＜先週の動き＞1.新たに81件のワクチン健康被害が救済認定、計147件に／厚労省2.国保、高所得者の保険料上限額を年3万円引き上げへ／厚労省3.主治医による小児アレルギーの情報提供が診療報酬の対象に／中医協4.帝王切開を架空請求、沖縄の産婦人科医院長を逮捕／沖縄県警5.贈収賄事件で製薬企業の会員資格停止、再発防止を／製薬協6.日大背任事件、大学理事長にも6,000万円の資金還流か／特捜部1.新たに81件のワクチン健康被害が救済認定、計147件に／厚労省厚生労働省は、22日に「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会」を開催し、新型コロナウイルスのワクチン接種後に「アナフィラキシー」などを発症した81例について、予防接種との因果関係を審議し、全件を認定した。今回認定された81件のうち、70件が女性で、男女合わせた年齢別では40代が22件ともっとも多く、その次は20代・50代がそれぞれ15件、30代・60代は11件であった。このうちアナフィラキシーが45件、アナフィラキシー様症状が18件として認定された。これにより、新型コロナワクチン接種に関する健康被害の救済認定は計147人となった。（参考）コロナワクチン接種 81人を救済認定 医療費など支給へ 厚労省（NHK）アナフィラキシーなど「接種が原因」、新たに81人認定…国の救済適用計147人に（読売新聞）資料 副反応疑い報告の状況について（第71回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会）2.国保、高所得者の保険料上限額を年3万円引き上げへ／厚労省厚労省は、22日に社会保障審議会医療保険部会を開催し、国民健康保険の加入者のうち、高所得者の保険料について、財政基盤の安定化、保険料の国民負担に関する公平性の確保のため、高所得者が保険料の賦課限度額までしか負担しない仕組みを改め、保険料の賦課限度額を引き上げるべきとして、保険料上限を現在の年99万円から3万円引き上げ、102万円とする案を示した。引き上げは、2022年度に実施する方針で、2年ぶりとなる。（参考）国民健康保険 高所得者の保険料上限額 引き上げ案了承（NHK）国民保険料の限度額上げ 厚労省案、3万円増え102万円に（日経新聞）資料 国民健康保険の保険料（税）の賦課（課税）限度額について（厚労省）3.主治医による小児アレルギーの情報提供が診療報酬の対象に／中医協厚労省は、22日に開催された中央社会保険医療協議会において、アレルギー疾患を持つ子供の主治医が、生活の注意点などを記載した文書を作り、学校や保育所に提供した場合、新たに診療報酬対象とすることについて提案し、了承された。今後、厚労省は来年4月の診療報酬改定に向け、対象となる学校など施設の範囲、年齢、疾患などの具体的調整を進める。（参考）アレルギー対応保険適用へ　主治医と学校の連携強化　来年4月にも、厚労省（産経新聞）アレルギー疾患の情報提供、診療報酬で評価へ　中医協・総会（CBnewsマネジメント）4.帝王切開を架空請求、沖縄の産婦人科医院長を逮捕／沖縄県警沖縄県警は、帝王切開を行ったように装って診療報酬を受け取った沖縄市内の産婦人科医師を20日に詐欺容疑で逮捕した。この医師は2018年6月に自らが経営する産婦人科医院で、自然分娩の妊婦について、緊急帝王切開術を行ったと偽って診療報酬を請求し、82万円を保険団体から受け取っていた。警察は、関係者からの情報を受け、今年の7月に病院から資料を押収し、捜査を進めて本事件が発覚した。その後の捜査によって、妊婦健康診査でも、実際には診察を行っていないのに、行ったとカルテを偽造し、架空請求を繰り返したことも明らかとなっている。（参考）診療報酬不正で産婦人科医を逮捕　詐欺容疑で沖縄県警（琉球新報）診療報酬だまし取った疑い 沖縄市の産婦人科院長を逮捕（NHK）妊婦健診でも架空請求か　「私一人だけで少なくとも50件」　複数の関係者が証言（沖縄タイムス）5.贈収賄事件で製薬企業の会員資格停止、再発防止を／製薬協日本製薬工業協会は21日の記者会見において、小野薬品工業による資金提供を受けた三重大学の贈収賄事件を受け、再発防止を目的に奨学寄付金の提供の在り方について再徹底するよう通知を発出した。製薬協は、奨学寄付金を自社医薬品に関する臨床研究に対する資金提供の方法として用いないことや、営業部門から独立した組織で利益相反を十分確認のうえ決定することなどの遵守を求めている。日本製薬工業協会は、社員2名が贈賄罪の有罪判決になったのを受け、小野薬品の製薬協の会員資格停止を9月に公表している。（参考）会員会社に対する処分について（製薬協）「処方拡大の見返り」賄賂認定…奨学寄付金の落とし穴（Answers）製薬協　奨学寄附金の在り方再徹底で通知発出　第三者供賄で小野薬品の会員資格停止受け（ミクスonline）6.日大背任事件、大学理事長にも6,000万円の資金還流か／特捜部日本大学附属病院の建て替え工事をめぐって、大学の資金2億円超を流出させた事件で逮捕された大阪の医療法人グループ理事長が、日本大学の理事長に「現金3,000万円を2回渡した」と供述していることが明らかになった。大阪の理事長は、業者選定前に大学側から入手した内部資料を都内の設計事務所に提供したことも明らかになっている。さらに、逮捕された日大元理事が、付属病院の医療機器調達に絡んで大学に約1億5,000万円を不正に支出させた疑いが23日に発覚し、特捜部は真相解明のために捜査を続けている。（参考）日大背任事件 元理事 実態のない契約書作り資金の一部還流か（NHK）「日大理事長に5000万円」複数回提供も供述　理事長は否定（産経新聞）「日大理事長側に6000万円」本人は否定、医療法人元トップ供述（日経新聞）医療機器巡り資金流出か　背任容疑の日大元理事1.5億円、地検解明へ（同）

私事ですが、ドイツで産まれた双子の娘達が、9月に満2歳の誕生日を迎えます。娘たちはドイツ産まれですが、妻がドイツ語に不自由だったために、本当に大変な出産となりました。しかし、移民国家であるドイツでは「ドイツ語の話せない患者」は珍しくないので、みんなに親切にしてもらいながら無事に出産にたどり着くことができました。私は、沢山の人に質問して、ネットで調べて、役所に何度も足を運んで制度を教えてもらって…と、今から思い返しても非常にタフな出来事でした。ドイツの産婆さん“Hebamme”妊娠がわかって、一番力になってくれたのが“Hebamme（ヘバメ）”と言われる職種の方です。いわゆる産婆さんです。ドイツでは産婆さんにかかる費用も保険で賄うことができます。このHebammeさんは、出産前から定期的に家に来てくれて、妊婦の診察をしてくれます。それに加えて、出産前に何を準備すべきなのか、などの指導をしてくれます。ただ、Hebammeさんは保育園並みに競争率が高いです。何ヵ所にも電話をかけて、ようやく見つかって来てくれたのは2児のママで30代前半の若いHebammeさんでした。いつもチャリンコで汗かきながらやってきて、ずっと笑顔で前向きな発言しかしない、明るい人でした。筆者の家族を担当してくれた明るいHebammeさん私の家族を担当してくれたHebammeさんは、出産前後の指導だけでなく、普段の生活のことでも全力でサポートしてくれる、熱い人でした。たとえば、注文したソファに不具合があったときも、代わりに電話で抗議してくれて、あっという間に新品に取り替えてもらったこともありました。妻が、切迫早産で3回、大学病院に緊急入院になったときも、毎回顔を出しに来てくれて、病棟の看護師さん達に「くれぐれも優しく対応してほしい」と言い続けてくれました。また、夜中に緊急で帝王切開になったときも駆けつけてくれたし、本当に力強い味方になってくれました。出産後も、赤ちゃんの洗い方からオシメの替え方まで、つきっきりで指導してくれました。彼女のおかげでドイツでの出産のストレスがどれだけ軽減できたかわかりません。核家族化の進むドイツでは、Hebamme制度は必須のシステムといえます。Hebammeさんには、「何がなんでも妊婦の味方になるんだ」という熱い人が多いそうです。その他、ドイツのシステムに助けられたことが多々ありましたので、次回も思い出しながら書いていきたいと思います。

　産後うつ病は、母親の自殺などを含む健康への悪影響と関連している。分娩様式は、産後うつ病のリスク因子といわれているが、この関連を調査した大規模コホート研究は、あまり行われていなかった。大阪大学の馬場 幸子氏らは、出産1ヵ月後および6ヵ月後における分娩様式と産後うつ病リスクとの関連を調査した。Journal of Epidemiology誌オンライン版2021年7月31日号の報告。帝王切開は1ヵ月後の産後うつ病リスクとわずかな関連が認められた　単生児出産の母親8万9,954人を対象とした全国調査のデータを用いて、出産方法と産後うつ病との関連を調査した。産後うつ病の評価は、出産1ヵ月後および6ヵ月後にエジンバラ産後うつ病評価尺度（13点以上）を用いて測定した。産後うつ病のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、出産前の身体的、社会経済的、精神的要因で調整した後、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　出産方法と産後うつ病との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・産後うつ病の発症率は、出産1ヵ月後で3.7％、6ヵ月後で2.8％であった。・帝王切開は、自然分娩と比較し、1ヵ月後の産後うつ病リスクとわずかな関連が認められたが（調整OR：1.10、95％CI：1.00～1.21）、6ヵ月後の産後うつ病リスクとの関連は認められなかった（調整OR：1.01、95％CI：0.90～1.13）。・1ヵ月後の産後うつ病リスクとの関連は、出産前に心理的苦痛を有する女性において、より顕著であった（調整OR：1.15、95％CI：1.03～1.28）。・乳児に対する授乳方法で調整した後、これらの関連性が弱まることが示唆された。　著者らは「出産前に心理的苦痛が認められ、帝王切開により出産した女性では、産後うつ病のモニタリングを強化する必要がある」としている。

　胎児の状態と子宮収縮のモニタリングが保証される環境において、オキシトシンによる誘発の中止は、帝王切開率のわずかな上昇につながる可能性があるが、子宮過刺激および胎児心拍異常のリスクを有意に低下したことが示された。デンマーク・Randers Regional HospitalのSidsel Boie氏らが、同国の9病院とオランダの1病院で実施した国際共同無作為化二重盲検比較試験「Continued versus discontinued oxytocin stimulation in the active phase of labour：CONDISOX」の結果を報告した。これまで4件のメタ解析では、いったん陣痛活動期に入れば、オキシトシンの投与を中止しても分娩の経過は継続し、帝王切開のリスクが低くなることが示されていた。しかし、2018年のCochrane reviewで過去の研究の質が疑問視され、多くの試験が、バイアスリスクが高いまたは不明と判断されていた。BMJ誌2021年4月14日号掲載の報告。オキシトシンが帝王切開率低下と関連するかを検証　CONDISOX試験の対象は、正期産、頭位、単胎で選択的陣痛誘発または陣痛前破水によりオキシトシンを投与された女性で、陣痛活動期（子宮口開大6cm以上、10分間に3回以上の子宮収縮）に入った時点で、オキシトシン継続群または中止群（プラセボとして生理食塩水を投与）に1対1の割合で無作為に割り付けられた。施設、出産経験の有無およびオキシトシンの適応（選択的陣痛誘発、陣痛前破水）による層別化も行われた。　主要評価項目は、帝王切開による分娩であった。　2016年4月8日～2020年6月30日に、計1,200例が無作為化された（継続群593例、中止群607例）。帝王切開率は中止群と継続群で差はなし　帝王切開率は、中止群16.6％（101例）、継続群14.2％（84例）であった（相対リスク：1.17、95％信頼区間[CI]：0.90～1.53）。また、帝王切開歴のない経産婦94例における帝王切開率は、中止群7.5％（11/147回）、継続群0.6％（1/155回）であった（相対リスク：11.6、95％CI：1.15～88.7）。　オキシトシン中止は、分娩所要時間の延長（無作為化から分娩までの時間の中央値：中止群282分vs.継続群201分）、過剰刺激のリスク低下（3.7％［20/546例］vs.12.9％［70/541例］、p＜0.001）、胎児心拍異常のリスク低下（27.9％［153/548例］vs.40.8％［219/537例］、p＜0.001）と関連していたが、母体および新生児の他の有害アウトカムについては両群で類似していた。　なお、著者は研究の限界として、割り付けられた介入を受けなかった女性の割合がかなり高かったこと、助産師が分娩誘発を再開する場合にオキシトシンの使用を選択することが多かったことなどを挙げている。

　妊娠糖尿病は妊娠中に初めて発見された糖代謝異常であり、妊娠中に高血糖があると流産、形態異常、巨大児などの合併症が起こる危険性があるため、妊娠中は厳密に血糖の管理を行う。なお、妊娠前からすでに糖尿病と診断されている場合や、妊娠中に「明らかな糖尿病」と診断された場合は妊娠糖尿病とは別に区別されるが、厳格な血糖コントロールは妊娠糖尿病と同様に必要である。　妊娠糖尿病のスクリーニングとして、妊娠24～28週時に妊娠糖尿病スクリーニング検査が推奨されている。1段階法と2段階法の2つのスクリーニング法があるが、どちらを使用すべきかに関して専門家の合意は得られていない。従来からある2段階法（Carpenter-Coustan基準）に対し、1段階法（IADPSG基準）は一度のブドウ糖負荷試験で診断ができるというメリットがある。しかし、母児の周産期合併症に関するアウトカムについては不明であった。　今回ScreenR2GDM試験では、2万3,792人の妊婦を対象に妊娠糖尿病スクリーニング検査を無作為に1段階法と2段階法の2群に1対1で割り付け、周産期合併症や母体合併症について検討された1）。5つの主要アウトカムのうち、妊娠糖尿病の診断は1段階法のほうが多かったが（1段階法 16.5％、2段階法 8.5％）、その他の巨大児、死産などの周産期合併症や妊娠高血圧症、帝王切開などの母体合併症に関連する主要アウトカムには有意差を認めなかった。また副次アウトカムや安全性アウトカムにも有意な差がないことが示された。　これまでに妊娠糖尿病のスクリーニングで2段階法から1段階法にかえて初回帝王切開や新生児低血糖が増加したとの報告があったが2,3）、今回の大規模な実用的無作為化試験により周産期合併症と母体合併症に関連する主要アウトカムのリスクには、両スクリーニング法に有意な差はないことが明らかになった。いずれのスクリーニング検査法を用いるにせよ妊娠糖尿病と診断した後は、母児の周産期合併症を予防するために妊娠中の血糖管理を適切に行うことが重要である。そして妊娠糖尿病の既往があると、将来糖尿病やメタボリック症候群を発症するリスクが高いため、定期的なフォローアップが必要である。

　妊娠糖尿病のユニバーサルスクリーニングでは、推奨されている2つの方法のうち、1段階法は2段階法と比較して妊娠糖尿病の診断の割合が約2倍に高くなるが、周産期合併症と母体合併症に関連する主要アウトカムのリスクには、両スクリーニング法に有意な差はないことが、米国・カイザーパーマネンテ・ノースウェストのTeresa A. Hillier氏らが実施した「ScreenR2GDM試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年3月11日号で報告された。妊娠糖尿病は頻度の高い疾患であり、母体と周産期の有害なアウトカムのリスクが増大する。米国では、妊娠女性に妊娠24～28週時の妊娠糖尿病ユニバーサルスクリーニングが推奨されているが、2つの推奨スクリーニング法のどちらを使用すべきかに関して専門家の合意は得られていないという。米国の2施設の実践的無作為化試験　本研究は、米国のカイザーパーマネンテ・ノースウェストとカイザーパーマネンテ・ハワイで行われた実践的な無作為化直接比較試験であり、2014年6月～2017年12月の期間に患者登録が行われ、新生児の出生（2018年）までアウトカムのデータが収集された（米国ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健人間発達研究所［NICHD］の助成による）。　対象は、2つの参加施設を受診したすべての妊娠女性であった。被験者は、1段階スクリーニング法または2段階スクリーニング法を受ける群に無作為に割り付けられた。　1段階スクリーニング法では、ブドウ糖負荷試験が行われ、空腹時にブドウ糖75gを経口投与後に血糖値が測定された。2段階スクリーニング法では、GCT（glucose challenge test）として非空腹時にブドウ糖50gを経口投与後に血糖値が測定され、陽性の場合は、引き続きブドウ糖負荷試験として空腹時にブドウ糖100gを経口投与後に血糖値が測定された。　主要アウトカムは、妊娠糖尿病の診断、在胎不当過大児（在胎期間の標準出生時体重の＞90パーセンタイル）、周産期の複合アウトカム（死産、新生児死亡、肩甲難産、骨折、分娩外傷に関連する腕または手の神経麻痺）、妊娠高血圧症または妊娠高血圧腎症、初回帝王切開の5つであった。副次アウトカムや安全性アウトカムにも差はない　合計2万3,792例の女性が妊娠糖尿病の2つのスクリーニング法に無作為化された（試験中に複数回妊娠した女性は、1種類以上のスクリーニング法に割り付けられた可能性がある）。1段階群が1万1,922例（平均母体年齢［±SD］29.4±5.5歳）、2段階群は1万1,870例（29.3±5.5歳）であった。割り付けられたスクリーニング法を実際に受けた妊婦の割合は、1段階群が66％と、2段階群の92％に比べて低かった。　妊娠糖尿病の診断を受けた女性の割合は、1段階群が16.5％、2段階群は8.5％であった（未補正相対リスク[RR]：1.94、97.5％信頼区間[CI]：1.79～2.11）。　intention-to-treat解析による他の主要アウトカムの発生率はいずれも、両群間に有意な差は認められなかった。すなわち、在胎不当過大児は1段階群8.9％、2段階群9.2％（補正前RR：0.95、97.5％CI：0.87～1.05）、周産期の複合アウトカムはそれぞれ3.1％および3.0％（1.04、0.88～1.23）、妊娠高血圧症/妊娠高血圧腎症は13.6％および13.5％（1.00、0.93～1.08）、初回帝王切開は24.0％および24.6％（0.98、0.93～1.02）であった。　妊娠糖尿病で補正後の解析、および妊娠糖尿病、事前に規定された他の共変量、スクリーニングの順守状況で補正後の解析でも、妊娠糖尿病の診断を除き、いずれの主要アウトカムにも有意な差はなかった。また、逆確率重み付け（inverse probability weighting）を行ったintention-to-treat解析でも、結果はほとんど変わらなかった。　副次アウトカム（巨大児［出生時体重＞4,000g］、在胎不当過小児［在胎期間の標準出生時体重の≦10パーセンタイル］、インスリンや経口血糖降下薬による治療を要する妊娠糖尿病など）の多く、および周産期複合アウトカムの個々の構成要素、安全性アウトカム（新生児敗血症、新生児集中治療室への入室、早産など）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「1段階スクリーニング法では順守率が低かったが、この違いを考慮した解析でも、結果はほぼ同様であった」とまとめ、「実践的な試験の性質として、医療従事者は割り付けられたスクリーニング法や診断結果を知りうるため、これがいくつかのアウトカムに影響を及ぼした可能性は排除できない」と指摘している。

　妊娠中は、不安神経症やうつ病の発症に対する脆弱性が高まる。中国・中南大学のKwabena Acheampong氏らは、中等度～重度のうつ病と軽度のうつ病の妊婦における周産期の有害アウトカム発生リスクの比較を行った。Journal of Psychiatric Research誌オンライン版2021年1月21日号の報告。　ガーナ・ベクワイ市のアドベンティスト病院で募集されたうつ病を有する妊婦360例を対象に、プロスペクティブコホート研究を実施した。2020年2月に調査を開始し、2020年8月までフォローアップを行った。うつ病の重症度評価には、Patient Health Questionnaires-9（PHQ-9）を用いた。重症度の定義は、中等度～重度をPHQ-9スコア15以上、軽度をPHQ-9スコア15未満とした。軽度うつ病と比較した中等度～重度のうつ病を有する妊婦の調整済み相対リスク（RR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・中等度～重度のうつ病と分類された妊婦は、43例（11.9％）であった。・潜在的な交絡因子で調整した後、中等度～重度のうつ病を有する妊婦は、軽度うつ病と比較し、以下のリスクが高かった。　●妊娠高血圧腎症（調整RR：2.01、95％CI：1.21～3.33）　●帝王切開（調整RR：1.78、95％CI：1.18～2.70）　●会陰切開（調整RR：1.66、95％CI：1.06～2.60）・一方、うつ病の重症度と周産期のアウトカムとの間に、統計学的に有意な差は認められなかった。　著者らは「中等度～重度のうつ病を有する妊婦は、妊娠高血圧腎症、帝王切開、会陰切開などのリスクが高かった」としている。

　国立がん研究センター中央病院の荒川 歩氏らは、小児の肺がん2例について、腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスで偶然にも、肺がん発症は子宮頸がんの母子移行が原因であることを特定したと発表した。移行したがん細胞の存在は同種の免疫応答によって示され、1例目（生後23ヵ月・男児）では病変の自然退縮が、2例目（6歳・男児）では腫瘍の成長速度が遅いことがみられたという。また、1例目は、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを投与することで、残存するがん細胞の消失に結び付いたことも報告された。腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスは、わが国の進行がん患者を対象とした前向き遺伝子プロファイリング試験「TOP-GEAR」の一環として行われた解析で、114のがん関連遺伝子の変異を検出することを目的とする。1例目の患児に対するニボルマブ（3mg/kg体重を2週ごと）投与は、再発または難治固形がんを有する日本人患児を対象としたニボルマブの第I相試験で行われたものであった。症例の詳細は、NEJM誌2021年1月7日号で報告されている。HPVワクチン未接種の母親から生まれ、生後23ヵ月で肺がんを発症　1例目（生後23ヵ月・男児）は、湿性咳嗽が2週間続き地元の病院を受診。CTにて両肺気管支に散在する複数の腫瘍が確認され、VATS肺生検で限局性の腺分化を伴う肺神経内分泌がんであることが確認された。　母親は35歳でHPVワクチン未接種。出産前7ヵ月に行った子宮頸がん検査では陰性だったが、妊娠39週で経膣分娩、3ヵ月後に子宮頸部扁平上皮がんの診断を受けた。当時は組織学的特徴が一致せず、出生児へのがんの移行は疑われなかったが、両親の懸念に応じて頻繁にフォローアップを実施。ただし治療は行われなかった。　生後23ヵ月時に肺神経内分泌がん診断後1年で病勢が進行。3歳時に研究グループの病院に紹介され入院加療を受けた。驚くべきことに、その時点で病変の自然退縮が認められたという。残存病変は化学療法で一部は退縮したが、その他は進行。ニボルマブの第I相試験に組み込まれ、4サイクル投与後、病変の退縮を確認。用量を低減し計14サイクルを投与して7ヵ月間、新たな病変は認められなかった。その後、肺葉切除術を受け、12ヵ月時点で再発のエビデンスはみられていない。　一方、母親は最終治療（放射線＋化学療法）から3年間で、肺・肝臓・骨転移がみられた。そして肺腫瘍の組織学的検査で、男児の肺と非常に類似した所見が認められたという。　その後、母子別々に行われた次世代シークエンスで、それぞれの腫瘍組織に複数の同じ遺伝子変異が存在することが確認され、またサンガーシークエンスで、両者の腫瘍組織がタイプ18のHPV陽性であることも認められた。子宮頸がんの母親から生まれた男児、6歳時に肺がんを発症　2例目（6歳・男児）は、左胸部疼痛で地元の病院を受診。左肺に6cmの腫瘤を認め粘液性腺がんと診断された。男児は化学療法を受けたが再発。左肺を全摘し15ヵ月のフォローアップ時点で再発は認められていない。　母親は、妊娠中に子宮頸がんが検出されたが、細胞診は陰性で、介入不要のがん細胞の安定化が認められたことから、妊娠38週で経膣分娩した。出産後、生検で子宮頸部の腺がんが判明し、分娩3ヵ月後に研究グループの病院に紹介され子宮および両側卵管の全摘手術を受けたが、術後2年後に死亡に至っている。　6歳時に男児が肺がんと診断された際、がんの母子感染は疑われなかったが、母親の子宮頸がん組織と男児の肺がん組織を用いた次世代シークエンスで同様の遺伝子プロファイルが認められ、また、タイプ16のHPV陽性であることも認められた。　なお、次世代シークエンスで、ほかにも母子移行が認められたケースはあったが、研究グループは、この2つのケースでは肺にのみがん細胞が観察されたことに着目。「母親のがん細胞は、羊水、分泌物、または子宮頸部からの血液に存在し、経膣分娩時に新生児が吸引した可能性がある」と指摘。子宮頸がんの母親には帝王切開を推奨する必要があることを提言している。

自分で自分の帝王切開をやってしまった女性pixabayより使用私の指導医のFacebookページで知った論文なのですが、衝撃的だったので紹介したいと思います。Molina-Sosa A, et al.Self-inflicted cesarean section with maternal and fetal survival. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2004; 84 (3): 287-290. doi:10.1016/j.ijgo.2003.08.0182000年3月のことでした、40歳のメキシコ人女性が、出産間近の状態でしたが、病院に行くことができませんでした。夜から陣痛が始まり、かなり強くなってきました。そこで何を思ったのか、彼女は、刃渡り15cmはあろうかという包丁を取り出し、自分の腹部へザクッ！！キャーーーーー！！！まず、ほかにやれることはなかったのか……。右季肋部から恥骨部にかけて、17cmほど、包丁で皮膚を切り裂きました。もちろんこれ、麻酔なしでやったんでしょうね……。案の定、ハサミで臍帯を切断した後、いったん意識を失ってしまいました。その後、意識が回復し、4kmほど離れた病院に搬送されたそうです。そして、外科的修復が必要な状態にあったため、さらに高次病院へ搬送されました。その後、手術は無事に終了し、彼女は退院したそうです。現在は、親子ともに幸せに暮らしているとか。めでたしめでたし。それにしても、包丁で切った場所が消化器系ではなくて、子宮だったのが幸いでしたね。腕に自信がある皆さんも、ブラックジャックじゃないんですから、自分で自分の手術をしないように気を付けてくださいね。ちなみに、過去の自己帝王切開22例をまとめた珍しいレビューがあります1)。22例のうち7例は、自分の子供を殺そうとして（もはや帝王切開とは違いますね…汗）、4例には精神障害があり、8例は痛みがひどすぎて我慢できずに……ということのようです。1） Szabó A, et al. Auto-Caesarean section: a review of 22 cases. Arch Womens Ment Health. 2014 Feb;17(1):79-83.

　重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染し入院した妊婦のほとんどは、妊娠中期後半～後期で、重症ではなくアウトカムは良好であり、母子感染はまれであることが明らかにされた。英国・オックスフォード大学のMarian Knight氏らが、同国でのCOVID-19で入院した妊婦を対象に、SARS-CoV-2感染の要因とその予後、ならびに母子感染について検討する前向きコホート研究の結果を報告した。なお、感染が認められ入院した妊婦の半数以上が黒人、アジア系および他の少数民族であったことから、著者はその割合の高さについて「早急な調査と解明が必要である」との見解を示している。BMJ誌2020年6月8日号掲載の報告。全英でSARS-CoV-2感染が認められ入院した妊婦427例について解析　研究グループは、英国の産科全194施設が参加しているUK Obstetric Surveillance System（UKOSS）のデータを用い、2020年3月1日～4月14日の期間にSARS-CoV-2感染が確認され入院した妊婦427例を対象に前向きコホート研究を実施した。　主要評価項目は、妊婦の入院率および新生児の感染率とし、妊婦の死亡率、レベル3の集中治療室（CCU）への入室率、胎児死亡率、帝王切開分娩率、早産率、死産率、早期新生児死亡率、新生児室への入室率についても検討した。妊婦の転帰は良好、母子感染はきわめてまれ　SARS-CoV-2感染妊婦の推定入院率は、4.9/1,000人（95％信頼区間[CI]：4.5～5.4）であった。　妊娠中にSARS-CoV-2感染が認められ入院した妊婦427例中、233例（56％）が黒人・アジア系・他の少数民族で、281例（69％）が過体重または肥満、175例（41％）が35歳以上、145例（34％）に合併症があった。解析時点で161例（38％）は妊娠継続中であり、266例（62％）が出産または妊娠中断（生児出産259例、流産4例、死産3例）に至った。266例中196例（73％）が正期産であった。　人工呼吸管理を必要としたのは41/427例（10％）、死亡は5例（1％）であった。　新生児265例（双子6組を含む）中12例（5％）がSARS-CoV-2 RNA陽性で、このうち6例の感染が確認されたのは産後12時間以内であった。　なお、本研究は進行中であり、全感染率や無症候性感染に関するデータについてはまだ提示されていない。

破水した妊婦を県立病院が受け入れ拒否こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件について、あれやこれや書いていきたいと思います。さて、まもなくゴールデンウィークですが、4月20日、日本山岳・スポーツクライミング協会など山岳関係の４団体は、新型コロナウイルス感染防止のため登山の自粛を求める、「スポーツ愛好者の皆様へ」という声明を出しました。私も恒例の春山登山はあきらめることにしました…。さらに、南アルプスについては山梨県が、北アルプスについては岐阜県が、登山自粛の要請や「遭難したら、救助にいつもより時間がかかる」と呼びかけるに至っています。また、都道府県をまたいでの移動も自粛の方向性が強まっています。江戸時代のように県と県の間に“関所”ができそうな勢いです。さて、そんな中、今週気になったのは、首都圏から岩手県内に帰省した妊婦が破水して救急搬送されたにもかかわらず、2つの県立病院に帰省して間もないことを理由に受け入れを拒否された、というニュースです。第1報は4月22日のNHKニュースでした。報道によれば、受け入れを断ったのは、一関市にある県立磐井病院と北上市にある県立中部病院です。詳細は以下です。4月17日朝、首都圏から帰省していた妊婦が破水し、磐井病院（一関市）に電話で相談。しかし、「感染対策が整っていない」として受け入れを断られました。ここで県の周産期コーディネーターが仲介し、中部病院にも受け入れを打診しましたが、同様の理由で断られたとのことです。最終的に、実家から盛岡市内の病院に救急搬送され、PCR検査で陰性が確認された後、深夜に帝王切開で無事出産した、というのです。「帰省分娩の予約をされた皆さまも、お住いの地域での出産を」と学会これはとても悩ましいニュースです。岩手県は、全国で唯一、新型コロナウイルスの感染者が確認されていない都道府県です（4月27日現在）。水際対策を徹底させたい達増拓也知事は3月30日、感染が拡大している東京、神奈川、埼玉の１都２県から来県する人に対し、到着してから２週間程度は不要不急の外出を控えるよう求めていました。その後、4月16日に緊急事態宣言が全国に拡大されると都道府県をまたいだ不要不急の移動の自粛を要請しています。里帰り出産を巡っては、日本産科婦人科学会と日本産婦人科医会が「移動する方がリスクになりかねない」として、急な帰省を控えるよう全国の妊婦に呼びかけました（4月7日）。これに呼応するように、地方の病院では里帰り出産の受け入れ中止を決定するところが増えてました。「移動するリスク」というよりは、首都圏等から感染した妊婦やその家族が来院することの院内感染リスクを勘案した呼びかけであったことは確かです。16日の緊急事態宣言の拡大を受け、同学会・同医会は21日に改めて、「帰省分娩の予約をすでにされた皆さまもぜひ、予約されている施設とご相談の上、状況によっては現在お住いの地域での出産をご考慮いただきたく存じます」とのメッセージを発信しています。岩手における県立病院の産婦人科部長や院長の「受け入れ拒否」の判断は、こうした行政や学会の動きに素直に従ったまでなのでしょう。しかし、破水した妊婦を受け入れない、という選択が、最悪の場合、どんな状況を招くかを想像しなかったのでしょうか。その点がまず、気になります。岩手は県立病院が多く、各地域の急性期医療の拠点は県立病院が担っていることを考えると、その足並みが揃っていない点も心配になります。なお、その後、県立病院を統括する県医療局は対応の見直しに乗り出し、2病院では手術室に陰圧装置を設置するなど受け入れ態勢の整備を進めている、とのことです。自宅での「オンライン出産」が増える？この一件は「里帰り出産」のケースですが、学会と医会の呼びかけを契機に、新型コロナ感染症の患者が多い首都圏や大都市では、数多くの「出産難民」が生まれてしまっているようです。里帰り出産を予定していた地方の病院から受け入れを拒否され、かたや首都圏で通っていた産婦人科や近隣病院はすでに出産の予約で一杯と「出産する病院が見つからない！」という人が増えているわけです。地方の病院から受け入れを拒否は、妊婦にとってはまさに“関所”です。直近の報道では、東京や埼玉の産婦人科医会が受け入れ可能な病院の調査を行い、「出産難民」解消に向けて動き出しているようですが、出産を控えた妊婦の不安は尽きないでしょう。もはや感染の有無は関係なく、首都圏から地方への「移動」そのものがリスクとして捉えられてしまうのですから…。それは登山も里帰り出産も同じです。最近オンライン取材をしたある在宅専門医は「入院中の安定した高齢者の中に『病院は怖い』と、退院して在宅医療に切り替える人が出ている」と話していました。体制の整備や自宅の準備はあるにせよ、近い将来、オンライン診療（観察）しながらの自宅出産、いわゆる「オンライン出産」が増えてくるかもしれません。

オリジナルニュース新型肺炎は母子感染するのか？妊婦9例の後ろ向き研究／Lancet(2020/02/17掲載)　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関する論文が次々と公表され、一般集団における臨床像、画像所見の特徴などが少しずつ判明してきた。これまで妊婦に関するデータは限定的であったが、今回、新型コロナウイルス肺炎と確定診断された妊婦9例の臨床症状と、児への垂直感染の可能性を検討した論文がLancet誌オンライン版（2020年2月12日号）に報告された。　妊婦9例の年齢は26～40歳で基礎疾患はなく、全例妊娠第3期だった。臨床症状としては、発熱（7例）、咳嗽（4例）、筋肉痛（3例）、咽頭痛（2例）、倦怠感（2例）を認めた。2月4日時点で感染妊婦に重症例、死亡例は確認されなかった。子宮内垂直感染の有無を確認するために、9例中6例で羊水、臍帯血、新生児の咽頭拭い、母乳中のRT-PCR検査が実施されたが、すべて陰性だった。　本論文では、新型コロナウイルス肺炎を発症した妊婦の臨床症状の特徴は妊娠していない成人と同様であり、妊娠後期に感染した妊婦から児へ垂直感染することを示すエビデンスは得られなかった。感染妊婦において重症例、死亡例を認めなかったのは朗報であるが、9例という少数の後ろ向き調査の結果のみで判断することには限界があり、さらなる症例の蓄積が必要である。　今回の妊婦はすべて妊娠第3期に新型コロナウイルス肺炎を発症しており、妊娠早期に感染した場合の妊婦や胎児への影響については評価できない。また、全例帝王切開術で分娩しており、経膣分娩した場合の産道感染のリスクについても評価することはできない。これらの疑問に対する答えは、今後の研究結果を待ちたい。　本邦でも感染者数が増加すると、妊婦の患者も含まれてくることが予想される。インフルエンザや風疹など妊娠中に感染すると妊娠経過や胎児へ影響を及ぼす感染症が多く存在するため、新型コロナウイルス感染妊婦においても慎重に経過を追う必要があると考える。

　中国・武漢市を中心に世界規模で広がっている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。これまでの研究では一般集団における感染ルートの検証が行われてきたが、妊婦のデータは限定的だ。武漢大学中南医院産婦人科のHuijun Chen氏らは、新型コロナウイルス陽性と確認された妊産婦について、臨床的特徴と垂直感染の可能性について検証した。Lancet誌オンライン版2月12日版に掲載。　本研究では、2020年1月20日～31日、武漢大学中南医院に入院した患者のうち、COVID-19と診断された妊産婦9例について、臨床記録、検査結果および胸部CT画像を後ろ向きにレビューした。垂直感染を裏付ける根拠として、羊水、臍帯血、新生児の咽頭スワブおよび母乳サンプルが採取された。　主な結果は以下のとおり。・妊産婦9例は26歳～40歳で、いずれも持病はなく、全例が妊娠第3期に帝王切開で出産した。・全例で出生が確認され、新生児仮死は見られなかった。・新生児9例はいずれも1分後アプガースコア（AP）が8～9、5分後APが9～10で正常だった。・妊産婦9例中7例で発熱が見られたほか、咳（4例）、筋肉痛（3例）、咽頭痛（2例）、倦怠感（2例）といった症状が確認された。・2月4日の段階で、妊産婦9例についてCOVID-19重症例および死亡例は確認されていない。・9例のうち6例について、羊水、臍帯血、新生児の咽頭スワブ、および母乳サンプルのウイルス検査が行われ、すべて陰性だった。・2月6日の段階で、新生児1例について、出生36時間後にウイルス検査で陽性反応を示した。・ただし、本症例については出生30時間後に採取されたサンプルであるため、子宮内感染が発生したかどうかは不明である。　本研究の9例は、妊婦が感染していたCOVID-19の母子感染リスクが不明であったため、帝王切開による分娩が選択されたという。著者らは、「この9例に限っては、妊娠後期にCOVID-19を発症した妊婦からの子宮内垂直感染を直接示すエビデンスがないことを示唆している」としながらも、「経腟分娩による母子感染リスクや、母体の子宮収縮がウイルスに及ぼす影響については、さらに調査する必要がある」と述べている。

　わが国ではペットの飼育方法が変化し、近年、室内での飼育が進んでいる。それに伴いペット飼育と健康について高い関心が集まっているなかで、犬を飼うことが乳幼児にメリットを与えるという新たな知見が報告された。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのThomas Marrs氏らは、食物アレルギー予防の無作為化試験「Enquiring About Tolerance（EAT）試験」に登録された生後3ヵ月の児1,303人について、犬猫飼育の有無とアレルギー発症との関連を調査。その結果、犬の飼育が食物アレルギー予防と関連する可能性が示されたという。Allergy誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　アレルギー疾患の負荷を軽減する鍵として、食物アレルギーの予防が挙げられる。食物アレルギーの発現リスクは環境曝露によって左右され、一部は、乳幼児期のマイクロバイオームの発達による可能性がある。しかし、これまでペット飼育など、潜在的に保護的な環境曝露が食物アレルギーにもたらす影響については、大規模調査が行われていなかった。そこで、研究グループはEAT試験の被験者のサブ解析を行った。　試験登録時、被験者のペット所有とアトピー性皮膚炎（AD）について、それぞれの有無を調査。3、12、36ヵ月時に経皮および血清での試験にて、食物およびエアロアレルゲン感作を調べ、1～3歳時に二重盲検プラセボ対照食物負荷試験（DBPCFC）を行い、食物アレルギーの状態を確認した。　主な結果は以下のとおり。・食物アレルギーと確認されたのは、完全データが得られた参加者のうち6.1％（68/1,124人）であった。・食物アレルギーと帝王切開、生後間もない時期の感染症または抗菌薬曝露との間に、有意な関連は認められなかった。・アトピー性疾患の家族歴、母親の犬/猫感作、および参加者のADを補正後、犬と暮らすことによって乳幼児期の食物アレルギー発症率が90％低下するという関連が認められた（補正後オッズ比[aOR]：0.10、信頼区間[CI]：0.01～0.71、p＝0.02）。・2匹以上の犬と暮らしていた乳幼児49人では、食物アレルギー発症者が1人もみられず、用量反応関係があることが示唆された（飼育する犬が増えるごとのaOR：0.12、CI：0.02～0.81、p＝0.03）。・犬または猫を飼うこととAD発症との間に関連性は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos syndrome：EDS）は、皮膚・関節の過伸展性、各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患の総称である。■ 疫学EDS全体としての頻度は1/5,000人程度と推定されている。古典型EDSでは1/2万人、関節過可動型EDSでは1/5,000～2万人、血管型EDSでは1/5～25万人、後側弯型EDSでは1/10万人とされる。それ以外の病型ではさらに頻度は低くまれとなる。詳しい病型は後述する。■ 病因コラーゲン分子、もしくは修飾酵素の遺伝子変異などにより発症する。古典型EDSはV型コラーゲン遺伝子変異、血管型EDSはIII型コラーゲン遺伝子変異によるdominant negative効果またはハプロ不全に基づき発症する。筋拘縮型EDSでは、デルマタン4-0-硫酸基転移酵素-1またはデルマタン硫酸エピメラ－ゼの欠損に基づき、代表的なデルマタン硫酸（DS）含有プロテオグリカンであるデコリンのグリコサミノグリカン鎖の組成が変化し（DSの消失、コンドロイチン硫酸への置換）、デコリンが媒介するコラーゲン細線維のassembly不全を来すことによって進行性の結合組織脆弱性を生じる。関節過可動型EDSでは、いまだ原因遺伝子は同定されていない。■ 症状EDSの各病型の臨床症状は、後述する表2の診断基準のとおりである。血管型EDSでは、薄く透けて見える皮膚、易出血性、特徴的な顔貌、動脈・腸管・子宮の脆弱性を特徴とする。血管破裂・解離、腸管破裂、臓器破裂は70％の成人例における初発症状となる（平均年齢23歳）。新生児期には、内反足、先天性股関節脱臼を、小児期には鼠径ヘルニア、気胸、反復性関節脱臼・亜脱臼を合併しうる。妊婦では分娩前後の動脈・子宮破裂により、死亡する危険性がある（～12％）。古典型EDSでは、滑らかでベルベット様の皮膚、過伸展性、脆弱性が目立ち、創傷治癒が遅れ瘢痕が薄く伸展する（萎縮性瘢痕：シガレットペーパー様と称される）。また、縫合部位は離開しやすい。肩、膝蓋骨、指、股、橈骨、鎖骨などが容易に脱臼するが、自然整復または自力で整復できることが多い。運動発達遅延を伴う筋緊張低下、易疲労性、筋攣縮、易出血性がみられることがある。妊婦は前期破水・早産（罹患胎児の場合）、会陰裂傷、分娩後の子宮・膀胱脱を生じうる。関節過可動型EDSでは、皮膚の過伸展性は正常もしくは軽度であるが、関節過伸展性が顕著であり、脱臼・亜脱臼の頻度も高い。変形性関節症もよくみられる。関節痛を含めた慢性疼痛が深刻であり、身体的・精神的な障害となりうる。しばしば胃炎、胃食道逆流、過敏性腸症候群といった消化器合併症を呈する。筋拘縮型EDSでは、先天性多発関節拘縮（内転母指、内反足）、顔貌上の特徴、内臓や眼の先天異常など先天異常関連症状、そして、皮膚の脆弱性、関節の易脱臼性、足・脊椎の変形、巨大皮下血腫、大腸憩室など進行性の結合組織疾患脆弱性関連症状を呈する。■ 分類1998年に発表された国際命名法により、6つの主病型に分類されてきたが，近年新たな病型がその生化学的・遺伝学的基盤とともに報告されており、2017年に新たな国際分類が定められ13の病型に分類された（表1）。表1　2017年に発表された新たなEDSの国際分類画像を拡大する■ 予後予後は各病型によりさまざまである。血管型EDSでは生涯を通じて易出血性を呈する。20歳までに25％の症例が、40歳までに80％の症例が深刻な合併症を発症し、死亡年齢の中央値は48歳とされる。とくに誘因もなく突然発症し、突然死、脳卒中、急性腹症、ショックといった形で現れることも多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断では、表2に示したEDSの各病型の診断基準を参照されたい。関節過可動型EDSを除きいずれの病型でも、最終診断には分子遺伝学的検査が必須となってくる。関節過可動性の評価としては、Beightonの基準を用いる。（1）小指の他動的背屈＞90°（片側1点）、（2）母指が他動的に前腕につく（片側1点）、（3）肘の過伸展＞10°（片側1点）、（4）膝の過伸展＞10°（片側1点）、（5）前屈で手掌が床につく（1点）（計9点中5点以上で関節過可動性ありと判断）。表2　EDS各病型の診断基準画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）各病型に共通している診療のポイントは、医療者（関係各科、救急）と患者・家族が疾患についてあらゆる情報を共有し、起こりうる合併症の早期発見・早期治療を行うことである。病型にもよるが皮膚裂傷や関節過伸展性・脆弱性に対しては、激しい運動を控えサポーターなどで保護を行う。関節過可動型EDSでは、関節保護の理学療法、補装具の使用、鎮痛薬投与なども必要であり、重症患者では身体障害や難治性疼痛への負担に配慮した心理カウンセリング、抗うつ薬の投与などの対応が必要な時もある。血管型EDSでは動脈合併症予防のためセリプロロール（商品名：セレクトール）投与を考慮する。急性の動脈病変（瘤、解離）が生じた場合、可能な限り保存的に対処するが、病状が進行する場合は、血管内治療を考慮する。手術を行う場合は、血管および組織脆弱性を考慮し、細心の注意が必要になる。患者の妊娠はハイリスクであり、カップルに対し十分な情報提供を行ったうえで、心臓血管外科のバックアップができる施設において、陣痛開始前のコントロールされた分娩（おそらくは帝王切開のほうが安全）を行う。古典型EDSの裂傷の予防対策として、小児で皮膚裂傷を予防するためには、前頭部、膝、頸部を保護する。縫合に際しては、張力をかけない、できれば2層で縫合するなど十分注意を払う。さらに瘢痕を広げないよう、抜糸までの期間を通常の2倍程度に延ばす、テープで補強するなどの工夫が必要となる。また、遺伝カウンセリングについてふれると、これは「臨床遺伝専門医を中心に認定遺伝カウンセラー、担当医、看護・心理職種が協力して、患者自身または家族の遺伝に関する問題を抱える患者を対象に、臨床情報の収集に基づき正確な診断と発症・再発リスク評価を行い、わかりやすく遺伝に関する状況の整理と疾患に関する情報提供を行うこと、同時に患者が遺伝に関連したさまざまな負担に、その人らしく向き合い、現実的な意思決定を行っていけるような継続的な心理社会的支援を行うことを含んだ診療行為」とされる。EDSの病型は常染色体優性遺伝が多く、この場合、本症と診断されることは、患者自身が難治性疾患であることに加え、次世代が罹患する確率が50％であることを示すものである。また、稀少病型の多くは常染色体劣性遺伝であり、発症者の同胞への再発率は25％とされる。診断の時点、家族計画の相談が出た時点など診療の局面で、遺伝子医療部門への紹介を考慮したい。4 今後の展望次世代シークエンスを活用した、網羅的な遺伝学的検査の運用が始まっている。現在、唯一原因遺伝子が同定されていない関節過可動型EDSの原因遺伝子同定に向けた研究が進行中である。5 主たる診療科小児科、皮膚科、整形外科、循環器内科、心臓血管外科、消化器内科、消化器外科、眼科、耳鼻咽喉科、泌尿器科、リハビリテーション科、麻酔科（ペインクリニック）、リウマチ科、救急科、遺伝子医療部門など関与する診療科は多岐にわたる。各科との連携が重要である。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　エーラス・ダンロス症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　エーラス・ダンロス（Ehlers-Danlos）症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Gene Reviews（医療従事者向けの研究情報：英文のみ）Gene Review Japan（医療従事者向けの研究情報。血管型、古典型、関節可動型について詳細説明あり）患者会情報日本エーラスダンロス症候群協会（友の会）（患者とその家族および支援者の会）公開履歴初回2019年5月14日

　父親が高齢であることにより、母親の妊娠糖尿病とともに、子供の早産、低出生時体重などが増加することが、米国・スタンフォード大学のYash S. Khandwala氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年10月31日号に掲載された。米国では、父親の平均年齢が過去40年間上昇してきた。高齢の母親においては、不妊、妊娠糖尿病、妊娠高血圧腎症、帝王切開による分娩に関して広範囲の調査が行われているが、出生時のアウトカムに及ぼす高齢の父親の影響はほとんど知られていないという。最近の研究では、高齢男性の精子におけるエピジェネティックな変化が、胎盤や胚の発育に悪影響を及ぼす可能性が示唆されている。父親の年齢の影響を評価する後ろ向きコホート研究　研究グループは、父親の高い年齢が、母親および子供の出生時のアウトカムに及ぼす影響をレトロスペクティブに評価する住民ベースのコホート研究を行った（研究助成は受けていない）。　解析には、2007～16年の期間に記録された生児出生4,052万9,905件のデータを用いた。　新生児の主要アウトカムは、早産（妊娠期間＜37週）、低出生時体重（＜2,500g）、出生後5分時Apgarスコア（＜8）、新生児集中治療室（NICU）入室、分娩後の抗菌薬を要する状態、痙攣（発作）とした。母親の主要アウトカムは、妊娠糖尿病および妊娠高血圧腎症であった。また、副次アウトカムとして、予防可能な出生時イベントの評価を行った。父親が45歳未満で、早産13.2％、妊娠糖尿病18.2％を予防　調査対象の期間中（2007～2016年）に、父親の平均年齢は30.0歳から31.2歳に上昇した。　父親の年齢が上昇するに従って、新生児の早産、低出生時体重、低Apgarスコアのリスクが増加した。　母親の年齢で補正すると、父親が45歳以上の時に出生した子供は、父親が25～34歳の子供に比べ、妊娠期間とは独立して早産のオッズが14％高く（補正後オッズ比[OR]：1.14、99％信頼区間[CI]：1.13～1.15）、痙攣のオッズが18％高かった（1.18、0.97～1.44）。　パートナーが最も高齢（≧55歳）の母親は、パートナーが25～34歳の母親に比べ、妊娠糖尿病のオッズが34％高かった（OR：1.34、99％CI：1.29～1.38）。　父親が若い場合に予防可能と考えられるイベントの検討では、父親が45歳未満の子供は、父親が45歳以上の子供に比べ、早産が13.2％（95％CI：12.5～13.9）少なかった。同様に、低出生時体重は14.5％（13.6～15.4）、低Apgarスコアは5.9％（4.5～7.2）、NICU入室は15.1％（14.2～15.9）、抗菌薬の使用は6.2％（4.4～8.0）、痙攣は19.9％（2.9～36.7）少なかった。　また、パートナーが45歳未満の母親は、パートナーが45歳以上の母親に比べ、妊娠糖尿病が18.2％（17.5～18.9）少なく、妊娠高血圧腎症は3.9％（2.8～5.0）少なかった。　著者は、「米国では、高齢の父親は相対的に少ないと考えられ、現時点の人口レベルでの影響はわずかだが、前世代を通じた高齢の父親の増加に伴い、出生時のアウトカムや公衆衛生への影響を評価する調査の継続が求められる」としている。

　HAPO（Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes）研究の結果を受けてIADPSG （International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups）は妊娠糖尿病（GDM）診断基準を2010年に発表した1）。わが国においてもその発表を受けて、ただちに日本糖尿病学会、日本産科婦人科学会および日本糖尿病・妊娠学会がそれに基づいた診断基準を発表した。診断基準そのものは3学会で同一であったが微妙な文言の差異があったために現場に少なからぬ混乱を生じたが、2015年に統一見解が発表された2）。GDMの診断基準は「75gOGTTにおいて、（1）空腹時血糖値92mg/dL以上、（2）1時間値180mg/dL以上、（3）2時間値153mg/dL以上のいずれか1点を満たした場合」とされている（ただし妊娠中の明らかな糖尿病[overt diabetes in pregnancy]は除く）。　HAPO研究におけるprimary outcomesは児の出生時体重が90パーセンタイル以上、初回帝王切開率、新生児低血糖、臍帯血C-ペプチドが90パーセンタイル以上であったが、IADPSGでの協議を経てHAPOでのコントロール群（全例を7群に分けた際に最も血糖値の低いカテゴリー）と比較してprimary outcomesのオッズ比が1.75倍になる血糖値（92-180-153）がカットオフ値として採用された3）。このことからわかるように新診断基準は出生児の合併症の減少を目的として採択され、この基準によるGDMの診断が母親のその後の糖代謝異常とどのように関連するかは不明であった。　以前からGDMの母親が健常人と比較してその後に糖代謝異常を発症しやすいことは知られていた。本研究ではHAPO研究に参加した母児を対象として、GDMと診断された患者のその後の糖代謝異常（2型糖尿病および前糖尿病[prediabetes]）および児の肥満（childhood adiposity）の発症を平均11.4年間にわたり追跡した。その結果、糖代謝異常の発症は非GDMに対してオッズ比[OR]：3.44（95％信頼区間[CI]：2.85～4.14）、リスク差：25.7％（95％CI：21.7～29.7）で有意に増加していた。児の肥満は母親の妊娠中のBMIに影響されるので、それで調整するとOR：1.21（95％CI：1.00～1.46）、リスク差は3.7％（95％CI：－0.16～7.5）で有意な増加は認められなかった。　日本産科婦人科学会の検討では、新診断基準採用により、わが国のGDM頻度は全妊婦に75gOGTTを実施した場合には、以前の診断基準による2.92％から12.08％へと4.1倍に急増するとされている4）。母児の周産期合併症を予防するために妊娠中の血糖管理を適切に実施することはもとより重要であるが、GDM妊婦はその後の糖代謝異常発症のハイリスクグループであることを再認識して診療する必要があるだろう。■参考1）HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med. 2008;358:1991-2002.2）平松祐司ほか. 糖尿病. 2015;58:801-803.3）International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. Diabetes Care. 2010;33:676-682.4）増本由美. 糖尿病と妊娠. 2010;10:88-91.

　陣痛時の疼痛緩和において、静脈内レミフェンタニル自己調節鎮痛法（PCA）は、ペチジンの筋肉内投与に比べ、硬膜外麻酔への変更を要する女性が少ないことが、英国・シェフィールド大学のMatthew J. A. Wilson氏らの検討「RESPITE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2018年8月25日号に掲載された。陣痛の緩和のためにペチジン筋注を受けた女性の約3分の1が、その後に硬膜外麻酔を要し、良好な疼痛緩和が得られるものの、器械的経膣分娩のリスクが増加する。陣痛時のレミフェンタニルPCAはペチジンの代替法とされるが、十分には普及していないという。英国の14施設で401例を登録　本研究は、英国の14の産科病棟が参加した多施設共同非盲検無作為化対照比較試験（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、妊娠期間37週以上、胎児が単胎・頭位で陣痛がみられ、オピオイドによる疼痛緩和を希望する16歳以上の女性であった。被験者は、レミフェンタニルPCA（必要に応じて40μgをボーラス投与、次回投与までのロックアウト時間は2分）またはペチジン筋注（4時間ごとに100mgを投与、24時間で最大400mg）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、試験登録後に硬膜外麻酔を受けた女性の割合とした。また、視覚アナログスケール（VAS、0点：痛みなし、100点：最も強い痛み）を用いて、30分ごとに疼痛緩和効果を評価した。　2014年5月13日～2016年9月2日の期間に401例の女性が登録され、レミフェンタニルPCA群に201例、ペチジン筋注群には200例が割り付けられた。硬膜外麻酔への変更が半減、緩和効果も良好　実際に試験薬の投与を受けたのは、レミフェンタニルPCA群が186例（93％）、ペチジン筋注群は154例（77％）であった。投与を受けない主な理由は、投与が可能になる前に出産（レミフェンタニルPCA群12例、ペチジン筋注群17例）、無作為化直後のオピオイド投与前に、母親が硬膜外麻酔を要すると決断（ペチジン筋注群22例）などであった。同意を取り消したペチジン筋注群の1例を除く400例がintention-to-treat解析の対象となった。　無作為化時の平均年齢は、レミフェンタニルPCA群が29.4歳（SD 6.1）、ペチジン筋注群は29.3歳（6.1）、白人がそれぞれ73％、79％で、未経産婦が60％、59％だった。　硬膜外麻酔への変更の割合は、レミフェンタニルPCA群が19％（39/201例）と、ペチジン筋注群の41％（81/199例）に比べ有意に低かった（リスク比[RR]：0.48、95％信頼区間[CI]：0.34～0.66、p＜0.0001）。　VAS疼痛スコア中央値は、レミフェンタニルPCA群がペチジン筋注群よりも13.91点（95％CI：－21.40～－6.43）低下し、有意な差が認められた（p＝0.0003）。VAS疼痛スコアの最高点の差には、有意差はなかった（平均差：－4.44点、95％CI：－10.93～2.05、p＝0.18）。　分娩様式には、両群間に有意な差が認められた（p＝0.02）。鉗子、吸引による器械的分娩の割合は、レミフェンタニルPCA群が15％と、ペチジン筋注群の26％に比べ有意に低かった（RR：0.59、95％CI：0.40～0.88、p＝0.008）。帝王切開の割合は両群とも21％だった。呼吸抑制および過鎮静は両群間に差はなく、いずれもまれだった。　新生児はすべて、出生後5分時のApgarスコアが4点以上であった。蘇生を要する新生児の割合にも差はみられなかった（レミフェンタニルPCA群：10％、ペチジン筋注群：11％）。　母親の満足度は、9項目中2項目でレミフェンタニルPCA群のほうが有意に良好で（「陣痛中の疼痛緩和は有効だった」：p＝0.0003、「陣痛の疼痛緩和に満足した」：p＝0.0003）、他の項目には差がなかった。また、試験薬に直接起因する重篤な有害事象や薬物反応は認めなかった。　著者は、「本試験で得られたエビデンスは、分娩時の女性の標準治療としてのペチジンに疑問を呈し、陣痛時のオピオイドベースの疼痛緩和に関して、根本的な再評価を迫るものである」と指摘している。

　2017年11月2日、バイオベラティブ・ジャパン株式会社は、希少血液疾患の啓発事業の一環として、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、血友病に関連する周産期管理について、その背景と指針作成の目的などが語られた。血友病保因者妊婦の出産は、母体と新生児にリスク　セミナーでは、講師に瀧 正志氏（聖マリアンナ医科大学 小児科学 特任教授）を迎え、「血友病周産期管理の重要性～血友病保因者妊婦・血友病新生児の出血回避に向けての取り組み～」をテーマにレクチャーが行われた。　一般的に新生児の頭蓋内出血は0.05％、血友病の頭部出血（頭蓋内外）は3.5～5.5％とされ、血友病および同保因者の母親からの出産では、リスクが高いことが知られている。　実際、瀧氏が自院で早期新生児の出血に関する検討を行ったところ、93例の血友病患者のうち13例で分娩に関連した出血があったという。その特徴として、全例が経腟分娩で、7例に吸引・鉗子分娩がなされていた。また、9例で赤血球輸血を行い、2例で重篤な神経学的後遺症を認め、1例で緊急硬膜下血種除去を行ったという1）。別の研究で血友病保因者である母体の状況をみてみると、凝固因子活性が非保因者（1.02 IU/mL）と比較して0.60 IU/mLと低く、手術後の相対危険度は保因者では高いとされる2）。　こうした状況を踏まえ、母体であるホモ接合体血友病の妊婦および保因者妊婦と、血友病新生児および保因者新生児の出血をできるだけ回避し、出血症状を伴う場合は早期に適切な治療を図る目的で、「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」と「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」の2つからなる『エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針 2017年版』が作成された。血友病患者、保因者の周産期における注意点を網羅　「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」では、主にヘテロ接合体保因者に関して記述され（ホモ接合体血友病は女性にまれ）、妊娠管理では産科、本症に詳しい内科医、小児科医、麻酔科医が連携し、集学的医療チームとしてケアに当たるべきであるとしている。また、妊娠中の予防的補充療法では、血友病Aは定期的な活性値測定のほか、必要により第VIII因子製剤の補充療法を行うこと、血友病Bでは第IX因子活性値の有意な上昇がみられない一部の保因者には第IX因子製剤の補充療法が必要だとされている。そのほか、妊娠中の血中モニタリング、分娩計画の立案（必要により紹介・移送）が必要とされ、分娩方法では経腟分娩の場合はできる限り自然分娩としながらも、胎児に血友病または保因者である可能性が排除できない場合は、吸引、鉗子、遷延分娩は避けることが望ましいとしている。帝王切開分娩への切り替えは、早期に判断する。とくに瀧氏は、私見としながら「予定帝王切開分娩」について言及し、「麻酔、出血量など母体への負担は増加するものの、血友病児の頭蓋内出血リスクの減少、止血管理の容易性、分娩スタッフのスケジュール対応の面からも考慮すべきだ」と示唆した。　分娩・産褥期の至適血中レベルについては、経腟分娩で血中第VIII因子、第IX因子活性値ともに50％以上維持（帝王切開では80％以上）が示され、この値を下回る場合は予防的補充療法の施行が記述されている。妊娠中のデスモプレシンの使用では、妊娠高血圧症候群合併例への使用は避けるべきとし、使用する場合は水分や電解質管理を慎重に行う必要があるとしている。血友病および保因者新生児のフォローを網羅　「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」では、出生前の一般的な取り扱いとして、母体および新生児に出血リスクが増すような手技を最小限にするよう呼び掛けている。　新生児の血友病診断では、出生後に臍帯血を用い速やかに診断を行うとともに、第VIII因子、第IX因子の活性値を測定する。また、孤発例の見逃しを避けるために、疑いのある新生児のAPTTの測定、延長時には第VIII因子、第IX因子の活性値の測定も行うとしている。　血友病新生児の止血管理では、製剤投与中の凝固因子活性のモニタリングとインヒビター出現の有無の確認および、確定診断後に欠損または欠乏している凝固因子の製剤投与への切り替えが示されている。そして、出生後に脳内出血を臨床的に強く疑う場合は凝固因子製剤をただちに投与し、確定診断のために頭部超音波検査、脳MRIやCT検査を行う。　凝固因子製剤の予防投与は、自然分娩や帝王切開分娩では一般的に行わない。しかし、分娩外傷、吸引、鉗子分娩などのリスクの高い分娩では、診断後に短期間の予防投与を考慮し、早産児にも状況に応じて行うとしている。　血友病患児への予防接種については、原則として筋肉注射は避けるべきとし、ルーチンの予防接種の皮下注射は禁忌事項がない限り行うことが望ましいとしている。　最後に瀧氏は、本指針の目的を「血友病、血友病保因者の妊婦・新生児の出血をできる限り回避し、出血症状を伴う場合には早期に適切な止血治療を図ることにある」と繰り返すとともに、「血友病保因者は『ハイリスク妊婦である』という認識を医療従事者は共有し、周産期管理を行ってもらいたい」と期待を述べ、レクチャーを終えた。■参考1）長江千愛 ほか. 日産婦新生児血液. 2017;26:61-69.2）Plug I, et al. Blood. 2006;108:52-56.■関連記事希少疾病ライブラリ　血友病

　米国疾病管理予防センター（CDC）は、「手術部位感染予防のためのガイドライン」を1999年以来18年ぶりに改訂し、エビデンスに基づく勧告を発表した。手術部位感染治療のための人的および財政的負担の増加を背景に、専門家の意見を基に作成された1999年版から、エビデンスベースの新たなガイドラインに改訂された。著者らは「これらの勧告に基づく手術戦略を用いることで、手術部位感染のおよそ半分が予防可能と推定される」と記している。手術部位感染予防のためのガイドラインはコアセクションと人工関節置換術セクションで構成　CDCの医療感染管理諮問委員会（HICPAC）は、1998年から2014年4月の間に発表された論文を対象にシステマティックレビューを実施し、5,000超の関連論文を特定。さらにスクリーニングを行った結果、170の論文を抽出し、エビデンスを評価・分類した。　新しい手術部位感染予防のためのガイドラインは、外科手術全般の手術部位感染予防のための勧告（30件）を含む「コアセクション」と人工関節置換術に適用される勧告（12件）を含む「人工関節置換術セクション」によって構成されている。　改訂された手術部位感染予防のためのガイドラインで更新された勧告の中で主なものは以下のとおり。・手術前、少なくとも手術前夜には、患者は石けん（抗菌性もしくは非抗菌性）または消毒薬を用いたシャワーや入浴（全身）をすべきである。・予防抗菌薬は、公開されている臨床実践ガイドラインに基づいた適用のときのみに投与する。そして、切開が行われるときに、血清および組織における抗菌薬の殺菌濃度が確保されるタイミングで投与する。・帝王切開においては、皮膚切開の前に適切な予防抗菌薬を投与する。・術前の皮膚処置は、禁忌の場合を除き、アルコール系消毒薬を使用して行う。・清潔および準清潔手術では、手術室内で閉創した後はドレーンが留置されていても、予防抗菌薬を追加投与しない。・手術部位感染予防のために、外科切開部に抗菌薬の局所的な適用は行わない。・周術期の血糖コントロールを実施し、すべての患者で血糖の目標レベルを200mg/dL未満として、正常体温を維持する。・全身麻酔を受けており気管内挿管がある正常な肺機能を有する患者では、手術中および手術直後の抜管後に、吸入酸素濃度を増加させる。・手術部位感染予防のために、手術患者への必要な血液製剤の輸血を控える必要はない。　新しい手術部位感染予防のためのガイドラインはJAMA surgeryオンライン版2017年5月3日号に掲載された。