体重増加は抗うつ薬の一般的な副作用であるが、特定の抗うつ薬は他の抗うつ薬よりも体重を増加させやすいことが、新たな研究で明らかになった。この研究では、例えば、ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（NDRI）のブプロピオン使用者は、最も一般的な抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のセルトラリン使用者よりも体重増加のリスクが15％低いことが示されたという。米ハーバード・ピルグリム・ヘルスケア研究所のJason Block氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に7月2日掲載された。　本研究の背景情報によると、抗うつ薬は米国の成人に最もよく処方されている薬剤の一つで、約14％が抗うつ薬を使用しているという。抗うつ薬の使用により頻発する副作用は体重増加である。体重増加は、使用患者の代謝面の健康に長期にわたる影響を及ぼすのみならず、処方された抗うつ薬の使用中止の原因となり、それが不良な臨床アウトカムにもつながり得る。　今回の研究対象者は、米国の8件のヘルスシステムの電子健康記録（対象期間2010〜2019年）から抽出した、抗うつ薬による治療を開始した18歳から80歳までの患者18万3,118人である。抗うつ薬は、SSRIのセルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、NDRIのブプロピオン、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）のデュロキセチン、ベンラファキシンの8種類が対象とされた。抗うつ薬の使用開始から6カ月後の体重の変化が、セルトラリンとの比較で検討された。　その結果、エスシタロプラム、パロキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム使用者ではセルトラリン使用者に比べて体重が有意に増加しており、セルトラリン使用者との平均差は同順で、0.41kg、0.37kg、0.34kg、0.17kg、0.12kgであった。フルオキセチン使用者とセルトラリン使用者の間に体重増加について有意差は認められず（平均差−0.07kg）、ブプロピオン使用者ではセルトラリン使用者に比べて体重が有意に減少していた（平均差−0.22kg）。また、ベースラインから5％以上の体重増加のリスクは、セルトラリン使用者に比べてエスシタロプラム、パロキセチン、デュロキセチンの使用者では10〜15％上昇していたのに対し、ブプロピオン使用者では15％低下していた。　Block氏は、「われわれの研究では、ブプロピオンのような一部の抗うつ薬は、他の抗うつ薬に比べて体重を増加させにくいことが明らかになった」と述べている。　さらにBlock氏は、「患者やその臨床医が特定の抗うつ薬を選択する理由はいくつかあるが、体重増加はしばしば患者が服薬を中止する原因となる重要な副作用だ。よって、患者と臨床医は、自分のニーズに最も合う抗うつ薬を選択する理由の一つとして、体重増加を考慮してもよいのではないか」と研究所のニュースリリースで述べている。

　日本の臨床現場における食道扁平上皮がんは、発見される時期により予後が大きく異なる疾患である。内視鏡検査によりStage0やIの早期段階で発見されると、外科的手術や化学放射線治療ではなく侵襲の少ない内視鏡的切除により完治する可能性が高い疾患であるが、一方、StageII以上の進行がんになると、化学療法や放射線療法および外科的手術を含む集学的治療を行っても予後が悪い疾患となる。したがって、進行がんの予後に関しては外科的手術に先立つ術前治療の有効性が重要となっている。　今回、術前治療としてわが国の標準治療である2剤併用化学療法（A群、CF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン）と欧米における標準治療である2剤併用化学療法＋放射線療法（B群、CF＋RT療法）およびC群として3剤併用化学療法（DCF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン＋ドセタキセル）を加えた3群の有用性と安全性を比較検証するオープンラベルの多施設共同臨床試験（RCT）が施行された結果、C群の3年生存率がA群やB群と比較して統計学的に有意に延長することが2024年6月のLancet誌に掲載された。なお、3年後に生存している患者の割合は、A群が62.6％、B群が68.3％に対して、C群が72.1％であった。　本研究の対象患者はStageIII、すなわち、がんが食道外に進展してリンパ節に転移を認める場合や周囲臓器に進展しているが転移を認めない症例であり、最近の疫学調査によると現在の5年生存率35％程度の改善が期待できる。この結果、進行食道扁平上皮がんに対する術前補助治療に関するガイドラインにおいて、標準治療とされている2剤併用化学療法＋放射線治療に代わって3剤併用療法が新たな標準治療となるものと思われる。　今回の臨床研究は国立がん研究センター（NCC）のJCOGが主導して行われたものであるが、世界の食道がん診療ガイドラインに影響を与える大きなインパクトを有するものであり、がん治療に関して免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法や臓器温存療法の分野においても、わが国からのさらなるエビデンスの創出が期待できる。　さいごに、本研究をはじめとしてがんに対する臨床試験の対象症例は20歳から75歳の患者に限定されているが、高齢化が著しい実臨床からみると75歳以上の高齢者を含めた検討が必要と思われる。

安藤 雄一 氏（教授）満間 綾子 氏（病院講師）近藤 千晶 氏（病院助教）宮井 雄基 氏（医員）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴化学療法部では、腫瘍内科の診療とともに、外来化学療法室の運用、がんゲノム医療外来、診療科横断的なカンファレンスやコンサルテーション対応、化学療法レジメンの整備、緩和ケアチームの活動、がん診療連携拠点病院の事業、そしてがん薬物療法の実践的な教育などに取り組んでいます。いずれも日頃からの各診療科や部門との連携によって、初めて実践できるものです。専用病床では、新規抗がん薬の治験や稀ながんや重篤な合併症をもつ患者さんの診療を行っています。名大病院は「臨床研究中核病院」、「がんゲノム医療中核拠点病院」に選定されており、それらの関連事業においても化学療法部は重要な役割を果たしています。昨年度から開始されている文部科学省「次世代のがんプロフェッショナル養成プラン（がんプロ）」では、がん医療を担う大学院生や専門医療人材の養成に取り組んでいます。毎朝行われる多職種カンファレンス同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力外来化学療法室では、小児から高齢者まで外来で抗がん薬の点滴投与を受けるすべての患者さんに対応しています。殺細胞性抗がん薬はもちろん、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬など臓器横断的に使用されるレジメンが増える中で、多彩な副作用をうまくコントロールすることが求められています。担当医だけでなく、今までがん医療と関連が少なかった分野の専門医や多職種との連携、地域との連携など院内外でのチーム医療が重要です。腫瘍内科学のオンザジョブトレーニングを通して科学的で適切ながん薬物療法を実践できる環境です。外来化学療法室での処置医局の雰囲気、魅力医局では大学院生から医員、教員まで、多様なバックグラウンドをお互いに尊重しながらそれぞれの特色を活かした診療や学術活動を行っています。今後のキャリアパスを考える上で、ロールモデルを見つけることもできますし、迷いが生じた時にはさまざまな経験に基づいたアドバイスを得ることが可能です。これまでの経歴大学卒業後、市中病院で初期研修を行いました。研修終了後の進路として腫瘍に加え、アレルギー、感染など多様な分野が含まれるという理由で呼吸器内科を選択しました。各分野の疾患の診療を通じて難治である進行肺がんの化学療法、中でも分子標的薬に興味を持ち、がん薬物療法専門医を取得するとともに、大学院で学びました。このような経歴もあって、現在はがん種横断的にがんゲノム医療に関わり、化学療法部での仕事・診療とともに名大病院のがん遺伝子パネル検査とエキスパートパネルの運営を行っています。今後のキャリアプランがんの性質を知り、がん患者さんの化学薬物療法の選択肢を広げるためのがんゲノム医療は、2019年の保険診療開始から常に状況が変化しています。がんゲノム医療を多くの患者さんに届け、また名大病院内や地域のがんゲノム医療の普及のための活動、研究を続けたいと考えています。これまでの経歴初期研修を終えたのち、大学院入学とともに入局しました。基礎と臨床の両方を学ぶため、横断的ながん薬物療法の臨床経験を積みながらがん薬物療法専門医を取得する一方で、腫瘍病理学でがんの間質に多く存在するがん関連線維芽細胞に注目し、これらが免疫治療の効果にどう影響するかについての基礎研究にも励んでいます。現在学んでいること治療法の最新動向の把握や有害事象への対応法だけでなく、腫瘍学以外の分野も含めて幅広い知識を日頃から学んでいます。最近は、定量的解析手法の習得に注力しています。具体的には、大規模オミクスデータを解析する手法や高度な統計手法を学び、実際に臨床データや実験データの高精度な解析に応用しています。今後のキャリアプラン海外留学など異なる文化圏での仕事や、他分野の研究者と接することで、視野を広げたいと考えています。この過程で目標が変わる可能性もありますが、現時点では、まだ治療法が少ない、あるいは治療薬開発への機運が乏しい、稀な悪性腫瘍の治療実績の改善に貢献できる医師・医学研究者となることを目指しています。名古屋大学医学部　化学療法学（附属病院化学療法部）住所〒466-8560　愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65問い合わせ先chemo-sec@med.nagoya-u.ac.jp医局ホームページ名古屋大学医学部附属病院化学療法部専門医取得実績のある学会日本臨床腫瘍学会日本緩和医療学会日本人類遺伝学会日本内科学会　など研修プログラムの特徴（1）臓器横断的な臨床腫瘍学のトレーニングが可能（2）がん薬物療法学、緩和ケア、ゲノム医療、トランスレーショナルリサーチなど多様な領域の研修・研究が可能名古屋大学医学部附属病院化学療法部【動画】

　進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

　再発子宮頸がんの2次または3次治療において、化学療法と比較してtisotumab vedotin（組織因子を標的とするモノクローナル抗体と微小管阻害薬モノメチルアウリスタチンEの抗体薬物複合体）は、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、新たな安全性シグナルの発現はないことが、ベルギー・Universitaire Ziekenhuizen LeuvenのIgnace Vergote氏らが実施した「innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年7月4日号で報告された。27ヵ国168施設の無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む27ヵ国168施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、前治療後に病勢が進行した再発子宮頸がん患者におけるtisotumab vedotinの有効性と安全性の評価を目的に行われた（GenmabとSeagenの助成を受けた）。　再発または転移を有する子宮頸がんと診断され、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusのスコアが0または1の患者502例（年齢中央値50歳［範囲：26～80］、前治療ライン数は1が61.4％、2が38.4％）を登録した。　tisotumab vedotin単剤（2.0mg/kg体重、3週ごと）の静脈内投与を受ける群に253例、担当医が選択した化学療法（トポテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセドのいずれか）を受ける群に249例を無作為に割り付けた。奏効率も有意に優れる　前治療薬として、全体の63.9％がベバシズマブの投与を、27.5％が抗PD-1または抗PD-L1抗体製剤の投与を受けていた。　主要評価項目であるOS中央値は、化学療法群が9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.9～10.7）であったのに対し、tisotumab vedotin群は11.5ヵ月（9.8～14.9）と有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.54～0.89、両側p＝0.004）。　12ヵ月時のOS率は、tisotumab vedotin群が48.7％（95％CI：41.0～55.8）、化学療法群は35.3％（28.0～42.7）であった。　PFS中央値は、化学療法群が2.9ヵ月（95％CI：2.6～3.1）であったのに比べ、tisotumab vedotin群は4.2ヵ月（4.0～4.4）と有意に優れた（HR：0.67、95％CI：0.54～0.82、両側p＜0.001）。　また、確定された奏効の割合は、化学療法群の5.2％と比較して、tisotumab vedotin群は17.8％と有意に高率だった（オッズ比：4.0、95％CI：2.1～7.6、両側p＜0.001）。毒性による投与中止は14.8％　初回投与の1日目から最終投与後30日までに有害事象が1件以上発現した患者の割合は、tisotumab vedotin群が98.4％、化学療法群は99.2％であり、Grade3以上の有害事象は、それぞれ52.0％および62.3％で発現した。tisotumab vedotin群では、14.8％の患者が毒性により投与を中止した。　とくに注目すべき有害事象では、眼イベントがtisotumab vedotin群で52.8％、化学療法群で6.3％に発現し、このうちGrade3以上はそれぞれ4.0％および0％であった。また、末梢神経障害イベントはそれぞれ38.4％および4.2％、Grade3以上は5.6％および0.4％に、出血イベントは42.0％および14.2％、Grade3以上は2.4％および2.9％に発現した。　著者は、「これらのデータを総合すると、tisotumab vedotinは、再発子宮頸がん患者の治療において化学療法よりも優先される2次または3次治療の選択肢となる可能性が示唆される」としている。

レポーター紹介昨今、ASCOで老年腫瘍に関する重要な臨床研究の結果が発表されるようになった。高齢がん患者を対象とする臨床研究の枠組みとしては、（1）高齢がん患者を対象とした治療開発（特定の治療の有用性を検証）に関する臨床試験、（2）特定の因子、とくに高齢者機能評価が予後因子になるか否かを評価する臨床研究、（3）「高齢者機能評価＋脆弱性に対するサポート」の有用性を評価する臨床試験に大別されるだろう。ASCO2024では、それぞれの枠組みの中で、日常診療の参考になる臨床研究が多数発表されていた。その中から、興味深い研究を紹介する。転移性膵がんを患う「脆弱な」高齢者を対象としたランダム化比較試験（GIANT study： ＃40031））近年、高齢者という集団は不均一であり、暦年齢だけで治療方針を決めるべきではない、という認識が浸透しつつあるように思う。とくに欧州では、高齢者という集団を全身状態の良いほうから順番に、fit、vulnerable、frailに分類するという考え方が提唱されている。すなわち、“fit”は、積極的ながん治療の恩恵を受けられるような全身状態の良い患者、“frail”はベストサポーティブケアの適応となるような全身状態の悪い患者、“vulnerable”は、その中間に位置することが提唱されている2）。しかし、それぞれの分類の線引きは定まっておらず、がん種ごと、病態ごとに定義が異なっているのが現状である。米国のECOG-ACRINグループが実施したGIANT試験は、“vulnerable”な高齢者を独自に定義し、GEM＋nab-PTX vs.5FU/LV＋nal-IRIの有用性を比較したランダム化比較第II相試験である。70歳以上、転移性膵管腺がんを有する、ECOG-PS：0～2かつ高齢者機能評価（生活機能、併存症、認知機能、暦年齢、老年症候群［転倒、失禁］）の結果で“vulnerable”な高齢者と判断された患者が本試験に登録された（表1）。登録患者は、ゲムシタビン（1,000mg/m2）とナブパクリタキセル（125mg/m2）を14日ごとに投与するA群および5-フルオロウラシル（2,400mg/m2）、ロイコボリン（400mg/m2）、リポソームイリノテカン（50mg/m2）を14日ごとに投与するB群に無作為に割り付けられた。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象などであった。A群の生存期間中央値を7.7ヵ月、B群を10.7ヵ月（HR：0.72）、片側α：0.10、検出力80％とした場合、予定登録患者数は184例であった。本試験は想定よりも予後が悪すぎたため、第1回目の中間解析で無効中止となった。92施設から176例の患者が登録され、年齢中央値は両群とも77歳。登録はしたものの治療を開始できなかった患者はA群で10.2％、B群で14.8％、1～3コースしか治療ができなかった患者はA群で34.2％、B群で42.7％であった。全生存期間は、A群で4.7ヵ月、B群で4.4ヵ月（HR：1.12、0.76～1.66、p=0.72）であり、無増悪生存期間はA群3.0ヵ月、B群2.4ヵ月であった。Grade3以上の有害事象発生割合は、A群45.6％、B群58.7％であった。残念ながら早期中止となってしまったが、“vulnerable”な高齢者を対象として治療開発を試みた意欲的な試験である。高齢者機能評価を用いて高齢者を分類するという手法を用いた臨床試験は過去にも複数存在3）するが、このタイプの臨床試験では試験結果がnegativeになった場合、「試験治療が適切なのか」という問題以外にも、「そもそも高齢者機能評価を用いた分類方法が適切なのか」という問題がつきまとう。本試験の場合、両群で治療強度を弱め過ぎたのかもしれないという問題と、本試験で定義した“vulnerable”という分類方法が適切ではなかったのではないかという問題が生じる。治療が開始できなかった患者や治療期間が極端に短かった患者が多かったことを踏まえると、本試験で定義した“vulnerable”の大部分が本当は“frail”なのではないかという疑問を持ってしまう。患者の大多数は、認知機能障害（46％）、暦年齢が80歳以上（36％）、併存疾患（31.4％）により“vulnerable”と判断されており、これらの患者は、より慎重に化学療法を実施、またはベストサポーティブケアを提案してもよいのかもしれない。一方、サブグループ解析では、75歳以上と75歳未満の集団の生存曲線に大きな違いはなかったため、やはり暦年齢だけで治療方法を決めるのは避けるべきなのだろう。本試験は早期中止となり、また“vulnerable”な高齢者を定義することの難しさを改めて知ることになったが、このような意欲的な試験のデータが蓄積されていくことで、より適切な集団を設定することができ、その集団に適切な治療を提供できるようになると考えている。画像を拡大する日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析（NEJ041/CS-Lung001： ＃15024））“vulnerable”な高齢者をどう定義するのか、という議論は以前からある。生理的予備能が乏しい高齢者が全身化学療法などで重篤な有害事象が生じると全身状態が悪化することが予想されるため、重篤な有害事象が生じうる集団を“vulnerable”な高齢者とするという考え方もある。化学療法の毒性を予測するツールで有名なものとして、米国の高齢がん研究グループ（Cancer and Aging Research Group：CARG）が作成したChemo Toxicity Calculator（以下、CARGスコア）がある。CARGスコアは簡単な11項目（年齢、がんの種類、予定されている化学療法の投与量、予定されている化学療法の薬剤数、ヘモグロビン、クレアチニンクリアランス、聴力、転倒、服薬管理、身体活動、社会活動）を評価するだけでGrade3以上の有害事象の出現頻度を予測できるとされている5,6）。CARGスコアは米国では妥当性が検証されており、また正式な手順で翻訳されたCARGスコア日本語版があるため日本でも使用しやすいツールである（当該URLのlanguageをJapaneseにすれば日本語になる）7）。しかし、日本人での有用性が評価されていないこと、また分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬などは予測式を作成する際の対象集団に含まれていなかったことから、その使用には注意が必要であるとされていた。今回、日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析の中で、日本人におけるCARGスコアの有用性が評価された。NEJ041/CS-Lung001は、非小細胞肺がんを患う75歳以上の患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の患者満足度における有用性を評価したクラスターランダム化比較試験であり、主たる解析の結果はASCO2023で報告された。1,021例が登録され、そのうち911例がCARGスコアで評価された。CARGスコアは19点満点であり、0～5点を「低い」、6～9点を「中間」、10～19点を「高い」とした場合、米国のデータでは、それぞれのカテゴリーとGrade3以上の有害事象の発生割合に関連がみられたため、CARGスコアは重篤な有害事象を予測できるという結論に至ったが、今回の日本人データではそれらに関連がみられなかった。また、CARGスコアの対象外とされていた分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を受けている集団でもCARGスコアの有用性を評価したものの、いずれもCARGスコアのカテゴリーと重篤な有害事象に明らかな関連はみられなかった。欧米のKey opinion leaderが提唱しているツールをそのまま日本に流用することなく、日本人データで妥当性を検証し、日本人でのCARGスコアの有用性をきちんと否定するという重要な研究である。CARGスコアの日本語版はCARGのホームページに掲載してもらっているのだが、日本人でも毒性を予測できるか否かの評価がされていなかったため、研究目的以外でのCARGスコアの使用は推奨してこなかった。今回、副次的解析ではあるものの、日本人ではCARGスコアの有用性が示せなかったことは、臨床上重要である。ただし、欧米でもCARGスコアは絶対的なツールではない。実際、「全がん種」を対象として生まれたCARGスコアでは予測精度が低いという理由で、「乳がん」に特化した予測ツールCARG-BC（Breast Cancer）が作成されている8）。このように、それぞれのがん種、人種に特化した予測ツールが望まれており、今後、日本独自の毒性予測ツールが求められる。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』モデルの費用対効果分析（＃15099））欧米の老年腫瘍ガイドラインでは、高齢者機能評価（Geriatric Assessment：GA）を実施するのは当然であり、「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」、いわゆるGeriatric Assessment and Management （GAM）の実施までもが推奨されるようになった。これは、世界中で「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を検証するランダム化比較試験が公表されたためである。ただ、それぞれの試験におけるGAMの診療モデルはまったく異なるため、どの診療モデルが最適なのかはわかっていない。このため今回、GAMの有用性を検証したpivotal study 4試験のデータを基に、費用対効果分析が行われた（表2）。これらの試験のGAMモデルを概説すると、（1）The 5C試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる電話を用いてフォローアップするモデル」10）、（2）GAIN試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」11）、（3） GAP70+試験は「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」12）、（4）INTEGERATE試験は「適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル」13）である。本試験はカナダの研究者が実施したため、カナダの医療費をベースとして、さまざまなシナリオの下でそれぞれの試験における12ヵ月以内の、がん薬物療法に伴う費用、有害事象に伴う費用、入院/救急外来受診に伴う費用、GAM実施に伴う費用を推定し、質調整生存年（Quality-adjusted life years：QALY）当たりの医療費および増分純金銭便益（incremental monetary benefit、INMB）を計算した（INMB＝［λ*ΔQALY］-ΔCosts、閾値は50,000ドル）。患者当たりの平均QALYはGAM群で0.577～0.662、通常診療群（GAMを実施しない通常診療）で0.606～0.665、平均総費用は、GAM群で3万1,234～3万9,432ドル、通常診療群で2万9,261～4万1,756ドルであった。がん薬物療法の費用は総費用の46～66％を占めていた。INTEGERATE試験およびGAP70+試験では、INMBが3,975ドルおよび1,383ドルと正の値だったが、GAIN試験、The 5C試験では、INMBの値がそれぞれ－3,492ドル、－2,125ドルと負の値であった。INTEGERATE試験の診療モデル（適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル）は最も高価なモデルであったが、入院の減少（GAM群での入院/救急外来受診割合：26.6％、通常診療群：40.2％）により費用対効果が良好になったと考察されている。結果の解釈には慎重になる必要がある研究である。すなわち、12ヵ月のみのデータであること、カナダの医療費を基に計算されたものであること、入院/救急外来受診のしやすさは環境によって変わりうることなど、多くのlimitationがある。しかし、それぞれの診療モデルの一長一短は推察できるため、どの診療モデルが自施設に適していそうかの考察には使えると考えている。欧米の老年腫瘍ガイドラインがGAMを推奨しており、また日本老年医学会が発刊した『高齢者総合機能評価（CGA）に基づく診療・ケアガイドライン2024』でも悪性腫瘍を患う患者に高齢者総合機能評価（ほぼGAMと同じ意味）は推奨しているが、これらガイドラインはGAMを推奨しているにもかかわらず、具体的にどのようなモデルを用いればよいかは提示していない。日本では現状、がん治療に携わる老年科医が少ないため、「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」、すなわちGAP70+モデルが費用対効果の意味でも適しているのかもしれない。しかし、将来的には老年科医と協働して高齢がん患者の診療を進めてゆける環境がつくられることを祈っている。画像を拡大する参考1）Dotan E, et al. A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186.J Clin Oncol.2024;42:s4002）Ferrat E, et al. Performance of Four Frailty Classifications in Older Patients With Cancer: Prospective Elderly Cancer Patients Cohort Study. J Clin Oncol. 2017;35:766-777.3）Corre R, et al. Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol. 2016;34:1476-1483.4）Furuya N, et al. Geriatric assessment in older patients with non-small cell lung cancer: Insights from a cluster-randomized, phase III trial―ENSURE-GA study (NEJ041/CS-Lung001).J Clin Oncol.2024.42:s15025）Hurria A, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. 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レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）の標準治療の1つに、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド（ACE療法）がある。非小細胞肺がんでは、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋化学療法は、アテゾリズマブ＋化学療法と比較して優れた治療効果を有し、アテゾリズマブとベバシズマブには相乗効果があることが示されている1）。そこで、ED-SCLC患者を対象に、ACE療法へのベバシズマブ上乗せ効果を検討する「BEAT-SC試験」が、日本および中国で実施された。本試験において、ベバシズマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したが、全生存期間（OS）の改善はみられなかった。大江 裕一郎氏（国立がん研究センター中央病院 副院長/呼吸器内科長）が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、本試験の結果を報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のED-SCLC患者333例・試験群（ACE＋ベバシズマブ群）：ACE療法（アテゾリズマブ＋カルボプラチン/シスプラチン＋エトポシド）＋ベバシズマブを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋ベバシズマブを3週ごと　167例（日本人66例）・対照群（ACE＋プラセボ群）：ACE療法＋プラセボを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋プラセボを3週ごと　166例（日本人75例）・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OS、治験担当医師評価に基づく奏効割合（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など・解析計画：PFSとOSは階層的に検定し、PFSが有意に改善した場合にOSの解析を実施することとした。OSについては3回の中間解析が予定され、今回は第1回中間解析の結果が報告された。・層別化因子：性別、ECOG PS、プラチナ製剤の種類（カルボプラチン/シスプラチン）　主な結果は以下のとおり。・患者背景は両群で同等であったが、過去の試験と比較して喫煙歴のない患者や脳転移を有する患者が多く、シスプラチンを用いる患者が少なかった。・主要評価項目の治験担当医師評価に基づくPFSの中央値は、ACE＋ベバシズマブ群5.7ヵ月、ACE＋プラセボ群4.4ヵ月であり、ACE＋ベバシズマブ群がACE＋プラセボ群と比較して有意に改善した（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.54～0.90、p＝0.0060）。・事前に規定したPFSのサブグループ解析では、現喫煙者のサブグループを除いてACE＋ベバシズマブ群が良好な傾向にあった。・OSのデータは未成熟であったが、OS中央値はACE＋ベバシズマブ群13.0ヵ月、ACE＋プラセボ群16.6ヵ月であった（HR：1.22、95％CI：0.89～1.67、p＝0.2212）。・ORRはACE＋ベバシズマブ群81.9％、ACE＋プラセボ群73.3％であった。DOR中央値はそれぞれ4.3ヵ月、4.0ヵ月であった。・治療関連有害事象の内訳は両群で同等であったが、蛋白尿と高血圧はACE＋ベバシズマブ群に多く発現した。治療中止に至った有害事象は、ACE＋ベバシズマブ群20.5％、ACE＋プラセボ群16.5％に発現した。　大江氏は、本結果について「ACE＋ベバシズマブ群はACE＋プラセボ群と比較してPFSを有意に改善し、主要評価項目を達成した。OSは本解析時点では未成熟であり、ACE療法へのベバシズマブ上乗せによる改善はみられなかった。ACE療法へのベバシズマブ上乗せの忍容性はおおむね良好であり、新たな安全性に関するシグナルはみられなかった」とまとめた。なお、OSについては、解析が継続される予定となっている。■関連記事ABCP療法、肺がん肝転移例に良好な結果（IMpower150）／ASCO2019

　新規に慢性期の慢性骨髄性白血病（CML）と診断された患者の治療において、ABLミリストイルポケットを標的とするBCR::ABL1阻害薬asciminibは、担当医が選択した第2世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）やイマチニブと比較して、分子遺伝学的大奏効（MMR）の達成割合が有意に高く、安全性プロファイルも良好であることが、ドイツ・イエナ大学病院のAndreas Hochhaus氏らASC4FIRST Investigatorsが実施した「ASC4FIRST試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月31日号に掲載された。第1/2世代TKIと比較する国際的な無作為化第III相試験　ASC4FIRST試験は日本を含む国際的な多施設共同非盲検無作為化第III相試験であり、2021年11月～2022年12月に参加者の無作為化を行った（Novartisの助成を受けた）。　年齢18歳以上、登録前3ヵ月以内に新規の慢性期CMLと診断された患者405例を登録した。これらの患者を、asciminibの投与を受ける群に201例、担当医が選択したTKI（第1世代TKIイマチニブまたは第2世代TKI［ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ］）の投与を受ける群に204例（イマチニブ群102例、第2世代TKI群102例）を無作為に割り付けた。　主要評価項目は、48週時点でのMMR（BCR::ABL1IS≦0.1％）とし、asciminibと担当医選択TKI、asciminibとイマチニブの比較を行った。第2世代TKIとの比較では差がない　追跡期間中央値は、asciminib群が16.3ヵ月、担当医選択TKI群は15.7ヵ月であった。　48週時のMMRの達成割合は、asciminib群が67.7％、担当医選択TKI群は49.0％であり、イマチニブ群との比較ではasciminib群が69.3％、イマチニブ群は40.2％であった。　これらMMR達成割合のasciminib群と担当医選択TKI群の群間差は18.9ポイント（95％信頼区間[CI]：9.6～28.2、補正後両側p値＜0.001）、asciminib群とイマチニブ群の群間差は29.6ポイント（16.9～42.2、p＜0.001）であり、いずれもasciminib群で有意に優れた。　一方、asciminib群と第2世代TKI群の比較では、48週時のMMR達成割合はそれぞれ66.0％および57.8％と、両群間に有意な差を認めなかった（群間差：8.2ポイント、95％CI：－5.1～21.5）が、この比較は主要評価項目ではなかった。Grade3以上、投与中止に至った有害事象の頻度は低い　安全性プロファイルは、イマチニブや第2世代TKIに比べasciminib群で良好であった。Grade3以上の有害事象および試験薬の投与中止の原因となった有害事象の頻度は、イマチニブ（それぞれ44.4％、11.1％）、第2世代TKI（54.9％、9.8％）と比較してasciminib群（38.0％、4.5％）で低かった。また、試験薬に関連した死亡例は認めなかった。　著者は、「慢性期CMLの1次治療の選択は微妙であり、患者の目標やその他の患者固有の要因によって異なる。本試験では、無作為化前のTKIの選択は患者の希望を考慮して担当医が行ったため、共有意思決定が可能であった」とまとめ、「asciminibの有益性をさらに明らかにするには、長期の追跡調査を要する」としている。

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治療後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、化学療法単独と比較してivonescimab（抗プログラム細胞死-1［PD-1］）/血管内皮細胞増殖因子［VEGF］二重特異性抗体）＋化学療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、安全性プロファイルは忍容可能であることが、中国・中山大学がんセンターのWenfeng Fang氏らHARMONi-A Study Investigatorsが実施した「HARMONi-A試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月31日号で報告された。上乗せ効果を評価する中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　HARMONi-A試験は、中国の55施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2022年1～11月に参加者を登録した（Akeso Biopharmaの助成を受けた）。　年齢18～75歳で、EGFR-TKI療法後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のあるNSCLC（AJCC病期分類［第8版］のStageIIIB、IIIC、IV）の患者322例を登録した。　これらの患者を、ivonescimab＋化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）を受ける群に161例（年齢中央値59.6歳［範囲：32.3～74.9］、女性52.2％）、プラセボ＋化学療法を受ける群に161例（59.4歳［36.2～74.2］、50.9％）を無作為に割り付けた。試験薬の投与は3週ごとに4サイクル行い、引き続き維持療法としてそれぞれivonescimab＋ペメトレキセド、プラセボ＋ペメトレキセドを投与した。　主要評価項目は、独立画像審査委員会（IRRC）の評価によるITT集団におけるPFSとした。今回は、予定されていた初回中間解析の結果を報告した。奏効率も良好　データカットオフ日（2023年3月10日）の時点での追跡期間中央値は7.89ヵ月であった。IRRCの評価によるPFS中央値は、プラセボ群が4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～5.6）であったのに対し、ivonescimab群は7.1ヵ月（5.9～8.7）と有意に延長した（群間差：2.3ヵ月、ハザード比[HR]：0.46［95％CI：0.34～0.62］、p＜0.001）。　事前に規定されたサブグループ解析では、大部分のサブグループにおいてプラセボ群よりもivonescimab群でPFSに関する有益性が示され、たとえば第3世代EGFR-TKIの投与中に病勢が進行した患者のHRは0.48（95％CI：0.35～0.66）、脳転移を有する患者では同0.40（0.22～0.73）といずれも良好だった。　また、IRRC評価による奏効率は、プラセボ群の35.4％（95％CI：28.0～43.3）に対し、ivonescimab群は50.6％（42.6～58.6）と有意に高率であった（群間差：15.6％、95％CI：5.3～26.0、p＝0.006）。OSのデータは未成熟　全生存期間（OS）のデータは初回中間解析時には未成熟で、データカットオフ日の時点で69例（21.4％）が死亡した（ivonescimab群32例［19.9％］、プラセボ群37例［23％］）。　試験期間中の治療関連有害事象は、ivonescimab群で99例（61.5％）、プラセボ群で79例（49.1％）に発現し、化学療法関連の有害事象が最も多かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は、ivonescimab群で10例（6.2％）、プラセボ群で4例（2.5％）に、Grade3以上のVEGF関連の有害事象は、それぞれ5例（3.1％）および4例（2.5％）に認めた。　著者は、「ivonescimab＋化学療法は、TKI抵抗性の患者における新たな治療選択肢となる可能性がある」とし、「VEGF阻害薬ベバシズマブはNSCLC患者における脳転移の進行を遅延または予防する可能性があることから、本試験の脳転移患者におけるPFSの改善は、二重特異性抗体ivonescimabによるVEGFの阻害または抗PD-1/VEGFの複合的な効果に起因する可能性がある」と指摘している。　現在、NSCLCの治療においてivonescimab単剤と併用療法を比較する複数の第III相試験が進行中だという。

　切除可能なIII期の肉眼的な悪性黒色腫の治療では、ニボルマブによる術後補助療法と比較して、イピリムマブ＋ニボルマブによる2サイクルの術前補助療法は無イベント生存率（EFS）が有意に優れ、病理学的奏効も良好であることが、オランダがん研究所のChristian U. Blank氏らが実施した「NADINA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月2日号に掲載された。術前と術後の免疫療法を比較する無作為化第III相試験　NADINA試験は、オランダとオーストラリアの施設を中心とする国際的な無作為化第III相試験であり、2021年7月～2023年12月に参加者の無作為化を行った（Bristol Myers Squibbなどの助成を受けた）。　年齢16歳以上の切除可能なIII期の肉眼的な悪性黒色腫で、1つ以上の病理学的に証明されたリンパ節転移および最大3つのin-transit転移を有する患者423例を登録し、術前補助療法としてイピリムマブ＋ニボルマブの投与（3週ごと）を2サイクル行う群に212例（年齢中央値60歳［範囲：22～84］、女性33.5％）、術後補助療法としてニボルマブの投与（4週ごと）を12サイクル行う群に211例（59歳［19～87］、36.0％）を割り付けた。　主要評価項目はEFSとし、無作為化から手術前の悪性黒色腫の進行、再発、悪性黒色腫または治療による死亡までの期間と定義した。EFSのハザード比0.32　ITT集団における主要評価項目のイベント数は100件で、内訳は術前補助療法群で28件、術後補助療法群で72件であった。　追跡期間中央値9.9ヵ月の時点における推定12ヵ月EFSは、術前補助療法群が83.7％（99.9％信頼区間[CI]：73.8～94.8）、術後補助療法群は57.2％（45.1～72.7）で、境界内平均生存期間（restricted mean survival time）の群間差は8.00ヵ月（99.9％CI：4.94～11.05、p＜0.001、進行、再発、死亡のハザード比[HR]：0.32、99.9％CI：0.15～0.66）であり、術前補助療法群で有意に良好であった。　術前補助療法群の病理学的奏効については、患者の59.0％で病理学的著効（major pathological response、残存腫瘍≦10％）が達成され、8.0％で病理学的部分奏効（残存腫瘍11～50％）が得られ、26.4％は非奏効（残存腫瘍＞50％）で、2.4％は手術前に病勢が進行し、4.2％では手術が未施行か施行されなかった。　また、術前補助療法群における病理学的奏効の状態別の推定12ヵ月無再発生存率は、病理学的著効例で95.1％、部分奏効例で76.1％、非奏効例では57.0％であった。Grade3以上の有害事象、内分泌障害は術前補助療法群で多い　全身療法に関連したGrade3以上の有害事象は、術前補助療法群で29.7％、術後補助療法群で14.7％、手術関連のGrade3以上の有害事象はそれぞれ14.1％および14.4％に認めた。全身療法関連の内分泌障害は、それぞれ30.7％および9.9％で発現した。　また、重篤な有害事象は、それぞれ36.3％および24.0％でみられ、術後補助療法群では1例がニボルマブに起因する肺臓炎で死亡し、術前補助療法群では治療関連死を認めなかった。　著者は、「術前の免疫チェックポイント阻害薬療法が、術後の同療法よりも有効性が高いことの説明として、術前の免疫療法はより強力で多様なT細胞応答を誘導するためとの仮説が提唱されている。この性質は、免疫療法の開始時には腫瘍の全体が存在し、それゆえ完全なネオアンチゲンのレパートリーが存在するためと考えられている。また、術前のPD-1阻害薬にCTLA-4阻害薬を追加すると有効性が向上することも示唆されている」としている。

レポーター紹介本レポートでは、2024年5月31日～6月4日に行われた2024 ASCO Annual Meetingにおける消化管領域におけるトピックスを解説する。1.【食道がん】ESOPEC trial（#LBA1）最初に解説するのは、今年消化管領域でPlenary Sessionに選ばれたESOPEC trialである。欧米ではわが国をはじめとする東アジアと異なり、食道がんにおいては下部食道から接合部にできる腺がんが中心である。cT2-4a、cN+/-の切除可能進行食道腺がんにおける現在の標準治療は、CROSS trialで用いられたパクリタキセル＋カルボプラチン＋41.4Gyの術前化学放射線療法（CRT）とFLOT4 trialで用いられた術前・術後のFLOT（5-FU、LV、オキサリプラチン、ドセタキセル）療法の両者が併存しており、それぞれ開発が行われたオランダではCROSSレジメンが、ドイツではFLOTレジメンが主流である。ESOPEC trialでは両者の直接比較が第III相試験として行われた。2016年2月～2020年4月に438例のcT1N+ or cT2-4a、cN0/+、cM0の食道および接合部腺がんが登録された。年齢中央値は63歳、男性が89.3％、cT3/4の症例が80.5％、リンパ節転移陽性症例が79.7％であった。主要評価項目である全生存期間（OS）でハザード比（HR）が0.70、p＝0.012、OS中央値がFLOT群66ヵ月、CROSS群39ヵ月、3年OS率がFLOT群54.7％、CROSS群50.7％と有意にFLOT群が優れていた。また、計画された術前治療を完遂できたのはFLOT群で87.3％、CROSS群で67.7％と差を認めた。無増悪生存期間（PFS）では、HR：0.66、p＝0.001、3年PFS率がFLOT群51.6％、CROSS群35.0％と有意にFLOT群が優れていた。病理学的完全奏効（pCR）もFLOT群で16.8％、CROSS群で10.0％とFLOT群のほうが良好であった。術後合併症は両群で差を認めない結果であった。本試験結果をもって、切除可能局所進行食道・接合部腺がんにおいてFLOTレジメンの有意性が示された。本邦でも切除可能局所進行食道・接合部腺がんに対してFLOTやDCS（ドセタキセル、シスプラチン、S-1）をはじめとする術前化学療法が主流であり、本結果は受け入れられると考える。一方、術前CRT後pCRとならなかった症例にはCheckMate 577のエビデンスから術後ニボルマブ1年が無病生存期間（DFS）を有意に改善することが検証されているが、KEYNOTE-585やATTRACTION-5の結果より、術前・術後の化学療法に対して免疫チェックポイント阻害薬の有効性は検証されていない。今後FLOTとCROSSの直接比較のみならず、CRT後のニボルマブの有効性も含めた結果の解釈が必要になる。2.【大腸がん】切除不能大腸がん肝転移に対する肝移植の有効性（#3500）切除可能性のない大腸がん肝転移症例に対する標準治療は化学療法であるが、根治は困難である。今回、フランスの研究者から化学療法（C）に対する肝移植＋化学療法（LT＋C）の優越性を検証するTransMet試験が報告された。適格基準は65歳以下、PS 0-1、化学療法で3ヵ月以上部分奏効もしくは安定が得られている、CEAが80mg/mLもしくはベースラインより50％以上の減少、血小板8万超、白血球2,500超と厳格な基準で行われた。157例がスクリーニングされ、そのうち94例がランダム化された。LT＋C群の47例のうち11例がPer protocolから外され（9例が病勢進行のためLTせず）、C群の47例のうち9例がPer protocolから外された（7例が肝切除実施のため）。主要評価項目の5年OS（ITT）はLT＋C群が57％、C群が13％（HR：0.37、p＝0.0003）であり、LT＋Cが実施された36例のうち、26例に再発を認めた（一番多い部位は肺転移の14例）が、その後手術および焼灼療法が12例（46％）に実施され15例で最終的にがんがない状態を維持できていた。副次評価項目である3年・5年PFSは、LT＋C群とC群で3年PFSがそれぞれ33％と4％、5年PFSがそれぞれ20％と0％（HR：0.34、p＜0.0001）とLT＋C群が有意に優れている結果であった。適切な症例選択をすることで、切除不能大腸がん肝転移症例に対してLT＋Cは有意にOSとPFSのそれぞれを改善することが示された。長期予後が期待できない切除不能肝転移症例に対して根治の可能性を届けられることが示された。3.【大腸がん】CheckMate 8HW（#3503）CheckMate 8HW試験は1次治療におけるニボルマブ＋イピリムマブ（NIVO＋IPI）と標準治療（mFOLFOX6/FOLFIRI＋/－ベバシズマブ/セツキシマブ）のPFSのデータがすでに2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposiumで報告されているが、前回と同様のdMMR/MSI-H切除不能大腸がんにおいて1次治療でNIVO＋IPIを行った202例と標準治療を行った101例の追加情報が報告された。観察期間中央値は31.6ヵ月と延長したが、PFS中央値でNIVO＋IPI群は到達せず、標準治療群は5.9ヵ月（HR：0.21、p＜0.0001）とNIVO＋IPI群が圧倒的に優れている結果であった。サブ解析でもNIVO＋IPI群が肝転移症例、BRAF V600E変異症例、RAS変異症例など、免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しいとされる症例でも良好なHRを認めていた。また、本試験では標準治療群は増悪後NIVO＋IPIを試験治療で行うことが可能になっており、今回2次治療までのPFS（PFS2）が報告された。標準治療群では試験治療とそれ以外を合わせて67％の症例がcross overされたが、PFS2中央値でNIVO＋IPI群が未到達である一方、標準治療群は29.9ヵ月（HR：0.27）と後治療の実施も含め1次治療でNIVO＋IPIを実施する有効性が示された。免疫関連有害事象については一定数認められたが、Grade3以上はいずれも5％以下であり、臨床的には許容できると解釈された。dMMR/MSI-H切除不能大腸がんの1次治療としてNIVO＋IPIが重要な選択肢であることが検証されたが、NIVO単剤との比較データは今回報告されておらず、どちらを第1選択にするかの最終判断は、今後の報告を見てからになると考える。4.【大腸がん】PARADIGM試験のバイオマーカー解析（#3507）本邦からもRAS野生型切除不能大腸がんに対してパニツムマブ（Pmab）＋mFOLFOX6とベバシズマブ（Bmab）＋mFOLFOX6を1対1で比較したランダム化比較試験であるPARADIGM試験のバイオマーカー解析が報告された。治療前と治療後に血漿検体を採取してNGS解析を行った556例のうち、病勢進行（PD）で中止となった276例で治療開始時とPD時のゲノムの変化を解析した。PD症例のOSや増悪後の生存期間（PPS）は両群で差を認めず、PD時のacquired alterationsに注目すると、Pmab群で2つ以上のalterationsが52.4％の症例に認められた一方、Bmab群では43.3％に認められた。Pmab群で2つ以上のalterationsを認めた症例はalterationsを認めなかった症例よりも有意にPPSが短く、Pmab症例において獲得alterationsがPD後の生存に影響している可能性が示された。さらに獲得alterationsをpathwayごとに分けて解析すると、RTK/RAS経路のalterationsを認める症例はPmab群でPPSが不良である一方、CIMPやPI3K経路のalterationsを認める症例はBmab群でPPSが不良な結果であった。RTK/RAS経路とCIMP経路はOSでも同様の結果が認められ、獲得耐性のパターンがレジメンにより異なり、またそれが増悪後の生存に影響する可能性が示唆された。現在の臨床では、治療前後の血漿を用いたNGS解析は実施できないが、科学的には重要な示唆を持つ結果であった。5.【大腸がん】CodeBreaK 300のOSの報告（#LBA3510）CodeBreaK 300試験は前治療のあるKRAS G12C変異結腸直腸がんに対して、ソトラシブ960mg/日＋Pmab群、ソトラシブ240mg/日＋Pmab群、主治医選択（トリフルリジン・チピラシルまたはレゴラフェニブ）群を1対1対1で比較した第III相試験である。主要評価項目である盲検独立中央判定によるPFSは2つのソトラシブ＋Pmab群が主治医選択群よりも有意に優れていることが検証されているが、副次評価項目であるOSの報告が、OSのイベントが50％を超えた今回のタイミングで行われた。症例数からOSの検証はできないが、観察期間中央値13.6ヵ月の段階で2つのソトラシブ＋Pmab群が主治医選択群よりも良好な傾向が認められ、有意差はないもののソトラシブ960mg/日＋Pmab群はHR：0.70と良好な結果であった。後治療として主治医選択群はその後31％がKRAS G12C阻害薬の治療を受けていた。その他の結果もupdateが報告され、ソトラシブ960mg/日＋Pmab群は奏効割合が30％、Duration of Response中央値が10.1ヵ月、PFS中央値の再解析では5.8ヵ月（HR：0.46）の結果であった。これらの結果は、ソトラシブ960mg/日＋PmabがKRAS G12C変異大腸がんの新たな選択肢であることを示すものであり、本邦でも今後早期の承認が期待される。6.【直腸がん】切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対するPD-1抗体の医師主導治験の長期治療効果（#LBA3512）スローン・ケタリング記念がんセンターから報告された切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対するdostarlimab（PD-1抗体）の医師主導治験は、14例という少数例の結果であったものの全例に臨床的完全奏効（cCR）が認められるという優れた結果であった。今回さらなる症例集積と治療効果の継続について報告がなされた。今回の報告では48例までの登録がなされており、Lynch症候群の確定検査がなされた41例のうち21例（51％）がLynch症候群の診断であった。またTumor Mutation Burdenの中央値が53.6、BRAF V600E変異が1例に認められた。PD-1抗体薬であるdostarlimabの投与が終わった42例で主要評価項目であるcCRが100％に認められ、観察期間中央値17.9ヵ月の時点で1例も再増悪を認めていなかった。もう1つの主要評価項目である12ヵ月cCRについても26.3ヵ月の観察期間中央値で100％の結果であった。Grade3以上の有害事象は認めず、安全性についても大きな懸念事項は認めなかった。すでにNCCNガイドラインでは、切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対する第1選択は免疫チェックポイント阻害薬6ヵ月となっており、企業主導の検証治験として行われているAZUR-1が進行中である。また本邦でも医師主導治験としてStageI～III直腸がんまでを対象にNIVOの有効性・安全性をみるVOLTAGE-2試験が進行中である。7.【大腸がん】c-Metをターゲットとした新規Antibody-Drug Conjugate（ADC）製剤であるABBV-400の安全性・有効性（#3515）ABBV-400はc-Metをターゲットとした抗体薬であるtelisotuzumabとtopoisomerase-1阻害薬のADC製剤である。BRAF野生型かつMSSの切除不能大腸がんの3次治療以降の症例を対象にdose escalation/expansionが行われた。1.6mg/kg、2.4mg/kg、3.0mg/kgと増量が行われ、Grade3以上の主な有害事象は貧血（35％）、好中球減少（25％）、血小板減少（13％）であった。すべてのGradeで嘔気（57％）、疲労（44％）、嘔吐（39％）が認められた。治療継続期間中央値は4.1ヵ月であり、1.6mg/kgではRelative Dose Intensity（RDI）が100％であったが、3.0mg/kgでは86.5％であった。奏効割合は16％であり、Duration of Response中央値は5.5ヵ月であった。用量が増えるに従って奏効率は上昇し、3.0mg/kgでは24％であった。C-Metタンパクの発現を≧10％ 3+をcut offとして検討すると、2.4mg/kg以上で投与された症例のうちcut off以上の症例は奏効割合37.5％、PFS中央値5.4ヵ月と有望な結果であった。2.4mg/kgと3.0mg/kgを比較すると、2.4mg/kgのほうが、RDIが保たれ毒性は許容される結果であった。ABBV-400は大腸がん領域のADC製剤としては有望と考えられており、現在本試験の中でABBV-400とベバシズマブの併用が検討されている。

　進行胃・食道胃接合部がんの1次治療として、抗PD-1抗体tislelizumab＋化学療法は化学療法単独との比較において全生存期間（OS）の改善に優れることが示された。中国医学科学院のMiao-Zhen Qiu氏らRATIONALE-305 Investigatorsによる第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「RATIONALE-305試験」の結果で、PD-L1 TAP（tumor area positivity）スコア5％以上の患者集団および無作為化された全患者集団のいずれにおいても、OSの有意な延長が認められた。進行胃・食道胃接合部がんの1次治療として、プラチナ製剤＋5-FUの併用化学療法単独では生存転帰が不良であり、抗PD-1抗体の上乗せを検討した先行研究では、一貫したOSベネフィットは示されていない。そのため、抗PD-1療法のOSベネフィットおよびPD-L1発現状況によるOSベネフィットの違いについては、なお議論の的となっていた。BMJ誌2024年5月28日号掲載の報告。PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団、無作為化全患者集団のOSを評価　RATIONALE-305試験は、2018年12月13日～2023年2月28日に、アジア、欧州、北米の146医療センターで行われた。　被験者は、全身療法未治療のHER2陰性、切除不能な局所進行または転移のある胃・食道胃接合部がんの18歳以上の患者で、PD-L1の発現状況は問わなかった。　研究グループは被験者を1対1の割合で、tislelizumab 200mg（3週ごと静脈内投与）＋化学療法（治験担当医師の選択でオキサリプラチン＋カペシタビン、またはシスプラチン＋5-FU）を受ける群またはプラセボ＋化学療法を受ける群に割り付けた。層別化因子は、試験地、PD-L1発現状況、腹膜転移の有無、および治験担当医師の化学療法選択とした。治療は、病勢進行または許容不能な毒性の発現まで続けられた。　主要評価項目はOSで、PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団および無作為化全患者集団の両方で評価が行われた。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けた患者集団で評価した。いずれの患者集団でもOSが有意に延長　2018年12月13日～2021年2月9日に1,657例がスクリーニングを受け、うち660例が不適格（適格基準を満たしていない、同意を撤回、有害事象またはその他の理由）とされ、997例がtislelizumab＋化学療法群（501例）またはプラセボ＋化学療法群（496例）に無作為化された。　tislelizumab＋化学療法群は化学療法群と比べて、PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団（中央値17.2ヵ月vs.12.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.74［95％信頼区間[CI]：0.59～0.94］、p＝0.006［中間解析時点の評価による］）、無作為化全患者集団（15.0ヵ月vs.12.9ヵ月、0.80［0.70～0.92］、p＝0.001［最終解析時点の評価による］）の両者で、OSの統計学的に有意な延長が示された。　Grade3以上の治療関連有害事象は、tislelizumab＋化学療法群では54％（268/498例）に、化学療法群では50％（246/494例）に認められた。

山本 信之 氏（教授）赤松 弘朗 氏（准教授）村上 恵理子 氏（学内助教）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴当科は、病院標榜科名を呼吸器内科・腫瘍内科としています。このように呼吸器疾患と腫瘍全般を一括して扱う診療科はほとんどなく、それが当科の特色となっています。当科では、腫瘍内科として、原発不明がんや肉腫などpitfallとなりやすい腫瘍の薬物療法や、標準的治療が終了後の患者に対する臨床試験（第I相試験）等も積極的に取り組んでいますが、腫瘍内科だけでは専門的に学ぶことが難しい、感染症・呼吸管理などの内科医として必要不可欠な技量・知識を習得することが可能です。研究面では、上記の治験を含む臨床研究のみならずリキッドバイオプシー等のトランスレーショナルリサーチが積極的に行われており、その成果は、New England Journal of Medicine等の、世界的なメジャージャーナルに発表されています。また、当科では、病棟をチーム体制にすることや当直明けの休暇の取得等で、ライフスタイルに合わせた仕事をしていただける体制を整えています。当科にきていただければ、どの方向に進むにしても、多くの選択肢から選んでいただくことが可能です。ぜひ、われわれと一緒に、楽しい仕事をしましょう。同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力「肺がんは個別化医療が最も成功したがんの1つ」と言われており、実地臨床でも免疫チェックポイント阻害薬・分子標的薬・細胞障害性抗がん剤を使いこなし、それらによる有害事象対策を多く経験する事で患者さんにとって最適な治療は何か？ を常に考えながら、皆で議論しています。また多くの治験に参加しており、NEJMなどのbig journalにも当科医師が共著者として名を連ねています。同時に、地方の医大という事もあり、緩和領域の患者さんを看取る事も多く、「診断から緩和まで1人の患者さんと付き合っていく」経験ができます。医局の雰囲気、魅力若手が多く、中堅は国内留学帰りの先生が多いため、多彩なバックグラウンドを背景に最新の標準治療をどのように目の前の患者さんに適応していくか日々議論しています。また働き方改革にも対応しており、ワークライフバランスへの対応も兼ね備えています。医学生/初期研修医へのメッセージきちんとした日常臨床を身に付けることから始めて、最短での専門医取得を後押しします。また、若手同士の交流も盛んで楽しい医局です。ぜひ、皆で成長しましょう。若手が多く、交流も盛んこれまでの経歴和歌山県立医科大学を卒業し、同大学病院で初期研修を終えたのち呼吸器内科・腫瘍内科に入局しました。2回の産休・育休で診療から離れていた時期もありましたが、時短制度を利用して復職し大学院にも入学しました。子育ての都合で時間の制約があるため、研究日を設けてもらうなどしながら臨床研究を行ないつつ、一昨年がん薬物療法専門医を取得したところです。同医局を選んだ理由大学生のころの基礎実習で腫瘍に関連する研究に触れたことで抗がん剤に興味を持ちました。さまざまながんの治療に携わりたいと考えていたので、自分の目指すところに一致する診療科だと思い入局しました。実際入局してみると、抗がん剤の副作用管理から緩和ケアに至るまで幅広い知識と経験が必要な診療科であり、当初は大変でしたが今はそこもやりがいの1つです。今後のキャリアプラン下の子が1歳を過ぎたのを機に昨年からフルタイム勤務に復帰し、今年は大学院を卒業・学位取得を予定しています。一度に多くのタスクをこなすのは難しいですが、個々のライフスタイルや興味に応じて柔軟に対応してもらえる職場ですので、今後も内科関連の資格取得や新規臨床研究などを少しずつ進めていきたいと思っています。和歌山県立医科大学　内科学第三講座（呼吸器内科・腫瘍内科）住所〒641-0012　和歌山県和歌山市紀三井寺811-1問い合わせ先h-akamat@wakayama-med.ac.jp医局ホームページ和歌山県立医科大学 内科学第三講座（呼吸器内科・腫瘍内科）専門医取得実績のある学会日本内科学会日本呼吸器学会日本がん薬物療法学会日本呼吸器内視鏡学会研修プログラムの特徴（1）女性医師も多い、明るい雰囲気の科です（2）さまざまなバックグラウンドを持つ医師から教育を受けることができます（3）どこに出しても恥ずかしくない一人前の呼吸器内科医になれるよう、援助は惜しみません

　プラチナ製剤を含む化学療法および免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療で病勢進行に至った非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療は、いまだにドセタキセルとなっており、治療成績は十分ではない。そのため、新たな治療法の開発が望まれている。そこで、既治療のNSCLC患者を対象として、Trop-2を標的とする抗体薬物複合体sacituzumab govitecan-hziy（SG）の有用性を検討する国際共同第III相比較試験「EVOKE-01試験」が実施された。スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、本試験の結果を報告した。なお、本発表の詳細はJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2024年5月31日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：プラチナ製剤を含む化学療法およびICIによる前治療歴を有するNSCLC患者603例・試験群（SG群）：SG（21日間を1サイクルとして、各サイクルの1、8日目に10mg/kg）　299例・対照群（ドセタキセル群）：ドセタキセル（75mg/m2、3週ごと）　304例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ICIによる前治療への奏効率は、SG群35.5％、ドセタキセル群37.2％であり、actionableな遺伝子変異がある患者の割合は、それぞれ6.4％、8.2％であった。・データカットオフ時点（2023年11月29日）における追跡期間中央値は12.7ヵ月であった。・6ヵ月以上治療を継続した患者の割合は、SG群33.4％、ドセタキセル群17.4％であった。・主要評価項目のOSの中央値は、SG群11.1ヵ月、ドセタキセル群9.8ヵ月であり、SG群が良好な傾向にはあったが、統計学的有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.68～1.04、片側p＝0.0534［片側有意水準α＝0.0223］）。1年OS率はそれぞれ46.6％、36.7％であった。・事前に規定されたOSのサブグループ解析において、組織型による差はみられなかったが、ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループ（HR：0.75、95％CI：0.58～0.97）、actionableな遺伝子変異があるサブグループ（同：0.52、0.22～1.23）で、SG群が良好な傾向にあった。・ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループにおけるOSは、組織型にかかわらずSG群が良好な傾向にあった。・PFS中央値は、SG群4.1ヵ月、ドセタキセル群3.9ヵ月であった（HR：0.92、95％CI：0.77～1.11）。・Grade3以上の有害事象は、SG群66.6％、ドセタキセル群75.7％に発現した。治療中止に至った有害事象は、それぞれ9.8％、16.7％に発現した。　Paz-Ares氏は「主要評価項目のOSについて、統計学的有意差は認められなかった。しかし、SG群はOSの数値的な改善を示し、ICIによる前治療に奏効しなかったサブグループでは、ドセタキセル群と比べてOSが3.5ヵ月改善した。SGは良好な安全性プロファイルを示し、忍容性はドセタキセルよりも高かった。以上から、SGは既治療の転移を有するNSCLC患者における有望な治療選択肢の1つであると言える」とまとめた。なおSGについては、ペムブロリズマブとの併用下における有用性を検討する第II相試験「EVOKE-02試験」、PD-L1高発現例の1次治療における有用性を検討する第III相試験「EVOKE-03試験」が進行中である。

　既治療の切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんに対して、sacituzumab govitecan（SG）＋ペムブロリズマブを、SG単独と比較した無作為化非盲検第II相SACI-IO HR+試験で、ペムブロリズマブ併用による無増悪生存期間（PFS）の有意な改善は認められなかった。米国・ダナファーバーがん研究所のAna Christina Garrido-Castro氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。　SGはトポイソメラーゼI阻害薬（SN-38）をペイロードとする抗TROP2抗体薬物複合体（ADC）で、その作用機序から抗PD-1抗体との相乗効果が期待されている。・対象：切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんで、転移後に1ライン以上の内分泌療法歴があるか、術後補助内分泌療法中もしくは12ヵ月以内に進行した患者（活動性脳転移のある患者、トポイソメラーゼI阻害薬ADC、イリノテカン、抗PD-1/L1抗体による治療歴のある患者は除外）・試験群（併用群）：SG（1、8日目に10mg/kg静注）＋ペムブロリズマブ（1日目に200mg静注）、21日ごと・対照群（SG群）： SG単独・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］PD-L1陽性患者のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTOR）、臨床的有用率（CBR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・治療開始した104例（併用群52例、SG群52例）が解析に組み入れられた。・年齢中央値は57.0歳（範囲：27.0～81.0歳）、40例（38.5％）がPD-L1陽性（CPS≧1）、56例（69.1％）が術前/術後化学療法歴があり、51例（49.0％）が転移乳がんに対する1ラインの化学療法歴があった。・追跡期間中央値12.5ヵ月（データカットオフ：2024年3月9日）におけるPFS中央値は併用群が8.12ヵ月で、SG群の6.22ヵ月より数字上は延長したが、統計学的に有意ではなかった（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.51～1.28、p＝0.37）。・OSデータはimmatureであるが、OS中央値は併用群18.52ヵ月、SG群17.96ヵ月で有意な差は認められなかった（HR：0.65、95％CI：0.33～1.28、p＝0.21）。・PD-L1陽性（CPS≧1）患者において、PFS中央値は併用群がSG群より4.4ヵ月長く（HR：0.62、95％CI：0.29～1.36、p＝0.23）、OS中央値は6ヵ月長く（HR：0.61、95％CI：0.18～2.04、p＝0.42）、どちらも有意ではないが併用群で改善傾向が認められた。・ORRは、併用群21.2％、SG群17.3％で有意な差はなかった（p＝0.80）。また、CBR（p＝0.84）、DOR（p＝0.31）、TTOR（p＝0.68）も有意な差は認められなかった。・主なGrade3以上のTEAE（治療中に発現した有害事象）は、併用群では好中球減少症（54％）、白血球減少症（23％）、リンパ球減少症（12％）、発熱性好中球減少症（6％）、貧血（6％）、下痢（6％）で、単独群では好中球減少症（44％）、貧血（10％）、悪心（10％）、下痢（8％）、白血球減少症（8％）、疲労（6％）、高血圧（6％）であった。　Garrido-Castro氏は、「これらの結果は、転移を有するPD-L1陽性HR+/HER2-乳がん患者におけるSG＋ペムブロリズマブのさらなる検討を支持している。ADCと免疫チェックポイント阻害薬併用によりベネフィットが得られる予測因子を調査するために、追加の研究が必要である」と述べた。

　抑うつや不安などの精神的苦痛は、がん患者において、抗腫瘍免疫応答を損なう可能性がある。実際に、悪性黒色腫患者を対象とした研究では、精神的苦痛が免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果を低下させたことが報告されている1）。そこで、中国・中南大学のYue Zeng氏らの研究グループは、非小細胞肺がん（NSCLC）患者における抑うつ・不安とICIの治療効果の関連を調べた。その結果、治療開始前に抑うつ・不安を有する患者は、無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）、奏効率（ORR）が不良であった。本研究結果は、Nature Medicine誌オンライン版2024年5月13日号で報告された。　研究グループは、NSCLC患者227例を対象とした前向き観察研究（STRESS-LUNG）を実施し、抑うつ・不安とICIによる治療効果の関連を検討した。抑うつと不安は、それぞれPatient Health Questionnaire-9（PHQ-9）、Generalized Anxiety Disorder 7-item（GAD-7）を用いて評価し、PHQ-9スコア5以上またはGAD-7スコア5以上のいずれかを満たす場合、抑うつ・不安ありと定義した。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、ORRなどとし、抑うつ・不安の有無別に評価した。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、治療開始前の抑うつ・不安あり群が7.9ヵ月であったのに対し、抑うつ・不安なし群は15.5ヵ月であり、抑うつ・不安あり群が有意に不良であった（ハザード比[HR]：1.73、95％信頼区間[CI]：1.23～2.43、p＝0.002）。・傾向スコアマッチング法（HR：2.08、95％CI：1.42～3.04、p＜0.001）、逆確率重み付け法（HR：1.71、95％CI：1.21～2.42、p＝0.002）を用いても、治療開始前の抑うつ・不安あり群はPFSが不良であった。・多変量解析におけるPFS不良の独立した予測因子は、抑うつ・不安あり（HR：1.63、95％CI：1.15～2.31、p＝0.006）、StageIV（同：1.72、1.13～2.63、p＝0.012）であった。・OSは、治療開始前の抑うつ・不安あり群が、抑うつ・不安なし群と比較して不良であり（HR：1.82、95％CI：1.12～2.97、p＝0.016）、2年OS率はそれぞれ46.5％、64.9％であった。・ORRは、治療開始前の抑うつ・不安あり群が46.8％であったのに対し、抑うつ・不安なし群は62.1％であり、抑うつ・不安あり群が有意に低かった（オッズ比：0.54、95％CI：0.32～0.91、p＝0.022）。　本研究結果について、著者らは「進行NSCLC患者において、治療開始前の精神的苦痛がICIの効果を低下させることが示唆され、精神的苦痛を適切に管理することの潜在的な重要性が強調された」とまとめた。

以前、こちらで取り上げたGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1製剤）のダイエット目的の濫用とそれが原因の1つであると思われる供給不安問題。品薄はダイエット目的で使いやすいであろう週1回製剤のセマグルチド（商品名：オゼンピックなど）、デュラグルチド（商品名：トリルシティ）、チルゼパチド（商品名：マンジャロ）に集中していたが、今年1月15日にセマグルチド、4月22日にデュラグルチドが限定出荷から通常出荷に切り替わり、残すはチルゼパチドのみが品薄状態となっている。そして2023年のメガファーマ各社の決算内容が明らかになっているが、この3製剤の中で最も売上高が高いセマグルチドの2型糖尿病に適応をもつ注射薬「オゼンピック」の2023年売上高は138億ドル（日本円換算で2兆1,126億円、ノボ ノルディスク社の決算はデンマーク・クローネでの発表のため、ドル・円の売上高は現行レートで換算）となった。ちなみに同じセマグルチドを成分とし、同じく2型糖尿病の適応をもつ経口薬「リベルサス」は27億ドル（同4,204億円）、肥満症の適応をもつ注射薬「ウゴービ」は45億ドル（同7,025億円）。セマグルチド成分括りにした2023年総売上高は210億ドル（同3兆2,355億円）である。2023年の医療用医薬品の製品別売上高は、世界第1位が免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の250億ドル（同3兆8,911億円）、世界第2位が新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチン「コミナティ」の153億ドル（同2兆3,814億円）で、オゼンピックが世界第4位。だが、セマグルチド括りでの売上高は世界第2位となる。日本の製薬企業で考えると、国内第2位のアステラス製薬と第3位の第一三共の2024年3月期決算で発表された売上高の合算を1成分の売上高で超えてしまっているのだ。なんとも驚くべきことである。オゼンピックは2017年末のアメリカでの発売から1年強で、全世界売上高10億ドル以上のブロックバスター入りを果たし、過去4年ほどで全世界売上高は9倍以上に急伸長している。糖尿病治療薬は患者数の多さゆえにブロックバスター入りしやすいが、オゼンピックは糖尿病治療薬としては、ほぼ史上最高売上高を記録している。糖尿病治療薬の売上高を更新、“注射製剤”のなぜこの背景には、これまでブロックバスター入りした糖尿病治療薬がほぼ経口薬であり、それと比べて注射薬のオゼンピックは薬価が高いという事情はあるだろう。しかし、それだけではないはずだ。余計な一言を言えば、オゼンピックの売上高が2型糖尿病患者への処方のみで形成されていると思うウブな関係者はいないだろう。たぶんここには世界的に見ても、ダイエット・美容目的の適応外処方による売り上げが含まれていると考えられる。さて、供給不安はかなり解消されたとは言え、現場ではまださまざまな不都合が生じている模様だ。たとえば薬局薬剤師に話を聞くと、実際の週1回GLP-1製剤の処方箋は1ヵ月分、すなわち製剤としては注射キット4本の処方が多いという。しかし、市中の保険薬局では今でも入庫がスムーズではなく、処方箋受け取り時には2本のみを患者に渡し、残り2本は後日に再来局をお願いするか、配送するケースも目立つという。この背景には通常出荷になっても供給が綱渡りということもあれば、自由診療クリニックへの横流しを警戒して必要量を医薬品卸が適宜配送しているという事情もあるらしい。このようなケースで薬局側が患者宅に配送をする際は、人が直接届けるかクール便を使うという。ある薬剤師は「（薬局への）納入価に配送の人件費やクール便費用を上乗せしたら赤字になる」とため息をついていた。この現状は患者にとっても薬局にとっても迷惑千万な話だろう。この状況の解消まで考えると、完全な通常流通まではまだ時間がかかりそうだ。しかし、あまのじゃくな私は、危惧すべきは完全な通常流通が実現した後ではないか？ と考えてしまう。少なくとも現状はGLP-1製剤を必要とする2型糖尿病や肥満症の患者に薬が届かないという最悪の状況は避けられている。ただ、前述のように受け取りに多少の手間暇がかかっている。その一方で、いわば「メディカルダイエット」と称したダイエット・美容目的の自由診療でのGLP-1製剤の適応外処方が極端に廃れたなどという話は、少なくとも私個人はまったく耳にしていない。ネット広告では今でもこの手の広告がじゃんじゃん表示される。余談になるが、どうやら年齢・性別の属性では中高年男性もGLP-1製剤のターゲットにされているらしく、最近は私に対してもこの種の広告と薄毛治療の広告が頻繁に表示される。そして、ご存じのように自由診療での適応外処方を法令で取り締まることはできない。つまるところGLP-1製剤で完全な通常流通が実現するということは、本当に必要な患者が困らないだけではなく、適応外処方の自由診療も栄えるということだ。通常流通を危惧する理由こんなことを考えてしまったのは、先日ある開業医と話をしていて、ため息が出るような事例を聞いてしまったからだ。この医師は都内の繁華街近くで内科クリニックを開業している。そのクリニックに昨春、強い吐き気で路上にうずくまっていたという若い女性が通行人に付き添われて来院したという。「場所柄もあり『昨夜、かなり飲みましたか？』と尋ねても本人は元々飲めないと答えるし、昼時だったので食中毒を疑って直近の食事状況を聞いたら、朝からお茶を飲んだのみで、とくに何かを食べたわけでもないと言うんですよ。そこでピンと来ました」結局、問診の結果、オンラインの自由診療でGLP-1製剤の処方を受けていたことがわかった。医師は女性にGLP-1製剤では悪心・嘔吐の副作用頻度が高いことなどを伝え、中止を促すとともに、最低限の対症療法の処方箋を発行。女性は「こんなに副作用がひどいとは思わなかった。すぐに止めます」と応じたという。ちなみに問診時に身長、体重を尋ねたところBMIは18にも満たなかったとのこと。その後、女性は来院していないため、本当に彼女がGLP-1製剤を止めたかどうかは定かではない。この医師は私に「自由診療の副作用で苦しんでいる患者でも助けなければならないとは考える。でもね、それを保険診療で対応しなければならないのはねえ…」とぼやいた。至極真っ当な指摘である。この話を聞いて私が反応してしまったのは、「朝から何も食べていない」という話だった。痩身願望のある人が我流の食事制限などを行っていることは少なくない。GLP-1製剤は、その性格上、低血糖になりにくいことがウリの一つである。しかし、それはごく普通の食生活を送っていることが前提で、その場合でもほかの血糖降下薬を併用している場合には低血糖は発生している。ということは、今後、自由診療が野放しのまま完全流通が実現すれば、この医師が経験した副作用の悪心・嘔吐レベルだけではなく、重大な低血糖発作の報告事例が増加してしまうのではないだろうか？そしてオンライン診療でかなりの適応外処方が行われている実態を考えれば、車社会である地方都市在住者でも適応外で使われることが増えるだろう。運転の最中に低血糖発作が起きたらどうなるのだろうと考えてしまった。これは私の妄想だろうか？ それとも考え過ぎだろうか？

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は進行非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療となっている。KEYNOTE-024試験でみられるように、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブはPD-L1発現≧50％の進行NSCLCにおいてPFS（無増悪生存期間）とOS（全生存期間）を有意に延長している1,2）。しかし、PD-L1陽性であってもICIが奏効しない症例は依然として存在する。　EGFRの発現はPD-L1のグリコシル化を介しPD-L1の発現を安定化させ、PD-1とPD-L1の結合を強化することが報告されており3）、抗EGFR抗体ネシツムマブと抗PD-1抗体ペムブロリズマブの併用療法は新しい治療コンセプトとして期待されている。K-TAIL-202試験はPD-L1高発現NSCLCの初回治療として、ネシツムマブとペムブロリズマブの併用を評価した第II相試験。昭和大学の堀池 篤氏が米国がん研究協会年次総会（AACR2024）で結果を発表した。・対象：未治療のPD-L1発現≧50％の進行NSCLC（EGFR、ALK変異なし）・介入：ネシツムマブ＋ペムブロリズマブ　3週ごと2年間または35サイクル（n＝50）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］PFS、OSORR期待値の設定はKEYNOTE-024試験のORR44.8％1）を10ポイント上回る54.8％とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は14.2ヵ月であった。・患者の年齢中央値は72歳、男性が76％、現・過去喫煙者が88％、腺がんが60％であった。・ORRは76.0%で、病勢コントロール率は86.0％（CR2％、PR74％、SD10％）であった。・58％の患者が50％以上の標的病変縮小を示した。・PFS中央値は15.7ヵ月、OS中央値は未到達であった。・ネシツムマブによる試験治療下における有害事象（TEAE）発現は全Gradeで98％、Grade≧3は40％で、頻度の高いTEAEは、ざ瘡様皮疹、低マグネシウム血症などであった。・治療中止に至ったTEAEは26％、死亡に至ったTEAEは2％（1例）に発現した。・Grade3の間質性肺疾患が10％（5例）で発現したが、ステロイド治療により改善した。　今回のK-TAIL-202試験結果から、PD-L1高発現進行NSCLC初回治療におけるネシツムマブとペムブロリズマブ併用の可能性が示唆される。