用により容易に効果が増強するので、PT-INRの頻回の測定を要する。また、われわれはエポプロステノールを使用していない。理由はCTEPHにおいて肺動脈圧の低下作用が軽微であること、中心静脈カテーテル留置など手技が煩雑であること、抗凝集作用により出血を助長する可能性があると考えているからである。次に実際のBPA手技について述べる。手技は施設間でやや異なっていると思われる。しかし、0.014インチガイドワイヤーの使用、肺動脈主幹部へのロングシース挿入、積極的な画像診断デバイスの使用などは各施設である程度、共通していると思われる。以下、われわれの施設の手法を述べる。アプローチ部位の第1選択は、右内頸静脈である（図1）。理由はガイディングカテーテルのバックアップや操作性がよいことである。また、術後のスワンガンツカテーテル留置が迅速にできることも利点である。内頸静脈が使用できない場合は、大腿静脈アプローチを考慮する。まず、エコーガイド下に9Fr 8.5cmシース（スワンガンツカテーテル留置用シース）を右内頸静脈に挿入する。内頸静脈アプローチとはいえ、稀に気胸を合併することがある。気胸はBPA後の必要時にNPPVが使用できなくなるなど、術後管理を困難にするため、必ず避けねばならない。このため、われわれは100%、エコーガイド下穿刺を実践している。図1　右内頸静脈アプローチ画像を拡大する次に6Fr 55cmまたは70cmロングシースを9Frシース内へ挿入する。6Frロングシースの先端をJ型またはPigtail型にシェイピングし、0.035インチラジフォーカスガイドワイヤーに乗せて、治療対象となる左右肺動脈の近位部へ進める。その後、6Frロングシース内へ6Frガイディングカテーテルを入れ、治療標的となる肺動脈病変へエンゲージする。ガイディングカテーテルの選択には術者の好みもあると思うが、われわれは岡山医療センターと同様、柔らかい材質のMulti-purposeカテーテルを第1選択とすることが多い。その他、治療標的血管により、AL1カテーテルやJR4カテーテルを適宜、選択する。稀であるが、完全閉塞病変に対して、材質の固いガイディングカテーテルを使用することがある。ガイディングカテーテルのエンゲージ後、正面、左前斜位60度の2方向で選択造影を行い、0.014インチガイドワイヤーをバルーンかマイクロカテーテルサポート下に肺動脈病変を通過させる。肺動脈病変に対するワイヤリングは、PCIやEVTと違うと感じる術者が多い。これは、肺動脈の解剖が3次元的に多彩であること（細かい分岐が多い）、肺動脈は脆弱で破綻しやすいこと、肺動脈病変が他の動脈硬化病変と大きく異なること、呼吸変動の存在などに起因すると思われる。特にBPAにおいて、呼吸変動をコントロールすることはとても重要である。呼吸変動を上手に利用すれば、ガイドワイヤー通過の助けになるが、上手にコントロールできなければ、ガイドワイヤーによる肺血管障害（肺出血）が容易に起こると思われる。当院では、肺血管障害を最小限にするため、ガイドワイヤーの通過後、可能な限り、先端荷重の軽いコイルタイプのガイドワイヤーへ交換している。ガイドワイヤー通過後は、血管内超音波（IVUS）または光干渉断層法（OCT）で病変性状・範囲・血管径などを評価し、病変型に準じて、血管径の50～80%程度のサイズのバルーンカテーテルで拡張していく。なお、平均肺動脈圧40mmHg以上または心拍出量2.0L/min以下の症例の場合は、岡山医療センターの手法に倣って、上記より20%程度減じたバルーンサイズを選択している。なお、CTEPHの肺動脈病変は再狭窄することはほぼなく、バルーンサイズを減じても大きな問題になることはない。しかし、複数回治療後に平均肺動脈圧が低下した症例の場合は、適切なサイズのバルーンカテーテルで拡張することがさらなる改善のために必要である。次に術後管理について述べる。BPA後は原則として、スワンガンツカテーテルを留置し、集中治療室管理としている。また、術後、再灌流性肺障害の有無や程度を確認するために必ず胸部単純CTを施行する。これらは、術後の再灌流性肺障害の有無、重症度の評価をするために行っている。経過がよければ、翌日午前中に集中治療室から一般病室へ戻ることができ、午後には歩行可能となる。当院での104セッションのBPAにおいては、1セッションのみで3日間の集中治療室管理を要したが、残り103セッションの集中治療室の滞在期間は1日であった。なお、最近、NPPV装着は必須としていないが、常にスタンバイしておく必要がある。NPPV適応となるのは、コントロール困難な喀血・血痰、重度の酸素化不良例などである。以下に当院の症例を示す。症　例54歳、女性主　訴労作時呼吸困難既往歴特になし家族歴特になし現病歴2011年11月、労作時呼吸困難（WHO分類Ⅱ）を認めた。2012年1月、労作時呼吸困難が悪化したため（WHO分類Ⅲ）、近医を受診し、急性肺塞栓症の診断で緊急入院となった。抗凝固療法を行い、外来で経過観察していたが、2012年9月、労作時呼吸困難が再増悪したため（WHO分類Ⅲ）、同医を受診。心エコー図で肺高血圧症を指摘され、CTEPHと診断された。2012年11月、精査加療目的で当院を紹介受診した。右心カテーテル：右房圧9、肺動脈圧73/23/m41、心拍出量1.8、肺血管抵抗1156肺動脈造影：図2入院後経過タダラフィル20mg/日を内服開始したが、肺動脈圧66/24/m39、心拍出量1.8、肺血管抵抗967と有意な改善は認めなかった。本人・家族と相談し、BPAの方針となった。1回目BPA：左A9、A102回目BPA：右A6、A8、A103回目BPA：右A1、A2、A3、A4、A54回目BPA：左A1+2、A85回目BPA：左A4、A56回目BPA：右A1、A3、A6、A7、A8、A9治療後計6回のBPAで計20病変を治療後、症状は消失した（WHO分類Ⅰ）。また、右心カテーテルでは肺動脈圧34/11/m19、心拍出量3.1、肺血管抵抗316と著明な改善を認めた。図2　肺動脈造影画像を拡大するBPAの現状と今後の適応過去の報告において、FeinsteinらはBPA適応を末梢型CTEPHや併存疾患により全身麻酔が困難なPEA適応外のCTEPHとしてきた。これらは、本邦からの報告でも同様である。しかし、近年、BPAは有効性に加えて、安全性も大きく向上しており、当院では適応範囲を拡大して、以下をBPAの適応としている。中枢型CTEPH（原則としてinoperable）末梢型CTEPH高齢重篤な併存疾患を有するCTEPHPEA後の残存PH軽度から中等度のCTEPH上記の重篤な併存疾患とは、全身麻酔ができない症例のことであると考える。また、BPAの普及により、最も恩恵を受けたのは、PEA後の残存PHと軽度から中等度のCTEPH症例であろう。PEA後の残存PHに対して再度、PEAを行うのは実際、高リスクであり、BPAはよい選択肢である。また、軽度から中等度のCTEPHは、従来、薬物療法で経過観察されていた患者群であるが、これらの症例に対して、BPAを行うことによりさらにQOLが向上し、薬物療法の減量、在宅酸素療法の減量・中止が可能となることをしばしば経験する。以上より、カテーテル治療であるBPAは低侵襲であり、PEAより適応範囲が広いと思われる。しかし、BPAに適した症例、PEAに適した症例があり、個々の患者でよく検討することが重要である。CTEPHには、血管造影上、いくつかの特徴的な病変があることが報告されている8）。当院で治療した計476病変を検討した結果、病変により、BPAの手技成功率が異なることが確認された（図3）。当然であるが、カテーテル手術のため、閉塞病変の方が狭窄病変より治療が難しく、再灌流性肺障害を含めた合併症発生率も高率である。しかし、BPAで閉塞病変を開存させることにより、著しく血行動態や酸素化の改善を経験することが多々あり、個人的には、閉塞病変は可能な限り開存させるべきであると考える。図3　各種病変と手技成功率画像を拡大する一方、用手的に器質化血栓を摘除するPEAは、BPAと比べて、閉塞病変の治療が容易にできるかもしれない。また、器質化血栓が多量である場合、器質化血栓をバルーンで壁に圧着させるBPAより、完全に摘除するPEAの方が理にかなっているかもしれない。しかし、PEAでは到達が困難である肺動脈枝が存在することも事実である。いずれにしても、BPA、PEAの双方とも一長一短があり、適応決定に際しては、外科医・カテーテル治療医の両者で話し合うことが望ましいと考えられる。まとめ以上、近年、本邦で発展を遂げたインターベンションであるBPAについて概説した。従来、CTEPHに対する根治術はPEAだけであったため、BPAの発展は、CTEPH患者にとって大きな福音であると思われる。現在、経験のある施設で再灌流性肺障害を低減させる試みがなされ、合併症発症率は確実に減少している。しかし、安全性を重視するあまり、治療効果を減じるようでは、本末転倒といわざるをえない。低い合併症発生率と高い治療効果の双方を合わせもったBPAでなければならない。CTEPHの第一の治療ゴールは、平均肺動脈圧30mmHg以下を達成することである。これにより、CTEPH患者の予後を改善することができる。そして、第二の治療ゴールは、さらなる平均肺動脈圧の低下を目指して（20mmHg以下）、QOLの向上や酸素投与量の減量・中止、薬物療法の減量などを達成することである（図4）。われわれは可能な限り、平均肺動脈圧の低下を目指す「lower is better」を目標として、日々、CTEPHを治療している。また、BPAは本邦が世界をリードしている分野であり、今後、本邦から多くの知見が報告されなければならないと考える。図4　治療のゴール画像を拡大する最後にわれわれも発展途上であり、今後、多くの施設とBPAの発展について協力していければと思っている。文献1）Piazza G et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New Engl J Med 2011;364: 351-360.2）Riedel M et al. Long term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151-158.3）Thistlethwaite PA et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203-1211.4）Feinstein JA et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001; 103:10-13.5）Sugimura K et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485-488.6）Kataoka M et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 756-762.7）Mizoguchi H et al. 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　原因不明の脳卒中後の心房細動検出について、30日イベントレコーダー付き携帯型心電計によるモニタリングが、従来の24時間ホルター心電図によるモニタリングより有効であることが示された。検出率は5倍以上有意に改善し、抗凝固療法の施行率はほぼ2倍上昇したという。カナダ・トロント大学のDavid J. Gladstone氏らが、前向き無作為化比較試験を行い報告した。NEJM誌2014年6月26日号掲載の報告より。原因不明の脳梗塞またはTIA発症患者を2群に分け評価　試験は、6ヵ月以内に原因不明の脳梗塞または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した、心房細動歴のない55歳以上の患者572例を対象に行われた。なおTIA発症の被験者は、24時間心電図など標準的な検査を行ったが、その原因は不明だった患者を適格とした。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群（280例）には、非侵襲的な30日イベントレコーダー付き携帯型心電計による心電図モニタリングを、もう一方の対照群（277例）には、従来の24時間ホルター心電図検査によるモニタリングを行った。　主要評価項目は、試験開始後90日以内に新たに検出された30秒以上持続する心房細動だった。副次評価項目には、2.5分以上持続する心房細動や、90日時点における抗凝固療法の有無などが含まれた。30秒以上の心房細動検出率、携帯型心電図群はホルター心電図群より約13％上昇　結果、30秒以上持続する心房細動の検出は、携帯型心電図群は280例中45例（16.1％）であったのに対し、対照群では277例中9例（3.2％）の検出にとどまった（絶対差：12.9ポイント、95％信頼区間[CI]：8.0～17.6、p＜0.001）。1例検出に必要なスクリーニング患者数は8例だった。　また、副次評価項目の2.5分以上持続する心房細動については、携帯型心電図群では284例中28例（9.9％）に認められたのに対し、対照群では277例中7例（2.5％）であった（同：7.4ポイント、3.4～11.3、p＜0.001）。　試験開始後90日までに経口抗凝固薬の処方を受けた人は、対照群で279例中31例（11.1％）だったのに対し、携帯型心電図群は280例中52例（18.6％）と有意に高率だった（絶対差：7.5ポイント、同：1.6～13.3、p＝0.01）。

　肺塞栓症に対する血栓溶解療法について、全死因死亡は減少するが、大出血および頭蓋内出血（ICH）は増大することが、メタ解析の結果、明らかにされた。米国・マウントサイナイヘルスシステムの聖ルーク-ルーズベルトがん病院のSaurav Chatterjee氏らが、16試験2,115例のデータを分析し報告した。一部の肺塞栓症患者に対して血栓溶解療法は有益である可能性が示されていたが、これまで行われた従来抗凝固療法と比較した生存の改善に関する解析は、統計的検出力が不十分で関連性は確認されていなかった。JAMA誌2014年6月18日号掲載の報告より。16試験2,115例について血栓溶解療法vs. 抗凝固療法を評価　研究グループは、急性肺塞栓症患者を対象に、抗凝固療法と比較した血栓溶解療法の死亡率における有益性および出血リスクを調べた。被験者には、中リスクの肺塞栓症（右室不全を有するが血行動態安定）患者も対象に含めた。　血栓溶解療法と抗凝固療法を比較した無作為化試験を適格条件に、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、EBSCO、Web of Science、CINAHLの各データベースを検索（各発刊～2014年4月10日まで）。16試験2,115例を特定した。そのうち8試験1,775例は中リスク肺塞栓症（血行動態安定で右室不全を有する）患者だった。　2名のレビュワーがそれぞれ試験データから患者数、患者特性、追跡期間、アウトカムのデータを抽出し検討した。　主要アウトカムは、全死因死亡と大出血で、副次アウトカムは、肺塞栓症再発およびICHのリスクとした。固定効果モデルを用いて、Peto法によりオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を求め関連を評価した。血栓溶解療法、全死因死亡は減少、大出血は増大　結果、血栓溶解療法は、全死因死亡を有意に減少した。血栓溶解療法群の全死因死亡率は2.17％（23/1,061例）、抗凝固療法群は3.89％（41/1,054例）で、ORは0.53（95％CI：0.32～0.88）、治療必要数（NNT）は59例であった。　一方で大出血リスクは、血栓溶解療法群での有意な上昇が認められた。同群の大出血発生率は9.24％（98/1,061例）、抗凝固療法群は3.42％（36/1,054例）で、ORは2.73（95％CI：1.91～3.91）、有害必要数（NNH）は18例だった。ただし大出血リスクは、65歳以下の患者では有意な増大はみられなかった（OR：1.25、95％CI：0.50～3.14）。　また、血栓溶解療法群ではICH増大との有意な関連が認められた。発生率は1.46％（15/1,024例）vs. 0.19％（2/1,019例）、ORは4.63（95％CI：1.78～12.04）、NNHは78例だった。　肺塞栓症の再発は、血栓溶解療法群において有意な減少が認められた。1.17％（12/1,024例）vs. 3.04％（31/1,019例）、ORは0.40（95％CI：0.22～0.74）、NNTは54例だった。　中リスク肺塞栓患者の分析においても、全死因死亡は減少（OR：0.48、95％CI：0.25～0.92）、一方で大出血イベントについては増大が認められた（同：3.19、2.07～4.92）。　なお著者は今回の結果について、右室不全を有さない血行動態安定の肺塞栓症患者には適用できない可能性があるとしている。

　中等度リスクの肺塞栓症に対する血栓溶解療法は血行動態の代償不全を防止するが、大出血や脳卒中のリスクを増大させることが、フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー・ヨーロッパ病院のGuy Meyer氏らが行ったPEITHO試験で示された。これまでの肺塞栓症の無作為化臨床試験では、血栓溶解療法による血行動態の迅速な改善効果は示されているものの、とくに発症時に血行動態の不安定がみられない患者では、臨床転帰への影響は確認されていなかったという。NEJM誌2014年4月10日号掲載の報告。血栓溶解薬の上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　PEITHO（Pulmonary Embolism Thrombolysis）試験は、正常血圧の急性肺塞栓症で、不良な転帰のリスクが中等度の患者に対する、ヘパリンによる標準的な抗凝固療法とテネクテプラーゼによる血栓溶解療法の併用の、臨床的有効性および安全性を評価する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。　対象は、年齢18歳以上で、右室機能不全（心電図またはスパイラルCT）とともに心筋梗塞（トロポニンIまたはTが陽性）が確証された発症後15日以内の患者とした。これらの患者が、テネクテプラーゼ＋ヘパリンを投与する群またはプラセボ＋ヘパリンを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、無作為割り付け後7日以内の死亡または血行動態の代償不全（または虚脱）とした。安全性に関する主要評価項目は，無作為化割り付け後7日以内の頭蓋外大出血と、虚血性または出血性脳卒中の発症とした。主要評価項目は有意に良好だが、死亡率には差はない　2007年11月～2012年7月までに、13ヵ国76施設から1,006例が登録され、テネクテプラーゼ群に506例、プラセボ群には500例が割り付けられた。プラセボ群の1例を除く1,005例がintention-to-treat解析の対象となった。　ベースラインの年齢中央値は両群とも70.0歳、男性がテネクテプラーゼ群47.8％、プラセボ群46.3％、平均体重はそれぞれ82.5kg、82.6kg、平均収縮期血圧は130.8mmHg、131.3mmHg、心拍数は94.5/分、92.3/分、呼吸数は21.8/分、21.6/分であった。　死亡または血行動態の代償不全の発生率は、テネクテプラーゼ群が2.6％（13/506例）であり、プラセボ群の5.6％（28/499例）に比べ有意に低かった（オッズ比：0.44、95％信頼区間：0.23～0.87、p＝0.02）。無作為割り付けから7日までに、テネクテプラーゼ群の6例（1.2％）およびプラセボ群の9例（1.8％）が死亡した（p＝0.42）。　頭蓋外出血の発生率は、テネクテプラーゼ群が6.3％（32例）と、プラセボ群の1.2％（6例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。脳卒中の発生率は、テネクテプラーゼ群が2.4％（12例、そのうち10例が出血性）であり、プラセボ群の0.2％（1例、出血性）に比し有意に高値を示した（p＝0.003）。30日までに、テネクテプラーゼ群の12例（2.4％）およびプラセボ群の16例（3.2％）が死亡した（p＝0.42）。　著者は、「中等度リスクの肺塞栓症患者では、テネクテプラーゼによる血栓溶解療法は、血行動態の代償不全を抑制したが、大出血や脳卒中のリスクを増大させた」とまとめ、「右室機能障害がみられ、心筋トロポニン検査陽性で、血行動態が安定した肺塞栓症に対し、血栓溶解療法を考慮する場合は十分に注意を払う必要がある」と指摘している。

　血漿Dダイマー値を用いた急性肺塞栓症（PE）患者の除外診断について、固定指標値500μg/Lをカットオフ値として用いるよりも、年齢補正Dダイマー値を用いたほうが有用であることが、スイス・ジュネーヴ大学病院のMarc Righini氏らによる多施設共同前向き試験ADJUSTの結果、示された。Dダイマー測定は、PEが臨床的に疑われる患者において重要な診断戦略として位置づけられている。しかし、高齢者の診断ではその有用性が限定的で、年齢補正の必要性が提言されていた。JAMA誌2014年3月19日号掲載の報告より。19施設のERでPE診断戦略の精度を検討　ADJUST試験は、2010年1月1日から2013年2月28日にかけて、ベルギー、フランス、オランダ、スイスの19の医療施設で、治療アウトカムを前向きに評価して行われた。試験施設の救急部門を受診したPEが臨床的に疑われた全連続外来患者を、逐次診断戦略で評価した。診断はPEに関する簡易改訂ジュネーブ・スコアまたは2-level Wellsスコアを用いて行われ、臨床的可能性が高い患者についてはCT肺動脈造影[CTPA]が、低い/中等度の患者については高感度Dダイマー測定が行われ、全患者を形式的に3ヵ月間追跡した。　主要アウトカムは、診断戦略の失敗で、3ヵ月の追跡期間中に年齢補正のDダイマーカットオフ値に基づき抗凝固療法が行われず血栓塞栓症を発生した場合と定義した。75歳以上における年齢補正Dダイマー値による除外患者の割合は6.4％から29.7％に上昇　PEが疑われた患者3,346例が対象に含まれ、そのうちPE発生率は19％であった。　PEの臨床的可能性が低い/中等度であった2,898例のうち、Dダイマー値500μg/L未満の患者が817例（28.2％、95％信頼区間[CI]：26.6～29.9％）、同500μg/L以上だが年齢補正Dダイマーカットオフ値未満であった患者（年齢補正群）は337例（11.6％、同：10.5～12.9％）であった。　年齢補正群の3ヵ月間の診断戦略失敗率は、患者331例につき1例（0.3％、95％CI：0.1～1.7％）であった。　また75歳以上の患者766例のうち、673例がPEの臨床的可能性が低い/中等度の患者であったが、Dダイマー値の従来カットオフ値500μg/Lに年齢を加味することで、除外患者の割合は、673例のうち43例（6.4％、95％CI：4.8～8.5％）から200例（29.7％、同：26.4～33.3％）に上昇した。ほかの偽陰性所見はとくに伴わなかった。

　日本循環器学会学術集会の開催に先立ち、学会から「学術集会の見どころ」が永井良三会長（自治医科大学）および平田恭信事務局長（東京逓信病院）から発表された。　今回は、「情報爆発とネットワーク時代の循環器病学」をメインテーマとしており、大量の医療データの扱い方やデータ構築方法などが基礎・臨床の両面で話し合われるのに加え、地域医療と情報ネットワークについても改めて考える機会が作られる。また、昨今問題となっている臨床研究のあり方や利益相反についてのセッションも複数予定され、活発な議論が期待されている。　今回の学術集会も数多くの演題が予定されているが、演者からは、とくに興味深い/発表数の多い演題として下記が挙げられた。・循環器疾患関連ビックデータの扱い・構築・再生医療（血管新生、心筋再生、iPS細胞）・重症心不全例の治療（人工心臓、心臓移植）・弁膜症に対するTAVI・冠動脈疾患例に対する内科と外科のハイブリッド治療・心房細動例への抗凝固療法・難治性高血圧例に対する腎デナベーションの効果と懸念・心臓の分子生物学の第一人者であるChristian Seidman氏の講演・次世代シークエンサーによる遺伝子解析と医療への応用・日本の臨床研究のあり方・女性医師の循環器への参画・循環器疾患の医療費＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊第78回日本循環器学会学術集会テーマ：情報爆発とネットワーク時代の循環器病学会期：2014年3月21日（金）～23日（日）会場：東京国際フォーラム等＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

■今回のテーマのポイント1.神経疾患で一番訴訟が多い疾患は脳梗塞であり、争点としては、治療の遅れおよび診断の遅れが多い2.非専門科に求められる医療水準は、専門科において求められる水準よりも低い3.ただ、非専門科においても一般医学書程度の知識は要求される事件の概要X（71歳、女性）は、高血圧症などにてY病院循環器科外来（A医師）を受診していました。また、平成20年11月に追突事故に遭い、同事故の影響で左手指にしびれがでたこと、そのためリハビリ中であることをA医師に伝えていました。平成21年3月3日午後9時頃、持ち帰り用の食品を受け取るため、自宅付近の居酒屋を訪れ、代金を支払おうと財布から硬貨を取り出そうとしたところ、左手から硬貨を落とし、それを拾おうとしてはまた落としてしまいました。居酒屋の経営者夫妻は、Xのその様子および、Xの顔面の片側が垂れ下がっていたのをみて、同店で以前、脳梗塞を発症した客の様子と似ていたことから、救急車を要請しました。居酒屋に到着した救急隊員は、Xの状況について、椅子に座っており、意識清明、顔色正常、呼吸正常であること、歩行不能であったが、他自覚症状もなく、四肢のしびれや麻痺もなく、頭痛、嘔気、めまいもないことから、TIA（一過性脳虚血発作）疑いとしてかかりつけのY病院に受け入れ依頼をしました。Y病院受診時のXは、意識清明で、血圧166/110、歩行障害はなく、腱反射、瞳孔反射ともに正常でした。当直のB医師（消化器外科医）は、当時、TIAには意識障害があると思っていたため、XはTIAではないと判断し、ちょうど翌日、A医師の外来受診予定であったことから、夜間で十分な検査ができないので、翌日検査を受けるように伝え、異常時は再診するように伝えた上、Xを帰宅させました。翌4日、A医師が診察したところ、バレー徴候もなく、フィンガー・トゥ・ノーズテストも異常所見はなく、また、心音、呼吸音に問題はなく、末梢浮腫も認めませんでした。脳梗塞の診断のため、頭部MRI、MRAおよびDWI（拡散強調画像）を施行しましたが、陳旧性脳梗塞を認めるものの、新鮮な脳血管障害は認められませんでした。A医師が現症状を尋ねたところ、Xは「どうもありません。」と答えたことから、前日に原告が小銭を取りこぼしたのは、平成20年11月の追突事故による左手指のしびれのためと考え、従前の処方のみで経過観察としました。ところが、Xは、3月18日早朝、自宅で倒れているところを家族に発見され、Z病院に救急搬送されたところ、脳梗塞と診断されました。Z病院にて治療およびリハビリテーションを行ったものの、Xには、中等度の感覚性失語、右片麻痺により、要介護3級の状態となりました。そこで、Xは、Y病院に対し、遅くとも3月4日の段階でTIAと診断し、抗凝固療法などを行うべきであったとして、約8,050万円の支払いを求める訴訟を提起しました。事件の判決■原告一部勝訴（440万円）被告は、当時の医療水準では、非専門医療機関、非専門医に対しては、適切な問診を行い、TIA又はその疑いがあることを診断する義務があるというレベルまでは要求できないと主張し、P医師（被告側鑑定医）は、おおむね以下の内容の意見を述べている。各ガイドラインは、専門医及び一般内科医用とされているが、まず専門医の脳卒中治療を標準化し、それから一般内科医へ広がっていくように期待されているものであり、非専門医は通常見ないものであり、本件当時は、上記ガイドライン2009は出ておらず、もし出ていたとしても、非専門医がこれを知らなくても全くおかしなことではない。平成23年3月に一般内科医を対象としたアンケートでも、上記ガイドラインを読んだのは4分の1以下というのが実情である。TIAは、非専門医に正確に理解されておらず、非専門医の「TIA疑い」と診断した患者の多くはTIAではなく、実際にTIAであったケースは1割以下である。今日においても、非専門医が、単なる失神をTIAだと誤解している例がある。TIAの定義や診断については、専門医の間でもコンセンサスは得られていない。TIAにおける脳梗塞発症リスクの指標にABCD2スコアがあるが、今日においても非専門医には浸透していない。そのため、本件当時、非専門医がこれを知らなくても全く不思議なことではなく、不勉強だということでもない。しかしながら、P医師の上記意見は、次のとおり、いずれも採用できない。前記認定の一般的知見は、ガイドライン2009を待つまでもなく、今日の診断指針、メルクマニュアル等の極めて一般的な文献に基づいて認定し得るものであって、ガイドラインに関するP医師の意見はその前提を欠くものである。また、医療水準は医師の注意義務の基準となるものであって、平均的医師が現に行っている医療慣行とは必ずしも一致するものではない（最高裁判所平成8年1月23日第三小法廷判決・民集50巻1号1頁参照）。一般的な医学書にはTIAに関する記載がある以上、その記載程度の知識は非専門医でも得ておくべきであるから、そのような知識の獲得を怠り、TIAに関する間違った認識の下に行った診療行為は、他にも、TIAである旨の誤診が多く見られたり、単なる失神をTIAだと誤解した例があったからといって正当化されるものではない。さらに、被告は、TIAの定義や診断については専門医の間でもコンセンサスが得られておらず、また、ABCD2スコアは非専門医には浸透していないともいうが、定義について、専門家の間に、異論があるとしても、前記認定の一般的知見に基づく定義等は、平成2年以来、一般的に承認されているものであり、前記認定を妨げるものではない。また、ABCD2スコアは、TIAから脳梗塞発症のリスクを予測するための指標であり、TIA又はその疑いがあるか否かの診断に影響するものではない。以上によれば、P医師の上記意見によっても、医療水準についての前記判断は左右されないというべきであり、このような見解に沿った被告の前記主張は採用できない。（＊判決文中、下線は筆者による加筆）（福岡地判平成24年3月27日判時2157号68頁）ポイント解説■神経疾患の訴訟の現状今回は、神経疾患です。神経疾患で最も訴訟となっているのは脳梗塞です（表1）。脳梗塞に対し、近年、抗凝固療法（血栓溶解療法）が行われるようになったことから、診断・治療の遅れによって予後に大きな変化が生じうるようになりました。その結果、表2をみていただければわかるように、昨今、訴訟となる事例が増加しており、争点も診断の遅れ、治療の遅れが中心となっています。ただ、訴訟となり始めたのが最近であることからか、原告勝訴率は低く、今回紹介した事例においても、原告勝訴はしていますが、認容額は請求額の5.5％ほどであり、実質的には原告敗訴ともいえる内容となっています。医療の進歩により、訴訟が増加することは皮肉ではありますが、その一方で現在の裁判所は慎重な判断をしているといえそうです。■非専門科に求められる医療水準今回の事例で問題となったのは、非専門科の医師にどこまでの医療水準が求められるかという点です。夜間、患者を診察したのが消化器外科医（B医師）で、翌朝外来にて診察したのが循環器内科医（A医師）であり、両者とも神経内科を専門としていません。そして、ともにTIAに関する認識が乏しかったため、抗凝固療法を行わず、かといって神経内科を受診させることもしませんでした。民事医療訴訟における過失とは、第1回で解説したように、「人の生命及び健康を管理すべき業務（医業）に従事する者は、その業務の性質に照らし、危険防止のために実験上必要とされる最善の注意義務を要求されるのであるが（最判昭和36年2月16日民集15巻2号244頁）、具体的な個々の案件において、債務不履行又は不法行為をもって問われる医師の注意義務の基準となるべきものは、一般的には診療当時のいわゆる臨床医学の実践における医療水準である（最判昭和57年3月30日民集135号563頁）。そして、この臨床医学の実践における医療水準は、全国一律に絶対的な基準として考えるべきものではなく、診療に当たった当該医師の専門分野、所属する診療機関の性格、その所在する地域の医療環境の特性等の諸般の事情を考慮して決せられるべきものであるが（最判平成7年6月9日民集49巻6号1499頁）、医療水準は、医師の注意義務の基準（規範）となるものであるから、平均的医師が現に行っている医療慣行とは必ずしも一致するものではなく、医師が医療慣行に従った医療行為を行ったからといって、医療水準に従った注意義務を尽くしたと直ちにいうことはできない」（最判平成8年1月23日民集50巻1号1頁）を指します。したがって、非専門科に求められる医療水準は、「専門科に求められる医療水準よりは低いのですが、かといって平均的医師が行っている医療慣行と常に一致するわけではなく、より高い水準が求められることもある」ということになります。本件訴訟において、被告側は非専門科におけるTIAの認識、診断の難しさを主張しましたが、判決では、一般医学書に記載されている程度の疾患概念の理解については、非専門科にも求められるとしました。本判決およびその他の判例からみた非専門科に求められる具体的な医療水準としては、「最新のガイドラインの内容を熟知することまでは必要ないが、一般的な医学書程度の知識は非専門科でも得ておくべきである」とする傾向があります（図）。非専門科においてまで高度な医療水準が求められるとなると、救急医療の崩壊を導くことは、2000年代の苦い経験です。ただ、その一方で、非専門科とはいえ、プロフェッションである医師に対し、一定程度の水準は求められるのは当然といえます。常に刷新し続ける医療において、この微妙なさじ加減につき、個別具体的な事例を通じて司法と医療の相互理解を継続していくことが、何より肝要と思われます。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）最高裁判所平成8年1月23日第三小法廷判決・民集50巻1号1頁福岡地判平成24年3月27日判時2157号68頁本事件の判決については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。最判昭和36年2月16日民集15巻2号244頁最判昭和57年3月30日民集135号563頁最判平成7年6月9日民集49巻6号1499頁

　モース顕微鏡手術（MMS）の安全性について、米国内23施設・2万821例を検討した結果、有害イベント発生率は0.72％であり、重大有害イベント発生率は0.02％で非常に低く、死亡例はなく、「同手術は安全である」ことを米国・ノースウェスタン大学のMurad Alam氏らが報告した。これまでMMSにおいて注意すべきとされている合併症の大半は、散発的なものであり、単施設から報告されたもの、もしくは報告が1例のみであった。研究グループは多施設共同前向きコホート試験を行い、MMS関連の有害イベント発生率の定量化と安全性に関する検出に格差がないかを評価した。JAMA Dermatology誌2013年12月号の掲載報告。　本試験は、米国内でMMSを実施する外来センター（民間21、公的2）で行われ、被験者は、各センターで35週の間にMMSの施術を順次受けた連続患者2万821例であった。　主要評価項目は、手術時および術後の重大でない（minor）または重大な（serious）有害イベントとした。　主な結果は以下のとおり。・2万821例のうち、有害イベントは149例（0.72％）であった。重大例は4例（0.02％）、死亡例の報告はなかった。・有害イベントのうち頻度が高かったのは、感染症（61.1％）、裂開および部分的／完全壊死（20.1％）、出血／血腫（15.4％）であった。・出血、創傷癒合といった合併症発生の大半は、抗凝固治療を受けていた患者で起きていたが、MMS中の安全性は問題なく管理されていた。・MMS中の消毒薬、抗菌薬、無菌手袋の使用は、有害イベントリスクの減少とわずかだが関連していることが認められた。・以上のように、MMSは安全な手術であり、有害イベントの発生率は非常に低く、重大有害イベント発生率はきわめて低く、死亡例は検出されていなかった。頻度が高い合併症は感染症で、次いで創傷癒合と出血であった。出血と創傷癒合の問題は、先行する抗凝固療法と関連している頻度が高いが、MMS中は問題なく管理されていた。・一方で著者は「無菌手袋、消毒薬、抗菌薬を用いたことによりみられたリスク減少の効果は小さく、それが臨床的に重要かどうか、また大規模な実践がリスク減少をもたらす費用対効果があるかについても確信が持てない」と述べている。

　抗凝固療法の遺伝子ガイド投薬アルゴリズムの有効性と安全性に関して、アセノクマロール（国内未承認）、フェンプロクモン（同）について検討した無作為化試験の結果、治療開始後12週間の国際標準比（INR）治療域の時間割合は改善されなかったことが明らかにされた。オランダ・ユトレヒト大学のTalitha I. Verhoef氏らが報告した。抗凝固療法ではワルファリンの使用頻度が最も高いが、国によってはアセノクマロールまたはフェンプロクモンが、心房細動患者の脳卒中予防や静脈血栓塞栓症の治療または予防に用いられている。また観察研究において、遺伝子ガイド投薬が両剤投与の有効性および安全性を高める可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2013年11月19日号掲載の報告より。アセノクマロールとフェンプロクモンについて検討　研究グループは、2つの単盲検無作為化試験を行い、遺伝子ガイド投薬アルゴリズムと臨床的変数のみの投薬アルゴリズムを比較した。心房細動もしくは静脈血栓塞栓症を有する患者でアセノクマロールあるいはフェンプロクモンによる治療開始について、遺伝子ガイド群は、CYP2C9とVKORC1の遺伝子型を参照した投薬アルゴリズムが適用された。　主要アウトカムは、治療開始後12週間の、INR目標治療域2.0～3.0の時間割合とした。　登録例が少数であったため、2試験は統合して分析が行われた。主要アウトカムの評価は、10週以上フォローアップを受けた患者を対象に行われた。12週間のINR治療域時間割合、臨床的変数ガイド群と有意差みられず　登録患者数は548例（遺伝子ガイド群273例、対照群275例）であり、10週以上フォローアップを受けた被験者は、遺伝子ガイド群239例、対照群245例であった。　結果、INR治療域であった時間割合は、遺伝子ガイド群61.6％、対照群60.2％で有意差はみられなかった（p＝0.52）。　副次アウトカムも大部分は両群間に有意差はなかったが、治療開始後4週間の治療域時間割合について、遺伝子ガイド群が有意に高いことがみられた。この有意差は、アセノクマロール、フェンプロクモンの複合解析で有意であった（遺伝子ガイド群52.8％ vs. 対照群47.5％、p＝0.02）。　出血または血栓塞栓症イベントの発生は、両群で有意差はみられなかった。重大出血事例は1例で対照群での発生であった。血栓塞栓症イベントは、遺伝子ガイド群5例、対照群4例の発生であった。