タバコの害は400年以上前から知られていた!? 日本にタバコが伝来したのは安土桃山時代。ポルトガル人宣教師らが持ち込んだといわれています。タバコを吸う人を初めてみた当時の日本人は「南蛮人は腹の中で火を焚いている」と思ったそうです。 1605年に国内で初の禁煙令が出されたという記録があります。以後、江戸時代には何度も「禁煙令」が出されています。 1713年、儒学者もタバコの害に言及しています。「烟草（タバコ）は性毒あり。烟（けむり）をふくみて、眩（めま）ひ倒るる事あり。習へば大なる害なく、少しは益ありといへ共、損多し。病をなす事あり。又火災のうれひあり。習へばくせになり、むさぼりて、後には止めがたし。事多くなり、いたつがはしく家僕を労す。初めよりふくまざるにしかず。貧民は費多し」「タバコには毒性がある。（中略）知ってしまうと癖になり、次から次へと吸い、そうなってしまうと止められなくなる。（中略）初めから喫煙しないのが良い」（貝原益軒『養生訓』より）社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　子供の喘息とアトピー性皮膚炎は、在胎期間と関係するのだろうか。フィンランドで、早産児における7歳までの喘息治療および喘息とアトピー性皮膚炎による入院の必要性を評価する目的で、全国登録研究が行われた。その結果、前期/後期早産（32～36週）児では、正期産児よりも学齢期の喘息リスクが高いこと、一方でアトピー性皮膚炎による入院リスクは低いことが明らかになった。European Journal of Pediatrics誌オンライン版2016年2月22日号掲載の報告。　本調査は、1991～2008年の間にフィンランドで生まれた子供101万8,302人を対象に行われた。在胎期間に応じて、以下の4つのカテゴリに分類し、この分類に基づき、7歳時までの各疾患の罹患との相関を評価した。・超早産（32週未満、very preterm；VP）・前期早産（32～33週、moderately preterm；MP）・後期早産（34～36週、late preterm；LP）・正期産（37週以降、term control；term）　主な結果は以下のとおり。・喘息の薬物治療は、在胎期間が短い子供ほど多く受けていた（VP＞MP＞LP＞term、それぞれ15.4％、8.0％、5.7％、3.8％）。・喘息による入院も同様の傾向が見られた（VP＞MP＞LP＞term、20.1％、10.6％、7.3％、4.8％）。・MPおよび・LPにおける喘息の薬物治療が生じるリスクは、子供の性別（男児がより高リスク）、妊娠中の喫煙歴、妊娠糖尿病、人口呼吸器による加療などにより予測することができた。・アトピー性皮膚炎による入院は、在胎期間が長くなるほどリスクが高まった（term＞LP＞MP、罹患率は5.2％、4.7％、4.2％）。

喫煙が不妊・早期閉経につながる?! 喫煙により、不妊・早期閉経の可能性が高まります。 受動喫煙に曝されている女性も同様です。喫煙経験・受動喫煙がない女性に比べて…喫煙経験者は受動喫煙者*は1.14倍不妊の確率が高い！1.18倍喫煙経験者は 21.7ヵ月閉経が早い！受動喫煙者*は 13.0ヵ月*喫煙者と10年以上同居しているなど、高レベルの受動喫煙に曝されている女性Hyland A, et al. Tob Control. 2015 Dec 14. [Epub ahead of print]Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

荒井 秀典 氏国立長寿医療研究センターはじめに米国のNHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institute）が中心となって作成したNCEP-ATP III（National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel）のガイドラインが2001年に発表され、そのガイドラインが2004年に改訂された。心筋梗塞、脳卒中などの動脈硬化性疾患の予防のための脂質管理に関しては、本ガイドラインが作成された米国だけでなく、アジアを含め多くの国々で脂質管理のガイドラインとして使われてきたと思われる。2008年頃よりNCEP-ATP IIIの改訂版であるNCEP-ATP-IV作成に向けた作業が行われていたが、結局NHLBIはその作成を断念せざるをえなかったと聞く。その後、American College of Cardiology（ACC）とAmerican Heart Association（AHA）という米国を代表する循環器の学会が、NHLBIと共同で動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease：ASCVD）のリスクを減少させるための脂質異常症治療に関するガイドラインを2013年11月に発表した1）。そのガイドラインは、これまでのガイドラインから180度転換を図るものであった。ACC/AHAガイドラインは、脂質異常症に関する3つのcritical questions（CQ）に対する回答の形で作成されており、質の高いrandomized controlled trial（RCT）とメタ解析の論文を中心に系統的にレビューし、作成された。したがって、フォローアップ期間の短いRCTやRCTのサブ解析などは採用されていない。ACC/AHAガイドラインは、これまで数多く実施されてきたスタチンによるRCTおよびそのメタ解析の結果をもとに脂質管理の指針が出された結果となっている。このため、実臨床とは解離したガイドラインとの批判もある。メタ解析についてはCholesterol Treatment Trialists' collaborationなどのメタ解析の結果から2-4）、ハイリスク群における高用量スタチンを推奨するガイドラインとなっている。スタチンによるASCVD発症予防効果が期待できる4つのグループを同定設定されたCQに対してシステマティックレビューを行った結果、スタチン治療による多くの心血管イベント抑制を示すエビデンスおよびそのメタ解析より、治療が有益と判断される以下の4つの患者群が同定された。その4つの患者群とは、「ASCVDを有する患者（2次予防患者）」、「LDL-コレステロール（LDL-C）が190mg/dL以上の患者（続発性は除く）」、「LDL-Cが70～189mg/dLで40～75歳のASCVD既往のない糖尿病患者」、「LDL-Cが70～189mg/dL、ASCVD既往も糖尿病もない40～75歳で、10年間のASCVDリスクが7.5％以上（10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく）の患者」である。治療方針は、図に示すようなアルゴリズムに従って決定される。まず、2次予防で75歳以下の患者に対しては高用量スタチンによる治療を行うべきであり、76歳以上の患者には中用量スタチンによる治療を行う。1次予防においては、家族性高コレステロール血症など極めて冠動脈疾患の発症リスクの高い原発性高脂血症に対する治療の必要性から、LDL-Cが190mg/dL以上で21歳以上であれば、高用量スタチン治療を行う。わが国のガイドラインにおいてもLDL-Cが180mg/dL以上ある場合には家族性高コレステロール血症の可能性が強くなるため、スタチン治療を考慮すべきであるとしているが、家族性高コレステロール血症でなければ、高用量スタチン治療を推奨しているわけではない。次に40歳から75歳までの糖尿病患者は1型、2型を問わずスタチン治療が推奨されている。なかでも10年間のASCVD発症リスクが7.5％以上の患者においては高用量スタチンが、それ以外では中用量スタチンによる治療が推奨される。4つめのグループとしては、2次予防でもLDL-C 190mg/dL以上でも糖尿病でもなくても、10年のASCVD発症リスクが7.5％以上の群であり、この基準を満たす場合にはスタチン治療の適用となる（表）。このように、治療方針決定のための判断材料としては、10年間のASCVD発症リスクを用いる以外は理解しやすく、治療を行う医師は高用量か中用量のスタチンを選べばよいということで、decision makingが容易となっている。図　動脈硬化性疾患予防のためのスタチン治療の推奨画像を拡大する表　高用量、中用量スタチンの治療対象画像を拡大するLDL-Cおよびnon HDL-Cの管理目標値は設定しない本ガイドラインでは、LDL-Cやnon HDL-Cの管理目標値を設定せず、図に示すように高用量（50％以上のLDL-C低下）あるいは中用量（30～50％のLDL-C低下）のスタチンによる治療が推奨されている。その理由は特定のLDL-Cを目標として（例えば、130mg/dL未満と100mg/dL未満でどちらのグループでよりイベント発症が少ないかなど）比較をしたRCTがないからであると説明されている。わが国の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版でも20～30％のLDL-C低下を目標とすることも考慮すると記載されており、LDL-Cの管理目標値を決定するに足るエビデンスは現状ではないことに関して異論はないが、日本の実臨床の場では管理目標値があったほうが治療しやすく、アドヒアランスを維持するためには管理目標値が必要であると考えている。したがって、動脈硬化性疾患予防ガイドラインにあるようにLDL-Cの管理目標値を考慮しながら治療にあたるというのがより実際的ではなかろうか。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドラインではLDL-Cの管理目標を設定しているが、“脂質管理目標値は到達努力目標値である”ことも認識すべきである。すなわち、100％その値をクリアすることを求めているわけではない。また、ASCVD予防のための脂質低下治療に関しては、高用量、中用量のスタチンのみが推奨されているが、わが国の保険診療では認められていない用量が推奨されている。非常にリスクが高い場合には、高用量スタチンが選択されるであろうが、日本で認められている最大用量のスタチンを用いることになるであろう。さらに、スタチン以外の薬剤でASCVDの発症リスクを有意に減少させる、あるいはスタチンとの併用で相加的なリスク減少が得られるとのエビデンスは得られなかったとされているが、JELISやACCORD Lipidのサブ解析などのエビデンスも考慮し、わが国のガイドラインでは、スタチン以外の薬剤の使用についても妥当としている。1次予防のための包括的リスク評価本ガイドラインにおいては、米国における5つのコホート研究10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく。年齢、性別、人種（アフリカ系アメリカ人かそれ以外）、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無により、その患者の10年間のASCVD発症リスクが計算される。また、生涯リスクも計算される。しかしながら、このリスクチャートをアジア人に適用することは、リスクの過大評価につながることは容易に想像できる。すでに欧米人の解析でも、NCEP-ATP IIIを適用した場合と比べて、スタチンの治療対象となる患者がかなり増加するとの試算もある。例えば、60歳以上の高齢者はほとんどがスタチンによる治療対象となるといわれている。このようにスタチン治療の適応範囲を広げることは、日本人における動脈硬化性疾患発症リスクを考えても現実的ではない。現在わが国のガイドラインでは、NIPPON DATA80を元にしたリスクチャートを用いており、これが日本人のリスク予測には妥当と考えている。ただ、死亡がエンドポイントとなっているため、今後は発症をエンドポイントとしたリスク評価手法を検討していく必要性はあろう。なおこのガイドラインでは、当然ではあるが、スタチン治療を開始する前に患者とのdiscussionが必要であると述べられており、正しい方向性である。安全性への配慮本ガイドラインでは、採用したRCTの成績に基づいて安全性に関する推奨を行っているが、特にスタチンによる糖尿病の新規発症、筋症（CK上昇を伴わないケースも多い）、認知機能低下などである。スタチンによる糖尿病の新規発症に関してはメタ解析の結果も発表されており、明らかであるが、スタチンによる心血管イベント抑制効果をしのぐものではない。また、メタ解析の結果からスタチンによる糖尿病の新規発症は用量依存性であり、スタチンの用量が少ない日本においては糖尿病の新規発症が欧米に比べ低いことが予想できる。スタチンによる糖尿病の新規発症のメカニズムは十分に明らかになっておらず、今後の検討課題である。バイオマーカーや非侵襲性検査の役割本ガイドラインにおいて、すでに述べたように年齢、性別、人種、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無が主要な危険因子であり、これらの危険因子により計算された10年間のASCVD発症リスクが7.5％未満の際に、高感度CRP、冠動脈のカルシウムスコア、ankle brachial index（ABI）などのバイオマーカーあるいは非侵襲性検査を用いることも考慮してよいとなっているが、そもそも慢性腎臓病（CKD）がリスクとしてカウントされておらず、日本でよく使用されている頸動脈エコーについてもエビデンスの欠如から採用されていない。頸動脈エコーについては、もちろん症例を選ぶべきではあろうが、治療の意欲やアドヒアランスを考えると有用な検査であろう。もちろん、エビデンスの蓄積をさらに進めるべきである。脂質異常症ガイドラインの今後の方向性本ガイドライン作成委員は、本ガイドラインがASCVD抑制のみにフォーカスしたガイドラインであり、脂質異常症の包括的なマネジメントのためのガイドラインではないことは認めている。したがって、今後実施すべき臨床試験について以下のように記載している。すなわち、高TG血症の治療はどうすべきか、non HDL-Cを治療ターゲットとできるか、アポB、Lp（a）、LDL粒子数などのマーカーがリスク評価に使えるか、治療方針決定のための最もよい非侵襲検査はなにか、生涯ASCVDリスクは使えるか、心不全や透析患者のなかでスタチンの恩恵を受けることができるのはどのようなグループか、スタチンによる新規糖尿病発症の長期的な影響はどうなのか、RCTから除外されているグループ（HIV患者、臓器移植患者）へのスタチンの効果はどうなのか、などである。いずれも重要なテーマであるが、RCTにそぐわないものもあり、観察研究などの結果もガイドラインに反映させるべきであろう。まとめ今回のACC/AHAガイドラインの特徴の1つは、脂質管理目標値を設定しないことである。ACC/AHAガイドラインにおける治療指針はスタチンによるRCTのみに基づいているため、LDL-Cを中心とした管理のみが強調されている点は注意が必要であり、レムナントなど他の脂質マーカーにも着目して、残余リスクの管理を考慮しながら治療にあたるべきである。今後、ガイドラインの作成は、ACC/AHAガイドラインのようにRCTのみをベースとしたものになる可能性が高いが、時間、コストなどの問題を考えると観察研究などのエビデンスもある程度は取り入れながら、ガイドラインの作成を行うことが現実的ではないかと思われる。文献1）Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S1-45.2）Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.3）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.4）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.

　糖尿病治療薬であるインクレチン製剤による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、カナダ・マギル大学のLaurent Azoulay氏らが行ったCNODES試験で確認された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年2月17日号に掲載された。インクレチン製剤は低血糖のリスクが低く、体重への好ましい作用があるが、膵がんとの関連が示唆されている。インクレチン製剤の膵がんリスクについては、これまでに6件の観察研究があるが、結果は相反するものであり、方法論上の欠陥の指摘もあるという。97万例以上を追跡し、コホート内症例対照研究で関連を評価　CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン製剤とその膵がんリスクの関連を検証する国際的な多施設共同コホート研究（カナダ保健省健康研究所の助成による）。　カナダ、米国、英国の6施設が参加し、2007年1月1日～13年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2,384例が解析の対象となった。　各参加施設においてコホート内症例対照研究を行った。膵がん発症例に対し、性別、年齢、登録日、糖尿病治療期間、フォローアップ期間をマッチさせた対照を最大20例まで設定した。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症のハザード比（OR）および95％信頼区間（CI）を推算した。また、薬剤のクラス別（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）および使用期間別（累積使用期間、治療開始後期間）の膵がんリスクの評価を行った。　DPP-4阻害薬はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬にはエキセナチド、リラグルチドが含まれた。使用期間が長くなると、リスクが低下する傾向に　全体（97万2,384例）の平均年齢は56.9歳、男性が50.9％含まれた。各施設のフォローアップ期間中央値は1.3～2.8年であり、全体のフォローアップ期間は202万4,441人年だった。　この間に、1,221例が新規に膵がんを発症した（粗発症率：0.60/1,000人年）。背景因子をマッチさせた対照は2万2,298例であった。　対照群に比べ、膵がん群は肥満が少なかったが、糖尿病のコントロール不良やアルコール関連疾患を有する患者が多く、喫煙歴や急性/慢性膵炎歴を有する症例も多かった。　SU薬の使用例はインクレチン製剤使用例よりも年齢が若く、治療期間が長く、肥満の頻度が高く、HbA1c値が高かった。また、インクレチン製剤使用例は、細小血管合併症の診断例が少なかった。膵炎の既往例は両薬剤で同等だった。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症の補正HRは1.02（95％CI：0.84～1.23）であり、有意な差を認めなかった。また、SU薬に比べて、DPP-4阻害薬（補正HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（1.13、0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等であった。　累積使用期間が1年未満の症例では、インクレチン製剤で膵がんリスクが増大したが有意ではなかった（補正HR：1.53、95％CI：0.93～2.51）。これに対し、有意差はないものの、投与期間が1～1.9年の症例ではリスクが低下し（1.07、0.82～1.39）、2年以上の症例ではむしろインクレチン製剤のほうがリスクは低くなった（0.62、0.36～1.07）。　治療開始後期間についても、インクレチン製剤の膵がんリスクに有意な影響はなかった（1～1.9年＝HR：1.06、95％CI：0.86～1.31、2年以上：0.93、0.60～1.45）。　個々のインクレチン製剤についても、同様の知見が得られた。　著者は、「インクレチン製剤に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要があるが、これらの知見によりインクレチン製剤の安全性が再確認された」としている。

　コーヒー摂取と膀胱がんリスクの関連について、最近の疫学的研究の結果は一致していない。東北大学の杉山 賢明氏らは、宮城県で実施された2つのコホート研究（宮城県コホート研究、大崎コホート研究）のプール解析により、コーヒー摂取と膀胱がん罹患率との関連を調べた。その結果、コーヒー摂取と膀胱がんリスクの間に有意な逆相関が示された。European journal of cancer prevention誌オンライン版2016年2月12日号に掲載。　著者らは、宮城県コホート研究では1990年、大崎コホート研究では1994年に、コーヒー摂取頻度と他の生活習慣因子についての自記式質問票調査を実施した。　主な結果は以下のとおり。・宮城県コホート研究は17.6年、大崎コホート研究は13.3年の間に、両コホートで7万3,346人を追跡し、膀胱がんを274例同定した。・コーヒーを時々飲む人、1日1～2杯飲む人、1日3杯以上飲む人において、まったく飲まない人に対する膀胱がん罹患率の多変量調整ハザード比（95％信頼区間）は、それぞれ1.22（0.90～1.66）、0.88（0.61～1.26）、0.56（0.32～0.99）であった（傾向のp＝0.04）。・この逆相関は、喫煙状況による層別化後も認められた。

　いくつかの研究において、思春期のマリファナ使用が、統合失調症の早期発症を予測することを示唆されており、これは重要な予後指標となる。しかし、多くの調査において、薬物使用と疾患発症の明確な時間関係を正確に立証できていなかった。米国・エリモー大学のMary E Kelley氏らは、この関連を明らかにするため、検討を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月16日号の報告。　6つの精神科ユニットより、初回エピソード精神疾患患者247例を登録し、そのうち210例の患者から、生涯のマリファナ、アルコール、タバコの使用および前駆症状と発症年齢に関する情報を収集した。発症前使用のさまざまな因子が精神疾患発症に及ぼす影響について、ハザード比（HR）を定量化するため、Cox回帰（生存）分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・発症前5年間のマリファナ使用の増加（たとえば、非使用～毎日使用）は、発症リスク上昇の高い予測因子であった（HR 3.6、p＜0.0005）。・時間特性測定の分析によると、アルコール、タバコの同時使用で調整後、毎日のマリファナ使用は発症率を約2倍にした（HR 2.2、p＜0.0005）。・これまでの研究を踏まえ、マリファナの累積使用は、性別や家族歴とは関係なく、精神疾患発症率の増加と関連していることが示された。これはおそらく、マリファナ開始時の年齢が本コホートにおける発症率と関連しているためだと思われる。関連医療ニュース アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬 統合失調症のカフェイン依存、喫煙との関連に注意 青年期からの適切な対策で精神疾患の発症予防は可能か

禁煙薬物標準治療と強化治療の禁煙率は同等　深刻な喫煙による健康被害のために、薬物治療を徹底的に比較評価することは禁煙率改善上重要である。2016年1月26日発行のJAMA誌に掲載された米国・ウイスコンシン大学公衆衛生学部門のTimothy B. Baker氏らは、禁煙治療に関心を持つ成人に対して、ニコチンパッチ、バレニクリン、併用ニコチン代替治療（C-NRT：ニコチンパッチ＋ニコチントローチ）を使って12週間薬物治療後、26週、52週後の禁煙率を生化学的検査により裏付けた結果から評価し、3群間に有意差は認めなかったと報告した。禁煙薬物治療初ガチンコの非盲検無作為化比較試験　ニコチンパッチ単独を除く、2種類の禁煙強化薬物治療、C-NRTとバレニクリンによる禁煙強化療法が、標準治療より優れているようにみられてきた。バレニクリン治療とC-NRTは費用面、処方の必要性、およびスクリーニングと継続モニタリングの強さの点で異なっている。そこで、米国ウイスコンシン州マジソンとミルウォーキーの喫煙者1,086例を対象に非盲検無作為化臨床試験を実施した。喫煙者は12週間禁煙薬物治療を受けるため、3群中のいずれかの群に非盲検でランダムに割り付けられた。（1）ニコチンパッチ単独群（n＝241）、（2）バレニクリン単独群（n＝424）、（3）C-NRT群（n＝421）。　この期間に6回のカウンセリングが実施され、主要評価項目は呼気一酸化炭素濃度測定により裏付けられた自己申告7日間禁煙率、副次評価項目は自己申告による初回禁煙、26週後の禁煙維持率、4、12、52週時点での7日間禁煙率とした。　26週での禁煙率はニコチンパッチ群23％、バレニクリン群24％、C-NRT群27％、また52週での禁煙率はニコチンパッチ群21％、バレニクリン群19％、 C-NRT群20％で、いずれの群間においても有意差は認めなかった。研究対象となった薬物治療は、すべて忍容性の高い治療薬であったが、バレニクリン治療はニコチンパッチ治療に比べて、鮮明な夢、不眠、嘔気、便秘、眠気、および消化不良といった有害事象をより多く引き起こした。本研究からのメッセージ　本研究は、バレニクリン治療とC-NRT薬物治療法を最初に直接比較した研究であり、研究の持つ意義は大きい。著者らは薬物投与終了後26週、52週での禁煙評価項目のいずれにおいても、これら3群間薬物治療に有意差を認めず、これまでの禁煙強化療法の優位性に関して疑問を投じた。本研究は、禁煙強化療法の優位性をうのみにせず、また否定することなく真実を明らかにすることの必要性について言及している。

　フラボノイド（とくにフラボノール、フラバン-3-オール、アントシアニン、フラボノイドポリマー）を豊富に含む、リンゴ、西洋なし、ベリー類、ピーマンなどの果物や野菜を多く食べることは、体重管理に有用であることを、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のMonica L Bertoia氏らが、3つの大規模前向きコホート研究、合わせて約12万4,000人を最長24年追跡したデータを解析し、明らかにした。フラボノイドは天然に存在する生理活性化合物で、果物や野菜に含まれている。これまで、果物や野菜類の摂取量が多いと体重が増加しにくいことや、緑茶に含まれるフラボノイドが脂肪吸収の減少とエネルギー消費の増加などに関与していることが報告されていた。しかし、体重の減少に関する研究の多くは、緑茶で発見されたフラバン-3-オールに関するもので、試験参加人数も限られていた。著者は、「今回の研究成果は、肥満の予防や肥満の悪影響リスクを低減する食事摂取基準の見直しに役立つ可能性がある」とまとめている。BMJ誌オンライン版、2016年1月28日号掲載の報告。米国の医療従事者12万4,086人を24年間追跡したデータを解析　研究グループは、医療従事者追跡調査（HPFS、1986年開始）、看護師健康調査（NHS、1976年開始）およびNHS II（1989年開始）の参加者のうち、ベースラインで慢性疾患（肥満、糖尿病、がん、心血管疾患など）の既往歴がなく65歳未満など基準を満たした計12万4,086人（HPFS：男性2万525人、NHS：女性3万9,423人、NHS II：女性6万4,138人）を対象として、1986年から2011年まで4年間ごとの体重変化量と、同期間における7種類のフラボノイド（フラバノン、アントシアニン、フラバン-3-オール、プロアントシアニジン、フラボノイドポリマー、フラボノール、フラボン）の摂取量変化との関連を、多変量一般化線形回帰モデルにて解析した。　体重の変化量は、2年ごとに行われた健康状態などに関するアンケート調査に基づき算出。また、フラボノイド摂取量の変化（1標準偏差/日）は4年ごとに行われた半定量的食物摂取頻度調査を基に、食品のフラボノイド含有量とプロアントシアニジンに関する米国農務省のデータベースを用いて算出した。フラボノイド摂取量が多いと体重は増えない　食事、喫煙状況、身体活動など生活習慣に関連する因子を補正後、フラボンとフラバノンを除く5種類のフラボノイドについて、摂取量の増加が、わずかだが体重の減少と関連していた。とくにアントシアニン、フラボノイドポリマー、フラボノールで関連が強く、アントシアニンの場合、摂取量増加が10mg/日で体重変化量は－0.23（95％信頼区間：－0.30～－0.15）ポンド（1ポンド＝約0.45kg）、同様にフラボノイドポリマーは138mg/日増で－0.18（－0.28～－0.08）ポンド、フラボノールは7mg/日増で－0.16（－0.26～－0.06）ポンドであった。食物繊維を追加補正後は、アントシアニン、プロアントシアニジンおよびフラボノイドポリマーのみ有意な関連が認められた。　著者は「体重の減少はわずか（＜0.5kg）であったが、健康状態の改善に役立つ可能性がある」とし、「大部分の米国人は、毎日果物は1カップ未満、野菜は2カップ未満しか摂取していないが、健康ベネフィットを享受するには、果物は2カップ、野菜は2.5カップに増やすとよいだろう」と指摘している。

　喫煙者（元喫煙者も含む）では、呼気時の中枢気道虚脱（ECAC）が呼吸器QOLの悪化と関連していることを、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが、COPDGene研究で得られた呼気・吸気CT画像を解析し、明らかにした。ECACは、呼気時に気道が50％以上狭窄する病態として定義され、気管軟骨の脆弱化や気管後壁（膜性壁）の過伸展により生じる。喫煙や慢性閉塞性肺疾患（COPD）と関連するといわれているが、ECACの有病率や臨床的意義はわかっていなかった。JAMA誌オンライン版2016年2月2日号掲載報告。喫煙者約9,000例の吸気呼気CT画像を評価、ECACと呼吸器QOLとの関連を解析　研究グループは、米国21施設で実施されている大規模多施設観察研究COPDGeneに登録された45～80歳の現喫煙者および元喫煙者（COPDと喘息以外の肺疾患を有する人は除外）計8,820例について、ベースラインの吸気呼気CT画像を解析し、基礎肺疾患とは独立してECACの存在が呼吸器QOLなどと関連しているかどうか検討した。登録期間は2008年1月～11年6月で、14年10月まで、3～6ヵ月ごとに自動通信システムによるアンケート調査にて追跡調査を行った。　ECACの評価は、まず研究者が盲検下でベースラインのCT画像から気道の短軸径（大動脈弓部、気管分岐部、中間気管支幹の3ヵ所）を測定し、吸気から呼気終末までに30％以上減少（気道断面積の50％減少に相当とみなす）している患者をECAC陽性患者とした。さらにこの陽性患者のCT画像を胸部放射線科医2人と呼吸器科医1人が評価し、ECAC患者を確定した。　主要評価項目は、ベースラインの呼吸器QOLで、疾患特異的な健康関連QOL評価尺度St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて評価した（SGRQスコアの範囲：0～100、臨床的に意味のある最少差[MCID]は4）。副次評価項目は、ベースラインにおける息切れ（修正MRC[mMRC]息切れスケール質問票による評価：範囲0～4、MCIDは0.7）、6分間歩行距離（American Thoracic Societyガイドラインに基づく評価：MCIDは30m）、および追跡期間中の増悪頻度（件/100人年）とした。ECACの存在と、呼吸器QOL低下および息切れの強さが有意に関連　8,820例（平均年齢59.7歳、男性56.7％、現在喫煙51.7％）中、443例でECACが確認された（有病率5.0％）。ECAC患者は非ECAC患者と比較して、ベースラインのSGRQスコアが悪かった（30.9 vs.26.5、p＜0.001、絶対差：4.4、95％CI：2.2～6.6）。ベースラインのmMRCスコア（平均±SD値：1.7±1.5 vs.1.3±1.4、絶対差：0.4、95％CI：0.2～0.6、p＜0.001／中央値：2.0 vs.1.0）、6分間歩行距離（399m vs.417m、絶対差：18m、95％CI：6～30、p＝0.003）もECAC患者で不良であった。　年齢、性別、人種、BMI、FEV1（1秒量）、喫煙量（箱・年）、肺気腫で補正した多変量解析の結果、ECACは呼吸器QOL悪化および息切れの強さと有意に関連していた（いずれもp＝0.002）。一方、6分間歩行距離低値との関連は認められなかった（p＝0.30）。　追跡データが得られたのは7,456例（ECAC患者443例中413例［93％］、非ECAC患者8,377例中7,043例［84％］）で、追跡期間中央値4.3年（範囲：0.2～6.7年）において、ECAC患者で非ECAC患者と比較し増悪頻度（58 vs.35件/100人年、発症率比[IRR]：1.49、95％CI：1.29～1.72、p＜0.001）、および入院を要する重篤な増悪の頻度（17 vs.10件/100人年、IRR：1.83、95％CI：1.51～2.21、p＜0.001）が増加した。　著者は、「喫煙者における呼気時のECACと呼吸器QOL悪化について、さらなる研究で長期的な臨床転帰との関連を評価する必要がある」とまとめている。

　禁煙を希望する喫煙成人において、ニコチンパッチ、バレニクリン、ニコチンパッチ＋ニコチントローチのいずれの介入も長期の禁煙効果は同等であることが、米国・ウィスコンシン大学のTimothy B. Baker氏らが1,086例を対象に行った非盲検無作為化試験の結果、示された。12週間治療を行い、26週、52週間後の禁煙率を生化学的検査で調べたが、その値に有意差は認められなかったという。著者は、「今回の結果は、禁煙治療の薬物強化療法に関する相対的な効果について疑問を呈するものであった」と述べている。JAMA誌2016年1月26日号掲載の報告。26週後の7日間禁煙率を比較　研究グループは、2012年5月～15年11月にかけて、米国・ウィスコンシン州マジソンとミルウォーキーで、喫煙者1,086例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、ニコチンパッチのみ（241例）、バレニクリンのみ（424例）、ニコチンパッチ＋ニコチントローチ（C-NRT群、421例）を、それぞれ12週間投与した。全被験者に対し、6回のカウンセリングを行った。　主要評価項目は、26週後の自己報告による7日間禁煙率で、呼気一酸化炭素濃度により確認した。副次評価項目は、自己報告による初回禁煙と26週後の禁煙持続率、4、12、52週時点における7日間禁煙率だった。26週、52週の7日間喫煙率、いずれの群も同等　被験者のうち女性は52％、平均年齢は48歳、平均喫煙量は17本/日だった。被験者のうち12ヵ月時点で追跡データが得られたのは917例（84％）だった。　結果、26週後の7日間禁煙率は、ニコチンパッチ群が22.8％、バレニクリン群が23.6％、C-NRT群が26.8％で、有意な差はみられなかった。また、52週時点の7日間禁煙率も、それぞれ20.8％、19.1％、20.2％と同等だった。　26週後の禁煙維持に関する群間リスク差も、ニコチンパッチ群 vs.バレニクリン群が－0.76％、ニコチンパッチ群 vs.C-NRT群が－4.0％、バレニクリン群 vs.C-NRT群が－3.3％で有意差は認められなかった。　なお、いずれの薬剤も忍容性は良好だったが、バレニクリン群で明晰夢や不眠、吐き気、便秘、眠気、消化不良といった副作用の発生頻度が高かった。

　大腸新生物とアテローム性動脈硬化はどちらも内臓脂肪蓄積によって生じうる。しかし、進行期大腸がんと心血管/脳血管疾患との関連は不明である。東京大学の山地 裕氏らは、わが国における入院患者の全国データベースを用いて、肥満・代謝性疾患との関連からみた大腸がんと血管疾患との関連性を、非心臓性の胃がん患者（肥満・代謝性疾患に関連がないと考えられる）を基準として検討した。その結果、肥満と代謝性疾患は、胃がんと比べて大腸がんとの関連が強かったが、冠動脈疾患は大腸がんと逆相関していた。Digestive Diseases and Sciences誌オンライン版2016年2月1日号に掲載。　著者らは、DPC（Diagnosis Procedure Combination）データから大腸がん5万4,591例、胃がん1万9,565例の患者を同定した。本データは、性別、年齢、BMI、喫煙状況、併存疾患、薬物治療データ（高血圧、糖尿病、高脂血症、冠動脈疾患、脳卒中）を含んでおり、これらの横断的なデータを多変量解析により比較した。　主な結果は以下のとおり。・女性、BMI高値、高血圧（オッズ比[OR] 1.11、95％CI：1.07～1.15、p＜0.0001）、糖尿病（OR 1.17、95％CI：1.12～1.23、p＜0.0001）は、胃がんに比べて大腸がんとの関連が強いことが、多変量ロジスティック回帰分析で示された。・喫煙、アスピリン使用（OR 0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.0001）、冠動脈疾患（OR 0.90、95％CI：0.86～0.95、p＝0.0001）は、大腸がんと逆相関していた。

　出生後の子供の喘息リスクが高い妊婦では、ビタミンDの補充により妊娠後期のビタミンD値が有意に上昇したが、子供が3歳までに喘息または再発喘鳴を来すリスクは低下傾向を認めたものの有意ではなかったとの研究成果を、米国ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のAugusto A Litonjua氏らが、JAMA誌2016年1月26日号で報告した。喘鳴は出生から数週で始まり、その発生に関与する出生前の決定因子の存在が示唆されている。ビタミンDは、胎児期～出生後早期の肺および免疫系の発育に影響を及ぼし、妊娠期のビタミンDの欠乏は早期の喘息や喘鳴の発症に重要な役割を果たしている可能性があるという。妊婦へのビタミンD投与による子供の喘息予防効果を評価　研究グループは、妊娠中のビタミンD3（コレカルシフェロール）の栄養補助薬の使用による、幼児の喘息関連疾患の予防効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（VDAART試験）を実施した（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成による）。　対象は、年齢18～39歳の非喫煙者で、妊娠期間10～18週と推定される女性で、自身または子供の生物学的父親が喘息や湿疹、アレルギー性鼻炎の既往歴を有するものとした。　被験者は、ビタミンD 4,000IU＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（4,400IU群）、またはプラセボ＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（400IU群）を、それぞれ毎日投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、3歳までの医師の診断による喘息または再発喘鳴（質問票で3ヵ月ごとに親に確認）と、妊娠後期の母親の25-ヒドロキシビタミンD≧30ng/mLの達成の複合アウトカムとした。　2009年10月～11年7月に、米国の3施設（ボストン医療センター、ワシントン大学セントルイス校、カイザーパーマネンテ南カリフォルニア）に876人の妊婦が登録され、ビタミンD 4,400IU群に440人、400IU群には436人が割り付けられた。最後の子供のフォローアップは2015年1月に終了した。喘息/再発喘鳴リスクが6.1％低下、検出力不足の可能性も　ベースラインの平均年齢は、4,400IU群が27.5歳、400IU群は27.3歳で、妊娠期間はそれぞれ14.1週、14.2週であり、25-ヒドロキシビタミンD値は23.3ng/mL、22.5ng/mLであった。　810人の子供が誕生し、3歳までのアウトカムの評価は806人（4,400IU群：405人［男児：200人］、400IU群：401人［220人］）で行われた。　218人の子供が喘息または再発喘鳴を発症した。このうち4,400IU群の発症率は24.3％（98人）であり、400IU群の30.4％（120人）に比べ低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.8、95％信頼区間[CI]：0.6～1.0、p＝0.051）。　妊娠後期の平均25-ヒドロキシビタミンD値は、4,400IU群が39.2ng/mLであり、400IU群の26.8ng/mLよりも有意に高値であった（平均差：12.4ng/mL、95％CI：10.5～14.3、p＜0.001）。≧30ng/mLの達成率は、それぞれ74.9％（289人）、34.0％（133人）であり、4,400IU群で有意に優れた（差：40.9％、95％CI：34.2～47.5、p＜0.001）。　3歳までに発症した皮疹を伴う湿疹（4,400IU群：21％ vs. 400IU群：23％、p＝0.56）と下部気道感染症（31.9 vs. 34.2％、p＝0.07）、3歳時の総IgE値（幾何平均：29.3 vs. 37.3、p＝0.08）に有意な差はなかったが、特異的IgE抗体検査の陽性率（10.7 vs.12.4％、p＝0.02）は4,400IU群で有意に低かった。　両群間の重篤な有害事象の発現頻度に差はなく、ビタミンDに起因する有害事象は認めなかった。母親に、ビタミンD治療による高カルシウム血症はみられなかった。　著者は、「本試験は検出力が十分でない可能性が示唆された。得られた知見の臨床的な意義を解明するために、長期のフォローアップを継続中である」としている。

　進行性非小細胞肺がん（NSCLC）治療に関して、患者の分子プロファイリングを日常診療として全国的に実施することは可能であり、その作業は遺伝子変異や融合遺伝子など遺伝子異常の頻度、所要日数および治療効果からみても有用であることが確認された。フランス・マルセイユ公立病院機構（APHM）のFabrice Barlesi氏らが、French Collaborative Thoracic Intergroup（IFCT）による1年間のプログラムの成果を踏まえて報告した。NSCLCの治療においては、既知のドライバー遺伝子について日常的に患者の分子プロファイルを調べることが推奨されているが、その国家的な実現性や有用性は不明であった。Lancet誌オンライン版2016年1月14日号掲載の報告。仏国内の全NSCLC患者で遺伝子検査を実施し、遺伝子異常の頻度や予後等を調査　研究グループは、2012年4月～13年4月の間、フランス各地の分子遺伝学センター28施設（フランス全土をカバー）において、進行性NSCLC患者全症例を対象に、EGFR、HER2（ERBB2）、KRAS、BRAF、PIK3CAの遺伝子変異およびALK融合遺伝子の検査を行った。遺伝子検査は進行性NSCLCに義務づけられ、検査の処方は治療している医師の責任で行われた。患者は、各地の集学的腫瘍検討会による調査の後、国内外のガイドラインに従ってルーチン治療を受けた。　主要評価項目は、前述の6つの遺伝子異常の頻度、副次評価項目は検査結果報告までの所要時間、および患者の臨床転帰（奏効率[ORR]、無増悪生存期間[PFS]、全生存期間[OS]）とした。遺伝子異常は、約半数の患者で認められ、治療効果改善と関連　NSCLC患者1万7,664例（平均年齢64.5歳［範囲18～98］、男性65％、喫煙歴あり81％、腺がん76％）において、1万8,679件の遺伝子検査が行われた。検体採取から検査開始までの期間中央値は8日（四分位範囲[IQR]：4～16）、検査開始から結果報告書提出までの期間中央値は11日（IQR：7～16）であった。　遺伝子異常は、約50％で確認された。EGFR遺伝子変異は解析し得た1万7,706件中1,947件（11％）、HER2遺伝子変異は1万1,723件中98件（1％）、BRAF遺伝子変異は1万3,906件中262件（2％）、KRAS遺伝子変異は1万7,001件中4,894件（29％）、PIK3CA遺伝子変異は1万678件中252件（2％）、ALK融合遺伝子は8,134件中388件（5％）に認められた。遺伝子異常の存在が1次治療の決定に際して考慮されたのは、データを入手し得た8,147例中4,176例（51％）であった。　検査実施日からの追跡期間中央値24.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：24.8～25.0）の時点で、遺伝子異常なしと比較して遺伝子異常ありでは、1次治療および2次治療いずれにおいてもORRが有意に改善した。1次治療は、あり37％（95％CI：34.7～38.2） vs.なし33％（29.5～35.6）（p＝0.03）、2次治療は、あり17％（15.0～18.8） vs.なし9％（6.7～11.9）（p＜0.0001）であった。　1次治療後のPFSならびにOSも同様の結果であった。PFSは、あり10.0ヵ月（9.2～10.7） vs.なし7.1ヵ月（6.1～7.9）（p＜0.0001）、OSは、あり16.5ヵ月（15.0～18.3） vs.なし11.8ヵ月（10.1～13.5）（p＜0.0001）であった。　Cox多変量解析の結果、ALK融合遺伝子（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.5～0.9）、EGFR遺伝子変異（HR：0.53、95％CI：0.4～0.6）、HER2遺伝子変異（HR：0.60、95％CI：0.4～1.0）が、予後良好因子であることが認められた。

　心房細動患者において、女性は男性に比べて全死因死亡リスクが約1.1倍、心血管死リスクは1.9倍、いずれも大きいという。英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らが、30件のコホート試験について行ったメタ解析の結果、明らかにした。これまでの研究結果から、心血管疾患リスクについては、そのリスク因子である糖尿病や喫煙などについて、男女差があることは知られていた。BMJ誌オンライン版2016年1月19日号掲載の報告。1966～2015年に発表の試験をメタ解析　研究グループは、MedlineとEmbase、および参照文献を用いて、1966～2015年に発表された試験結果についてシステマティック・レビューを行い、男女別の心房細動と全死因死亡率、心血管死亡率などとの関連を示したコホート試験を抽出した。　分析対象とした試験は、被験者の心房細動患者が50例以上、心房細動の認められない被験者も50例以上とした。　2人の独立レビュワーが試験特性、最大補正後の性特異的相対リスクを抽出。逆分散重み付けランダム効果モデルを用いたメタ解析を行い、性特異的相対リスクおよび率比をプール算出して評価した。脳卒中リスクは女性が男性の約2倍、心イベントは約1.6倍　レビューにて、30試験（被験者総数437万1,714例）を特定した。心房細動と全死因死亡リスクとの関連は女性のほうが男性よりも高く、相対リスク比は1.12（95％信頼区間[CI]：1.07～1.17）だった。　また、脳卒中に関する同比は1.99（同：1.46～2.71）、心血管死亡は1.93（同：1.44～2.60）、心イベントは1.55（同：1.15～2.08）、心不全は1.16（1.07～1.27）だった。これらの結果は感度分析でも、同様な結果が得られた。　結果を踏まえて研究グループは、こうしたリスクの男女差の要因について、さらなる研究が必要だと述べている。

子供は親のマネをする?! 両親に喫煙者がいると、子供の喫煙率が高くなることが知られています。 子供は親の言うことを聞くよりも親の行動をマネします。両親の喫煙が子供の喫煙に与える影響（高校生男子 2,012名）倍3過去また 2は現喫煙リ 1スク-父親の喫煙によりリスクは1.7倍父母の喫煙によりリスクは3倍-父（ー）母（ー）父（＋）母（ー）父（ー）母（＋）父（＋）母（＋）両親の喫煙の有無Ozawa M, et al．Asian Pac J Cancer Prev．2008;9:239-245.お子さんに自分と同じ苦しみを与えないためにも、タバコのない生活を！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　妊娠前のジャガイモ摂取量が妊娠糖尿病（GDM）のリスクと有意に関係していることを、米国立衛生研究所のWei Bao氏らが10年にわたる前向きコホート研究の結果、報告した。ジャガイモを他の野菜・豆・全粒粉食品に置き換えると、GDM発症リスクが低下する可能性もあるという。これまで、ジャガイモ摂取量とGDMとの関連性については明らかにされていなかった。ジャガイモは、米国人のための食生活指針では、健康的な食物として野菜の中に分類されている。しかし、急速に吸収されるデンプンを多量に含むため、糖代謝に悪影響を及ぼすことが先行研究で示唆されていた。BMJ誌オンライン版2016年1月12日号の掲載報告。看護師健康調査の参加者約1万6,000人、4年ごとの食事摂取頻度調査にて評価　研究グループは、GDMとジャガイモの摂取量との関連を調べるため、1991年以降に看護師健康調査（Nurses’ Health Study）IIに参加し2001年まで追跡した1万5,632人のデータを解析した。　対象は、6ヵ月以上単胎児妊娠が継続し、GDMおよび慢性疾患（2型糖尿病、心血管疾患、がん）の既往がない女性で、1991年から4年ごとに、食事摂取頻度調査票を用い前年における日常の食事摂取量を評価した。ジャガイモの摂取に関しては、焼いたまたはゆでたジャガイモやマッシュポテト1カップ、あるいはフライドポテト113gを1皿とした。　GDM発症は医師から診断を受けたとの自己報告とした。そのうち94％は医療記録によって確認された。週約500g以上食べている女性の発症リスク、あまり食べない女性の1.5倍　10年間で2万1,693例の単胎児妊娠中、854例のGDM発症が認められ、妊娠前のジャガイモ摂取量が多い女性ほどGDM発症リスクが高かった。　年齢、出産経験、人種、糖尿病の家族歴、喫煙、食事・非食事因子および妊娠前のBMIで補正後、ジャガイモ摂取量が週1皿未満と比較した相対リスク（RR）は、週1皿で1.20（95％信頼区間[CI]：0.97～1.48）、週2～4皿で1.27（1.04～1.55）、週5皿以上は1.50（1.15～1.96）と有意なリスク増大との関連が認められた（傾向のp＝0.006）。　一方で、週2皿分のジャガイモを他の野菜・豆・全粒粉食品に置き換えることで、GDM発症リスクは9～12％低下した。リスク低下は、他の野菜類9％（RR：0.91、同：0.85～0.97）、豆類10％（0.90、0.83～0.99）、全粒粉食品12％（0.88、0.83～0.94）であった。　なお、妊娠中のジャガイモ摂取に関しても同様に、摂取量が多いほどGDM発症リスク増大との有意な関連が認められた。週1皿未満と比較した場合のGDM発症の補正後RR（95％CI）は、週1回で1.18（0.95～1.45）、週2～4皿で1.21（0.99～1.48）、週5皿以上で1.40（1.08～1.83）であった（傾向のp＝0.03）。　著者は本研究について、ジャガイモ摂取量とGDM発症が自己報告であり、GDMの重症度も不明、対象女性の90％以上が白人であるなどの限界があることを指摘。あくまで観察研究であり、今回の結果はジャガイモ摂取量とGDM発症との因果関係を示すものではないとし、「今後、介入研究や無作為化比較試験で確認する必要がある」とまとめている。

子宮頸がんも喫煙で増える?! 子宮頸がんは、一部のヒトパピローマウイルス（HPV)に感染することにより生じやすくなると言われていますが、HPVに感染しただけで、がんになるとは限りません。 喫煙は、ウイルス感染 → 異形成 → がんへと進展させるリスク因子として知られています。 子宮頸がん以外の「感染症由来のがん」も、喫煙が影響している可能性があります子宮頸がん発症の原因に？社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

COPDって、何？COPDとはChronic Obstructive Pulmonary Disease日本語では慢性閉塞性肺疾患の略を意味します。 肺に慢性的な炎症が起こり、気道が狭くなるとともに、肺胞の壁が溶けてスカスカになった状態で、息が吐けなくなります。≪健康な肺とCOPDの肺≫炎症や線維化で肥厚して痰が分泌された気管支の断面 肺が酸素を取り込めなくなり、酸素ボンベが必要になります。正常な気管支の断面気管支が狭まる がんは手術ができるかもしれませんが、COPDは手術できません。気管支肺胞壁が壊れる肺胞壁肺胞 COPDは治ることはありませんが、禁煙によって悪化を止めることができます。COPDの肺の肺胞肺胞正常な肺の肺胞社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　悪性胸膜中皮腫の初回治療について、標準療法であるシスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法へのベバシズマブの上乗せは、全生存期間（OS）を有意に改善することが、フランス・カーン大学のGerard Zalcman氏らによる第III相の非盲検無作為化試験の結果、示された。毒性効果として循環器系の有害事象が増えるものの、著者は、「予想の範囲内のものであり、ベバシズマブの上乗せは適切な治療と見なすべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年12月21日号掲載の報告。標準初回治療への上乗せ効果を無作為化試験で検討　悪性胸膜中皮腫は進行が早く予後は不良で、職業性のアスベスト曝露との関連が知られている。初回治療は、シスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法とされているが、その適用はシスプラチン単独との比較でOS中央値12.1（ビタミンB12、B9服用群では13.3） vs.9.3ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値5.7 vs.3.9ヵ月のデータに基づく。また、進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン併用療法の第II相の試験で示された結果は、OS中央値12.7ヵ月、PFS中央値6.5ヵ月であった。　こうした中、先行研究で、中皮腫細胞の病態生理において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆されたことから、研究グループは、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬が効果を示すのではないかと本検討を行った。　試験は、フランスの73病院から被験者を集めて行われた。18～75歳、切除不能の悪性胸膜中皮腫で化学療法未治療、全身状態はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアで0～2、重大な心血管疾患の併存はなく、CTで評価が可能な病変（胸水）または測定可能な病変（胸膜肥厚）が少なくともいずれか1つあり、余命は12週超の患者を対象とした。除外基準は、中枢神経系への転移あり、抗血小板薬（アスピリン325mg/日以上、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール）を使用、ビタミンK拮抗薬を有効量使用、低分子量ヘパリンを有効量使用、非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている、であった。　被験者を、ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）の静注投与（PCB）群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与する（PC）群に1対1の割合で無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで行った。なお、無作為化には最小化法を用い、患者を組織学的（上皮型 vs.肉腫型、または混在型）、全身状態（ECOGスコア0～1 vs.2）、試験病院、喫煙状態（非喫煙 vs.喫煙）で層別化した。　主要アウトカムはOS。intention-to-treat解析にて評価した。OSが有意に延長、18.8ヵ月 vs.16.1ヵ月　2008年2月13日～14年1月5日に、計448例の患者を無作為化した（PCB群223例［50％］、PC群225例［50％］）。被験者は、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型81％、ECOGスコア0～1が97％、喫煙者57％などであった。　6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムのOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べてPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。　なお、PFSもPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象の報告は、全体ではPCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］ vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。