複数の治療歴があるHR+/HER2-転移乳がん患者に対する抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）の有用性を評価する第III相TROPiCS-02試験で、SGが医師選択治療（TPC）より無増悪生存期間（PFS）を改善したことがASCO2022で報告されている。今回、本試験の事後解析として、HER2低発現（IHC1+、またはIHC2+かつISH陰性）患者とHER2 IHC0患者に分けて評価した結果について、ドイツ・Heidelberg UniversityのFrederik Marme氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの成人患者・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS［副次評価項目］全生存期間、客観的奏効率（ORR）、奏効持続期間、クリニカルベネフィット率、患者報告アウトカム、安全性　今回の解析において、ITT集団（543例）におけるHER2発現状況をIHCおよびISHで後ろ向きに評価したところ、HER2 IHC0患者が217例（SG群101例、TPC群116例）とHER2低発現患者が283例（SG群149例、TPC群134例）であった。なお、HER2陽性と判明した患者（SG群22例、TPC群21例）は本解析から除外した。　主な結果は以下のとおり。・HER2 IHC0患者とHER2低発現患者におけるベースライン特性はITT集団と類似していた。・PFS中央値は、HER2低発現患者ではSG群6.4ヵ月、TPS群4.2ヵ月（HR：0.58、95%CI：0.42～0.79、p＜0.001）、HER2 IHC0患者ではSG群5.0ヵ月、TPC群3.4ヵ月（HR：0.72、95%CI：0.51～1.00、p＝0.05）だった。・ORRは、HER2低発現患者ではSG群26%、TPS群12%（オッズ比：2.52、95%CI：1.33～4.78）、HER2 IHC0患者ではSG群16%、TPC群15%（オッズ比：1.10、95%CI：0.52～2.30）だった。・HER2低発現患者、HER2 IHC0患者におけるSGの安全性プロファイルは、試験全体や他の試験と同様で、管理可能だった。　Marme氏は、「ITT集団と同様、HER2低発現およびHER2 IHC0のHR+/HER2-転移乳がんにおいて、SGはTPCに比べてアウトカムを改善した。IHCスコアにかかわらず、SGはHR+/HER2-転移乳がんに対する有効な治療選択肢と考えるべき」と結論した。

　完全切除EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの術後補助療法の有効性と安全性を評価する第III相無作為化二重盲検比較試験ADAURAの第2回解析が発表され、オシメルチニブの有効性が持続していることが明らかになった。　ADAURAの初回解析における、術後オシメルチニブ±補助化学療法はプラセボと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意味のある無病生存期間（DFS）の改善を示した。DFSのハザード比（HR）はStage II/IIIAで0.17（p＜0.001）、IB/II/IIIAでは0.20（p＜0.001）であった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、国立がん研究センター東病院の坪井 正博氏が、初回解析から2年間を加えた追跡調査でのDFSの更新データと再発パターンの探索的研究の結果を報告した。・対象：EGFR変異陽性（ex19del/L858R）のStage IB/II/IIIAの完全切除された非扁平上皮NSCLC患者（術後化学療法は許容）・試験群：オシメルチニブ80mg/日　最大3年間治療・対照群：プラセボ・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価によるStage II/IIIA患者のDFS、推定HR＝0.70［副次評価項目］全集団のDFS、全生存期間（OS）、安全性、健康関連QOL［事前に指定された探索的研究］再発パターン、中枢神経系病変（CNS）の再発または死亡（CNS DFS）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値はオシメルチニブ群44.2ヵ月、プラセボ群19.6ヵ月であった。・主要評価項目であるStage II/IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95%CI：0.18〜0.30）であった。・すべてのサブグループでオシメルチニブ群が良好であり、事前の化学療法の有無によるDFS HRは、化学療法施行群0.29、化学療法なし群0.36、と事前の化学療法の有無にかかわらずオシメルチニブ群が良好であった。・全体集団（Stage IB/II/IIIA）のDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95%CI：0.21〜0.34）であった。・Stage II/IIIA症例でのCNS DFS中央値は両群とも未到達だが、HRは0.24（95％CI：0.14〜0.42）、とオシメルチニブ群で良い傾向であった。・初発再発が多い肺、リンパ節、CNSのオシメルチニブ群、プラセボ群の再発率はそれぞれ、12％対26％、6％対17％、6％対11％、といずれもオシメルチニブ群で低かった。・36ヵ月時点のCNS再発の条件付き（非CNSの再発・死亡なし）確率はオシメルチニブ群2％、プラセボ群13％であった。・長期的な安全性プロファイルは、オシメルチニブのオシメルチニブの既知のものと一致していた。オシメルチニブ群の間質性肺疾患発現は3％（11例）で、すべてGrade1か2であった。　坪井氏は、このアップデートデータは、完全切除EGFR変異Stage IB/II/IIIAのNSCLCに対するオシメルチニブ±化学療法の術後補助療法を標準治療として裏付けるもの、との結論を示した。

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法が、トラスツズマブ＋化学療法と比較して数値的に全生存期間（OS）を改善した。フランス・Gustave RoussyのFabrice Andre氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で第II相monarcHER試験の最終解析結果を発表した。　同試験については、すでに主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を3剤併用群で有意に改善したことが報告されている1）。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目：［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較（ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、安全性、患者報告アウトカム、体内薬物動態　　主な結果は以下のとおり。・2016年5月～2018年2月に14ヵ国、75施設から患者が登録された。・追跡期間中央値は52.9ヵ月であった（データカットオフ2022年3月31日）。・OS中央値はATF群31.1ヵ月、AT群29.2ヵ月、TC群20.7ヵ月だった。ATF群vs.TC群のハザード比（HR）：0.71（95％信頼区間[CI]：0.48～1.05、両側p＝0.086）、AT群vs.TC群のHR：0.84（95％CI：0.57～1.23、両側p＝0.365）。・事前設定されたすべてのサブグループにおいて、アベマシクリブ投与によるOSベネフィットが観察された。・乳がんの内因性サブタイプが予後に与える影響を評価するため探索的RNAシーケンス解析が行われ、luminalタイプはnon-luminalタイプと比較して、より長い PFS（8.6ヵ月vs. 5.4ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.79）、およびOS（31.7ヵ月vs.19.7ヵ月、HR :0.68、95%CI ：0.46～1.00）と関連していた。・更新された PFS および安全性は、1次解析結果と一致していた（データカットオフ2019年4月8日)。　ディスカッサントを務めた韓国・Asan Medical CenterのSung-Bae Kim氏は、この化学療法を行わない3剤併用療法が複数治療歴のあるHR＋/HER2＋進行乳がんの治療オプションの1つになることが示唆されたとコメントした。

第19回　DWIBSは不明熱の診療にも有用？PET-CT以外にも全身の腫瘍を検索する方法があると聞きました。2年前に保険収載されたDWIBS法というMRIを使用した全身検査があります。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】DWIBS【日本語】背景抑制広範囲拡散強調画像・ドゥイブス法【英字】diffusion-weighted whole body imaging with background suppression【分野】腫瘍関連【診療科】全診療科実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。DWIBS（diffusion-weighted whole body imaging with background suppression）は2004年に放射線科医の高原 太郎氏（東海大学工学部医用生体工学科 教授）により開発された画像検査方法で、背景信号を抑制した全身のMRI拡散強調画像を撮影します。全身の拡散強調画像を1回で撮影でき、PET-CTと比較して遜色ないがんの描出ができるとされ、全身の悪性腫瘍の検索やリンパ節転移の検出、他臓器転移の検出への利用で注目を浴びています。DWIBSの利点は、造影剤や放射性医薬品が不要、放射線被爆がなく、繰り返しの検査でも被爆を心配する必要がないことです。また、検査価格もDWIBSはPET-CTの1/3～1/6程度と低価格です。このためDWIBSは経時的フォローに向いていると言えます。従来であれば、化学療法の効果判定は、腫瘍サイズの縮小などの形態変化から判断していましたが、DWIBSを利用すると腫瘍病変の信号強度の変化を捉えることで、抗がん剤の効果を判定することが可能となり、より早く効果判定することができます。DWIBSは2020年に保険収載されました。PET-CTとは異なり、原発不明がんの精査でも保険診療が可能で、造血器腫瘍は悪性リンパ腫のみならず、白血病や多発性骨髄腫にも保険適応があります。メディカル・データ・ビジョン株式会社のデータベース（MDV analyzer）で調べると、2020年4月～2022年6月の期間、全国調査対象の466施設中、18施設が全身MRI撮影加算を算定しており、検診領域のみならず一般診療にもDWIBSが利用され始めていることが分かります。悪性腫瘍の全身スキャンで注目を浴びるDWIBSですが、炎症部位の検出にも有用とされます。不明熱の患者さんで通常のCTやMRIで熱源や炎症フォーカスを特定できない時にPET-CTを行うこともありますが、DWIBSに置きかえられる可能性があり、PET-CTより低価格で簡便に検査が実施できる可能性があります。実際に発熱の熱源精査にDWIBSを使用し皮膚筋炎の診断に繋がった報告もあります。一方で腫瘍の良・悪性の鑑別には利用が難しいとする報告もあります。DWIBSの利用と可能性の限界について知見の集積が進み、より一般診療で活用できることをとても期待しています。1）今井 裕ほか. 日消誌. 2010;107:712-717.2）加藤 愛美ほか. Clin Rheumatol. 2016;28:150-157.3）Komori T,et al. Ann Nucl Med. 2007;21:209-215.4）今野 信宏. 頭頸部外科. 2021;31:85-89.

　複数の治療歴があるHR+/HER2-転移乳がん患者に対して、抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）と医師選択治療（TPC）を比較した第III相TROPiCS-02試験において、SGが無増悪生存期間（PFS）を有意に改善（HR：0.66、95%CI：0.53～0.83）したことはASCO2022で報告されている。今回、事前に予定されていた全生存期間（OS）の第2回中間解析の結果について、米国・UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのHope S. Rugo氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で報告した。　本試験におけるOSの第1回中間解析（293イベント発生時点）では、SGによる改善傾向がみられたもののデータがmatureしていなかった。今回発表された第2回中間解析（データカットオフ：2022年7月1日）は、390イベントの発生後に行われ、追跡期間中央値は12.5ヵ月だった。・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの成人患者 543例・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注 272例・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）271例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS［副次評価項目］OS、客観的奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、患者報告アウトカム（PRO）、安全性　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、SG群（14.4ヵ月）がTPC群（11.2ヵ月）より3.2ヵ月長く、死亡リスクが21%低かった（HR：0.79、95%CI：0.65～0.96、p＝0.020）。・TPCに対するSGのベネフィットは、化学療法3ライン以上の症例、内臓転移症例を含む事前に規定されたサブグループで同様だった。・SG群はTPC群と比較して、ORR（オッズ比：1.63、95%CI：1.03～2.56、p＝0.035）、CBR（オッズ比：1.80、95%CI：1.23～2.63、p＝0.003）が有意に高かった。・DOR中央値は、SG群（8.1ヵ月）がTPC群（5.6ヵ月）より延長した。・SG群では健康関連QOLが有意に良好で、疲労およびglobal health status/QOLスケールの悪化までの時間（TTD）をTPCより有意に延長した。・本解析におけるSGの安全性プロファイルは、これまでの試験と同様であり、新たな安全性シグナルは確認されなかった。　Rugo氏は、「本試験におけるTPCに対するSGの統計学的に有意で臨床的に意味のあるベネフィットは、前治療歴のあるHR+/HER2-転移乳がん患者に対する新たな治療としてSGを支持する」とした。

HER2陰性乳がんの周術期に新しい選択肢　2022年9月5日、アストラゼネカは、都内にて「早期乳がん治療におけるリムパーザの役割」をテーマにメディアセミナーを開催した。BRCA遺伝子変異陽性がんで使用されるリムパーザ　リムパーザはBRCA1および/またはBRCA2遺伝子の変異などの相同組換え修復（HRR）の欠損を有する腫瘍細胞において、PARPを阻害し、DNAの修復を阻止することでがん細胞死を誘導する。　日本では2018年1月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され、同年7月に「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」を適応として乳がん治療での使用が承認された。そのほかにもBRCA遺伝子変異陽性の卵巣がんにおける初回化学療法後の維持療法などさまざまながんで使用されている薬剤である。　そして、2022年8月24日、リムパーザは「BRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳がんにおける術後薬物療法」で追加承認を取得した。早期乳がん患者を対象としたOlympiA試験　セミナーでは国際共同第III相試験、OlympiA試験について、愛知県がんセンター副院長・乳腺科部長、岩田 広治氏が詳しく説明した。　OlympiA試験は国際共同第III相試験であり、日本人140名を含む生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子変異陽性HER2陰性の早期乳がん患者1,836名が対象。　主な選択基準はStageII～IIIのHER2陰性（HR+ or トリプルネガティブ）でありBRCA1/2遺伝子変異陽性、そして標準的な化学療法を受けた患者であり、リムパーザ投与群とプラセボ投与群に1：1で割り付けられた。　主要評価項目である無浸潤疾患生存期間（iDFS）は12ヵ月、24ヵ月、36ヵ月時点でそれぞれリムパーザ投与群で93.3％、89.2％、85.9％、プラセボ投与群で88.4％、81.5％、77.1％であった。観察期間中央値はリムパーザ投与群で2.3年、プラセボ投与群で2.5年であった。ハザード比は0.58（95％信頼区間[CI]：0.490～0.816）、p＝0.0000073であり、リムパーザ投与群でIDFSの有意な延長が検証された。　安全性に関して、リムパーザ投与群で10％以上の頻度で認められた有害事象は悪心、疲労、貧血、嘔吐、頭痛などであった。特徴的な有害事象としては貧血が挙げられる。リムパーザ投与群で貧血は全Gradeで23.6％、≧Grade3で8.7％認められた。周術期に使用しても貧血には注意する必要がある。また、嘔吐などの消化器毒性にも同じく注意が必要である、と岩田氏は指摘した。周術期の新たな選択肢　リムパーザの効能追加により、乳がん周術期の治療選択はどう変わっていくのか。「これまではエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2発現などを見て治療を組み立てていたが、今後はBRCA遺伝子変異の有無を確認する必要が出てきた。初回の乳がん診断確定時、つまり周術期のBRCA検査の意義は遺伝性乳がん卵巣がん症候群の確定診断のみであった。しかし、リムパーザの効能追加によってコンパニオン診断としての意義が加わることになる。今後はBRCA検査を実施し、陽性であれば術式選択と同時にリスク低減手術を考慮する。そして、再発高リスクならリムパーザを投与する、という流れで乳がん治療を組み立てていく必要があると考えている」と岩田氏は強く訴え、セミナーを終了した。

　HR+/HER2-進行乳がん1次治療での非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI）へのアベマシクリブの上乗せ効果を検討した国際共同第III相MONARCH 3試験では、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はアベマシクリブ併用群が有意に延長したことがすでに報告されている。今回、副次評価項目の全生存期間（OS）の第2回中間解析を行った結果、アベマシクリブ上乗せによりITT集団、内臓転移患者ともにOS中央値が12ヵ月以上延長したことが報告された。ただし、どちらも事前に規定された統計学的有意性は示されなかった。米国・Mayo ClinicのMatthew P. Goetz氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：転移/局所再発のHR+HER2-乳がんの閉経後女性で、転移/局所再発後に全身療法を受けたことのない患者 493例・試験群（アベマシクリブ群）：アベマシクリブ150mg1日2回＋NSAI（アナスロトゾール1mgまたはレトロゾール2.5mg）1日1回を病勢進行するまで投与 328例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋NSAI 165例・評価項目：［主要評価項目］主治医判定によるPFS［副次評価項目］OS、奏効率、安全性　本試験の第2回中間解析は、ITT集団において約252イベント（最終OS解析予定イベントの80％）の発生後に実施することが事前に規定されていた。なお、OSの有意性の評価には、層別log-rank検定および事前に定義したエラー消費手法を用いている。　主な結果は以下のとおり。・第2回中間解析（データカットオフ：2021年7月2日、追跡期間中央値：5.8年）において、ITT集団のOS中央値はアベマシクリブ群67.1ヵ月、プラセボ群54.5ヵ月（HR：0.754、95％CI：0.584～0.974）と12.6ヵ月の差が認められたが、α消費手法による有意差を示す閾値に到達しなかった（p＝0.0301）。また、OS改善傾向はどのサブグループでも同様にみられた。なお、病勢進行後にCKD4/6阻害薬を投与した患者の割合はアベマシクリブ群10.1%、プラセボ群31.5%だった。・内臓転移患者のOS中央値はアベマシクリブ群65.1ヵ月、プラセボ群48.8ヵ月（HR：0.708、95％CI：0.508～0.985）と16.3ヵ月の差が認められたが、有意差は示されなかった（p＝0.0392）。・ITT集団のPFS中央値はアベマシクリブ群29.0ヵ月、プラセボ群14.8ヵ月（HR：0.518、95％CI：0.415～0.648、p＜0.0001）であった。・ITT集団の無化学療法生存期間（CFS）中央値は、アベマシクリブ群46.7ヵ月、プラセボ群30.6ヵ月（HR：0.636、95％CI：0.505～0.801）であった。・アベマシクリブの長期投与による新たな安全性シグナルはみられなかった。　本試験はフォローアップ継続中で、最終OS解析は2023年に予定されている。

土曜日の朝、何気なくTwitterを開いたらトレンドキーワードに「感染症学会」の文字。何かと思って検索して元情報を辿ったところ、行き着いたのが日本感染症学会と日本化学療法学会が合同で加藤 勝信厚生労働大臣に提出した「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」だった。提言は4つだが、そのすべてをひっくるめてざっくりまとめると、「現在の第7波に対応するには早期診断・早期治療体制の確立がカギを握る。そのためには重症化リスクの有無に関係なく使える抗ウイルス薬が必要であり、その可能性がある国産抗ウイルス薬の一刻も早い承認あるいは既存の抗ウイルス薬の適応拡大が必要」というものだ。どうやら発表された9月2日に厚生労働省内にある記者クラブで記者会見をしたらしいが、フリーランスの私は当然それを知る由もない。この点がフリーランスのディスアドバンテージである。国産抗ウイルス薬とは、塩野義製薬が緊急承認制度を使って申請した3CLプロテアーゼ阻害薬のエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）のことだ。同薬の緊急承認審議の中身についてはすでに本連載で触れた通り。連載では文字数の関係上、ある程度議論をリードした発言を抜粋はしているが、本格議論の前に医薬品医療機器総合機構（PMDA）側から緊急承認に否定的な審査報告書の内容が説明されている。その意味で、連載に取り上げた議論内容は少なくとも感情論ではなく科学的検討を受けてのもので、結果として継続審議となった。両学会の提言はそうした科学的議論を棚上げしろと言っているに等しい。もっとも両学会の提言は一定のロジックは付けている。それについて私なりの見方を今回は記しておきたいと思う。まず、4つの提言のうち1番目を要約すると「入院患者の減少や重症化の予防につながる早期診断・早期治療の体制確立を」ということだが、これについてはまったく異論はない。提言の2番目（新規抗ウイルス薬の必要性）は一見すると確かにその通りとも言える。念のため全文を引用したい。「現在使用可能な内服薬は適応に制限があり、60歳未満の方のほとんどは診断されても解熱薬などの対症療法薬の処方しか受けられません。辛い症状、後遺症に苦しんでいる方が多くいらっしゃいます。また、自宅療養中に同居家族に高率に感染が広がることが医療逼迫の大きな原因になっています。こうした状況を打開するためにも、ハイリスク患者以外の軽症者にも投与できる抗ウイルス薬の臨床現場への導入が必要です」私はこの段階でやや引っかかってしまう。確かに現時点で高齢者や明らかな重症化リスクのある人以外は解熱鎮痛薬を軸とする対症療法しか手段がない。しかも、現在の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の重症度判定は、酸素飽和度の数値で決められているため、この数字が異常値でない限りは40℃近い発熱で患者がのたうち回っていても重症度上は軽症となり、解熱鎮痛薬処方で自然軽快まで持ちこたえるしかない。それを見つめる医療従事者は隔靴掻痒の感はあり、何とかしてあげたいという思いに駆られるだろう。それそのものは理解できる。しかし、私たちはこの「思い」が裏目に出たケースを経験している。いわゆる風邪に対する抗菌薬乱用による耐性菌の増加、眠れないと訴える高齢者へのペンゾジアゼピン系抗不安薬の乱用による依存症。いずれも根本は医療従事者の“患者の苦痛を何とかしたい”という「思い」（あるいは「善意」）がもたらした負の遺産である。結果として、提言の2番目は言外に「何ともできないのは辛いから、まずは効果はほどほどでも何とかできるようにさせてくれ」と主張しているように私は思えてしまう。ちなみに各提言では、「説明と要望」と称してより詳細な主張が付記されているが、2番目の提言で該当部分を読むと、その主張は科学的にはやや怪しくなる。該当部分を抜粋する。「感染者に対する早い段階での抗ウイルス薬の投与は、重症化を未然に防ぎ、感染者の速やかな回復を助けるだけではなく、二次感染を減らす意味でも大切です」これは一般の人が読めば、「そうそう。そうだよね」となるかもしれない。しかし、私が科学的に怪しいと指摘したのは太字にした部分である。その理由は2つある。第1の理由は、まず今回の新型コロナは感染者の発症直前から二次感染を引き起こす。発症者が抗ウイルス薬を服用しても二次感染防止は原理的に不可能と言わざるを得ない。服用薬に一定の抗ウイルス効果が認められるならば、感染者・発症者が排出するウイルス量は減ると考えられるので、理論上は二次感染を減らせるかもしれないが、それが服用薬の持つリスクとそのもののコストに見合った減少効果となるかは、はなはだ疑問である。第2の理由は、提言が緊急承認を求めているエンシトレルビルの作用機序に帰する。エンシトレルビルは新型コロナウイルスの3CLプロテアーゼを阻害し、すでに細胞に侵入したウイルスの増殖を抑制することを意図した薬剤である。ヒトの体内に侵入したウイルスが細胞に入り込む、すなわち感染・発症成立を阻止するものではない。たとえばオミクロン株ではほぼ無効として、現在はほぼ使用されなくなった通称・抗体カクテル療法のカシリビマブ/イムデビマブ（商品名：ロナプリーブ）は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質と結合し、細胞そのものへの侵入を阻止する。もちろんこれとて完全な感染予防効果ではなく、厳密に言えば発症予防効果ではあるが、原理的には3CLプロテアーゼ阻害薬よりは二次感染発生の減少に資すると言える。現にオミクロン株登場前とはいえ、カシリビマブ/イムデビマブは、臨床試験で家庭内・同居者内での発症予防効果が認められ、適応も拡大されている。これに対してエンシトレルビルと同じ3CLプロテアーゼ阻害薬で、国内でも承認されているニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）では、家庭内感染リスク低下を評価するべく行った第II/III相試験「EPIC-PEP」でプラセボ群と比較して有意差は認められていない。これらから「二次感染を減らす意味でも大切です」という提言内容には大いに疑問である。そして提言の3番目（抗ウイルス効果の意義）では次のように記述している。「新しい抗ウイルス薬の臨床試験において、抗ウイルス効果は主要評価項目の一つです。新型コロナウイルスの変異株の出現に伴い、臨床所見が大きく変化している今、抗ウイルス効果を重視する必要があります」今回の話題の焦点でもあるエンシトレルビルの緊急承認審議に提出された同薬の第II/III相試験の軽症/中等症患者を対象とした第IIb相パートの結果では、主要評価項目の鼻咽頭ぬぐい検体を用いて採取したウイルス力価のベースラインからの変化量と12症状合計スコア（治験薬投与開始から120時間までの単位時間当たり）の変化量は、前者で有意差が認められたものの、後者では有意差が認められなかった。この結果が緊急承認の保留（継続審議）に繋がっている。提言の言いたいことは、ウイルス力価の減少、つまり抗ウイルス効果が認められたと考えられるのだから、むしろそれを重視すべきではないかということなのだろう。実際、3番目の提言の説明と要望の項目では、デルタ株が主流だった第5波の際の感染者の重症化（人工呼吸器管理を必要とする人）率が0.5％超だったのに対し、オミクロン株が主流の第６波以後では0.1%未満であるため、重症化阻止効果を臨床試験で示すことは容易ではないと指摘している。それは指摘の通りだが、エンシトレルビルの第IIb相パートはそもそも重症化予防効果を検討したものではない。あくまで臨床症状改善状況を検討したものである。しかも、この説明と要望の部分では「ウイルス量が早く減少することは、臨床症状の改善を早めます」とまるで自家撞着とも言える記述がある。ところがそのウイルス量の減少が臨床症状の改善を早めるという結果が出なかったのがエンシトレルビルの第IIb相パートの結果である。両学会は何を主張したいのだろう。一方で今回のエンシトレルビルの件では、時に「抗ウイルス薬に抗炎症効果（臨床症状改善）まで求めるのは酷ではないか」との指摘がある。しかし、ウイルス感染症では、感染の結果として炎症反応が起こるのは自明のこと。ウイルスの増殖が抑制できるならば、当然炎症反応にはブレーキがかからねばならない。それを臨床試験結果として示せない薬を服用することは誰の得なのだろうか？前述のように作用機序からも二次感染リスクの減少効果が心もとない以上、この薬を臨床現場に投入する意味は、極端な話、それを販売する製薬企業の売上高増加と解熱鎮痛薬よりは根本治療に近い薬を処方することで医師の心理的負荷が軽減されることだけではないか、と言うのは言い過ぎだろうか？さらにそもそも論を言ってしまえば、現在エンシトレルビルで示されている抗ウイルス効果も現時点では「可能性がある」レベルに留まっている。というのも前述の第IIb相パートは検査陽性で発症が確認されてから5日以内にエンシトレルビルの投与を開始している。この投与基準そのものは妥当である。そのうえで、対プラセボでウイルス力価とRNA量の減少がともに有意差が認められたのは投与開始4日目、つまり発症から最大で9日目のもの。そもそも新型コロナでは自然経過でも体内のウイルス量は発症から5日程度でピークを迎え、その時点を境に減少するのが一般的である。この点を考慮すると、第IIb相パートの試験で示された抗ウイルス効果に関する有意差が本当にエンシトレルビルの効果のみで説明できるかは精査の余地を残している。ちなみに緊急承認に関する公開審議では委員の1人から、この点を念頭にエンシトレルビル投与を受けた被験者の投与開始時点別の結果などが分かるかどうかの指摘があったが、事務局サイドは不明だと回答している。さらに指摘するならば同試験は低用量群と高用量群の2つの群が設定されているが、試験結果を見る限りでは高用量群での抗ウイルス効果が低用量群を明らかに上回っているとは言い切れず、用量依存的効果も微妙なところである。総合すれば、エンシトレルビルの抗ウイルス効果と言われるものも、現時点では暫定的なものと言わざるを得ないのだ。また、3番目の提言の説明と要望の項目では「オミクロン株に感染した際の症状としては呼吸器症状（鼻閉・咽頭痛・咳）、発熱、全身倦怠感が主体でこれ以外の症状は少なくなっています」とさらりと触れている。これは主要評価項目の12症状合計スコアで有意差が認められなかった点について、塩野義製薬がサブ解析でこうした呼吸器症状のみに限定した場合にプラセボに対してエンシトレルビルでは有意差が認められたと主張したことを、やんわりアシストしているように受け取れる。これとて緊急承認の際の公開審議に参加した委員の1人である島田 眞路氏（山梨大学学長）から「呼吸器症状だけ後からピックアップして有意差が少しあったという。要するにエンドポイントを後からいじるのはご法度ですよ。はっきり言って」とかなり厳しく指摘された点である。そしてこうしたサブ解析で有意差が出た項目を主要評価項目にして臨床研究を行った結果、最終的に有意差は認められなかったケースは実際にあることだ。いずれにせよ私個人の意見に過ぎないが、今回の提言は科学的に見てかなり破綻していると言わざるを得ない。そしてなにより今回の提言の当事者である日本感染症学会理事長の四柳 宏氏（東京大学医科学研究所附属病院長・先端医療研究センター感染症分野教授）は、エンシトレルビルの治験調整医師であり、明確に塩野義製薬と利益相反がある。記者会見ではこの点について四柳氏自身が「あくまでも学会の立場で提言をまとめた」と発言したと伝わっているが、世間はそう単純には受け止めないものだ。それでも提言のロジックが堅牢ならばまだしも、それには程遠い。まあ、そんなこんなで土曜日は何度かこの件についてTwitterで放言したが、それを見た知人からわざわざ電話で「あの感染症学会の喧々諤々、分かりやすく説明してくれ」と電話がかかってきた。「時間かかるから夜にでも」と話したら、これから町内会の清掃があって、その後深夜まで出かけるとのこと。私はとっさに次のように答えておいた。「あれは例えて言うと…町内会員らで清掃中の道路に町内会長が○○○したようなもの」これを聞いた知人は「うーん、分かるような、分からないような。また電話するわ」と言って会話は終了した。その後、彼からは再度問い合わせはない。ちなみに○○○は品がないので敢えて伏字にさせてもらっている。ご興味がある方はTwitterで検索して見てください。お勧めはしません（笑）。

　デュルバルマブは切除不能のStageIII非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法（CRT）後の地固め療法として標準治療となった。 しかし、患者の25％はCRTによる全身状態の低下によりデュルバルマブ治療を受けられない。一方、放射線治療と免疫治療は相乗効果がある。そこで、切除不能のStageIII NSCLCに対し化学療法を省きデュルバルマブを用いた、免疫放射線療法を評価する第II相DOLPHIN試試験（WJOG11619L）が行われた。神戸大学の立原 素子氏が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表している。・対象：切除不能のPD-L1陽性（≧1%）StageIIIまたは術後再発NSCLC・介入：放射線（60gy）＋デュルバルマブ（10mg/kg）2週ごと、を進行または忍容できない毒性発現まで投与（n＝35）・評価項目：［主要評価項目］独立中央委員会（ICR）評価による12ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、治療完遂率、遠隔転移者は 死亡までの期間、安全性　主な結果は以下のとおり。・ICR評価の12ヵ月PFS率は72.1%であった。 ・ICR評価のORRは20%、BCRは100%であった。・Grade3/4の有害事象は47.1%、Grade5は5.9%で発現した。 ・肺臓炎または放射性肺臓炎は全Gradeで61.8% 、Grade3/4では11.8%であった。　放射線＋デュルバルマブ療法は、主要評価項目である12ヵ月PFS率を達成した。立原氏はこの治療戦略は忍容性が高く有望だと考えられる、と述べている。

出演NTT東日本関東病院 腫瘍内科　水上 拓郎氏NTT東日本関東病院 栄養部　上島 順子氏大妻女子大学 家政学部　川口 美喜子氏がんの症状や治療の合併症で、がん患者の40%～80％は体重減少や栄養状態が悪化する。さらに進行性の機能障害を引き起こすがん悪液質は、がん患者の死因の20%を占めるとも報告されている。体重減少や低栄養を防ぐためにも食事を摂ることが肝要であるが、がん患者の食事と症状の関係を明らかにした報告は数少ない。そのような中、化学療法を受けるがん患者の「食事」と「症状」を、スマートフォンアプリとAIで収集・調査し、がん患者の食事と症状の関係を明らかにする「WASHOKU」プロジェクトが計画されている。参考「WASHOKU」プロジェクトクラウドファンディング

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、ペムブロリズマブと化学療法の併用が良好な成績を示した。試験結果は、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのRudin氏により世界肺癌学会(WCLC2022)で発表された。　ES-SCLCの1次治療におけるエトポシド＋カルボプラチン（EP）とペムブロリズマブの併用はプラセボとの併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することがKEYNOTE-604試験の結果で示されている（HR：0.75）。WCLC2022では、35サイクルを完遂した患者における3.5年の追跡結果が、全生存期間（OS）を含め発表された。・対象：未治療のStage IVのSCLC・試験薬群：ペムブロリズマブ＋EP 3週ごと4サイクル →ペムブロリズマブ 3週ごと31サイクル（n=228)・対照群：プラセボ＋EP 3週ごと4サイクル →プラセボ 3週ごと31サイクル（n=225）・評価項目［複合主要評価項目］盲検化独立中央委員会（BICR）評価のPFSとOS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、BICR評価の奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・無作為割付けからデータカットオフまでの期間は43.3ヵ月であった。 ・ITT集団のOS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群9.7ヵ月であった (HR： 0.76、95%CI：0.63〜0.93)・ITT集団のPFSはペムブロリズマブ群4.8ヵ月、プラセボ群4.30ヵ月であった (HR：0.70、95%CI：0.57〜0.85)。 ・ORRはペムブロリズマブ群 70.6%、プラセボ群61.8%であった。・DoRはペムブロリズマブ群 4.2ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月であった。・全有害事象(AE)はペムブロリズマブ群の100%、プラセボ群の99%で発現した。・免疫関連有害事象はベムプロ群の27.4%、プラセボ群の12.1%で発現した。　およそ3.5年の追跡の結果、ペムブロリズマブ＋EPはES-SCLCに対し、OSとPFSに関して臨床的に意味のある改善を維持した。

　完全切除非小細胞肺がん（NSCLC）におけるアテゾリズマブの術後補助療法を評価した第III相非盲検試験IMpower010の全生存期間（OS）の中間解析が発表された。PD-L1≧1%のStage II〜IIIA集団において、アテゾリズマブはBSCよりも良好な傾向を示した。IMpower010のOS中間解析はPD-L1≧1%でアテゾリズマブが良好　中間解析でアテゾリズマブの術後補助療法はStage II～IIIAの無病生存期間（DFS）を有意に改善に改善した。しかし、前回の中間分析の時点ではOSは未達成であった。世界肺癌学会（WCLC2022）では、OSと安全性の評価がスペイン・Vall d’Hebron大学病院のE.Felip氏から発表された。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStage IB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンベースの補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクルまたは1年・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的DFS：（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団、（2）Stage II～IIIA全集団、（3）ITT（Stage IB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ Stage II～IIIA集団のDFS、全集団の3年・5年DFS　IMpower010のOS中間解析の主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は45.3ヵ月であった（データカットオフ2022年4月18日）。・PD-L1 TC≧1%のStage II～IIIA集団におけるOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達、36ヵ月OSはそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）・全無作為化集団（Stage II〜IIIA）のOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達（HR:0.95、95％CI：0.74〜1.24）であった。・OSのサブグループ解析では、ほとんどの項目でアテゾリズマブが良好であった。・PD-L1発現別にみると、PD-L1≧50％のHRは0.43（95％CI：0.49～10.78）、1～49％のHRは0.95（95％CI：0.59～1.54）、PD-L1＜1％のHRは1.36（95％CI：0.93～1.99）であった。・追跡期間を追加しても安全性プロファイルに変化はなかった。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

　ニボルマブ＋化学療法による非小細胞肺がん（NSCLC）の術前後補助療法の第II相試験NADIM IIの成績が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表された。スペイン・University Hospital Puerta de Hierro-MajadahondaのProvencio氏から発表された結果は無病生存期間（PFS）、全生存期間（OS）とも良好であった。・対象：切除可能なStage IIIA～III B (AJCC 第8版) NSCLC（EGFR/ALK変異なし）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）3週ごと3サイクル→手術→ニボルマブ(480mg）4週ごと6ヵ月・対照群：パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）→手術→観察12週・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］主要な病理学的奏効（MPR）、OS、PFS、バイオマーカーなど　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は 26.1ヵ月であった。・根治的手術を受けた患者はニボルマブ＋化学療法群は93％、化学療法群は69.0％であった（OR：5.96、95％CI：1.65〜21.56、p＝0.00807）。・追跡期間中央値26.1ヵ月のPFS中央値はニボルマブ＋化学療法群は未到達、化学療法群は18.3ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.25〜0.91、p＝0.025）。12ヵ月PFSはそれぞれ89.3％と60.7％、24ヵ月PFSはそれぞれ66.6％と42.3％であった。・OS中央値はニボルマブ＋化学療法群、化学療法群とも未到達（HR：0.40、95％CI：0.17〜0.93、p＝0.034）、12ヵ月OSはそれぞれ98.2％と60.7％、24ヵ月OSはそれぞれ84.7％と63.4％であった。・ニボルマブ＋化学療法群の安全性と忍容性は維持されていた。　NADIM II試験は切除可能なStage IIIA～IIIB NCSLCに対する免疫治療薬ベースの術前補助療法によるOS改善を示した最初の臨床試験であるとProvencio氏は結んだ。

　「開発された薬があるなら、日本にも届けてもらいたい」小児がん患者家族の代表である鈴木 隆行氏は訴える。小児がんは日本の小児の死亡原因トップで、年間500名が亡くなる。それにもかかわらず、日本の小児がんの治療薬開発は諸外国に比べ、きわめて少ない。患者団体や医療者で作る団体「小児がん対策国民会議」は2022年8月、都内でシンポジウムを開き、小児がんの新薬承認の現状を訴えた。日本の小児がん患者は海外で治験が行われていても参加できない　前出の鈴木氏の長男は生後6ヵ月でラブドイド腫瘍を発症する。その時期、米国ではラブドイド腫瘍の分子標的薬であるtazometostatの小児国際共同治験が行われていた。日本は参加していなかったため、従来の手術・化学療法・放射線を組み合わせた集学的治療を受ける。治療の合併症で日常生活に障害が残ったものの、がんは寛解に至り、一時は退院する。鈴木氏はその後もtazometostatの治験参加を模索するが実現せず、個人輸入で薬剤を手配した。ところが、5年後再発しtazometostatを使うことなく鈴木氏の長男は他界してしまう。小児がん治療薬のドラッグラグは拡大している　小児がん対象の日本の臨床試験数は38、それに対し米国では300以上、EUは160以上行われている。日本の件数は、中国と比べても4分の1、オーストラリアの約半分で、諸外国に比べ圧倒的に少ない。　小児がんの年間発症は2,000〜2,500人だが、がん種が多いため、それぞれのがんは希少がんになる。なかには50人程度の患者しかいない疾患もある。　希少疾患であるため、臨床試験の患者確保が難しい、比較試験が組めない、など小児がん治療薬の臨床試験デザインは難しい。対象患者の少なさからコスト回収が厳しく、散剤や液剤化など小児用製剤の製造コストが高い、がんが多種にわたり企業の経験が蓄積できない、など開発も簡単ではない。さらに、少量でも安定供給が求められる、薬価が下がっても販売中止できない、治療が長期に及ぶ中での全例調査など承認後も小児がん治療薬の開発企業の負担は重い。　政府は小児がん治療薬の開発促進のため、再審査期間延長、小児薬価加算といった政策を講じてはいるが、依然として日本でのドラッグラグは拡大している。　「政策はあるが、開発促進につながる有効な打ち手となっていない。従来の制度ベースではなく、抜本的な改革が必要」と小児がん対策国民会議運営委員であり国立がん研究センター中央病院の小川 千登世氏は訴える。小児がん治療薬の開発促進に新たな政策で実績をあげる諸外国　小児がんは希少疾患であり、開発の難易度が高いという条件は諸外国でも同じである。なぜ日本以上に小児がん治療薬の開発促進が進んでいるのか。　米国を例にとると、成人の分子標的薬を開発する際に小児の開発も義務づける「ICH-E11」が2000年代に採択された。さらに2017年、ICH-E11でカバーできない小児特有のがんについての研究法が「RACE（Research to Accelerate Cure and Equity） for Children Act」として開発企業に義務づけられた。RACE成立後の小児がんの承認薬は4製品から27品に飛躍的に増えている。中国は民族的要因の差異がないと判断すれば、自国での臨床試験なしに承認申請を可能にする制度を設けた。この制度により、神経芽腫の治療薬dinutuximab βは、開発権取得から2年未満で承認されている。　このように新たな政策で小児がん治療薬の開発・承認の促進の実績をあげている。小児がんドラッグラグが解消されず世界に取り残される？　小児がんの治療薬の開発企業は、日本法人のない新興ベンチャー企業が多い。新興ベンチャーにとって、ビジネスが予見できるかどうかは重要だ。結果として、予見性が立てやすい米国での開発が優先される。中国の前述の制度もこの点では有利に働くと考えられる。　「ビジネスの予見性が立てづらい日本には振り向かない可能性もある」と小児がん対策国民会議運営委員であり大原薬品工業の早川 穣氏は述べる。このままの状態では今後もドラッグラグは解消されず、世界に取り残される事態にもなりかねない。小児がんのドラッグラグ解消に制度の抜本的見直しが必要　小児がんは現在7〜8割は治ると言われるが、ドラッグラグのために命を落としてしまう患者がいるのも事実である。諸外国は有効な政策で課題に対応し、少ない毒性で効果を発揮する分子標的薬を次々に承認している。　しっかりと現状を把握しながら、制度を抜本的に見直し、小児がんのドラッグラグを解消していく必要が、いまの日本にはあるだろう。

　乳がんの発生率は右側より左側が多いと報告されているが、予後や術前補助化学療法への反応に違いはあるのだろうか。今回、米国・University of North CarolinaのYara Abdou氏らが左側乳がんと右側乳がんの予後や臨床病理学的、遺伝学的特性の違いを調査したところ、左側乳がんは右側乳がんと比べて遺伝子プロファイルが増殖的で、術前補助化学療法への奏効率が低く、予後がやや不良であることが示された。Scientific Reports誌2022年8月4日号に掲載。左側乳がんは右側乳がんより多いが臨床病理学的な違いは認められない　乳がんの側性に関しては、約80年前（1940年）に初めて左側乳がんの頻度が高いことが報告され、その後も一貫して左側乳がんのほうがわずかに高いことが報告されている。しかし、根本的な特徴の違いは十分に検討されておらず、その原因についても仮説として、左乳房が大きいこと、右利き女性の左側乳がんの早期発見、右母乳育児などがあるが証明されていない。　著者らは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースに1988～2015年に登録された乳がん患者88万1,320例（男性、18歳未満、両側乳がん、DCIS、Stage IV、Stage不明、生存患者を除く）の生存期間と臨床的特徴を調べた。また、Cancer Genome Atlas（TCGA）を用い、1,062例の遺伝子および臨床的特徴を探索した。さらにRoswell Park Comprehensive Cancer Centerで2009～13年に術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートでの後ろ向き調査を実施し、病理学的完全奏効（pCR）による特性をまとめた（pCRはypT0/isN0と定義）。　左側乳がんと右側乳がんの予後の違いなどを調査した主な結果は以下のとおり。・左側乳がんは右側乳がんより多かった（SEER：50.8% vs.49.2%、TCGA：52.0% vs.48.0%、単施設：50.3% vs.49.7%）。・左側乳がんと右側乳がんに臨床病理学的な違いは認められなかった。・SEERコホートでは、左側乳がんは右側乳がんに比べ、悪性度、Stage、腫瘍サブタイプの調整後も全生存が不良であった（ハザード比：1.05、95%信頼区間：1.01～1.08、p＝0.011）。TCGAコホートおよび単施設コホートでは全生存に有意差は認められなかった。・G2Mチェックポイント、有糸分裂紡錘体、E2Fターゲット、MYCターゲットなどの細胞増殖および細胞周期関連遺伝子は、左側乳がんにおいて右側乳がんより有意に濃縮されていた。・術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートにおいて、左側乳がんは右側乳がんよりpCR率が低かった（15.4％ vs.29.9％、p＝0.036）。

　術前化学療法におけるHER2低発現乳がんの臨床像、病理学的完全奏効（pCR）、予後について後ろ向きに評価したところ、ホルモン受容体（HR）の有無により臨床像や治療への奏効が異なることが示された。中国・鄭州大学人民病院のYingbo Shao氏らが、Annals of Surgical Oncology誌オンライン版2022年8月6日号で報告。HER2の発現がHR+乳がんにおける病理学的完全奏効の独立した予測因子　本研究では、2017年1月～2019年12月に術前化学療法を受けたHER2陰性乳がん患者314例をHER2低発現患者とHER2ゼロ患者の2群に分け、後ろ向きに評価した。　術前化学療法におけるHER2低発現乳がんの臨床像、病理学的完全奏効、予後について評価した主な結果は以下のとおり。・HR陽性（HR+）乳がん患者におけるHER2低発現患者の割合は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における割合より高かった。・HR+乳がん患者において、HER2低発現患者はHER2ゼロ患者に比べてリンパ節転移が少なく（p＝0.023）、Stageが早期だった（p＝0.015）。ただし、TNBC患者においてはHER2低発現患者のStageが進行していた（p＝0.028）。・病理学的完全奏効をypTis/0ypN0と定義した場合、コホート全体、HR+乳がん、TNBCで、HER2低発現患者とHER2ゼロ患者の病理学的完全奏効率に差はなかった。しかし、病理学的完全奏効をypT0ypN0と定義した場合の病理学的完全奏効率は、コホート全体（24.3% vs.36.4%、p＝0.032）およびHR+患者（18.7% vs.32.1%、p＝0.035）において、HER2低発現患者においてHER2ゼロ患者より有意に低かった。・多変量解析により、HER2の発現（低発現vs.ゼロ) が、HR+乳がんにおける病理学的完全奏効の独立した予測因子であることが示された（p＝0.013)。・コホート全体、HR+乳がん、TNBCにおいて、HER2低発現患者と HER2ゼロ患者で、3年無病生存期間と全生存期間に統計学的有意差は認められなかった。

　協和キリンは、2022年8月1日、テルモと共同開発中の持続型G-CSF製剤ペグフィルグラスチムの自動投与デバイス（製品名：ジーラスタ皮下注 3.6mg ボディーポッド）について、がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症とした製造販売承認を7月28日付で取得したことを発表した。ジーラスタボディーポッドは薬剤が一定時間後に自動投与される機能搭載　ジーラスタ皮下注 3.6mg ボディーポッドはAmgen K-A 社より導入した持続型 G-CSF 製剤。がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症として日本にて2014年より販売しており、医療機関では通常、がん化学療法剤投与終了後の翌日以降に投与される。同デバイスは、薬剤が一定時間後に自動で投与される機能を搭載している。がん化学療法と同日に使用することでジーラスタ投与のための通院が不要となることから、患者さんの通院と医療従事者の業務の負担軽減が期待される。 　協和キリンが実施したペグフィルグラスチムの安全性の評価を目的とする第I相臨床試験の結果に基づき2021年 8月に厚生労働省へ製造販売承認申請を行い、承認を取得した。＜製品概要＞・販売名：ジーラスタ皮下注3.6mgボディーポッド・一般名：ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）・効能・効果：がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制・用法・用量：通常、成人にはがん化学療法剤投与終了後の翌日以降、ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）として、3.6mgを化学療法1サイクルあたり1回皮下投与する。・製造販売承認日：2022年7月28日

レポーター紹介2022 ASCO Annual MeetingCOVID-19の影響で2年続けてバーチャル開催だったASCO Annual Meetingですが、本年は3年ぶりに現地開催（オンラインもあり）となりました。本年のPresidential Themeは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”でした。会長のDr. Everett E. Vokesによれば、腫瘍学におけるイノベーションは、新規治療法だけでなく、既存の治療法の改良、遠隔医療によるアクセスの改善、さらには臨床試験の適格基準の見直しなどにも及ぶとのことです。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、大規模臨床試験の長期フォローアップデータやpost-hoc解析の報告が多かったように思います。そのうちいくつかを紹介いたします。ENZAMET 5年フォローアップデータ（Abstract # LBA5004）ENZAMET[試験（NCT02446405）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋第1世代抗アンドロゲン薬）と比べてOSを改善すること（HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）がすでに報告されています（Davis ID, N Engl J Med. 2019）。今回1,125例の組み入れ患者のうち、470のOSイベントが発生した約5年のフォローアップデータが公表されました。標準治療群の5年OSは57％だったのに対し、エンザルタミド群の5年OSは67％と有意な改善効果が示されました（HR：0.70、95％CI：0.58～0.84、p＜0.001）。サブグループ解析でもほぼ一貫してエンザルタミド群のOSに対するベネフィットが示されました。中でも低腫瘍量かつドセタキセル非併用の患者においてエンザルタミド上乗せのベネフィットが顕著であったと報告されています。TheraP 3年フォローアップデータ（Abstract # 5000）TheraP試験（NCT03392428）からは3年フォローアップのデータが報告されました。本試験はドセタキセル治療後の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する、177Lu-PSMA-617 (LuPSMA)とカバジタキセルの有効性を比較したもので、すでにPSA response rate（66％ vs.37％）、RECIST response rate（49％ vs.24％）、PFS（HR：0.63）、Grade3～4 の有害事象の発生頻度（33％ vs.53％）、そしてPRO（patient-reported outcomes）においてLuPSMAが有意に優れていたことが報告されています（Lancet. 2021）。今回は3年フォローアップに基づくOSのデータが公表されました。36ヵ月時点までのRestricted mean survival time（RMST）で評価されたOSは19.1ヵ月vs.19.6ヵ月で有意差を認めませんでした。ARAMIS post-hoc解析による転移進行パターン（Abstract # 5044）ARAMIS試験（NCT02200614）は高リスク（PSA-DT≦10ヵ月）の非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対するダロルタミドの有効性を検証したもので、プラセボ群と比較してMFS（metastasis-free survival）を約2年延長することがすでに報告されています（Fizazi F, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）。今回はPSA上昇を伴う転移進行と臨床的進行（疼痛の出現が先行）についての検討結果が公表されました。データカットオフ時点でダロルタミド群の13.6％、プラセボ群の28.5％が転移進行を来していました。そのうち骨転移のみを示した患者はダロルタミド群で46.2％、プラセボ群で39.2％、リンパ節転移のみを示した患者はダロルタミド群で31.5％、プラセボ群で39.9％でした。転移進行前のPSA値はダロルタミド群で16.7ng/mL、プラセボ群で48.0ng/mLで、ダロルタミド群では、ベースラインよりも低かった（－0.71ng/mL、－3.2％）のに対し、プラセボ群では高い値（＋29.5ng/mL、＋181％）でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者の割合は、ダロルタミド群では45.4％と、プラセボ群の63.9％より低い値でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者においてPSA上昇から転移出現までの期間はダロルタミド群では7.0ヵ月、プラセボ群では5.6ヵ月でした。疼痛の出現による進行を示した患者の割合はダロルタミド群で16.9％、プラセボ群で17.7％といずれの群においても少数でした。結論として、nmCRPCに対するダロルタミド治療においては、とくにPSA上昇を伴わずに転移進行を来す患者の割合が高いため、PSA測定だけでなく、定期的な画像検査も含めてフォローアップを行うことの重要性が強調される結果となりました。REASSURE研究によるRa-223治療を受けたmCRPC患者におけるALP低下とOSとの関連（Abstract # 5041）REASSURE研究は、骨転移性CRPC患者におけるラジウム223（Ra-223）の長期安全性を評価するためのグローバル前向き観察研究で、今回は治療前（ベースライン）の血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値、治療開始後12週時点でのALP値の変化とOSとの関連に関する解析結果が報告されました。ベースラインALPが147U/L以下の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は23.0ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は16.4ヵ月でした。またベースラインALPが147U/L超の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は12.9ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は8.1ヵ月でした。年齢、ヘモグロビン値、前治療の内容はOSに対して直接的な影響は示しませんでした。ベースラインALP値にかかわらず、治療開始後12週時点におけるALP低下は良好なOSを予測する所見となることが示されました。ARCHES post-hoc解析によるDNA損傷修復遺伝子異常（Abstract # 5074）ARCHES試験（NCT02677896）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋プラセボ）と比べてOSを改善すること（HR：0.66、95％CI：0.53～0.81、p＜0.001）がすでに報告されています（Armstrong AJ, J Clin Oncol. 2022）。今回は、post-hoc解析として、生殖細胞系列のDNA損傷修復（DDR）遺伝子異常の有無と患者背景因子との関連が報告されました。全患者1,150例のうち652例が今回の解析の対象となりました（全体集団と背景因子に大きな差はなし）。652例中34例（5.2％）にCHEK2（n＝8）、BRCA1/BRCA2/PALB2（n＝5）、ATM（n＝4）といったDDR遺伝子異常が検出されました。DDR遺伝子変異の有無と腫瘍量や診断時転移の有無といった背景因子の間には関連は見られませんでした。今回のARCHES集団における生殖細胞系列のDDR遺伝子異常の頻度はmCRPCで報告されている頻度（7～12％）（Lozano et al. Br J Cancer 2021、Pritchard et al. N Engl J Med 2016）と比べて低いものでした。KEYNOTE-426 のPFS2（Abstract # 4513）KEYNOTE-426試験（NCT02853331）は転移性のccRCCに対する1次治療としてペムブロリズマブ＋アキシチニブがスニチニブと比較してOS、PFS、ORR等のアウトカムを改善することがすでに報告されています（Rini BI, et al. N Engl J Med. 2019, Powles T, et al. Lancet Oncol. 2020）。今回はいわゆるPFS2（Randomizationから後治療に対する抵抗性獲得までの期間）の解析結果が公表されました。今回の解析におけるフォローアップ期間は42.8ヵ月で、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群の47.2％（204/432）およびスニチニブ群の 65.5％（281/429）が少なくとも1ライン以上の後治療を受けていました。後治療の内訳はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群では82.8％がVEGF/VEGFR阻害薬だったのに対し、スニチニブ群では54.8％がPD-1/PD-L1阻害薬でした。PFS2 はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群で40.1ヵ月だったのに対し、スニチニブ群では27.7ヵ月と前者で有意に良好でした（HR：0.63、95％CI：0.53～0.75）。本結果はIMDC favorable risk、intermediate/poor risk患者別のサブグループ解析においても一貫していました。CheckMate-274の膀胱がんサブグループ解析（Abstract # 4585）CheckMate-274試験（NCT02632409）では、術後再発高リスクの筋層浸潤性尿路上皮がん（膀胱・腎盂・尿管）の術後無再発生存期間（DFS）がアジュバント・ニボルマブ治療によって改善することがすでに報告されています（Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に絞った解析結果が報告されました。全709例中560例がMIBCを有し、279例がニボルマブ、281例がプラセボによる治療を受けていました。12ヵ月時点でのDFSはニボルマブ群で66％、プラセボ群で45％と前者で有意に良好でした。本結果は、年齢・性別・ECOG PS・リンパ節転移の有無・PD-L1発現別のサブグループ解析でも一貫していました。Grade3～4の有害事象の発生率はニボルマブ群で17％、プラセボ群で6％でした。MIBCでも全体集団と同様あるいはより顕著なDFS延長効果が示されたことになりますが、逆に上部尿路腫瘍における結果が気になるところです。EV-301の24ヵ月フォローアップデータ（Abstract # 4516）EV-301試験（NCT03474107） では、化学療法・チェックポイント阻害薬治療後の切除不能尿路上皮がんのOSをエンフォルツマブ・ベドチン（EV）が改善することがすでに報告されています（Powles T, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は24ヵ月の追跡フォローアップデータが公表されました。OSの中央値はEV群で12.91ヵ月、化学療法群で8.94ヵ月と前者が有意に良好でした（HR：0.704、 95％CI：0.581～0.852、1-sided p＝0.00015）。EV群のCR率は6.9％、ORRは41.3％でした。治療関連有害事象発生率は全Gradeで93.9％ vs.91.8％、重篤な治療関連有害事象発生率は 22.6％ vs.23.4％、Grade3以上の治療関連有害事象発生率は両群とも約50％と有意な差を認めませんでした。初回報告とほぼ同様の結果が今回の追跡調査でも確認されたといえます。ATRANTISの最終解析結果（Abstract # LBA4505）ATRANTIS試験（ISRCTN25859465）はプラチナベースの1次化学療法4～8サイクル後に進行を来さなかった転移性尿路上皮がん（mUC）に対するスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性を検証する無作為割り付け第II相試験で主要評価項目はPFSでした。30例がカボザンチニブ群（40mg/日）、31名がプラセボ群に割り付けられました。PFSはカボザンチニブ群で13.7週、プラセボ群で15.8週とOSともに有意差を認めませんでした。また、有害事象は疲労（56.7％ vs.32.2％）、高血圧（43.3％ vs.12.9％）、嘔気（30.0％ vs.19.4％）、下痢（40.0％ vs.6.5％）等が認められました。結論としてこのセッティングにおけるスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性は証明されませんでした。おわりに総じて、本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍領域に関してはすでに初回報告がなされている大規模臨床試験のフォローアップデータやpost-hoc解析の結果がほとんどであり、大きなブレークスルーは乏しかった印象があります。来年はどのような開催形式で、どのような発表がなされるのか楽しみに待ちたいと思います。

　閉経前のエストロゲン受容体陽性乳がんにおいて、2年間の術後補助内分泌療法による20年間のベネフィットが示唆された。STO-5試験（Stockholm tamoxifen randomized trial）の2次解析結果について、スウェーデン・Karolinska InstitutetのAnnelie Johansson氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年7月21日号に報告した。今回の解析では、長期にわたって一定の遠隔再発リスクを有する遺伝学的低リスク患者はタモキシフェンで長期にわたるベネフィットが得られ、早期のリスクを有する遺伝学的高リスク患者はゴセレリンからベネフィットが得られることも示された。なお、ゴセレリンとタモキシフェンの併用は、単剤療法を超える有用性は示されなかったという。　STO-5試験は、1990～97年に閉経前乳がん924例を2年間、ゴセレリン（4週間ごと3.6mg皮下投与）、タモキシフェン（1日1回40mg経口投与）、ゴセレリンとタモキシフェンの併用、補助内分泌療法なし（対照）に割り付けた無作為化比較試験で、今回は2次解析が実施された。無作為化割り付けはリンパ節転移の有無で層別化し、リンパ節転移陽性の459例は標準化学療法（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）に割り付けた。2020年に、原発腫瘍の免疫組織化学的検査（731例）および遺伝子発現プロファイリング（586例）を実施した。また70遺伝子シグネチャーにより、遺伝学的低リスク患者と高リスク患者を同定した。カプランマイヤー解析、多変量Cox比例ハザード回帰、多変量時間変動柔軟パラメトリックモデリングにより、無遠隔再発期間（DRFI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・エストロゲン受容体陽性乳がん584例（年齢中央値47歳）において、ゴセレリン（HR：0.49、95％CI：0.32～0.75）、タモキシフェン（HR：0.57、95％CI：0.38～0.87）、およびその併用（HR：0.63、95％CI：0.42～0.94）は、対照と比較してDRFIを有意に改善した。・ゴセレリンとタモキシフェンの有意な相互作用がみられた（p＝0.016）。・遺伝学的低リスク患者（305例）はタモキシフェンで有意なベネフィットが示され（HR：0.24、95%CI：0.10～0.60）、高リスク患者（158例）はゴセレリンのベネフィットが示された（HR：0.24、95%CI：0.10～0.54）。・遺伝学的高リスク患者において、ゴセレリンにタモキシフェンを追加することによるリスク増加がみられた（HR：3.36、95％CI：1.39〜8.07）。