はじめに　欧米における心臓突然死は年間35万人と推定され、その約80～90％が虚血性心疾患による心室性頻脈性不整脈が原因とされている1）。わが国における心臓突然死は年間6～8万人と推測され2）、約35％が心筋症（拡張型、肥大型、催不整脈右室心筋症など）、約30％が虚血性心疾患、その他プライマリ不整脈疾患（ブルガダ症候群、QT延長症候群、J波症候群など）の内訳となっている3）。心臓不整脈死の予防に対して、植込み型除細動器（ICD）の有効性はすでに確立されているが、本稿では主にMADIT試験の変遷に準拠して概説してみる。MADIT（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial）-I試験4）　陳旧性心筋梗塞の既往を持つ左室駆出率35％以下の心不全例（NYHA I～III）で、無症候性の非持続性心室頻拍（心拍数＞120/分、3連発以上）を有し、プロカインアミド無効な心室頻拍・心室細動が誘発された196例を対象に、ICD治療群と抗不整脈薬治療群の無作為割り付けによる生命予後を比較した試験である（平均観察期間27ヵ月）。その結果、ICD治療群は抗不整脈薬治療群に比し総死亡率を54％低下させた（p＝0.009）。サブ解析では、左室駆出率26％未満の高度左室機能障害例でとくに高いICD治療群の生命予後改善効果が示された。本試験により、虚血性心疾患に対するICD治療の高い心臓突然死の一次予防効果が確認された。MADIT-II試験5）　同様に、陳旧性心筋梗塞の既往を持つ左室駆出率30％以下の心不全患者1,232例（NYHA I～III）を対象に、非持続性心室頻拍や心室頻拍・心室細動の誘発性は問わず、ICD治療群742例と抗不整脈薬群490例の無作為割り付けによる生命予後を比較した試験である（平均観察期間20ヵ月）。その結果、ICD治療群は抗不整脈薬治療群に比し総死亡率を31％低下させた（p=0.007）。サブ解析では、左室駆出率25％未満の高度左室機能障害例やQRS幅150msec以上の心室内伝導障害例における高いICD治療群の生命予後改善効果が示された。MADIT-CRT（Cardiac Resynchronization Therapy）試験5）　虚血性、非虚血性を問わず左室駆出率30％以下、QRS幅130msec以上の心不全患者1,820例（NYHA I～II）を対象に、ICD治療群731例とCRTD治療群1,089例の3：2無作為割り付けによる生命予後、ならびに心不全発症の複合イベントを比較した試験である（平均観察期間2.4年）。その結果、CRTD治療群はICD治療群に比し複合イベント率を41％低下させた（p＜0.001）。サブ解析では、QRS幅150msec以上の心室内伝導障害例における高いCRTD治療群の心不全予防効果が示された。MADIT-RIT（Reduce Inappropriate Therapy）試験7）　以前より、ICDの上室性頻脈性不整脈などによる不適切作動は患者の生命予後を悪化させることが指摘されていた8）。そのICDの不適切作動を減らすために、ICD移植1,500例を対象に異なる3つの作動プログラミング設定（標準、高心拍、待期的）について検証した国際多施設無作為化試験の結果が、最近になって報告された（平均観察期間1.4年）。従来のICD標準作動プログラム群（170～199拍/分は2.5秒待機で作動、200拍/分以上は1.0秒待機で作動）に比し、高心拍数作動群（200拍/分以上は2.5秒待機で作動）は、初回不適切作動を79％減らし（p＜0.001）、全死亡を55％減らす（p＝0.01）結果であった。同様に、従来のICD標準作動プログラム群に比し、待機的作動群（170～199拍/分は60秒待機で作動、200～250拍/分は12秒待機で作動、250拍/分以上は2.5秒で作動）は、初回不適切作動を76％減らし（p＜0.001）、全死亡を44％減らす（p＝0.06）結果であった6）（参考文献6 Figure1、Figure2）。本研究の結果より、ICDの作動プログラミング設定を適切に調節することにより、誤作動を減らし、患者の生命予後を改善させることが示された。おしまいに　イスラエル出身のミロウスキー博士によって開発されたICDは、第1例目の移植術が始まってすでに30年以上も経過している。もし、より疼痛が少ない抗頻拍ペーシングや短時間での除細動が可能となれば、患者の精神的苦痛も軽減されるであろう。今後のICD治療には、患者の生命予後改善のみならず、日常生活の質（QOL）向上を目的としたデバイスの開発ならびに設定の配慮が必要であろう。参考文献1. Bayés de Luna A, et al. Am Heart J. 1989; 117:151-159.2. 豊嶋英明ほか．心臓性突然死の疫学．In：村山正博ほか編．心臓性突然死．医学書院；1997．p.6-18.3. 笠貫宏．ICDの適応．日本心臓ペーシング・電気生理学会植込み型除細動器調査委員会編．植込み型除細動器の臨床．医学書院；1998：p.15-32.4. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 1996; 335: 1933-1940.5. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2002; 346: 877-883.6. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1329-1338.7. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2012; 367: 2275-2283.8. Daubert JP, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 1357-1365.

非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン東京大学医学部附属病院　麻酔科・痛みセンター　住谷昌彦氏非がん性疼痛におけるオピオイド鎮痛薬の位置づけ2010年、国際疼痛学会（IASP）は「疼痛治療を受けることは基本的人権である」とするモントリオール宣言を採択している。その中でもオピオイド鎮痛薬は多くの痛みの病態に対する有効性が確立した薬剤であり、非がん性疼痛患者のQOLを大きく改善することにつながるため、その役割は非常に重要である。がん性疼痛と非がん性疼痛の治療戦略は異なる。がん終末期の侵害受容性疼痛、いわゆるがんの内臓痛に対しては、WHOが3段階除痛ラダーを提案している。第一段階は NSAIDsやアセトアミノフェンなど、中等度の痛みには第二段階の弱オピオイド、非常に強い痛みには第三段階の強オピオイド、というものである。この場合、オピオイド鎮痛薬については用量上限を決めず必要量を投与すること、疼痛が増強した場合は速放剤を投入すること、必要があれば静脈投与も実施することとなっている。だが、これはあくまでも終末期のがん性疼痛に対するストラテジーであり、非がん性の慢性疼痛に対する治療は大きく異なる。非がん性疼痛でのオピオイド鎮痛薬の使用については、用量上限を設け、頓用は行わないなどの原則がある。非がん性慢性痛に対し、WHO3段階除痛ラダーを適用するケースを見受けることがあるが、適切な治療戦略にしたがったオピオイド治療を行う必要がある。非がん性疼痛における侵害受容性疼痛変形性股関節症や変形性の膝関節症など非がん性の侵害受容性疼痛に対し、オピオイド鎮痛薬の使用はもっとも高いエビデンスレベルで認められている。日本ペインクリニック学会でもオピオイド使用が必要な患者に対して積極的に使うべきであると推奨している。今回発表された「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」では、オピオイド鎮痛薬の上限用量は経口モルヒネ換算120mg/日以下とし、徐放剤を推奨している。一方、オピオイドの頓用、静脈投与は原則行わない事としている。これには、頓用や静脈投与によるオピオイド鎮痛薬の血中濃度が不安定な状態の繰り返しが招く依存性や耐性形成を防止するという理由がある。非がん性疼痛における神経障害性疼痛非がん性疼痛の中でも神経障害性疼痛は治療抵抗性である事が多い。2011年、日本 ペインクリニック学会が発行した「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン」では、第一選択薬として三環系抗うつ薬、Caチャネルα2δリガンドであるプレカバリンやガバペンチン 、第二選択薬として、SNRI抗うつ薬デュロセキチン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含（ノイロトロピン）、抗不整脈薬メキシレチン、第三選択薬として、麻薬性オピオイド鎮痛薬が推奨されている。このオピオイド鎮痛薬については、非がん性疼痛としての添付文書の適応を遵守したうえで、前出の「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」に基づき、徐放剤を推奨する、疼痛増強時の頓用および静脈投与もしないなどの原則があてはめられる。非がん性疼痛における中枢機能障害性疼痛中枢機能障害性疼痛は、central dysfunctional painといわれ、疼痛の下行性抑制系の機能減弱が原因とも考えられているが、その本態は十分解明されていない。実臨床では、治癒後も痛みが残る外傷や手術後の遷延性疼痛、線維筋痛症や慢性の腰背部痛などがこれにあたる。中枢機能性疼痛に対するオピオイド使用の是非については国際的にも統一見解はない。この疾患概念に対しては、他の代替療法が無効の場合に限り、オピオイドの使用を検討し、用量は最小用量にとどめるべきとされている。また、このようなケースでは、心理・情動的影響や精神疾患に対する評価が重要だといわれており、オピオイド鎮痛薬使用時には、より入念なフォローアップが必要である。がん終末期の神経障害性疼痛一方、がんの終末期の神経障害性疼痛、たとえば脊髄に浸潤しているような場合、麻薬性鎮痛薬を第一選択薬として使用することは妥当だと考えられる。国際疼痛学会のレコメンデーションにも、 オピオイドは神経障害性疼痛に対しても有用で、その効果の発現が早さから積極的に痛みが強い場合や終末期の場合には使っていくとある。終末期の場合、オピオイド鎮痛薬は上限を決めず必要量を投与し、疼痛増強時の速放剤頓用、必要時には静脈投与も実施するといったがん性疼痛の治療原則が支持されるが、がんの治療中あるは生命予後が十分にある場合には、痛みが非常に強くても、モルヒネ120mgの上限、徐放剤推奨など非がん性疼痛の治療原則は遵守されるべきである。今回のガイドラインのキーメッセージ今回の非がん性疼痛に対するオピオイド処方ガイドラインのキーメッセージは、（1）オピオイドを用いて患者の生活を改善すること、（2）オピオイドの乱用・依存から患者を守ること、（3）オピオイドに関する社会の秩序を守ること、である。そのためには、慢性疼痛、オピオイド、薬物依存に関する知識と経験を有する医師の育成、そして、痛みの原因理解、薬の管理、疼痛の緩和目標理解という患者側の啓発が重要である。このような資質を持つ医師と患者の信頼関係の上に、適切なオピオイド使用が成り立つ。非がん性疼痛におけるオピオイド使用はすでに特殊なこととはいえない。オピオイドを適切に用い、患者の利益につなげていくべきであると考える。

　2000年代前半にN Engl J Medに発表され、衝撃を与えたAFFIRM、RACE試験以来、電気的除細動や抗不整脈薬に関する研究は息をひそめていたので、久しぶりという感のする論文である。「一定期間の洞調律時によって電気的リモデリングが回復するならば、長期的な抗不整脈薬投与は不要となる」という仮説を検証したものである。結果的に、本無作為化比較試験は、この仮説の正当性を実証することができなかったといえる。　一見正当に思えるこの仮説のどこに弱点があったのだろう。おそらくそれは、心房細動の再発における電気的リモデリングの意義である。忘れ去られやすいのは、心房細動の原因が決して電気的リモデリングではないという単純な事実である。電気的リモデリングは数多くある修飾因子の一つにしか過ぎない。本来の原因に手を加えないまま（残念ながらこの本来の原因がわからないのだが・・・）、電気的リモデリングのことばかりを考えていても限界があるということではないだろうか。　現在の臨床現場で、この無作為化比較試験の与える影響は小さいだろう。すでに発作性心房細動に対してカテーテルアブレーションが確立され、1年以内の持続性心房細動に対しても応用される時代となっている。電気的除細動とその後の抗不整脈薬投与には大きすぎる限界があることも皆が知っている状況では、抗不整脈薬を長期投与するか、短期投与で終わらせるかは、患者の症状、意向、医師の考えなど臨床現場に任せるべきことと思われる。そしてもう一点、昔から知られていることだが、電気的除細動後無投薬で1年間心房細動の再発がみられない患者が30％も存在することが、本試験でも再確認されている。この30%という数字は、臨床現場で電気的除細動をするべきか、せざるべきかという決断を難しくする数字である。

　心房細動（AF）に対する除細動後の抗不整脈薬による短期治療は、長期治療よりも効果が低いが、多くの患者でAFの再発を抑制する可能性があることが、ドイツ・ミュンスター大学病院のPaulus Kirchhof氏らが行ったFlec-SL試験で示された。除細動後の抗不整脈薬治療は、心房の活動電位の持続時間と有効不応期を延長することでAFの再発を予防する。抗不整脈薬治療で洞調律が得られれば、2～4週後には心房の活動電位が正常化するため、それ以上の投与は不要な可能性があるという。Lancet誌2012年7月21日号（オンライン版2012年6月18日号）掲載の報告。フレカイニドの長期投与群に対する短期投与群の非劣性を検証　lec-SL（Flecainide Short-Long trial）試験は、抗不整脈薬の長期投与に対する短期投与の非劣性を検証するプロスペクティブな無作為化試験。　2007年5月4日～2010年3月12日までに、ドイツの44施設から18歳以上の除細動を行う予定の持続性AF患者が登録された。除細動後、患者は抗不整脈薬治療を行わない群（対照群）、抗不整脈薬フレカイニド（商品名：タンボコール）200～300mg/日を4週投与する群（短期投与群）、同様に6ヵ月投与する群（長期投与群）のいずれかに無作為化に割り付けられた。　主要評価項目は6ヵ月後の持続性AFの再発または死亡とした。フレカイニド治療割り付け情報は患者と担当医には知らされたが、解析を行う研究者にはマスクされた。遠隔測定心電計およびHolter心電計を用いてAFを6ヵ月間測定し、per-protocol解析を行った。フレカイニド短期投与群の無イベント生存率は48.4%で長期投与群は56.4%　635例（intention-to-treat集団）が登録され、対照群に81例、フレカイニド短期投与群に273例、長期投与群には281例が割り付けられた（per-protocol集団は、それぞれ77例、261例、263例）。242例のデータを4週間追跡してフレカイニド治療が無治療よりも有効であること（Kaplan-Meier法による生存予測値：70.2% vs 52.5%、p=0.0160）を確認した後、短期投与群と長期投与群の比較を継続した。　6ヵ月後の持続性AFの再発率は、フレカイニドの短期投与群が46%（120/261例）、長期投与群は39%（103/263例）で、死亡例は両群とも認めなかった。無イベント生存率はフレカイニド短期投与群が48.4%、長期投与群は56.4%で、Kaplan-Meier法による予測値の差は7.9%であり、非劣性は示されなかった（境界値：12%、p=0.2081）。intention-to-treat解析では予測値の差は6.3%だった（p=0.1073）。　1ヵ月後までに主要評価項目に到達しなかった症例を対象とする事後的なランドマーク解析では、Kaplan-Meier法による生存予測値はフレカイニドの長期投与群が短期投与群を有意に上回っていた（両群の差：14.3%、ハザード比：0.31、p=0.0001）。　著者は、「除細動後の抗不整脈薬による短期治療は、長期治療よりも効果が低かったが、多くの患者でAFの再発を抑制する可能性が示唆された」と結論し、「無治療との比較では、抗不整脈薬の短期治療は、長期治療の効果の約80%を達成しており、長期治療が適切でない患者（抗不整脈薬により心室性の催不整脈作用を来すリスクが高い例やAFの再発リスクが低い例など）に適応となる可能性がある」と考察している。

　痛みとは本来、危険な外的刺激から身を守ったり、身体の異常を感知したりするなど、生命活動に必要なシグナルである。しかし、必要以上の痛みや原因のない痛みは防御機能として作用しないばかりか、健康や身体機能を損なう要因となるため、原因となる疾患の治療に加えて痛みのコントロールが必要となる。　ところが、日本では痛みに対する認識や治療の必要性が十分に知られていない。そのような実態を踏まえ、47都道府県9,400人を対象とした「長く続く痛みに関する実態調査」が実施され、その結果が2012年7月10日、近畿大学医学部奈良病院　整形外科・リウマチ科の宗圓 聰氏によって発表された。（プレスセミナー主催：ファイザー株式会社、エーザイ株式会社）●「痛み」とは　痛み（疼痛）はその病態メカニズムにより、怪我や火傷などの刺激により侵害受容器が持続的に刺激されて生じる「侵害受容性疼痛」、神経の損傷やそれに伴う機能異常によって生じる「神経障害性疼痛」、器質的病変はないものの、心理的な要因により生じる「心因性疼痛」の3つに大別される1)。　これらは疼痛の発生機序や性質が違うため治療法は異なるが、実際にはそれぞれの要因が複雑に絡み合っており、明確に分類することは困難である。とくに神経障害性疼痛は炎症が関与しないため、消炎鎮痛剤が効きにくく難治性であることが知られている。●神経障害性疼痛の特徴と診断　神経障害性疼痛は｢知覚異常｣、「痛みの質」、「痛みの強弱」、「痛みの発現する時間的パターン」という4つの臨床的な特徴がみられる1)。1．知覚異常：　自発痛と刺激で誘発される痛みの閾値低下（痛覚過敏など）2．痛みの質：　電撃痛、刺すような痛み、灼熱痛、鈍痛、うずく痛み、拍動痛など3．痛みの強弱：　弱いものから強いものまでさまざまである4．痛みの発現する時間的パターン：　自発性の持続痛、電撃痛など　神経障害性疼痛の診断アルゴリズムによると、疼痛の範囲が神経解剖学的に妥当、かつ体性感覚系の損傷あるいは神経疾患を示唆する場合に神経障害性疼痛を考慮する。そのうえで、神経解剖学的に妥当な疼痛範囲かどうか、検査により神経障害・疾患が存在するかどうかで診断を進める2）。●神経障害性疼痛の薬物治療　神経障害性疼痛の治療は薬物療法が中心となるが、痛みの軽減、身体機能とQOLの維持・改善を目的として神経ブロック療法、外科的療法、理学療法も用いられる。日本ペインクリニック学会の「神経障害性疼痛薬物治療ガイドライン」によると、以下の薬剤が選択されている2）。第1選択薬（複数の病態に対して有効性が確認されている薬物）・三環系抗うつ薬（TCA）　　ノルトリプチン、アミトリプチン、イミプラミン・Caチャネルα2δリガンド　　プレガバリン、ガバペンチン下記の病態に限り、TCA、Caチャネルα2δリガンドとともに第一選択として考慮する・帯状疱疹後神経痛―ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（ノイロトピン）・有痛性糖尿病性ニューロパチー―SNRI（デュロキセチン）、抗不整脈薬（メキシレチン）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット）第2選択薬（１つの病態に対して有効性が確認されている薬物）・ノイロトピン・デュロキセチン・メキシレチン第3選択薬・麻薬性鎮痛薬　　フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、ブプレノルフィン　なお、三叉神経痛は特殊な薬物療法が必要となり、第1選択薬としてカルバマゼピン、第2選択薬としてラモトリギン、バクロフェンが選択されている。●47都道府県比較　長く続く痛みに対する意識実態調査　調査結果　各都道府県の慢性疼痛を抱える人の考えや行動を明らかにするために、「47都道府県比較　長く続く痛みに対する意識実態調査」が実施された。　対象は慢性疼痛の条件を満たした20歳以上の男女9,400人（各都道府県200人）で、インターネットを用いて調査が行われた。主な結果は以下のとおり。・「痛みがあってもある程度、自分も我慢するべき」と考える人は74.3％（6,981人）、「痛いということを簡単に他人に言うべきではない」と考える人は55.7％（5,240人）であった。・長く続く痛みへの対処で、病医院へ通院していない人は50.1%（4,707人）であり、そのうち31.2%（1,470人）が「病院へ行くほどでもないと思った」と回答した。・痛みがあってもある程度、自分も我慢するべきと考える割合や、過去5年以内に1回でも通院先を変更した経験があったり、3回以上通院先を変更したりしている人の割合については地域差がみられた。・神経障害性疼痛を判定するスクリーニングテストの結果、20.1％（1,888人）に神経障害性疼痛の疑いがあった。・72.9％（6,849人）が「長く続く痛みの種類」を知らず、76.6％（7,203人）が「長く続く痛みの治療法を知らない」と回答した。　これらの結果より、宗圓氏は、日本では痛みを我慢することが美徳とされてきたが、痛みを我慢するとさまざまな要因が加わって慢性化することがあるため、早めに医療機関を受診することが重要であると述べた。　そして、痛みが長期間続くと不眠、身体機能の低下やうつ症状を併発することもあるため、治療目標を設定し、痛みの種類や症状に合わせて薬物療法、理学療法や心理療法も取り入れ、適切に治療を行う必要があるとまとめた。●プレガバリン（商品名：リリカ）について　プレガバリンは痛みを伝える神経伝達物質の過剰放出を抑えることで鎮痛作用を発揮する薬剤であり、従来の疼痛治療薬とは異なる新しい作用機序として期待されている薬剤である。また、現在120の国と地域で承認され、神経障害性疼痛の第一選択薬に推奨されている。　さらに、2012年6月にプレガバリンは「線維筋痛症に伴う疼痛」の効能を取得した。線維筋痛症は全身の広い範囲に慢性的な疼痛や圧痛が生じ、さらに疲労、倦怠感、睡眠障害や不安感などさまざまな症状を合併し、QOLに悪影響を与える疾患である。国内に約200万人の患者がいると推計されるが3)、日本において線維筋痛症の適応で承認を受けている薬剤はほかになく、国内唯一の薬剤となる。国内用量反応試験、国内長期投与試験、外国後期第Ⅱ相試験、外国第Ⅲ相試験および外国長期投与試験において、副作用は1,680例中1,084例（64.5％）に認められた。主な副作用は浮動性めまい393例（23.4％）、傾眠267例（15.9％）、浮腫179例（10.7％）であった。なお、めまい、傾眠、意識消失等の副作用が現れることがあるため、服薬中は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように、また、高齢者では転倒から骨折に至る恐れがあるため注意が必要である。●疼痛治療の今後の期待　慢性疼痛は侵害刺激、神経障害に加え、心理的な要因が複雑に絡み合っている。さらに「長く続く痛みに関する実態調査」によって、疼痛を我慢して治療を受けていない患者の実態が明らかとなり、さまざまな要因が加わって疼痛が慢性化し、治療が難渋することが懸念される。　抗炎症鎮痛薬が効きにくいとされている神経障害性疼痛において、プレガバリンのような新しい作用機序の薬剤の登場により、痛みの種類に応じた薬剤選択が可能となった。患者と治療目標を設定し、適切な治療方法を選択することにより、今後の患者QOLの向上が期待される。

カナダ・Hamilton Health SciencesのStuart J. Connolly氏らPALLAS試験グループによる検討の結果、高リスクの永続性心房細動患者に対する抗不整脈薬dronedaroneは、心不全および脳卒中の発生率、心血管系が原因の死亡率を上昇することが示され、「dronedaroneはこれら患者に用いるべきではないことが示された」と結論する報告が発表された。dronedaroneは、間欠性心房細動においては洞調律を回復し入院や死亡を減らすことが認められている。また、心拍数および血圧を下げ、抗アドレナリン作用により心室性不整脈を抑える可能性が示されていたことから、dronedaroneは高リスクの永続性心房細動患者の重大血管イベントを減らすとの仮説を立て試験を行ったのだが、実証はされなかった。NEJM誌2011年12月15日号（オンライン版2011年11月14日号）掲載報告より。65歳以上の永続性心房細動患者をdronedarone群とプラセボ群に割り付け検討試験は、6ヵ月以上の永続性心房細動の既往歴があり、重大な血管イベントのリスク因子を有する65歳以上の患者を、無作為にdronedarone群またはプラセボ群に割り付け行われた。第一の共通主要アウトカムは、脳卒中、心筋梗塞、全身性塞栓症、心血管系の原因による死亡とした。第二の共通主要アウトカムは、心血管系の原因による緊急入院または死亡とした。重大イベントはdronedarone群で有意に上昇本研究は3,236例の患者を登録後、安全性の理由から中止された。解析の結果、第一の共通主要アウトカムの発生は、dronedarone群43例に対し、プラセボ群は19例で、dronedarone群のハザード比は2.29（95％信頼区間：1.34～3.94、P=0.002）であった。心血管系の原因による死亡は、dronedarone群21例、プラセボ群10例で発生し（ハザード比：2.11、95％信頼区間：1.00～4.49、P=0.046）、不整脈による死亡はそれぞれ13例と4例だった（同：3.26、1.06～10.00、P=0.03）。また脳卒中はdronedarone群23例、プラセボ群10例であり（同：2.32、1.11～4.88、P=0.02）、心不全による入院はdronedarone群43例、プラセボ群24例の発生であった（同：1.81、1.10～2.99、P=0.02）。（朝田哲明：医療ライター）

　2010年12月7日、「変わる！！心房細動治療」をタイトルとしたプレスセミナーが開催された。演者は、財団法人心臓血管研究所常務理事（研究本部長）の山下武志氏。　このプレスセミナーにおいて、山下氏は、心房細動治療における「CHANGE」と「SIMPLE」を強調した。その内容をレポートする。患者と治療ツールの変化　今後の心房細動治療を考える中で、まず、患者側の変化を考えなければならない。ここ30年の間に患者数は増加し、背景因子も多様化した。その結果、心房細動を原因とする心原性脳塞栓症の発症が増加した。久山町研究では、第一集団（1961-1973年）に比べ、第三集団（1988-2000年）では、ラクナ梗塞は約0.8倍、アテローム血栓性脳梗塞では約1.3倍、心原性脳塞栓症では約2.3倍と報告されており、いかに心原性脳塞栓症が増加してしまったかがわかる。　次に、治療ツールにも変化が起こった。新しい抗不整脈薬が次々に開発されたのである。それは、新たな分類としてSicilian Gambit分類が生まれるほどであった。また、これまでの単純な電気生理学から、より広範な理論構築が行われるようになった。　その結果、21世紀の心房細動治療では、患者ごとに最適の治療を行う「個別化診療」という複雑な診療が模索され始めた。しかし、その裏で、誰がその複雑な診療を担うのか、それほど複雑化する必要があるのか、どういう形で患者の役に立ちたいのか、といった疑問も生じてきた。エビデンスが変えた治療戦略　「疾患を病態生理から理解する」ことと、「疾患を病態整理から治療する」ことは違う。現在の知識レベルは、疾患の病態整理をすべて網羅しているわけではないため、妥当だと思われる治療を行っても、それが必ずしも臨床的メリットにつながるとは限らない。臨床的メリットにつながっているかを検証するのが臨床試験である。　例えば、有名なCAST試験では、心筋梗塞後の心室性不整脈を有する患者に心室性不整脈薬を投与すると、死亡率が増加することが示された。　AFFIRM試験では、心房細動症例に対してリズムコントールを行った群とレートコントロールを行った群での死亡率に変化はなかった。これは日本人のみを対象としたJ-RHYTHM試験でも同様の結果が示されている。　ACTIVE-W試験では、脳卒中の危険因子を有する心房細動患者にクロピドグレル＋アスピリンを投与した群は、ワルファリン投与群に比べ、脳心血管疾患の発症抑制という点で劣ることが示された。日本人を対象としたJAST試験でも、抗血小板薬による治療が無投薬群と有意な差がないことが示された。　さらに、心房細動の再発抑制を一次エンドポイントとしたGISSI-AF試験では、心房細動既往例において通常治療にARBを追加投与しても、心房細動の再発を抑制できなかったと報告された。同様に、CCB群とARB群で心房細動の発症抑制を比較検討したJ-RHYTHM IIでも、ARBがCCBに比べて心房細動の発症を抑制することは認められなかった。　これらの心房細動に関連したエビデンスを受け、ある二つの概念が重要視されてきた。それは、「“心房細動”から、心房細動を有する“患者さん”へ」「“複雑”から“シンプル”へ」という二つの概念である。今後の心房細動治療は3ステップで考える　今後の心房細動は、3つのステップで考えるべきである。その３つとは「命を護る」「脳を護る」「生活を護る」の3つで、むしろ、他のステップや考えは必要ない。実際、2010年のESCから発表された心房細動ガイドラインは、従来に比べ、驚くほどシンプルな内容になっている。(1)命を護る　心房細動患者の生命予後は、心房細動の背景因子により規定されており、これはすべての試験で共通した結果である。つまり、患者の生命予後を是正するには、一度心房細動の存在を頭から解き放ち、患者の背景因子を再確認して、それを改善すれば良い。(2)脳を護る　心房細動患者において、脳を守るツールは現在のところワルファリンのみである。ワルファリンの投与対象患者は、CHADS2スコアを用いればすぐに割り出すことができる。(3)生活を護る　患者のQOLを向上させる必要があれば、洞調率維持を目指す。唯一残された「複雑」も「シンプル」に　唯一残された「複雑」はワルファリンである。ワルファリンは説明事項、注意事項といった制約が多く、医師からみても、患者から見ても複雑である。しかし、新しい抗凝固薬の登場により大きく緩和されると予想されている。　新しい抗凝固薬は、ワルファリンと異なり、薬物相互作用、食事制限の必要性、血中濃度の測定の必要がなく、誰もがわかりやすい薬剤である。また、脳卒中の発症予防効果は、ワルファリンに対する非劣性を示した。　最後に山下氏は、「心房細動の治療は、今後、“心房細動”から、心房細動を有する“患者さん”へ、さらに、“複雑”から“シンプル”へと変化し、誰でも同じ治療が行えるようになる。心房細動治療が激変する時は、もうすぐそこまで来ている」と結んだ。

1種類以上の抗不整脈薬に抵抗性の症候性発作性心房細動患者に対して、高周波カテーテルアブレーション治療が、抗不整脈薬による治療よりも有効であることが示された。治療による有害作用の発症率も、カテーテルアブレーション治療群の方が薬物治療（ADT）群よりも低率だった。米国Loyola大学病院内科心血管研究部門のDavid J. Wilber氏らが行った、無作為化試験の結果からの報告で、JAMA誌2010年1月27日号で発表した。治療不成功イベントの発生リスクは、アブレーション群が0.3倍Wilber氏らが行った無作為化非盲検ベイズ流デザイン試験は、2004年10月25日～2007年10月11日にかけて、19ヵ所の病院で、167人の患者を対象に試験を開始し、2009年1月19日まで追跡した。被験者は、1種類以上の抗不整脈に対して抵抗性を示し、また無作為化前6ヵ月以内に心房細動発作を3回以上経験していた。被験者数は、アブレーション群が106人、ADT群が61人だった。追跡期間は9ヵ月だった。追跡期間中に、症候性発作性心房細動や初回アブレーション後80日以内の再アブレーションの実施など、事前に定義した治療不成功イベントの非発生率について、両群で比較した。その結果、治療開始後9ヵ月間に治療不成功イベントが発生しなかった割合は、ADT群では16％だったのに対し、アブレーション群では66％にも上った。治療不成功イベントのアブレーション群のADT群に対するハザード比は、0.30（95％信頼区間：0.19～0.47、p

　サノフィ・アベンティス株式会社は7月31日、米国の薬局でMultaq（一般名：dronedarone）400mg錠の提供が開始されたことを発表した。　Multaqは、心房細動または心房粗動を最近発症し、関連する心血管リスク因子（70歳以上、高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左房径50mm以上、または左室駆出率（LVEF）40％未満）を持ち、洞調律を維持しているか、または電気的除細動を受ける予定の発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者において、心血管系の理由による入院のリスクを減少することを適応症とする抗不整脈薬。2009年7月2日に米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）から承認されている。　ATHENAスタディでは、心房細動・心房粗動の患者、またはこれらの病気を最近発症した患者（71％の患者は心不全がまったくなく、29％はNYHAクラスI～IIIの安定した心不全であった）において、Multaqの有効性と安全性が評価された。この試験では、Multaq400mg 1日2回投与を標準治療と併用すると、複合評価項目である心血管系の理由による入院もしくは全死亡がプラセボと比較して24％減少する（p

フランスのサノフィ・アベンティス社は2日（現地時間）、米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）からMultaq（一般名：dronedarone）400mg錠が承認されたことを発表した。心房細動または心房粗動の患者は、現在の疾病管理を改善する新たな治療選択肢をまもなく得ることができるようになるという。Multaqは、心房細動または心房粗動の患者における心血管系の理由による入院を減少させるという臨床ベネフィットを持つ、米国で承認された初の医薬品。Multaqは、心房細動／心房粗動を最近発症し、関連する心血管リスク因子を持ち、洞調律を維持しているか、または電気的除細動を受ける予定の発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者において、心血管系の理由による入院のリスクを減少することを適応症とする抗不整脈薬。関連する心血管リスク因子には、70歳以上であること、高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左房径50mm以上であること、または左室駆出率（LVEF）40％未満であることなどがある。FDAによる承認は、約6,300人の患者が参加した5つの国際多施設共同無作為化臨床試験に基づいて行われた。ATHENAスタディでは、心房細動／心房粗動の患者、またはこれらの病気を最近発症した患者（71％の患者は心不全がまったくなく、29％はNYHAクラス I～IIIの安定した心不全であった）においてMultaqの有効性と安全性が検討されました。試験では、Multaq 400mg 1日2回投与を標準治療と併用すると、試験の主要評価項目である心血管系の理由による初回入院もしくは全死亡のリスクが24％減少する（p

心房細動患者の治療を目的に開発された抗不整脈薬dronedaroneに関する、多施設共同臨床試験ATHENA試験の報告がNEJM誌2009年2月12日号に掲載された。死亡の付加的リスクファクターとなる心房細動を有する患者4,628例を対象に、dronedaroneの効果を評価した試験で、ゲーテ大学（ドイツ）のStefan H.Hohnloser氏らによって報告された。投与中止患者が30％超など試験内容に限界も試験対象の平均年齢は71.6歳（女性46.9％）で、dronedarone（400mgを1日に2回）投与群、またはプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は心血管イベントによる初回入院または死亡。副次評価項目は全死因死亡、心血管系に起因する死亡、または心血管イベントによる入院とした。試験結果についてHohnloser氏は、追跡期間が平均21±5ヵ月と短かった点、早期に投与を打ち切った患者が多かった点に限界があったと認めている。ちなみにdronedaroneの投与を受けた患者2,301例のうち696例（30.2%）、プラセボ投与を受けた患者2,327例のうち716例（30.8%）が中断しており、その最大の原因は有害事象によるものだった。副作用を考慮しつつも不整脈に起因する転帰を評価主要評価項目とした心血管イベントによる初回入院または死亡は、dronedarone投与群734例（31.9%）、プラセボ投与群917例（39.4%）だった（dronedarone投与群のハザード比0.76、95%信頼区間：0.69～0.84、P

心不全患者の心房細動を治療するために、肺静脈隔離術がますます多用されるようになっているが、肺静脈隔離術による治療と、両室ペーシング＋房室結節アブレーション治療との比較を検討した「PABA-CHF研究グループ」（事務局・米国イリノイ州）のMohammed N. Khan氏らは、「薬物抵抗性の心房細動を起こした心不全患者には、肺静脈隔離術のほうが優れている」とすると報告した。NEJM誌2008年10月23日号より。治療法ごとにQOLや歩行距離、駆出率などを比較この前向き多施設共同臨床試験では、症候性の薬物抵抗性心房細動を有し、駆出率40%以下で、ニューヨーク心臓協会の心機能分類II度もしくはIII度の心不全患者を、「肺静脈隔離術」または「両室ペーシング＋房室結節アブレーション」のいずれかの治療を受けるよう無作為に割り付けた。全患者に、ミネソタ心不全QOL質問票（Minnesota Living with Heart Failure：スコア0～105、スコアが高いほどQOLが悪い）への回答、および心エコー検査と6分間歩行試験を行い、これらを複合主要エンドポイントとした。患者は6ヵ月間にわたり、心房細動の症候性および無症候性の症状発現についてモニタリングされた。抗不整脈薬の投与がなくても71%が心房細動なし全体で41例が「肺静脈隔離術」、40例が「両室ペーシング＋房室結節アブレーション」の治療を受け、全例6ヵ月間の追跡調査を受けた。6ヵ月時点における複合主要エンドポイントの「肺静脈隔離術」群と「両心室性ペーシング＋房室結節アブレーション」群の比較から、質問票スコアの改善（60対82、P

国際的な第III相試験が進められている抗不整脈薬dronedaroneは、強い副作用が問題とされているアミオダロン（商品名：アンカロン）に代わる心不全患者の治療薬として期待されている。本報告は、コペンハーゲン大学（デンマーク）のLars Kober氏らのdronedarone研究グループによるANDROMEDA試験（Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease）の結果で、「重症の心不全患者にdronedaroneを投与した場合、死亡率が上昇する」との警告が報告された。NEJM誌2008年6月19日号より。欧州6ヵ国72施設1,000例を予定してスタートしたがANDROMEDA試験は、デンマーク、スウェーデン、ノルウェー、ポーランド、オランダ、ハンガリーの72施設で実施された多施設二重盲検試験で、症候性心不全と重篤な左室収縮機能不全で入院した患者1,000例を、dronedarone投与群とプラセボ投与群（400mg、1日2回）に無作為に割り付ける予定でスタートした。主要エンドポイントは、全死因死亡の複合または心不全のための入院。追跡試験中に死亡者が増えたため研究中止試験は、患者627例（dronedarone群310例、プラセボ群317例）が登録された時点で、データ・安全性監視委員会の勧告を受け、研究終了についての事前規定に従い安全上の理由から早期中止となった。これは、中央値2ヵ月の追跡期間中に、dronedarone群で25例（8.1%）、プラセボ群で12例（3.8%）の死亡が発生したためである（dronedarone群のハザードリスク：2.13、95%信頼区間：1.07～4.25、P=0.03）。超過死亡は主に心不全悪化との関連が認められ、dronedarone群で10例、プラセボ群では2例が該当した。主要エンドポイントは、dronedarone群53例（17.1%）、プラセボ群40例（12.6%）で両群間に有意差はなかった（ハザード比：1.38、95%信頼区間：0.92～2.09、P=0.12）。しかしクレアチニン濃度上昇が、dronedarone群のほうがプラセボ群より多く、深刻な有害事象として報告されている。以上の結果から、「重篤な心不全と左心収縮機能不全の患者へのdronedarone投与は、心不全悪化に関連する早期死亡率上昇と関係していた」と結論付けた。（武藤まき：医療ライター）

アミオダロンは心房細動時の洞調律維持に有効だが、深刻な毒性作用が問題とされる。このアミオダロンの改良タイプとして位置付けられ、副作用リスクを低減するために開発された新しい抗不整脈薬がdronedaroneである（欧米で申請中）。その重篤な心イベントへの有効性と副作用に関する臨床試験結果が NEJM誌9月6日号に公表された。2つのエリアで同一の臨床試験を実施dronedarone の有効性を評価する臨床試験は、多施設共同二重盲検無作為化試験としてヨーロッパ（EURIDIS試験：Clinical Trials.gov番号NCT00259428）、および米国・カナダ・オーストラリア・南アフリカとアルゼンチンの非ヨーロッパ圏（ADONIS試験：同NCT00259376）で実施された。追跡期間は12ヵ月で、この間に律動を、2、3、5日目と3、5、7、10ヵ月目および不整脈再発時は電話による心電図テレメトリーで、また追跡期間中に予定された9回の外来時は心電図でモニターされた。主要エンドポイントは心房細動または粗動の初回再発までの期間。不整脈再発抑制と心室拍動数の減少に効果dronedarone 投与群（400mgを1日2回投与）828例、プラセボ群409例における不整脈再発までの期間中央値は、EURIDIS試験ではプラセボ群41日に対し dronedarone投与群は96日であった（P = 0.01）。ADONIS試験ではそれぞれ59日と158日（P = 0.002）。不整脈再発時の心室拍動数の平均値（±SD）は、EURIDIS試験ではdronedarone投与群で102.3±24.7回/分だったのに対しプラセボ群で117.5±29.1回/分であった（P