カナダ・Hamilton Health SciencesのStuart J. Connolly氏らPALLAS試験グループによる検討の結果、高リスクの永続性心房細動患者に対する抗不整脈薬dronedaroneは、心不全および脳卒中の発生率、心血管系が原因の死亡率を上昇することが示され、「dronedaroneはこれら患者に用いるべきではないことが示された」と結論する報告が発表された。dronedaroneは、間欠性心房細動においては洞調律を回復し入院や死亡を減らすことが認められている。また、心拍数および血圧を下げ、抗アドレナリン作用により心室性不整脈を抑える可能性が示されていたことから、dronedaroneは高リスクの永続性心房細動患者の重大血管イベントを減らすとの仮説を立て試験を行ったのだが、実証はされなかった。NEJM誌2011年12月15日号（オンライン版2011年11月14日号）掲載報告より。65歳以上の永続性心房細動患者をdronedarone群とプラセボ群に割り付け検討試験は、6ヵ月以上の永続性心房細動の既往歴があり、重大な血管イベントのリスク因子を有する65歳以上の患者を、無作為にdronedarone群またはプラセボ群に割り付け行われた。第一の共通主要アウトカムは、脳卒中、心筋梗塞、全身性塞栓症、心血管系の原因による死亡とした。第二の共通主要アウトカムは、心血管系の原因による緊急入院または死亡とした。重大イベントはdronedarone群で有意に上昇本研究は3,236例の患者を登録後、安全性の理由から中止された。解析の結果、第一の共通主要アウトカムの発生は、dronedarone群43例に対し、プラセボ群は19例で、dronedarone群のハザード比は2.29（95％信頼区間：1.34～3.94、P=0.002）であった。心血管系の原因による死亡は、dronedarone群21例、プラセボ群10例で発生し（ハザード比：2.11、95％信頼区間：1.00～4.49、P=0.046）、不整脈による死亡はそれぞれ13例と4例だった（同：3.26、1.06～10.00、P=0.03）。また脳卒中はdronedarone群23例、プラセボ群10例であり（同：2.32、1.11～4.88、P=0.02）、心不全による入院はdronedarone群43例、プラセボ群24例の発生であった（同：1.81、1.10～2.99、P=0.02）。（朝田哲明：医療ライター）

　2010年12月7日、「変わる！！心房細動治療」をタイトルとしたプレスセミナーが開催された。演者は、財団法人心臓血管研究所常務理事（研究本部長）の山下武志氏。　このプレスセミナーにおいて、山下氏は、心房細動治療における「CHANGE」と「SIMPLE」を強調した。その内容をレポートする。患者と治療ツールの変化　今後の心房細動治療を考える中で、まず、患者側の変化を考えなければならない。ここ30年の間に患者数は増加し、背景因子も多様化した。その結果、心房細動を原因とする心原性脳塞栓症の発症が増加した。久山町研究では、第一集団（1961-1973年）に比べ、第三集団（1988-2000年）では、ラクナ梗塞は約0.8倍、アテローム血栓性脳梗塞では約1.3倍、心原性脳塞栓症では約2.3倍と報告されており、いかに心原性脳塞栓症が増加してしまったかがわかる。　次に、治療ツールにも変化が起こった。新しい抗不整脈薬が次々に開発されたのである。それは、新たな分類としてSicilian Gambit分類が生まれるほどであった。また、これまでの単純な電気生理学から、より広範な理論構築が行われるようになった。　その結果、21世紀の心房細動治療では、患者ごとに最適の治療を行う「個別化診療」という複雑な診療が模索され始めた。しかし、その裏で、誰がその複雑な診療を担うのか、それほど複雑化する必要があるのか、どういう形で患者の役に立ちたいのか、といった疑問も生じてきた。エビデンスが変えた治療戦略　「疾患を病態生理から理解する」ことと、「疾患を病態整理から治療する」ことは違う。現在の知識レベルは、疾患の病態整理をすべて網羅しているわけではないため、妥当だと思われる治療を行っても、それが必ずしも臨床的メリットにつながるとは限らない。臨床的メリットにつながっているかを検証するのが臨床試験である。　例えば、有名なCAST試験では、心筋梗塞後の心室性不整脈を有する患者に心室性不整脈薬を投与すると、死亡率が増加することが示された。　AFFIRM試験では、心房細動症例に対してリズムコントールを行った群とレートコントロールを行った群での死亡率に変化はなかった。これは日本人のみを対象としたJ-RHYTHM試験でも同様の結果が示されている。　ACTIVE-W試験では、脳卒中の危険因子を有する心房細動患者にクロピドグレル＋アスピリンを投与した群は、ワルファリン投与群に比べ、脳心血管疾患の発症抑制という点で劣ることが示された。日本人を対象としたJAST試験でも、抗血小板薬による治療が無投薬群と有意な差がないことが示された。　さらに、心房細動の再発抑制を一次エンドポイントとしたGISSI-AF試験では、心房細動既往例において通常治療にARBを追加投与しても、心房細動の再発を抑制できなかったと報告された。同様に、CCB群とARB群で心房細動の発症抑制を比較検討したJ-RHYTHM IIでも、ARBがCCBに比べて心房細動の発症を抑制することは認められなかった。　これらの心房細動に関連したエビデンスを受け、ある二つの概念が重要視されてきた。それは、「“心房細動”から、心房細動を有する“患者さん”へ」「“複雑”から“シンプル”へ」という二つの概念である。今後の心房細動治療は3ステップで考える　今後の心房細動は、3つのステップで考えるべきである。その３つとは「命を護る」「脳を護る」「生活を護る」の3つで、むしろ、他のステップや考えは必要ない。実際、2010年のESCから発表された心房細動ガイドラインは、従来に比べ、驚くほどシンプルな内容になっている。(1)命を護る　心房細動患者の生命予後は、心房細動の背景因子により規定されており、これはすべての試験で共通した結果である。つまり、患者の生命予後を是正するには、一度心房細動の存在を頭から解き放ち、患者の背景因子を再確認して、それを改善すれば良い。(2)脳を護る　心房細動患者において、脳を守るツールは現在のところワルファリンのみである。ワルファリンの投与対象患者は、CHADS2スコアを用いればすぐに割り出すことができる。(3)生活を護る　患者のQOLを向上させる必要があれば、洞調率維持を目指す。唯一残された「複雑」も「シンプル」に　唯一残された「複雑」はワルファリンである。ワルファリンは説明事項、注意事項といった制約が多く、医師からみても、患者から見ても複雑である。しかし、新しい抗凝固薬の登場により大きく緩和されると予想されている。　新しい抗凝固薬は、ワルファリンと異なり、薬物相互作用、食事制限の必要性、血中濃度の測定の必要がなく、誰もがわかりやすい薬剤である。また、脳卒中の発症予防効果は、ワルファリンに対する非劣性を示した。　最後に山下氏は、「心房細動の治療は、今後、“心房細動”から、心房細動を有する“患者さん”へ、さらに、“複雑”から“シンプル”へと変化し、誰でも同じ治療が行えるようになる。心房細動治療が激変する時は、もうすぐそこまで来ている」と結んだ。

1種類以上の抗不整脈薬に抵抗性の症候性発作性心房細動患者に対して、高周波カテーテルアブレーション治療が、抗不整脈薬による治療よりも有効であることが示された。治療による有害作用の発症率も、カテーテルアブレーション治療群の方が薬物治療（ADT）群よりも低率だった。米国Loyola大学病院内科心血管研究部門のDavid J. Wilber氏らが行った、無作為化試験の結果からの報告で、JAMA誌2010年1月27日号で発表した。治療不成功イベントの発生リスクは、アブレーション群が0.3倍Wilber氏らが行った無作為化非盲検ベイズ流デザイン試験は、2004年10月25日～2007年10月11日にかけて、19ヵ所の病院で、167人の患者を対象に試験を開始し、2009年1月19日まで追跡した。被験者は、1種類以上の抗不整脈に対して抵抗性を示し、また無作為化前6ヵ月以内に心房細動発作を3回以上経験していた。被験者数は、アブレーション群が106人、ADT群が61人だった。追跡期間は9ヵ月だった。追跡期間中に、症候性発作性心房細動や初回アブレーション後80日以内の再アブレーションの実施など、事前に定義した治療不成功イベントの非発生率について、両群で比較した。その結果、治療開始後9ヵ月間に治療不成功イベントが発生しなかった割合は、ADT群では16％だったのに対し、アブレーション群では66％にも上った。治療不成功イベントのアブレーション群のADT群に対するハザード比は、0.30（95％信頼区間：0.19～0.47、p

　サノフィ・アベンティス株式会社は7月31日、米国の薬局でMultaq（一般名：dronedarone）400mg錠の提供が開始されたことを発表した。　Multaqは、心房細動または心房粗動を最近発症し、関連する心血管リスク因子（70歳以上、高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左房径50mm以上、または左室駆出率（LVEF）40％未満）を持ち、洞調律を維持しているか、または電気的除細動を受ける予定の発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者において、心血管系の理由による入院のリスクを減少することを適応症とする抗不整脈薬。2009年7月2日に米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）から承認されている。　ATHENAスタディでは、心房細動・心房粗動の患者、またはこれらの病気を最近発症した患者（71％の患者は心不全がまったくなく、29％はNYHAクラスI～IIIの安定した心不全であった）において、Multaqの有効性と安全性が評価された。この試験では、Multaq400mg 1日2回投与を標準治療と併用すると、複合評価項目である心血管系の理由による入院もしくは全死亡がプラセボと比較して24％減少する（p

フランスのサノフィ・アベンティス社は2日（現地時間）、米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）からMultaq（一般名：dronedarone）400mg錠が承認されたことを発表した。心房細動または心房粗動の患者は、現在の疾病管理を改善する新たな治療選択肢をまもなく得ることができるようになるという。Multaqは、心房細動または心房粗動の患者における心血管系の理由による入院を減少させるという臨床ベネフィットを持つ、米国で承認された初の医薬品。Multaqは、心房細動／心房粗動を最近発症し、関連する心血管リスク因子を持ち、洞調律を維持しているか、または電気的除細動を受ける予定の発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者において、心血管系の理由による入院のリスクを減少することを適応症とする抗不整脈薬。関連する心血管リスク因子には、70歳以上であること、高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左房径50mm以上であること、または左室駆出率（LVEF）40％未満であることなどがある。FDAによる承認は、約6,300人の患者が参加した5つの国際多施設共同無作為化臨床試験に基づいて行われた。ATHENAスタディでは、心房細動／心房粗動の患者、またはこれらの病気を最近発症した患者（71％の患者は心不全がまったくなく、29％はNYHAクラス I～IIIの安定した心不全であった）においてMultaqの有効性と安全性が検討されました。試験では、Multaq 400mg 1日2回投与を標準治療と併用すると、試験の主要評価項目である心血管系の理由による初回入院もしくは全死亡のリスクが24％減少する（p

心房細動患者の治療を目的に開発された抗不整脈薬dronedaroneに関する、多施設共同臨床試験ATHENA試験の報告がNEJM誌2009年2月12日号に掲載された。死亡の付加的リスクファクターとなる心房細動を有する患者4,628例を対象に、dronedaroneの効果を評価した試験で、ゲーテ大学（ドイツ）のStefan H.Hohnloser氏らによって報告された。投与中止患者が30％超など試験内容に限界も試験対象の平均年齢は71.6歳（女性46.9％）で、dronedarone（400mgを1日に2回）投与群、またはプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は心血管イベントによる初回入院または死亡。副次評価項目は全死因死亡、心血管系に起因する死亡、または心血管イベントによる入院とした。試験結果についてHohnloser氏は、追跡期間が平均21±5ヵ月と短かった点、早期に投与を打ち切った患者が多かった点に限界があったと認めている。ちなみにdronedaroneの投与を受けた患者2,301例のうち696例（30.2%）、プラセボ投与を受けた患者2,327例のうち716例（30.8%）が中断しており、その最大の原因は有害事象によるものだった。副作用を考慮しつつも不整脈に起因する転帰を評価主要評価項目とした心血管イベントによる初回入院または死亡は、dronedarone投与群734例（31.9%）、プラセボ投与群917例（39.4%）だった（dronedarone投与群のハザード比0.76、95%信頼区間：0.69～0.84、P

心不全患者の心房細動を治療するために、肺静脈隔離術がますます多用されるようになっているが、肺静脈隔離術による治療と、両室ペーシング＋房室結節アブレーション治療との比較を検討した「PABA-CHF研究グループ」（事務局・米国イリノイ州）のMohammed N. Khan氏らは、「薬物抵抗性の心房細動を起こした心不全患者には、肺静脈隔離術のほうが優れている」とすると報告した。NEJM誌2008年10月23日号より。治療法ごとにQOLや歩行距離、駆出率などを比較この前向き多施設共同臨床試験では、症候性の薬物抵抗性心房細動を有し、駆出率40%以下で、ニューヨーク心臓協会の心機能分類II度もしくはIII度の心不全患者を、「肺静脈隔離術」または「両室ペーシング＋房室結節アブレーション」のいずれかの治療を受けるよう無作為に割り付けた。全患者に、ミネソタ心不全QOL質問票（Minnesota Living with Heart Failure：スコア0～105、スコアが高いほどQOLが悪い）への回答、および心エコー検査と6分間歩行試験を行い、これらを複合主要エンドポイントとした。患者は6ヵ月間にわたり、心房細動の症候性および無症候性の症状発現についてモニタリングされた。抗不整脈薬の投与がなくても71%が心房細動なし全体で41例が「肺静脈隔離術」、40例が「両室ペーシング＋房室結節アブレーション」の治療を受け、全例6ヵ月間の追跡調査を受けた。6ヵ月時点における複合主要エンドポイントの「肺静脈隔離術」群と「両心室性ペーシング＋房室結節アブレーション」群の比較から、質問票スコアの改善（60対82、P

国際的な第III相試験が進められている抗不整脈薬dronedaroneは、強い副作用が問題とされているアミオダロン（商品名：アンカロン）に代わる心不全患者の治療薬として期待されている。本報告は、コペンハーゲン大学（デンマーク）のLars Kober氏らのdronedarone研究グループによるANDROMEDA試験（Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease）の結果で、「重症の心不全患者にdronedaroneを投与した場合、死亡率が上昇する」との警告が報告された。NEJM誌2008年6月19日号より。欧州6ヵ国72施設1,000例を予定してスタートしたがANDROMEDA試験は、デンマーク、スウェーデン、ノルウェー、ポーランド、オランダ、ハンガリーの72施設で実施された多施設二重盲検試験で、症候性心不全と重篤な左室収縮機能不全で入院した患者1,000例を、dronedarone投与群とプラセボ投与群（400mg、1日2回）に無作為に割り付ける予定でスタートした。主要エンドポイントは、全死因死亡の複合または心不全のための入院。追跡試験中に死亡者が増えたため研究中止試験は、患者627例（dronedarone群310例、プラセボ群317例）が登録された時点で、データ・安全性監視委員会の勧告を受け、研究終了についての事前規定に従い安全上の理由から早期中止となった。これは、中央値2ヵ月の追跡期間中に、dronedarone群で25例（8.1%）、プラセボ群で12例（3.8%）の死亡が発生したためである（dronedarone群のハザードリスク：2.13、95%信頼区間：1.07～4.25、P=0.03）。超過死亡は主に心不全悪化との関連が認められ、dronedarone群で10例、プラセボ群では2例が該当した。主要エンドポイントは、dronedarone群53例（17.1%）、プラセボ群40例（12.6%）で両群間に有意差はなかった（ハザード比：1.38、95%信頼区間：0.92～2.09、P=0.12）。しかしクレアチニン濃度上昇が、dronedarone群のほうがプラセボ群より多く、深刻な有害事象として報告されている。以上の結果から、「重篤な心不全と左心収縮機能不全の患者へのdronedarone投与は、心不全悪化に関連する早期死亡率上昇と関係していた」と結論付けた。（武藤まき：医療ライター）

アミオダロンは心房細動時の洞調律維持に有効だが、深刻な毒性作用が問題とされる。このアミオダロンの改良タイプとして位置付けられ、副作用リスクを低減するために開発された新しい抗不整脈薬がdronedaroneである（欧米で申請中）。その重篤な心イベントへの有効性と副作用に関する臨床試験結果が NEJM誌9月6日号に公表された。2つのエリアで同一の臨床試験を実施dronedarone の有効性を評価する臨床試験は、多施設共同二重盲検無作為化試験としてヨーロッパ（EURIDIS試験：Clinical Trials.gov番号NCT00259428）、および米国・カナダ・オーストラリア・南アフリカとアルゼンチンの非ヨーロッパ圏（ADONIS試験：同NCT00259376）で実施された。追跡期間は12ヵ月で、この間に律動を、2、3、5日目と3、5、7、10ヵ月目および不整脈再発時は電話による心電図テレメトリーで、また追跡期間中に予定された9回の外来時は心電図でモニターされた。主要エンドポイントは心房細動または粗動の初回再発までの期間。不整脈再発抑制と心室拍動数の減少に効果dronedarone 投与群（400mgを1日2回投与）828例、プラセボ群409例における不整脈再発までの期間中央値は、EURIDIS試験ではプラセボ群41日に対し dronedarone投与群は96日であった（P = 0.01）。ADONIS試験ではそれぞれ59日と158日（P = 0.002）。不整脈再発時の心室拍動数の平均値（±SD）は、EURIDIS試験ではdronedarone投与群で102.3±24.7回/分だったのに対しプラセボ群で117.5±29.1回/分であった（P