局所進行子宮頸がん患者において、短期間導入化学療法後に化学放射線療法（CRT）を行うことで、CRTのみの場合と比較して無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が有意に延長したことが、ブラジル、インド、イタリア、メキシコおよび英国の32施設で実施された無作為化第III相試験「INTERLACE試験」で示された。英国・University College Hospital NHS TrustのMary McCormack氏らINTERLACE investigatorsが報告した。局所進行子宮頸がんの標準治療はCRTであるが、再発する患者が依然として多く、転移がんにより死に至る。結果を踏まえて著者は、「この短期間導入化学療法レジメンと7日以内のCRTを現在の標準治療と考えるべきである」とまとめている。Lancet誌2024年10月19日号掲載の報告。6週間のカルボプラチン＋パクリタキセル導入化学療法後のCRT、PFSとOSを評価　研究グループは、18歳以上で新たに診断された局所進行子宮頸がん（FIGO進行期分類［2008年］のリンパ節転移を伴うIB1期、またはIB2期、IIA期、IIB期、IIIB期、IVA期）患者を、導入化学療法＋CRT群（導入化学療法併用群）またはCRT単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子は、施設、病期、リンパ節転移の有無、3次元原体照射（3DCRT）vs.強度変調放射線治療（IMRT）、年齢、腫瘍径、組織型（扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん）であった。　両群とも、CRTは、シスプラチン40mg/m2を週1回5週間静脈内投与と、外部放射線療法（EBRT）（45.0～50.4Gyを20～28分割）および小線源療法で総線量2Gy相当の78～86Gyを達成することとした。導入化学療法併用群では、カルボプラチンAUC2とパクリタキセル80mg/m2を週1回6週間静脈内投与し、7週目からCRTを行った。　主要評価項目は、ITT集団における治験担当医評価によるPFSならびにOSとし、全体の第1種の過誤確率を5％に制御するため階層的検定（固定順序法：PFS→OS）を行った。PFS、OSともに導入化学療法＋CRTで有意に延長　2012年11月8日～2022年11月17日に、適格基準を満たした500例が無作為化された（導入化学療法併用群250例、CRT単独群250例）。患者背景は年齢中央値46歳、354例（71％）がIIB期、56例（11％）がIIIB期で、骨盤リンパ節転移ありが215例（43％）であった。　導入化学療法併用群では、230例（92％）が5サイクルの導入化学療法を完了した。導入化学療法終了からCRT開始までの期間の中央値は7日であった。CRTでシスプラチンの5サイクル投与を完了した患者は、導入化学療法併用群では212例（85％）、CRT単独群で224例（90％）であった。EBRTが実施された患者で小線源療法も受けた患者は、導入化学療法併用群で242例中238例、CRT単独群で231例中224例、計462例（92％）であり、放射線治療期間の中央値は両群とも45日であった。　追跡期間中央値67ヵ月時点で、5年PFS率は導入化学療法併用群で72％、CRT単独群で64％、PFSのハザード比（HR）は0.65（95％信頼区間[CI]：0.46～0.91、p＝0.013）であり、導入化学療法併用群でPFSの有意な延長が認められた。また、5年全生存率は、導入化学療法併用群80％、CRT単独群72％、ハザード比は0.60（95％CI：0.40～0.91、p＝0.015）で、導入化学療法併用によりCRT単独と比較して死亡のリスクが40％減少することが示された。　Grade3以上の有害事象は、導入化学療法併用群で250例中147例（59％）、CRT単独群で250例中120例（48％）が報告された。

東京女子医大新学長に国際医療福祉大の山中寿教授こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。同窓会組織・至誠会と学校法人の不適切な資金支出や、寄付金を重視する推薦入試や人事のあり方などが問題視され、8月に前任理事長が解任された東京女子医大ですが、10月18日に理事会が開かれ、理事会の全理事と監事が辞任、新しい学長には国際医療福祉大の山中 寿教授（70）が選任されました。東京女子医大については、本連載でも「第226回　東京女子医大 第三者委員会報告書を読む（前編）『金銭に対する強い執着心』のワンマン理事長、『いずれ辞任するが、今ではない』と最後に抗うも解任」などで度々書いてきましたが、結局、経営陣は総入れ替えになりそうです。新しく学長に就任した山中氏はリウマチ学の権威で、1983年から東京女子医大に在籍、2003～18年には同大附属の膠原病リウマチ痛風センターなどで教授を務めていました。どういった経緯で山中氏が選ばれたのかは不明ですが、女子医大の内実をよく知り、かつ同大病院の名物センターの一つ、膠原病リウマチ痛風センターを切り盛りしていた実績が買われたのでしょう。山中氏は国際医療福祉大の教授であり、同大関連の医療法人財団順和会山王メディカルセンターの院長でもありました。国際医療福祉大が、厚生労働省官僚の主要“天下り先”であることを考えると、国、厚生労働省の意向も少なからず反映されたのかもしれません。70歳という年齢はやや行き過ぎている感は否めませんが、正常かつ公正な大学運営が行われることを期待したいと思います。供給不足が社会問題化していたアナペイン注に不足解消の兆しさて今回は麻酔薬を巡るトピックを2つ紹介します。まずは、6月以降限定出荷が続き、供給不足が社会問題化していた局所麻酔薬のアナペイン注（一般名：ロピバカイン塩酸塩水和物）ですが、不足解消の兆しが見えてきました。アナペイン注の供給不足については、10月2日付のNHKニュースでも大きく報じられました。同ニュースは、「国立がん研究センター中央病院では、がんの手術にアナペインを使っています。ところが出荷制限でことし6月ごろから減少し始め、8月になってからはほとんど入荷しなくなりました。このため臨床試験や大腸がんの手術に使用を限定しているということです」と報じ、さらに「産婦人科の中には出産の際に麻酔で陣痛を抑える無痛分べんに応じきれなくなることを心配する声も聞かれます」と、市中の産科での混乱も伝えていました。そのアナペイン注ですが、製造販売元のサンドは10月9日、「アナペイン注2mg/mL」について「10月8日、製造所追加の承認を取得いたしました」と、翌9日には「アナペイン注7.5mg/mL」について「10月9日、製造所追加の承認を取得いたしました」と発表しました。いずれも初回出荷に向けた最終確認、調整に入っているとのことです。なお、「アナペイン注10mg/mL」については製造所追加の承認取得の手続きを進めているとのことです。また、福岡 資麿厚生労働大臣は10月8日の閣議後会見で、「アナペイン注」の限定出荷が続いている現状を踏まえ、今年8月に薬事承認されたテルモの後発品が年内にも供給開始される見込みだと説明しました。海外生産のリスクを回避しようと国内生産に切り替えようとしたことが裏目にそもそもなぜ、アナペイン注は供給不足に陥ったのでしょうか。サンドは5月に出した「アナペイン注2mg/mL,7.5mg/mL,10mg/mL（10管、1バッグ）供給に関するお詫びとご案内」で、「製造委託先変更に伴う、逸脱による製造遅延が発生し、調査および品質・安全確保のために製造を停止しております」と理由を説明していました。NHKなどの報道によれば、製造を行っている関連会社が製造所を海外から国内に移そうとしたところ技術移転に時間がかかることが明らかになり、国内製造を延期せざるを得なくなったとのことです。海外で製造される医薬品が海外の工場などの事情で供給不足に陥った事例については、本連載でも「第74回　膵がん治療に欠かせないアブラキサン10月供給停止へ、学会、患者会が他工場製品の緊急承認要望」で取り上げました。このときは、米国の1工場の不具合により、進行膵がんの1次化学療法薬として使われるアブラキサンが供給停止となった問題を取り上げ、海外製造に依存するリスクについて書きました。しかし、今回のアナペイン注は、そうしたリスク回避のため国内生産に切り替えようとしたことが裏目に出たわけです。企業の経営戦略は間違ってはいないものの、詰めが甘かったということでしょう。「逸脱による製造遅延」の「逸脱」って？サンドの「お詫びとご案内」に出てくる「逸脱による製造遅延」の「逸脱」は日常あまり聞かない単語です。これは、「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（通称GMP省令）」で定めた製造手順から「逸脱」しており、製造工場が承認されなかったことを意味します。「アナペイン注2mg/mL」と「アナペイン注7.5mg/mL」については「逸脱」は解決され、製造所の承認も得たとのことなので、現場の医療機関はあとは出荷が軌道に乗るのを待てばいい、ということになります。なお、日本麻酔科学会は「長時間作用性局所麻酔薬が安定供給されるまでの対応について」1）という告知で、日本産科麻酔学会は「理事長メッセージ」2）で、アナペイン注が安定供給されるまでの対応策として、使用の優先順位を策定することやほかの鎮痛方法の検討などを推奨しています。もうしばらくは、学会の提言に従って麻酔薬を使うしかなさそうです。麻酔科学会が配信バラエティ番組で安易にプロポフォールが使われたことを強く非難ところで、日本麻酔科学会は「アナペイン注7.5mg/mL」の製造所追加の承認取得を同学会のサイトで会員に伝えた同じ10月16日、別件の興味深い理事長声明を出しています。「静脈麻酔薬プロポフォールの不適切使用について」と題されたその声明3）は、「10月14日配信開始の番組において、 プロポフォールが内視鏡クリニックを舞台に使用され、何らかの外科的処置を必要としない人物を意図的に朦朧状態にするという内容が含まれていることを知り、深い憂慮を抱いております」として、配信されたバラエティ番組で芸能人に対して安易にプロポフォールが使われたことを強く非難してしています。調べてみると、麻酔科学会が問題視したのは、Amazon Prime Videoで10月14日から配信が始まった番組「KILLAH KUTS（キラーカッツ）」中の1エピソード、「EPISODE2　麻酔ダイイングメッセージ」でした（この項続く）。参考1）長時間作用性局所麻酔薬が安定供給されるまでの対応について／日本麻酔科学会2）理事長メッセージ／日本産科麻酔学会3）静脈麻酔薬プロポフォールの不適切使用について／日本麻酔科学会

　膀胱全摘除術を受ける限局性筋層浸潤性膀胱がん患者において、拡大リンパ節郭清は標準的リンパ節郭清と比較して、無病生存期間（DFS）および全生存期間（OS）を延長しないばかりか、高率の周術期合併症および死亡の発生が認められた。米国・ベイラー医科大学医療センターのSeth P. Lerner氏らSWOG S1011 Trial Investigatorsが第III相多施設共同無作為化試験「SWOG S1011試験」の結果を報告した。NEJM誌2024年10月2日号掲載の報告。主要評価項目はDFS　研究グループは、臨床病期T2（筋層に限局）～T4a（隣接臓器に浸潤）、リンパ節転移は2個以下（N0、N1、N2）の限局性筋層浸潤性膀胱がん患者を、両側標準リンパ節郭清術（両側骨盤内のリンパ節郭清）または拡大リンパ節郭清術（総腸骨リンパ節、坐骨前リンパ節、仙骨前リンパ節の切除を含む）を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　無作為化は手術中に行われ、術前補助化学療法の内容、臨床病期（T2 vs.T3またはT4a）、Zubrod’s パフォーマンスステータススコア（0または1 vs.2［5ポイントスケールで評価、高スコアほど障害が重度であることを示す］）で層別化した。　主要評価項目はDFSとし、OSおよび安全性も評価した。推定5年DFS率は56％ vs.60％　2011年8月～2017年2月に658例が登録され、適格患者592例が拡大リンパ節郭清群（292例）または標準的リンパ節郭清群（300例）に無作為化された。被験者の大多数の病期がT2であり（各群71％）、組織学的サブタイプの混在が認められたのは13％。各群の被験者57％が術前補助化学療法既往であり、大多数（拡大リンパ節郭清群89％、標準的リンパ節郭清群86％）がシスプラチンベースの治療を受けていた。　手術は、米国とカナダの計27施設36人の外科医により行われた。　追跡期間中央値6.1年の時点で、再発または死亡は、拡大リンパ節郭清群で130例（45％）、標準的リンパ節郭清群で127例（42％）報告された。推定5年DFS率はそれぞれ56％、60％であった（再発または死亡のハザード比[HR]：1.10［95％信頼区間[CI]：0.86～1.40］、p＝0.45）。　5年OS率は、拡大リンパ節郭清群59％、標準的リンパ節郭清群63％であった（死亡のHR：1.13［95％CI：0.88～1.45］）。　Grade3～5の有害事象は、拡大リンパ節郭清群で157例（54％）、標準的リンパ節郭清群で132例（44％）発現した。術後90日以内の死亡は、それぞれ19例（7％）、7例（2％）であった。

　日本における胃がん治療は、遠隔臓器やリンパ節への転移がなく、がんの深達度が粘膜層までの場合は内視鏡治療が適応であり、がんが粘膜下層以深に達しているときは通常、外科治療が選択され、手術後の病理組織学的検査の結果で必要に応じて薬物療法が追加されるのが一般的である。なお、術前検査で遠隔臓器への転移がある場合などの切除不能がんには化学療法などの治療法が検討される（日本胃癌学会編『胃癌治療ガイドライン 2021年7月改訂 第6版』）。　一方、欧米諸国における胃がん診療は、わが国と大きく異なっている。医療保険制度の違いから内視鏡検査の適応がまったく異なることから内視鏡的切除が可能な早期胃がんの発見は稀であり、胃がんといえば進行がんが大半を占めている。周術期化学療法や放射線療法に対する考え方も大きく異なっており、わが国のガイドラインでは推奨されていない切除可能な胃がんに対する術前化学療法が、欧米諸国では標準治療となっている。さらに術前・術後の放射線療法に関しては日本では話題にも上がらない治療方針であるが、北米では食道がんと同様に術後化学放射線療法が胃がんの標準治療となっている。さらに今回は、手術可能な食道胃接合部腺がんを含む胃がんに対する術前化学放射線療法の有用性を検討した欧米10ヵ国の国際共同試験の結果が2024年9月のNEJM誌で報告された。　試験の結果、周術期化学療法に術前化学放射線療法を追加した場合、術後の病理組織学的検査による病理学的完全奏効率は有意に高率であったにもかかわらず、全生存期間および無増悪生存期間は改善せず、切除可能な食道胃接合部がんを含む胃がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割は否定的であると考察されている。　日本の消化器内科医や外科医にとっては、放射線治療による直接的な局所効果による術後の病理組織学的改善率が高い結果は当然と思われる。筆者らが「現時点では、切除可能な胃・食道胃接合部がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割はほとんどないが、今後、事後解析で術前化学放射線療法が有効な患者サブグループを特定できれば、将来の臨床試験のデザインに役立つと考えられる」とコメントしている点を考慮すると、この日本と欧米の胃がん診療に対する考え方の違いを理解し熟知しておくことは、国際会議の場において海外の研究者と討論する際に重要と思われる。

レポーター紹介2024年9月13日から17日まで5日間にわたり、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）がハイブリッド形式で開催された。COVID-19の流行以降、多くの国際学会がハイブリッド形式を維持しており、日本にいながら最新情報を得られるようになったのは非常に喜ばしい。その一方で、参加費は年々上がる一方で、今回はバーチャル参加のみの会員価格で1,160ユーロ（なんと日本円では18万円超え）。日本から参加された多くの先生方がいらっしゃったが、渡航費含めると相当の金額がかかったと思われる…。それはさておき、今年のESMOは「ガイドラインが書き換わる発表です」と前置きされる発表など、臨床に大きなインパクトを与えるものが多かった。日本からもオーラル、そしてAnnals of Oncology（ESMO/JSMOの機関誌）に同時掲載の演題があるなど、非常に充実していた。本稿では、日本からの演題も含めて5題を概説する。KEYNOTE-522試験本試験は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を対象とした術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を見た二重盲検化プラセボ対照第III相試験である。カルボプラチン＋パクリタキセル4コースのち、ACまたはEC 4コースが行われ、ペムブロリズマブもしくはプラセボが併用された。病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存（EFS）でペムブロリズマブ群が有意に優れ、すでに標準治療となっている。今回は全生存（OS）の結果が発表された。アップデートされたEFSは、両群ともに中央値には到達せず、ハザード比（HR）：0.75、95％信頼区間（CI）：0.51～0.83、5年目のEFSがペムブロリズマブ群で81.2％、プラセボ群で72.2％であり、これまでの結果と変わりなかった。OSも中央値には到達せず、HR：0.66（95％CI：0.50～0.87、p＝0.00150）、5年OSが86.6％ vs.81.7％と、ペムブロリズマブ群で有意に良好であった（有意水準α＝0.00503）。また、pCRの有無によるOSもこれまでに発表されたEFSと同様であり、non-pCRであってもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。この結果から、StageII以上のTNBCに対してはペムブロリズマブを併用した術前化学療法を行うことが強固たるものとなった。 DESTINY-Breast12試験本試験は脳転移を有する/有さないHER2陽性転移乳がん患者に対するトラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）の有効性を確認した第IIIb/IV相試験である。脳転移を有するアームと脳転移を有さないアームが独立して収集され、主に脳転移を有する症例におけるT-DXdの有効性の結果が発表された。脳転移アームには263例の患者が登録され、うち157例が安定した脳転移、106例が活動性の脳転移を有した。活動性の脳転移のうち治療歴のない患者が39例、治療歴があり増悪した患者が67例であった。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、その他の評価項目として脳転移のPFS（CNS PFS）などが含まれた。脳転移を有する症例のPFS中央値は17.3ヵ月（95％CI：13.7～22.1）、12ヵ月PFSは61.6％と非常に良好な成績であり、これまでの臨床試験と遜色なかった。活動性の脳転移を有するサブグループでも同等の成績であったが、治療歴のないグループでは12ヵ月PFSが47.0％とやや劣る可能性が示唆された。12ヵ月時点のCNS PFSは58.9％（95％CI：51.9～65.3）とこちらも良好な結果であった。安定した脳転移/活動性の脳転移の間で差は見られなかった。測定可能病変を有する症例における奏効率は64.1％（95％CI：57.5～70.8）、測定可能な脳転移を有する症例における奏効率は71.7％（95％CI：64.2～79.3）であった。OSは脳転移のある症例とない症例で差を認めなかった。この結果からT-DXdの脳転移に対する有効性は確立したものと言ってよいであろう。これまで（とくに活動性の）脳転移に対する治療は手術/放射線の局所治療が基本であったが、今後はT-DXdによる全身薬物療法が積極的な選択肢になりうる。 CAPItello-290試験カピバセルチブは、すでにPI3K-AKT経路の遺伝子変化を有するホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）転移乳がんに対して、フルベストラントとの併用において有効性が示され、実臨床下で使用されている。本試験は転移TNBCを対象として、1次治療としてパクリタキセルにカピバセルチブを併用することの有効性を検証した二重盲検化プラセボ対照第III相試験である。818例の患者が登録され、主要評価項目は全体集団におけるOSならびにPIK3CA/AKT1/PTEN変異のある集団におけるOSであった。結果はそれぞれ17.7ヵ月（カピバセルチブ群）vs. 18.0ヵ月（プラセボ群）（HR：0.92、95％CI：0.78～1.08、p＝0.3239）、20.4ヵ月vs. 20.4ヵ月（HR：1.05、95％CI：0.77～1.43、p＝0.7602）であった。PFSはそれぞれ5.6ヵ月vs. 5.1ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.61～0.84）、7.5ヵ月vs. 5.6ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.52～0.95）と、カピバセルチブ群で良好な傾向を認めた。奏効率もカピバセルチブ群で10％程度良好であった。しかしながら、主要評価項目を達成できなかったことで、IPATunity130試験（ipatasertibのTNBC1次治療における上乗せ効果を見た試験で、PFSを達成できなかった）と同様の結果となり、TNBCにおけるAKT阻害薬の開発は困難であることが再確認された。ICARUS-BREAST01試験本試験は抗HER3抗体であるpatritumabにderuxtecanを結合した抗体医薬複合体（ADC）であるpatritumab deruxtecan（HER3-ADC）の有効性をHR+/HER2-転移乳がんを対象に検討した第II相試験である。本試験はCDK4/6阻害薬、1ラインの化学療法歴があり、T-DXdによる治療歴のないHR+/HER2-転移乳がんを対象として行われた単アームの試験であり、主治医判定の奏効率が主要評価項目とされた。99例の患者が登録され、HER2ステータスは約40％で0であった。HER3の発現が測定され、約50％の症例で75％以上の染色が認められた。主要評価項目の奏効率は53.5％（95％CI：43.2～63.6）であり、内訳はCR：2％（0.2～7.1）、PR：51.5％（41.3～61.7）、SD：37.4％（27.8～47.7）、PD：7.1％（2.9～14.0）であった。SDを含めた臨床的有用率は62.6％（52.3～72.1）と、高い有効性を認めた。有害事象は倦怠感、悪心、下痢、好中球減少が10％以上でG3となり、それなりの毒性を認めた。探索的な項目でHER3の発現との相関が検討されたが、HER3の発現とHER3-DXdの有効性の間に相関は認められなかった。肺がん、乳がんでの開発が進められており、目の離せない薬剤の1つである。ERICA試験（WJOG14320B）最後に昭和大学先端がん治療研究所の酒井 瞳先生が発表した、T-DXdの悪心に対するオランザピンの有効性を証明した二重盲検化プラセボ対象第II相試験であるERICA試験を紹介する。T-DXdは悪心、嘔吐のコントロールに難渋することのある薬剤である（個人差が非常に大きいとは思うが…）。本試験では、5-HT3拮抗薬、デキサメタゾンをday1に投与し、オランザピン5mgまたはプラセボをday1から6まで投与するデザインとして、166例の患者が登録された。主要評価項目は遅発期（投与後24時間から120時間まで）におけるCR率（悪心・嘔吐ならびに制吐薬のレスキュー使用がない）とされた。両群で80％の症例が5-HT3拮抗薬としてパロノセトロンが使用され、残りはグラニセトロンが使用された。遅発期CR率はオランザピン70.0％、プラセボ56.1％で、その差は13.9％（95％CI：6.9～20.7、p＝0.047）と、統計学的有意にオランザピン群で良好であった。有害事象として眠気、高血糖がオランザピン群で多かったが、G3以上は認めずコントロール可能と考えられる。制吐薬としてのオランザピンの使用はT-DXdの制吐療法における標準治療になったと言えるだろう。

　男性の乳がんは女性の乳がんと同様の治療戦略で管理されている。今回、中国・空軍軍医大学西京病院のMeiling Huang氏らは、自施設における男性乳がんの臨床病理学的特徴、治療、生存期間について後ろ向きに分析・報告した。American Journal of Men's Health誌2024年9・10月号に掲載。　本研究は2006年8月～2024年3月に西京病院に入院した男性乳がん患者66例を対象とした。データは病院記録と西京病院の乳がんデータベースから収集した。　主な結果は以下のとおり。・男性乳がんの罹患率は2018年から増加傾向にあり、女性乳がん患者よりも高齢であった。・最も多い組織型は浸潤がんで、ホルモン受容体陽性であった。・計62例（93.9％）に修正根治的乳房切除術が施行されていた。・化学療法は39例（59.1％）、内分泌療法は14例（21.2％）、放射線療法は9例（13.6％）に施行されていた。・全生存期間中央値は46.7ヵ月（0.9～184.8ヵ月）で、最新データでは58例（87.9％）が生存している。・生存期間と有意に関連する因子は、年齢（χ2＝3.856、p＝0.050）、エストロゲン受容体（χ2＝10.427、p＝0.005）、分子タイプ（χ2＝10.641、p＝0.031）、p63（χ2＝2.631、p＜0.001）、内分泌療法（χ2＝31.167、p＜0.001）であった。　著者らは「これらの結果は男性乳がんに関する貴重な知見を提供し、標準治療の参考となる」としている。

レポーター紹介2024年9月13日から17日にかけて、ESMO2024がスペインのバルセロナで開催された。肺がん領域でも多くの注目される内容が発表されたが、その中でもとくに現在や近未来の日常臨床に影響を与えそうなものについていくつか紹介したい。すでに報告されているpositive試験のアップデート内容がある一方で、期待された第III相試験のnegativeデータも複数報告されていたことも印象的であった。LBA48：CCTG BR.31試験試験概要BR.31試験は、完全切除された非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する補助療法としてのデュルバルマブの有効性と安全性を評価する第III相二重盲検プラセボ対照試験である。試験デザイン患者は完全切除後に原則プラチナベースの化学療法を受けた後、2：1の割合でデュルバルマブ（20mg/kgを4週ごとに1年間）またはプラセボの投与を受けた。PD-L1発現が25％以上の患者で、EGFRおよびALKの遺伝子変異を持たない患者での無病生存期間（DFS）が主要評価項目であり、副次評価項目として全生存期間（OS）、生活の質（QOL）、および安全性が評価された。結果PD-L1発現が25％以上の患者群では、デュルバルマブを投与された群とプラセボ群でDFSに有意な差は認められなかった。DFS中央値はデュルバルマブ群で69.9ヵ月、プラセボ群で60.2ヵ月であり、ハザード比は0.935（p＝0.642）であった。また、安全性プロファイルは従来の知見と一致しており、重大な有害事象（Grade3/4）の発生率は23.5％であった。結論完全切除後のNSCLC患者に対して、デュルバルマブはDFSの延長に寄与しないことが示された。治療関連有害事象（TRAE）は発生したものの、全体的な安全性は許容範囲内とされた。コメント本試験は、本邦も西日本がん研究機構（WJOG）を介して参加したグローバル試験であり、その結果も注目されたが、結果はnegativeであり残念であった。NSCLCの術後補助療法では、これまでにアテゾリズマブやペムブロリズマブの良好な結果が示されていたが、それらとの結果の違いの原因については明らかではない。デュルバルマブについては後述の術前・術後にデュルバルマブを使用するAEGEAN試験は良好な結果であったため、やはり免疫療法は術後投与よりも術前投与のほうが有利であることが示唆された。LBA49：AEGEAN試験研究概要AEGEAN試験において、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）のクリアランスが術前治療中の病理学的効果および無イベント生存期間（EFS）に与える影響を評価することを目的とした。研究デザインこの研究では、手術可能なNSCLC患者（IIA～IIIB期）が対象となり、デュルバルマブ1,500mgとプラチナベースの化学療法を4サイクル行い、その後、12サイクルのデュルバルマブまたはプラセボを投与した。試験の探索的エンドポイントとして、ctDNAクリアランスと病理学的完全奏効（pCR）、EFSとの関連が評価された。結果ctDNAクリアランスが得られた患者では、pCR率が大幅に改善した。とくに、術前治療4サイクル後にctDNAがクリアされた患者では、EFSが有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.23、p＜0.05）。また、ctDNAクリアランスが得られた患者の5年EFS率は73.4％に達し、予後良好な患者群であることが示された。結論手術可能なNSCLC患者において、術前のctDNAクリアランスはpCRおよびEFSの改善と強く関連しており、治療効果の早期予測指標として有望である。コメントAEGEANレジメンは本邦ではまだ承認されていないが、今後承認が期待されている。ctDNAクリアランスを含めた術前治療後の評価により高率にpCRを予測できるようになれば、術前療法のみで治癒し、手術を必要としない患者も将来的には予測できるようになるかもしれない。また、リキッドバイオプシーにより術後療法の必要性も判断できるようになることを期待したい。1208MO：NEJ034試験試験概要この第III相試験は、特発性肺線維症（IPF）を伴う肺がん患者に対する周術期ピルフェニドン療法の有効性と安全性を評価することを目的とした。ピルフェニドンは抗線維化および抗炎症作用を持つ薬剤であり、術後の急性増悪を予防できるかどうかが検証された。試験デザイン患者は、周術期にピルフェニドンを4週間投与された群と投与されなかった群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、術後30日以内に発生した急性増悪の割合であった。結果ピルフェニドン群で急性増悪の発生率は6.1％、対照群では10.3％と報告されたが、この差は統計学的に有意ではなかった（p＝0.339）。ピルフェニドンの投与が急性増悪の予防に明確な効果を示すことはできなかった。結論日本人患者を対象としたこの試験では、ピルフェニドンが術後の急性増悪を防ぐ効果は示されなかった。コメント本邦における肺がん手術では手術関連死はほとんどなく、世界的にもきわめて良好であるが、間質性肺炎合併肺がん患者においては術後急性増悪が発生するとその致死率は約50％とされているため、本試験の結果は注目されていた。結果はnegativeであり残念であった。間質性肺炎合併肺がん患者に対する、より安全な治療法の開発が期待される。1243MO：JCOG1914試験試験概要この第III相試験は、切除不能な局所進行NSCLCを有する高齢者（75歳以上）に対する週1回のカルボプラチン（CBDCA）＋nab-パクリタキセル（nab-PTX）療法と毎日の低用量CBDCA療法を比較したものである。試験デザイン患者はCBDCA＋nab-PTXまたは低用量CBDCAを放射線療法と併用して投与された。化学放射線療法（CRT）後はデュルバルマブによる維持療法が推奨された。主要評価項目はOSであり、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、奏効率、患者報告アウトカム（PROs）、および安全性が評価された。結果PFSの結果では、1年PFS率はCBDCA＋nab-PTX群で55.5％、低用量CBDCA群で59.0％と報告され、OSに関してもCBDCA＋nab-PTX群で79.6％、低用量CBDCA群で87.3％であり、ともに有意差は確認されなかった。TRAE（Grade3/4）は両群ともに比較的多く報告され、CBDCA＋nab-PTX群での治療関連死も観察された。結論高齢の日本人患者において、CBDCA＋nab-PTX療法は、低用量CBDCA療法に対して優位性を示さなかった。コメント本試験は中間解析の結果、将来的にもCBDCA＋nab-PTX群のOSでの優越性が示される可能性はきわめて低いと判断され、無効中止となった。本邦においては、高齢者に対するcCRTにおいて標準的な化学療法レジメンは引き続き低用量CBDCAということになる。LBA54：MARIPOSA-2試験試験概要この第III相試験は、EGFR遺伝子変異を有する進行NSCLC患者において、オシメルチニブ治療後のアミバンタマブ＋化学療法併用に与える影響を評価することを目的としており、今回はアップデートされたOSが発表された。試験デザイン患者は、アミバンタマブ＋化学療法、または化学療法単独の群に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPFS、副次評価項目としてOS、治療後の症状進行までの時間（TTSP）、治療中断までの時間（TTD）、および安全性が評価された。結果2回目の中間解析では、アミバンタマブ＋化学療法併用群は化学療法単独群と比較してOSの延長傾向が示された（HR：0.73）。また、TTSPやTTDの観点からもアミバンタマブ併用群のほうが優れており、副作用プロファイルは既存のデータと一致していた。結論オシメルチニブ治療後の進行EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者に対して、アミバンタマブ＋化学療法は全体的な生存率を改善し、今後の標準治療の1つとなる可能性がある。コメントMARIPOSA-2試験におけるアミバンタマブ＋化学療法併用群と化学療法単独群の比較について報告された。2回目の中間解析でOSの延長傾向が報告された。オシメルチニブ治療後増悪時の治療選択は課題であり、本レジメンの本邦での承認が期待される。LBA55：MARIPOSA試験（抵抗性メカニズムの解析）研究概要この試験は、進行NSCLC患者に対する1次治療としてのアミバンタマブ＋lazertinibの併用療法と、オシメルチニブ単独療法における獲得抵抗性メカニズムを比較することを目的としている。試験デザインEGFR変異陽性の局所進行または転移のあるNSCLC患者を対象に、アミバンタマブ＋lazertinib群（429例）とオシメルチニブ群（429例）で比較した。主要評価項目はPFSであり、副次評価項目としてOS、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、および安全性が評価された。結果ctDNAを用いたGuardant360 CDx がん遺伝子パネルにより、アミバンタマブ＋lazertinib群とオシメルチニブ群では抵抗性メカニズムの違いが明らかになった。とくに、MET増幅がオシメルチニブ群では9.3％の患者に認められたのに対し、アミバンタマブ＋lazertinib群では1.8％と低かったことが確認された。さらに、EGFRの二次性耐性変異発生率も、アミバンタマブ＋lazertinib群のほうが低かったことが報告された。結論EGFR変異を有する進行NSCLC患者において、アミバンタマブ＋lazertinibはオシメルチニブと比較して、EGFRおよびMETに関連した耐性メカニズムの発生率を有意に低下させた。コメントアミバンタマブの作用機序として期待通りの結果である。とくに、治療前と治療終了時のctDNAの比較により獲得耐性メカニズムを研究した点は興味深い。アミバンタマブ＋lazertinib療法も本邦での承認が期待されている。LLBA81：ADRIATIC試験研究概要ADRIATIC試験は、限局型小細胞肺がん（LS-SCLC）患者を対象に、デュルバルマブ療法の有効性を評価したものである。とくに、cCRTの使用レジメンおよび予防的頭蓋照射（PCI）の影響に焦点を当てた。試験デザイン限局型SCLC患者において、cCRT後にデュルバルマブを投与した群と標準治療を比較した。PCIの使用も含めて、治療後のOSおよびPFSに与える影響が検討された。結果デュルバルマブ併用療法は、cCRT後の生存率を改善することが示されたが、PCIの有無やcCRTの内容にかかわらず、その効果は持続した。TRAE（Grade3/4）は両群で同様に発生し、安全性において大きな差は認められなかった。結論限局型SCLC患者に対するデュルバルマブ併用療法は、標準治療に比べて統計学的に有意な生存利益をもたらした。とくに、PCIの使用にかかわらず良好な結果が示されており、今後の標準治療として採用される可能性がある。コメント現在、限局型SCLCに対して免疫チェックポイント阻害薬は本邦では承認されていないが、ADRIATIC試験の結果により本邦での承認も期待される。今回の内容は限局型SCLCに対する本レジメンの標準的な使用をサポートすることになると考えられる。

　転移/再発のHR+/HER2-乳がんへのサシツズマブ ゴビテカン（SG）の有用性を検討したTROPiCS-02試験において、SGが化学療法に比べ無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に改善したことが報告されているが、本試験にはアジア人患者が3％しか登録されていない。今回、アジア人患者を対象とした無作為化第III相試験（EVER-132-002）で、SGが化学療法と比べPFSおよびOSの有意かつ臨床的意義のある改善を示したことを、中国・Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical CollegeのBinghe Xu氏らが報告した。Nature Medicine誌オンライン版2024年10月1日号に掲載。・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンによる治療を1ライン以上、化学療法を2～4ライン受けたアジア（中国・台湾・韓国）人の患者・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg静注、3週ごと）・対照群：医師選択による化学療法（エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビンから選択）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、BICRによる奏効率（ORR）・奏効期間（DOR）・臨床的有用率（CBR）、安全性、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・2020年12月9日～2022年12月2日にスクリーニングされた485例中、331例がSG群（166例）と化学療法群（165例）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は、患者全体で13.4ヵ月（範囲：0.1～28.7）、SG群で14.5ヵ月（同：1.3～27.8）、化学療法群で12.7ヵ月（同：0.1～28.7）だった。・PFSはSGで改善し（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.87、p＝0.0028）、中央値はSG群が4.3ヵ月、化学療法群が4.2ヵ月だった。・OSもSGで改善し（HR：0.64、95％CI：0.47～0.88、p＝0.0061）、中央値はSG群が21.0ヵ月、化学療法群が15.3ヵ月だった。・ORRはSG群が20％、化学療法群が15％、DOR中央値はSG群が5.3ヵ月、化学療法群が5.2ヵ月だった。・Grade3以上の治療関連有害事象で多かったのは、好中球減少、白血球減少、貧血であった。　著者らは「本試験におけるSG の有効性と安全性はTROPiCS-02 試験の結果と一致しており、アジア人の内分泌療法抵抗性で既治療の転移/再発のHR+/HER2-乳がん患者における新たな治療選択肢としてSGを投与することを支持している」とまとめている。

　未治療の切除可能な早期非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、術前化学療法単独と比較し、術前ペムブロリズマブ＋化学療法と術後ペムブロリズマブ療法を行う周術期アプローチは、3年全生存率が有意に優れ、無イベント生存期間が延長し、安全性プロファイルも良好であることが、カナダ・マギル大学ヘルスセンターのJonathan D. Spicer氏らが実施した「KEYNOTE-671試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年9月28日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　KEYNOTE-671試験は、日本を含む世界189施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年5月～2021年12月に参加者の無作為化を行った（Merck Sharp & Dohmeの助成を受けた）。　年齢18歳以上、未治療の切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLCで、全身状態はECOG PSが0または1の患者を対象とした。　術前にペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後ペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）療法を13サイクル行う群（ペムブロリズマブ群）、または術前にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）を13サイクル投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は2つで、ITT集団における全生存期間（無作為化から全死因による死亡までの期間）および無イベント生存期間（無作為化から、予定された手術を不可能にする局所進行、手術時の切除不能腫瘍の存在、RECIST version 1.1に基づく担当医評価の病勢進行または再発、全死因死亡、いずれかが最初に発生するまでの期間）とした。全生存期間中央値は未到達　797例を登録し、ペムブロリズマブ群に397例（年齢中央値63歳、女性118例［30％］、東アジア人123例［31％］）、プラセボ群に400例（64歳、116例［29％］、121例［30％］）を割り付けた。2回目の中間解析時の追跡期間中央値は36.6ヵ月だった。　Kaplan-Meier法による36ヵ月全生存率は、プラセボ群が64％であったのに対し、ペムブロリズマブ群は71％と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.93、p＝0.0052［片側］）。全生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達であり、プラセボ群では52.4ヵ月であった。　また、無イベント生存期間中央値は、プラセボ群の18.3ヵ月に比べ、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月と延長した（HR：0.59、95％CI：0.48～0.72）。新たな安全性シグナルの出現はない　as-treated集団の解析では、治療関連有害事象はペムブロリズマブ群で97％（383/396例）、プラセボ群で95％（381/399例）に認めた。Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で45％（179例）、プラセボ群で38％（151例）に、重篤な治療関連有害事象はそれぞれ18％（73例）および15％（58例）に発現した。　ペムブロリズマブ群では、死亡に至った治療関連有害事象が1％（4例）（心房細動、免疫介在性肺疾患、肺炎、心臓突然死、各1例）、すべての治療の中止に至った治療関連有害事象が14％（54例）で発生した。免疫介在性有害事象およびインフュージョンリアクションは、ペムブロリズマブ群で26％（103例）にみられた。　著者は、「周術期ペムブロリズマブの効果に関する有益性は、健康関連QOLの長期的な低下を伴わず、新たな安全性シグナルは出現しなかったことである」とし、「これらの知見は、切除可能なStageII～IIIB（N2）NSCLCに対する術前化学療法への周術期ペムブロリズマブの追加は、標準治療の選択肢となる可能性があることを支持するものである」と述べている。

レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。

　切除可能な胃または食道胃接合部の腺がんの治療において、周術期化学療法単独と比較して、周術期化学療法に術前化学放射線療法を追加しても全生存期間および無増悪生存期間は改善せず、治療関連の毒性作用の発現は同程度であることが、オーストラリア・メルボルン大学のTrevor Leong氏らが実施したTOPGEAR試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年9月14日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験の第III相の結果　TOPGEAR試験は、10ヵ国（オーストララシア、カナダ、欧州）の70施設で実施した無作為化第II/III相試験であり、2009年9月～2021年5月に参加者を登録した（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。第II相の結果はすでに公表されており、今回は第III相の最終結果が報告された。　執刀医が切除可能と判定したステージT3またはT4の胃・食道胃接合部腺がん患者を対象とした。被験者を、術前化学放射線療法＋周術期化学療法を受ける群（術前化学放射線療法群）、または周術期化学療法のみを受ける群（対照群）に無作為化に割り付けた。　対照群は、術前と術後にエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）またはエピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビン（ECX）の投与を3サイクル、あるいはフルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル（FLOT）の投与を4サイクル受けた。　術前化学放射線療法群は、対照群の術前化学療法を1サイクル減らして術前化学放射線療法（放射線照射：45Gy/25回/5週、化学療法：フルオロウラシルまたはカペシタビン）を受け、引き続き対照群と同じ術後化学療法を受けた。　主要評価項目は全生存とし、副次エンドポイントは無増悪生存、病理学的完全奏効（グレード1a：遺残腫瘍0％）、毒性作用などであった。病理学的完全奏効率は良好　574例を登録し、術前化学放射線療法群に286例（平均年齢61歳、女性27％）、対照群に288例（60歳、27％）を割り付けた。全体の35％が食道胃接合部がんで、約61％が臨床的にリンパ節転移陽性であり、67％がECFまたはECXを、33％がFLOTを受けていた。手術を受けた患者における断端陰性（R0）の割合は、術前化学放射線療法群が92％、対照群は88％だった。　病理学的完全奏効率は、対照群が8％（18/225例）であったのに対し、術前化学放射線療法群は17％（36/214例）と良好であった（群間差：9％ポイント、95％信頼区間[CI]：2～15）。また、病理学的ステージT1またはT2へとダウンステージした腫瘍を有する患者の割合も、術前化学放射線療法群で高かった（32％ vs.25％）。　追跡期間中央値67ヵ月の時点で、全生存期間中央値は、術前化学放射線療法群が46ヵ月、対照群は49ヵ月であり、両群間に有意な差を認めなかった（死亡のハザード比[HR]：1.05、95％CI：0.83～1.31）。3年全生存率はそれぞれ55％および58％、5年全生存率は44％および46％だった。　無増悪生存期間にも両群間に有意差はなく、術前化学放射線療法群が31ヵ月、対照群は32ヵ月であった（病勢進行または死亡のHR：0.98、95％CI：0.79～1.22）。3年無増悪生存率はそれぞれ47％および48％、5年無増悪生存率は40％および40％だった。術後化学療法を完遂した患者が有意に少なかった　主な毒性作用は、消化器毒性（術前化学放射線療法群28％、対照群25％）と血液毒性（46％、41％）で、両群間で頻度に大きな差はなかった。また、Grade3以上の毒性作用は術前化学放射線療法群で66％、対照群で61％に認めた。　Grade3以上の外科的合併症は、術前化学放射線療法群で18％、対照群で16％にみられた。30日以内の手術関連死は対照群で3例（1％）に、90日以内では術前化学放射線療法群で3例（1％）、対照群で6例（2％）に発生した。　著者は、「術前化学放射線療法の追加により、病理学的完全奏効率と腫瘍のダウンステージの割合が上昇したが、これは全生存期間や無増悪生存期間の改善には結びつかなかった」、また「周術期化学療法単独に比べ術前化学放射線療法＋周術期化学療法は術後化学療法を完遂した患者の割合が低く（56％ vs.66％、p＝0.01）、これが潜在的な生存の改善効果を相殺した可能性がある」と述べ、「現時点では、切除可能な胃・食道胃接合部がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割はほとんどないが、今後、事後解析で術前化学放射線療法が有効な患者サブグループを特定できれば、将来の臨床試験のデザインに役立つと考えられる」としている。

　pMMR（ミスマッチ修復機能正常）およびMSS（マイクロサテライト安定性）の転移大腸がん（mCRC）は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果が低いとされ、現在の1次治療は化学療法と分子標的薬となっている。一方、pMMR/MSS 大腸がんの約15％は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値であり、ICIの感受性がある可能性がある。さらにオキサリプラチンなどの化学療法によって誘導される免疫原性細胞死や、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬による免疫調整によってICIの有効性が高まる可能性もある。　こうした背景から、免疫検査で陽性だった切除不能pMMR/MSS mCRC患者を対象に、1次治療としてのCAPOX＋ベバシズマブにペムブロリズマブを上乗せするレジメンの有効性を評価するPOCHI試験が計画された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）でフランス・ポワティエ大学病院のDavid Tougeron氏が本試験の暫定の解析結果を発表した。・試験デザイン：多施設単群第II相試験・対象：切除不能、未治療のpMMR/MSS mCRC、2つの免疫検査（ImmunoscoreとTuLiS）で少なくとも1つが高値で陽性。PS 0～1・試験群：CAPOX＋ベバシズマブ（7.5mg/kg）＋ペムブロリズマブ（200mg/kg）、3週ごと・評価項目：［主要評価項目］10ヵ月時点での無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］全生存期間（OS）、病勢コントロール率（DCR）、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2021年4月～2024年8月、41施設で196例がスクリーニングされ、36例（18％）が少なくとも1つの免疫スコアが陽性となり、登録された（TuLiSが28例、Immunoscoreが8例［うち両検査陽性が6例］）。解析対象となったのは30例だった。・年齢中央値67歳、男性が63％、ECOG PS 0が87％、患者背景は右側原発腫瘍が40％、RAS変異が63％、肺転移が33％、肝転移が50％などであった。・治療期間中央値は9.5ヵ月、追跡期間中央値は21ヵ月、13例が治療中であった。・PFS、OSのデータは共に未成熟だが、速報値として12ヵ月時点のPFS率は51.5％であり、主要評価項目（10ヵ月時点のPFS率70％以上と設定）は満たされなかった。一方、DCRは100％、ORRは74％（22例）で、うち完全奏効が17％（5例）だった。DoRの中央値は10ヵ月であった。・21例（70％）の患者に少なくとも1つのGrade3～4の治療関連有害事象を認めた。毒性による死亡は認められなかった。治療関連有害事象で薬剤投与が中止された患者は3例（10％）で、うち2例はペムブロリズマブ関連の毒性（溶血性貧血と疲労/食欲不振）だった。・TuLiSスコアとOSのあいだに相関性は認められなかった。　Tougeron氏は「POCHI試験の暫定的な結果は、免疫応答高値のpMMR/MSS mCRC患者に対し、標準レジメンであるCAPOX＋ベバシズマブと併用したペムブロリズマブの良好な安全性プロファイルと高い有効性を示している。17％の完全奏効と100％のDCRという印象的な結果は、今後ランダム化第III相試験でさらに評価する価値がある」としている。

レポーター紹介欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology：ESMO）は臨床腫瘍学の国際学会では米国臨床腫瘍学会（ASCO）と並ぶ最大規模のイベントで、2024年はスペインのバルセロナにおいて9月13～17日の5日間の日程で開催された。ASCOが毎年シカゴで行われるのに対し、ESMOは欧州の各国で開催されるのが参加者のモチベーションにつながっているのか、年々演題の質が上がってきている印象である。2～4日目に最優秀演題の発表としてPresidential Symposiumが設けられ、12演題中泌尿器からは2演題（尿路上皮がんと前立腺がん）が選出された。口演発表は、Proffered PapersとMini Oralsの発表形式があり、日本からHigh grade pT1筋層非浸潤膀胱がんに対するBCG膀胱内注入療法のランダム化比較第III相試験であるJCOG1019試験も報告された。円安の影響（9月13日時点の1ユーロ＝160.88円）で渡航費がかさむ今日この頃、ESMOはオンライン参加で節約をしたが、今年もPractice Changingな話題が豊富だっただけに、「現地参加したかった！」のが本音である。Presidential Symposium#LBA1　Ra223とエンザルタミドの併用療法は骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんのrPFSとOSを延長（PEACE-III試験）A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 （Ra223） and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）: First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3塩化ラジウム223（Ra223）はカルシウム類似物質として骨転移巣を標的とし、崩壊時にα線を放出する放射線内用療法の治療薬で、ALSYMPCA試験において生存期間の延長が示され、日本でも2016年より臨床導入されている。近年は、新規ホルモン薬であるエンザルタミド（ENZ）やアビラテロンなどが転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）治療の主流となり、また非転移去勢抵抗性前立腺がん（m0CRPC）治療においては、アパルタミドやダロルタミドも標準治療となったことから、その使用状況は変化している。PEACE-3試験は、骨転移のあるmCRPC、無症状か軽症状、Performance Status（PS）0～1で臓器転移のない症例を対象とし、Ra223（55kBq/kgの静注、4週ごと、6サイクル）とENZ（160mg経口、連日）の併用と、ENZ単独を比較したランダム化比較第III相試験で、主要評価項目は画像上の無増悪生存（rPFS）であった。骨修飾薬は必須（119例集積後より）としていた。rPFSは片側α＝0.025、β＝0.10とし、ハザード比[HR]＝0.68を検出するのに283イベントを必要とした。主要な副次評価項目として全生存（OS）を設定し、片側α＝0.0034（中間解析）、0.0248（最終解析）でHR＝0.75を検出するのに299イベントを必要とした。Ra223＋ENZ群222例、ENZ群224例が登録され、ドセタキセル既治療は両群約30％、アビラテロン既治療は2～3％、骨以外の病変を有する症例は33～35％であり、バランスがとれていた。観察期間中央値42.2ヵ月時点のrPFS中央値はRa223＋ENZ群で19.4ヵ月、ENZ群で16.4ヵ月（HR：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.87、p＝0.0009）であり、併用群で有意な延長を認めた。OSは80％のイベント数での中間解析であったが、中央値はRa223＋ENZ群で42.3ヵ月、ENZ群で35.0ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.52～0.90、p＝0.0031）であり、有意な延長を認めた。安全性では、治療関連の重篤な有害事象はRa223＋ENZ群で28％、ENZ群で19％とわずかな増加を認めた。とくに注目されていた骨折は5.1％と1.3％、貧血は4.6％と2.2％、好中球減少は4.6％と0％の結果であった。演者のGillessen氏は、この結果によってmCRPCの1次治療の選択肢としてRa223＋ENZが新たなオプションとなった、と締めくくった。日本のRa223の適応症は「骨転移のある去勢抵抗性前立腺がん」であり、本試験の対象患者となっている。CRPCでの新規ホルモン薬は標準治療であり、骨折リスクの増加を考慮してRa223との併用は回避すべき、と考えられてきたが、本試験のように骨修飾薬の併用を徹底すれば、ENZとの併用に関しては比較的安全で有効性も期待できることが読み取れる。日本の臨床現場にとっても日常診療を変える重要な報告であった。Presidential Symposium#LBA5　筋層浸潤膀胱がんに対する術前デュルバルマブ＋化学療法と根治的膀胱全摘術および術後デュルバルマブはEFS、OSを延長（NIAGARA試験）A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer （NIAGARA）筋層浸潤膀胱がんの標準治療は、根治的膀胱全摘術と周術期のプラチナ併用化学療法＋/－術後免疫チェックポイント阻害薬であるが、術前から免疫チェックポイント阻害薬を加えることの意義は検証されていなかった。NIAGARA試験は、シスプラチン適格となる筋層浸潤膀胱がん（cT2-T4aN0/1M0）を対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、根治的膀胱全摘術前にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法4サイクルとGC＋デュルバルマブ4サイクルにランダム化し、試験治療群では術後デュルバルマブを8サイクル行う治療が設定された。2つの主要評価項目として無イベント生存（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）、主要な副次評価項目にOSが設定された。統計計画として、両側α＝0.05が、pCRに0.001、EFSに0.049として割り振られ、いずれかが達成されればPositiveと判断するとされた。EFSが有意の場合、αはリサイクルされOSの検証にあてられる。GC＋デュルバルマブ群は533例、GC群は530例の登録となり、手術はそれぞれ470例、446例で実施された。デュルバルマブの術後療法が開始された383例のうち、終了したのは288例であった。患者背景は、両群にアジア人を30％弱含み、腎機能良好（クレアチニンクリアランス60mL/min以上）はいずれも81％、リンパ節転移陽性例は5～6％であり、両群均等であった。追跡期間中央値42.3ヵ月時点のEFS中央値は、GC＋デュルバルマブ群で「到達せず」、GC群で46.1ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.56～0.82、p＜0.0001）であった。pCR割合は33.8％と25.8％（オッズ比：1.49、95％CI：1.14～1.96、p＝0.0038）で統計学的にNegativeと2022年に報告されていたが、再解析により37.3％と27.5％（オッズ：1.60、95％CI：1.23～2.06、p＝0.0005）と、有意差ありと判断される数値であった。OS中央値は両群ともに「到達せず」であり、2年OSではGC＋デュルバルマブ群で82.2％、GC群で75.2％、HR：0.75（95％CI：0.59～0.93、p＝0.0106）であった。有害事象は、重篤なもので69％と68％と両群に差を認めず、膀胱全摘なしに関連したものは両群ともに1％、手術延期に関連したものは2％と1％であり、術前化学療法（NAC）の増強による悪影響は少ないという結果であった。シスプラチン適格の筋層浸潤膀胱がんにおいては、周術期のGC療法に加えてデュルバルマブを用いることが新たな標準治療と考えられる、とPowles氏は報告した。この報告のディスカッサントはワシントン大学のPetros Grivas氏であり、免疫チェックポイント阻害薬の位置付けの解釈の難しさを指摘した。現在の標準治療である術後ニボルマブ療法の対象は、NAC後はpT2以上の残存腫瘍がある症例である。NIAGARA試験では、pCRとなった3分の1の症例にもデュルバルマブの術後療法が行われているため、バイオマーカーによる追加検討を求めた。とはいえ、NIAGARA試験は日本も参加して行われた第III相試験であり、近い将来薬剤承認が認められれば、日常診療が刷新されるだろう。Proffered Paper session#LBA73　免疫療法を含む1～2ライン既治療の転移のある腎細胞がんに対するニボルマブ＋tivozanib併用療法はPFS、OS延長を示せず （TiNivo-2試験）Tivozanib-nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma （RCC） following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor （ICI）: Results of the phase III TiNivo-2 studytivozanib（Tiv）は経口血管新生阻害薬であり、ニボルマブ（Niv）との併用は第I/II相試験で有効性と安全性が確認されている。TiNivo-2試験は、免疫チェックポイント阻害薬既治療で、転移のある腎細胞がんを対象にTiv＋Niv併用療法とTiv単剤とを比較したランダム化比較第III相試験である。併用療法では、Tivは0.89mgを3週間内服1週間休薬としNiv 480mg静注と併用し、単独療法ではTiv 1.34mgを3週間内服1週間休薬で投与するデザインであり、主要評価項目は中央判定のPFSであった。Tiv＋Niv群は171例、Tiv群には172例が登録され、患者背景は年齢中央値63～64歳、アジア人は含まれず、IMDCリスク分類はFavorable/Intermediate/Poorが18/66～67/16％、既治療ライン数は1/2Lが61～65/35～39％でありバランスがとれていた。PFS中央値はTiv＋Niv群で5.7ヵ月、Tiv群で7.4ヵ月、HR：1.10（95％CI：0.84～1.43）、p＝0.49であり、有意差を認めなかった。OS中央値は17.7ヵ月と22.1ヵ月、HR：1.00（95％CI：0.68～1.46）、p＝0.9868であった。Tiv＋Niv群とTiv群の有害事象（All grade）は、倦怠感で29％と40％、下痢で30％と36％、嘔気で16％と28％、甲状腺機能低下症で9％と15％であり、血管新生阻害薬の用量による有害事象がTiv群に多く発現していた。Tiv＋Niv群に多かったのは、貧血（17％と9％）と掻痒症（16％と6％）であった。Choueiri氏は、TiNivo-2試験はアテゾリズマブ＋カボザンチニブとカボザンチニブを比較したCONTACT-03試験と同様にNegativeな結果であったことから、2次治療がPD-1抗体であっても免疫チェックポイント阻害薬の継続使用は勧められない、と締めくくった。本試験の対象症例の詳細を確認すると、「1～2ライン以内に免疫チェックポイント阻害薬使用歴があり、前治療から6ヵ月以内の症例」が適格となっていた。日常診療では、再発リスクの高い限局性腎がん術後はペムブロリズマブで1年間術後治療を行うのが標準となっている。再発後の治療選択肢として、「免疫チェックポイント阻害薬を用いるべきかどうか」は重要な臨床疑問であったが、本試験とCONTACT-03試験の結果から、重要なのは免疫チェックポイント阻害薬ではなく血管新生阻害薬の単剤を十分量で用いることである、と結論付けてもよさそうである。Mini Oral Session#LBA68　転移性去勢感受性前立腺がんに対するダロルタミド＋ADTはrPFSを延長 （ARANOTE試験）Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy （ADT） in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） from the phase III ARANOTE trial転移のある去勢感受性前立腺がん（mHSPC）の1次治療は、ARASENS試験においてドセタキセル（DTX）＋アンドロゲン除去療法（ADT）と比較し、ダロルタミド（Daro）＋DTX＋ADTがOS延長を示したことから、日本でも承認され日常診療で使用されている。ESMO2024で発表されたARANOTE試験は、同じmHSPCを対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、プラセボ＋ADTとDaro＋ADTを比較するデザインとなっている。主要評価項目は中央判定のrPFSであった。Daro＋ADT群とプラセボ＋ADT群に2：1にランダム化され、それぞれ446例と223例が登録され、アジア人（日本は含まれず、中国とインドが主体）は両群に約30％含まれていた。腫瘍量はHigh-volumeが約70％、de-novo転移の症例が71～75％であり、バランスのとれた患者背景であった。rPFS中央値は、Daro＋ADT群で「到達せず」、プラセボ＋ADT群で25.0ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。サブグループ解析では、High-volume/Low-volumeでのHRはそれぞれ0.60（95％CI：0.44～0.80）/0.30（95％CI：0.15～0.60）であり、点推定値はLow volumeで小さい結果となった。有害事象は、明らかに併用療法で増強するものは認められなかった。これらの結果から、Saad氏は、DTXを使用しないDaro＋ADTもmHSPCの標準治療の1つであると結論付けた。ARANOTE試験は日本が含まれなかった試験ではあるが、日本のダロルタミドの保険適用も変更されることを期待したい。とはいえ、High-volume症例にはDaro＋DTX＋ADTとすべきかDaro＋ADTでよいのか、回答可能な臨床試験は行われておらず、日常診療には解決しない疑問が残っている。

　武田薬品は2024年9月24日、VEGFR1/2/3選択性の経口チロシンキナーゼ阻害薬フルキンチニブ（商品名：フリュザクラ）について、「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能又は効果として、厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表。　今回の承認は主に、米国、欧州、日本およびオーストラリアで実施された国際共同第II相FRESCO-2試験の結果に基づいている。　同試験では、転移を有する既治療の大腸がん患者を対象としてフルキンチニブ＋ベストサポーティブケア（BSC）群とプラセボ＋BSC群を比較検討した。結果、有効性の主要評価項目および重要な副次評価項目はすべて達成し、前治療の種類にかかわらず、フルキンチニブ投与患者で一貫したベネフィットが示された。投与中止に至る有害事象の発現率は、プラセボ＋BSC群の21％に対し、フルキンチニブ＋BSC群は20％であった。

　妊娠・出産を希望するホルモン受容体陽性早期乳がん患者における、これまでで最大規模の前向きコホート研究で、内分泌療法を中断して出産した女性の約3分の2が母乳育児をしており、短期的には母乳育児の乳がん無発症期間（BCFI）への影響は認められないことが明らかになった。イタリア・European Institute of OncologyのFedro A. Peccatori氏が、POSITIVE試験の副次評価項目についての結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　POSITIVE試験は、乳がんStageI～IIIで術後補助内分泌療法期間が18～30ヵ月の、妊娠を希望する42歳以下の女性を対象として行われた。2014年12月～2019年12月に1ヵ月以内に内分泌療法を中止した女性が組み入れられ、3ヵ月間のウォッシュアウト期間、妊娠・出産（±母乳育児）のための最大2年までの休薬期間を経て内分泌療法を再開した。　主要評価項目は乳がん無発症期間（BCFI）で、追跡期間中央値41ヵ月において、術後補助内分泌療法を一時的に中断しても、短期の乳がん再発リスクは増加しなかったことがすでに報告されている（3年時のBCFIイベント発生率：中断群8.9％ vs.対照群9.2%、絶対群間差：－0.2％、ハザード比：0.81［95％信頼区間：0.57～1.15］）。今回は、重要な副次評価項目の母乳育児に関するアウトカムについて結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・POSITIVE試験に組み入れられた518例のうち、317例が1人以上の生児を出産した。うち両側乳房切除を受けていないのは313例で、196例（62.6％）が母乳育児を行った。・196例のベースライン特性は、35歳以上が62.7％を占め、初産が83.6％、pN0の症例が67.8％、化学療法歴ありが57.6％であった。・196例中130例（66.3％）が乳房温存術を受けており、66例（33.6％）が片側乳房切除術を受けていた。・母乳育児の頻度は、35歳以上（67.6％ vs.55.7％）、初産（66.4％ vs.48.5％）、乳房温存術を受けた女性（77.8％ vs.45.2％）で高かった。・授乳期間の中央値は4.4ヵ月（0～24.2ヵ月）で、37.1％は6ヵ月以上、12.8％は12ヵ月以上、1.5％は24ヵ月以上授乳していた。・追跡期間中央値41ヵ月において、全体で9件のBCFIイベント（3件の局所再発含む）が発生した。12ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群1.1％ vs.非授乳群1.9％、24ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群3.6％ vs.非授乳群3.1％であった。　Peccatori氏はより長期の追跡調査が必要としたうえで、今回の結果は妊娠や出産を希望する患者にとって重要な意味を持つとし、母乳育児に関するカウンセリングを個別の支援に組み入れていく必要があるとした。

　StageII/IIIの高リスクHER2-乳がんの術前療法において、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）単独治療で始める3ブロックの逐次治療戦略により、38.1％で病理学的完全奏効（pCR）を達成し、その約半数がDato-DXd単独治療後に達成したことが第II相I-SPY2.2試験で示された。また、ホルモン受容体（HR）・免疫反応・DNA修復欠損（DRD）がすべて陰性のサブタイプでpCR率が対照群を上回ったという。米国・University of Alabama at BirminghamのKatia Khoury氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。本結果はNature Medicine誌オンライン版2024年9月14日号に同時掲載された。　I-SPY2.2試験は、外科的切除時のpCR達成のために術前療法を個別化・最適化することを目的とし、反応予測サブタイプ（RPS）に基づいて治療ブロックを割り当て、ブロックAでは新規薬剤を投与、ブロックBとCでは従来の標準療法を行う連続多段階ランダム割り付け試験である。治療は標準療法とマッチングされ、RPSは免疫療法の有用性、DRD、HRの有無、HER2の有無により分類された。　本試験の適格患者は、70遺伝子シグネチャー（MammaPrint）で高リスクのStageII/IIIのHER2-乳がんである。Dato-DXdアームにおける治療は、ブロックAではDato-DXdを3週ごと4サイクル静注、ブロックBはタキサンを含む化学療法（±ペムブロリズマブ）、ブロックCはアントラサイクリンを含む化学療法（±ペンブロリズマブ）とした。ブロックAまたはBの終了時にpCRが予測された患者は手術に移行し、予測されない場合はブロックB±ブロックCに進む。予測残存腫瘍量の評価のために治療への反応を乳房MRIと生検で評価し、治療方針は担当医師が決定した。主要評価項目はpCRで、以前のI-SPYデータから得られた各サブタイプの対照群と比較した。　ASCO2024ではブロックAの結果が報告され、今回はDato-DXdアーム全体の結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・2022年6月～2023年9月に103例がDato-DXd群に無作為に割り付けられた。・年齢中央値は46歳、腫瘍サイズ5cm以上が29％、リンパ節転移ありが64％、トリプルネガティブが48.5％、免疫+が45％であった。・pCRを達成したのは全体で38.1％（37例）で、ブロックA後に達成したのは18例、ブロックB後は13例、ブロックC後は6例であり、48.7％がブロックAのみで達成した。・感度分析において、すべて陰性（HR-/免疫-/DRD-）のサブタイプでDato-DXd のpCR率が対照群を上回った。その他のサブタイプでは上回らなかったが、治療戦略に従った患者のpCR率は対照群と同様であった。・ブロックAで最も多かった有害事象は、悪心、疲労、発疹であった。口内炎と眼毒性はそれほど多くはなく、ほとんどが低Gradeだった。

　エーザイは2024年9月24日、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）選択的チロシンキナーゼ阻害薬タスルグラチニブ（商品名：タスフィゴ）が、日本における「がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌」の効能・効果で製造販売承認を取得したと発表した。　同剤は厚生労働省より希少疾病用医薬品に指定されており、2023年12月に製造販売承認申請を行っていた。今回の承認は日本と中国で実施した多施設共同非盲検単群臨床第II相試験（201試験）などの結果に基づいたもの。　201試験では、ゲムシタビン併用化学療法による前治療歴のある切除不能進行または転移のあるFGFR2遺伝子陽性胆管がん患者63例が登録され、主要評価項目として奏効率（ORR）、副次評価項目として安全性などが評価された。同試験におけるタスルグラチニブの独立画像判定によるORRは30.2％で、主要評価項目を達成した。タスルグラチニブの主な有害事象（Treatment-emergent adverse events）は高リン血症（81.0％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（44.4％）、下痢（36.5％）、AST増加（31.7％）、ALT増加（28.6％）、口内炎（25.4％）であった。　日本における胆道がんの患者数は約2.2万人と推計され、5年相対生存率は約25％と膵臓がんに次いで予後不良とされる。薬物療法の選択肢も限られ、アンメット・メディカルニーズの非常に高い疾患である。FGFR2融合遺伝子は胆道がんの15～30％を占める肝内胆管がんの約14％に認められている。　同適応に係るFGFR2融合遺伝子を検出するコンパニオン診断薬としては日本ステリの「AmoyDx FGFR2 Gene Break-apart FISH プローブキット」が2024年8月に承認されている。

　StageII/IIIの高リスクHER2-乳がんの術前療法において、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）＋デュルバルマブで始める3段階の逐次治療戦略により、50％で病理学的完全奏効（pCR）を達成したことが第II相I-SPY2.2試験で示された。免疫療法に反応する免疫反応陽性サブタイプでpCR率が最も高く、標準化学療法なしで50％以上、アントラサイクリンなしで90％以上がpCRを達成した。また、ホルモン受容体（HR）・免疫反応・DNA修復欠損（DRD）がすべて陰性のサブタイプでpCR率が対照群を上回ったという。米国・Columbia University Vagelos College of Physicians and SurgeonsのMeghna S. Trivedi氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。本結果はNature Medicine誌オンライン版2024年9月14日号に同時掲載された。　I-SPY2.2試験は、外科的切除時のpCR達成のために術前療法を個別化・最適化することを目的とし、反応予測サブタイプ（RPS）に基づいて治療ブロックを割り当て、ブロックAでは新規薬剤を投与、ブロックBとCでは従来の標準療法を行う連続多段階ランダム割付試験である。治療は標準療法とマッチングされ、RPSは免疫療法の有用性、DRD、HRの有無、HER2の有無により分類された。　本試験の適格患者は、70遺伝子シグネチャー（MammaPrint）で高リスクのStageII/IIIのHER2-乳がんである。Dato-DXd＋デュルバルマブアームにおける治療は、ブロックAではDato-DXd 6mg/kg＋デュルバルマブ1,120mgを3週ごと4サイクルまで静注、ブロックBはタキサンを含む化学療法±ペムブロリズマブ、ブロックCはアントラサイクリンを含む化学療法±ペンブロリズマブとした。ブロックAまたはBの終了時にpCRが予測された患者は手術に移行し、予測されない場合はブロックB±ブロックCに進む。予測残存腫瘍量の評価のために乳房MRIと生検で治療への反応を評価し、治療方針は最終的に担当医師が決定した。主要評価項目はpCRで、以前のI-SPYデータから得られた各サブタイプの対照群と比較した。　ASCO2024ではブロックAの結果が報告され、今回はDato-DXd＋デュルバルマブアーム全体の結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・2022年9月～2023年8月に106例がDato-DXd＋デュルバルマブ群に無作為に割り付けられた。・年齢中央値は50.5歳で、免疫+のサブタイプが47例と最も多く、うち3分の1（17例）がHR+だった。・pCR率は、HR+/免疫-/DRD-および免疫-/DRD+のサブタイプでは対照群を上回らなかったが、すべて陰性（HR-/免疫-/DRD-）のサブタイプでは対照群を有意に上回った。・一方、pCRの達成時期をみると、pCRを達成した53例（50％）のうち、ブロックA後が25例、ブロックB後が22例、ブロックC後が6例であった。・免疫+およびトリプルネガティブのサブタイプで高いpCR率（順に79％、62％）を示し、どちらのサブタイプもこのうち54％がブロックAで達成し、92％がブロックBまでに達成した。・Dato-DXd＋デュルバルマブ併用で報告された毒性プロファイルは先行研究と一致しており、全ブロックにおける免疫関連有害事象もこれまでの結果と一致していた。・高血圧既往のある70歳の参加者1例がブロックBで心停止により死亡した。

　転移のある未治療の大腸がん患者には、年齢や遺伝子変異の有無などに応じて多様な併用療法が使われており、最適な個別化が課題となっている。WJOG9216G/RECAST試験は同患者を対象に、現在は2次治療以降で使われている分子標的薬ラムシルマブを1次治療として用い、併用療法としてFOLFIRIとFOLFOXIRIを比較した国内ランダム化第II相試験である。すでに奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）が同等だったことが報告されているが、2024年9月13～17日に行われた欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において、静岡県立静岡がんセンターの山崎 健太郎氏が本試験の全生存期間（OS）のデータを発表した。・試験デザイン：第II相ランダム化比較試験・対象：手術不適、化学療法未治療の局所再発/転移大腸がん、PS 0～1・試験群：　アームA：ラムシルマブ＋FOLFIRI（イリノテカン、ロイコボリン、5-FU）、PDまたは許容できない毒性が出るまで2週ごと継続　アームB：導入療法としてラムシルマブ＋FOLFOXIRI（イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、5-FU）を8サイクル実施後、維持療法としてラムシルマブ＋5-FU＋ロイコボリン、PDまたは許容できない毒性が出るまで2週ごと継続・評価項目：［主要評価項目］ORR［副次評価項目］OS、PFS、8週時点でのETS（Early Tumor Shrinkage）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2017年6月～2020年9月に、122例が割り付けられた（アームA：59例、アームB：63例）。肝臓限局性病変（32％/19％）を除き、患者特性はバランスが取れていた。・追跡期間中央値はアームAが42.1ヵ月でアームBが40.4ヵ月、OS中央値はアームAが32.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.8～36.5）でアームBが28.2ヵ月（95％CI：21.9～31.2）、ハザード比[HR]1.58（95％CI：1.03～2.41、p＝0.003）と、アームBが劣る結果だった。・次治療として、R0切除（A/B群で19/11％）、放射線療法（12/16％）、化学療法（98/91％）が実施された。2次治療として化学療法を受けた患者は、アームAではFOLFOX＋ベバシズマブ（45％）が最多、アームBではFOLFIRI＋ラムシルマブ（26％）が最多だった。・アームA/Bを合わせたバイオマーカー解析では、治療後のIL-8値が中央値より高い患者は、低い患者と比較してOSが短かった（29.3ヵ月vs.31.6ヵ月、HR：0.60、p＝0.049）。また、治療前から2サイクル目にかけてヘパリン結合性上皮成長因子（HB-EGF）レベルが上昇した患者は、低下した患者と比較して全生存期間が長かった（34.3ヵ月vs.28.2ヵ月、HR：1.78、p＝0.024）。　山崎氏は「WJOG9216試験では、転移のある大腸がんに対する1次治療として、FOLFOXIRI＋ラムシルマブ併用療法は、FOLFIRI＋ラムシルマブ併用療法と比較して、OS、ORR、PFSの観点で優位性は示されなかった」と結論付けた。

　75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象の発現を増加させたことが報告されている1）。本研究の詳細な解析が実施され、PD-L1低発現（TPS 1～49％）かつ肺免疫予後指標（LIPI：Lung Immune Prognostic Index）が中間/不良の集団では、ICI＋化学療法がICI単剤と比較してPFSとOSを改善したことが報告された。本庄 統氏（札幌南三条病院 呼吸器内科）が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において本研究結果を発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR遺伝子変異ALK融合遺伝子を有する患者は除外）・評価項目：OS、PFS、安全性など　今回は、ICI＋化学療法またはICI単剤で治療を開始したPD-L1陽性（TPS≧1％）のNSCLC患者をPD-L1高発現（TPS≧50％）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）に分けて解析した。また、対象患者をLIPI良好（好中球/リンパ球比［NLR］≦3かつLDHが基準値上限以下）、中間（NLR＞3またはLDHが基準値上限超）、不良（NLR＞3かつLDHが基準値上限超）に分類した。　今回報告された主な結果は以下のとおり。・解析対象患者（600例）の内訳は、PD-L1高発現61％（364例）、PD-L1低発現39％（236例）であり、LIPI良好40％（238例）、LIPI中間/不良60％（362例）であった。・PD-L1低発現かつLIPI中間/不良の集団において、OS中央値はICI＋化学療法群18.3ヵ月、ICI単剤群8.6ヵ月であり、ICI＋化学療法群がOSを改善した（ハザード比[HR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.36～0.86）。・PD-L1低発現かつLIPI中間/不良の集団において、PFS中央値はICI＋化学療法群7.8ヵ月、ICI単剤群3.3ヵ月であり、ICI＋化学療法群がPFSも改善した（HR：0.56、95％CI：0.39～0.81）。・PD-L1低発現かつLIPI良好の集団では、ICI＋化学療法群のOS（HR：1.66、95％CI：0.82～3.36）、PFS（同：1.18、0.71～1.95）の改善は認められなかった。・PD-L1高発現の集団では、LIPIによるICI＋化学療法群とICI単剤群のPFS、OSの違いはみられなかった。　本研究結果について、本庄氏らの研究グループは「高齢のNSCLC患者へのICI治療において、化学療法の併用のベネフィットが得られる患者の特定にLIPIが有用である可能性が示唆された」とまとめた。