進行または再発子宮体がん患者において、標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブの併用療法は、標準化学療法単独と比較して無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、有害事象の発現状況は両群とも予想どおりであったことが、米国・カリフォルニア大学のRamez N. Eskander氏らが実施した「NRG-GY018試験」で示された。研究結果は、NEJM誌オンライン版2023年3月27日号に掲載された。dMMRとpMMRで層別化した無作為化プラセボ対照試験　NRG-GY018試験は、4ヵ国（米国、カナダ、日本、韓国）の395施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年7月～2022年12月に患者の登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、測定可能なStageIII/IVA、または測定可能病変の有無を問わずStageIVBあるいは再発病変を有し、新規に診断された子宮体がん患者が、標準化学療法であるパクリタキセル＋カルボプラチンに加え、ペムブロリズマブまたはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。なお、前回化学療法からの期間が12ヵ月以上の場合は組み入れ可能とした。　ペムブロリズマブとプラセボは、化学療法と併用で3週ごとに6サイクルを静脈内投与したのち、維持療法として単剤で6週ごとに最大14サイクルが投与された。被験者は、ミスマッチ修復機能欠損（dMMR）とミスマッチ修復機能正常（pMMR）の2つのコホートに層別化された。　主要評価項目は、2つのMMRコホートにおけるPFSとされた。中間解析は、dMMRコホートで少なくとも84件の死亡または進行のイベントが発生、およびpMMRコホートで少なくとも196件のイベントが発生した後に行うことが計画された。dMMRコホートでの無増悪生存率：74％ vs.38％　816例が登録され、このうち225例がdMMRコホート、591例がpMMRコホートであり、有効性の解析には、それぞれ225例（ペムブロリズマブ群112例、プラセボ群113例）、588例（293例、295例）が含まれた。年齢中央値はdMMRコホートが66歳、pMMRコホートは65.5歳であり、前治療として化学療法を受けた患者がそれぞれ5.8％、25.3％、放射線治療が42.7％、39.6％、手術が90.2％、86.1％であった。　dMMRコホートでは、追跡期間中央値12ヵ月時点でのPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達（95％信頼区間[CI]：30.6～未到達）、プラセボ群は7.6ヵ月（6.4～9.9）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった。Kaplan-Meier法により推定した無増悪生存率は、それぞれ74％、38％であり、病勢進行または死亡のリスクは、ペムブロリズマブ群がプラセボ群より70％低かった（ハザード比[HR]：0.30、95％CI：0.19～0.48、p＜0.001）。　同様に、pMMRコホートの追跡期間中央値7.9ヵ月時点のPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が13.1ヵ月（95％CI：10.5～18.8）、プラセボ群は8.7ヵ月（8.4～10.7）と、有意な差が認められた（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.001）。　有害事象の発現状況は、ペムブロリズマブ群、プラセボ群とも予想どおりであった。dMMRコホートでは、ペムブロリズマブ群98.2％、プラセボ群99.1％で有害事象が発現し、pMMRコホートではそれぞれ93.5％、93.4％で認められた。Grade3以上の有害事象は、dMMRコホートではペムブロリズマブ群63.3％、プラセボ群47.2％、pMMRコホートではそれぞれ55.1％、45.3％で発現した。　注目すべき有害事象（インフュージョンリアクション、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、大腸炎、肺臓炎など）は、dMMRコホートではペムブロリズマブ群38.5％、プラセボ群26.4％、pMMRコホートではそれぞれ33.3％、19.7％で発現し、Grade3以上はdMMRコホートではペムブロリズマブ群8.3％、プラセボ群5.7％、pMMRコホートではそれぞれ3.6％、2.6％でみられた。　著者は、「これらのデータは、進行・再発子宮体がん患者の1次治療への免疫療法の導入が、MMRの状態や組織学的所見にかかわらず、腫瘍学的アウトカムの改善につながることを示唆するものである」としている。

　転移のある大腸がん患者に対する血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) -1、2、3を標的とするfruquintinibの有効性を示したFRESCO-2試験。本試験における日本人サブグループの解析結果を、2023年3月16～18日に開催された第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）のPresidential Session 4（消化器）で、国立がん研究センター東病院の小谷 大輔氏が発表した。　FRESCO-2試験は米国、欧州、オーストラリア、日本で実施された国際共同第III相試験であり、fruquintinib＋最善の支持療法（BSC）またはプラセボ＋BSCに2：1で無作為に割り付けられた。fruquintinib（F群）またはプラセボ（P群）を1日1回投与（5mgを28日周期で3週間投与し、1週間休薬）した。主要な患者選択基準には、標準化学療法が不応または不耐であること、抗VEGF 療法歴を有すること、RAS野生型の場合は抗EGFR療法歴を有すること、適応がある場合は免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF阻害薬治療歴を有すること、またトリフルリジン/チピラシルとレゴラフェニブの両方もしくはいずれかの治療歴を有することが含まれた。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性であった。全体集団におけるOS中央値はF群7.4ヵ月 vs.P群4.8ヵ月、ハザード比（HR）：0.66 （95％信頼区間[CI]：0.55～0.80、p＜0.001）、PFS中央値は3.7ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR：0.32（95％CI：0.27～0.39、p＜0.001）だった。　主な結果は以下のとおり。・691例が登録され、うち日本人は56例（8％、F群40例・P群16例／男性27例・女性39例）だった。追跡期間中央値はF群が9.2ヵ月、P群が8.6ヵ月だった。・日本人サブグループは、OS中央値（F群6.9ヵ月 vs.P群5.6ヵ月、HR＝0.42、［95％CI：0.19～0.92］、p＝0.055）およびPFS中央値（3.6ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR＝0.27［95％CI：0.13～0.56］、p＝0.004）についてF群がP群と比較して良好な結果であった。DCRは62.5％ vs.25.0％、ORRは2.5％ vs.0％だった。・Grade3以上の有害事象はF群71.8％ vs.P群29.4％で発生した。F群で5％以上発生した主な有害事象は高血圧（23.1％ vs.0％）、手足症候群（17.9％ vs.0％）、蛋白尿（7.7％ vs.0％）で、いずれも非日本人と比較して発症率が高い傾向であった。　小谷氏は「fruquintinibは、日本人サブグループにおいて、OSおよびPFSが臨床的に意味のある改善を示し、安全性プロファイルはFRESCO-2の結果および確立された単剤治療のプロファイルと一致していた。有害事象も休薬・減量などでコントロール可能であった」とした。また、会場での質疑応答において、日本人で高血圧などの毒性が多く出た理由を問われ、「過去のレゴラフェニブのCORRECT試験サブグループにおいても日本人は非日本人よりと比較してこれらの有害事象発現頻度が高い傾向であったこと、また本試験においてレゴラフェニブ投与歴を持つ患者の割合が日本人集団では非日本人集団より高かったことが、有害事象発現頻度の違いにつながった可能性がある」と回答した。

これからの大腸がん診療、遺伝子検査の実施に必須！最新の大腸がん診療における遺伝子関連検査（RAS変異・BRAF変異検査、HER2検査、ミスマッチ修復機能欠損の判定、包括的ゲノムプロファイリング検査、リキッドバイオプシーなど）について、適切な実施と治療への反映を解説。さらに、現在開発中の血管新生因子、DNAメチル化と多遺伝子アッセイ、腫瘍微小環境についても詳細に掲載し、これからの大腸がん診療に欠かせないガイダンスとなっています。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス 第5版 2023年3月定価2,420円（税込）判型B5判頁数116頁（図数：11枚）発行2023年3月編集日本臨床腫瘍学会

　本邦初となる『Onco-cardiologyガイドライン』が第87回日本循環器学会学術集会の開催に合わせて3月10日に発刊された。これまで欧州ではESC（European Society of Cardiology、欧州心臓病学会）などがガイドラインを作成・改訂しており、国内でもガイドライン発刊が切望されていたことから、日本臨床腫瘍学会と日本腫瘍循環器学会が協働しMindsに準拠したものを作成した。今回、学術集会の会長企画シンポジウム6「OncoCardiology：診断と治療Up-to-Date」において、Onco-cardiologyガイドラインのポイントについて発表された。Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題10項目を選定　Onco-cardiologyガイドラインの目的は、（1）がん診療において心機能を正確に評価し、心血管疾患を適切に管理すること、（2）がん治療を中断することなく可能な限り継続することで、本ガイドラインの利用によってがん患者の全生存率とQOL改善が期待される。　Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題を以下のように10項目を選定し、がん患者が薬物治療を行う過程からその後のがん治療関連心血管毒性（静脈血栓塞栓症、肺高血圧症、心不全）発現時の対応方法に関するquestionが盛り込まれている（p.9 総説1-9参照）。＜重要臨床課題＞1）がん薬物療法中の心機能のモニター2）心血管イベントを発症した患者に対する薬物療法の選択3）トラスツズマブのマネジメント4）血管新生阻害薬のマネジメント5）プロテアソーム阻害薬のマネジメント6）免疫チェックポイント阻害薬のマネジメント7）がん薬物療法における静脈血栓塞栓症のマネジメント8）がん薬物療法における肺高血圧症のマネジメント9）心毒性を有するがん薬物療法のマネジメント10）がん薬物療法における心血管イベントの予防　上記の2）を担当した矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学腫瘍・血液内科 診療部長/教授）は、「がん薬物療法中の心血管イベントを理由にがん薬物療法を中止することは再発率の増加や全生存期間の短縮につながることから、『Background question（BQ）2：がん薬物療法中に心血管イベントを発症した患者に対して、がん薬物療法を継続することは推奨されるか？』を設定した」とコメント。また、「欧米のガイドラインと比較して、Onco-cardiologyガイドラインはエビデンスのあるquestionはシステマティックレビューを行いCQとしたが、エビデンスのないquestionはBQまたはfuture research question（FRQ）にした点に注目してほしい」と述べ、「がん薬物療法が有効でかつ治療継続が可能と判断できる場合は、モニタリングと対症療法を行いながらがん治療の継続を検討する。治療継続が困難な場合は代替療法について検討することをこのBQのステートメントにした」と説明した。Onco-cardiologyガイドラインにICIと心筋炎の関係性　Onco-cardiologyガイドラインで、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と心筋炎の関係性について解説した庄司 正昭氏（国立がん研究センター中央病院総合内科・循環器内科）は、「ICIによる心筋炎は直接的なものと間接的なものがあるが、いずれもスクリーニングにはトロポニンや心電図などが重要」と話し、「トロポニンはICI心筋炎患者の94％で上昇を認めたが、トロポニンが上昇しても臨床的な心筋障害を認めないケースも報告されている。また、心電図異常はICI心筋炎患者の89％で認められた1）」と述べた（FRQ6-1：ICI投与中の心筋障害診断のスクリーニングは有用か？）。　さらに、心筋障害発生時のステロイドの使用（BQ6-2：ICIによる心筋障害発生時、その治療としてステロイド療法は有用か？）について、「使用すべき種類・投与経路・用量は定まっていないが有用な可能性があるため、ステロイドを選択しない手はない」とコメントし、座長ならびに演者を務めた阿部 純一氏（MDアンダーソンがんセンター 教授）からの“ICIで発症リスクの高い虚血性心疾患との鑑別”に関する問い対して、同氏は「虚血性心疾患では胸痛などの症状が見られることから、それらの患者の訴えにしっかり耳を傾けることがスクリーニング検査とともに重要」と回答した。Onco-cardiologyガイドラインにがん患者の高血圧治療　高血圧の視点からOnco-cardiologyについて解説した赤澤 宏氏（東京大学医学部付属病院 循環器内科）によると、がん患者における高血圧の管理や治療に関するエビデンスがほとんどない状況だという。実際に、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では『第7章：他疾患を合併する高血圧』にも項目立てられておらず、『第13章：二次性高血圧－薬剤誘発性高血圧 4）その他』の1つとして、がん分子標的薬、主として血管新生阻害薬（抗VEGF抗体医薬あるいは複数のキナーゼに対する阻害薬など）により高血圧が誘発される。発症率については薬剤、腫瘍の種類などにより異なるが、これらの薬剤使用時には血圧変化に注意する。通常の降圧薬を用いた治療を行うと、ESCのポジションペーパー同様の記載がなされている。このような現状を踏まえ、「JSH2025年改訂版には腫瘍循環器としてのCQを提案していきたい」と意気込んだ。なお、Onco-cardiologyガイドラインでは、『BQ4：血管新生阻害薬投与中の患者に対し、血圧管理が必要か？』が設定されており、血管新生阻害薬投与中の患者においても、非がん患者と同等の血圧コントロールをすることが望ましく、「がん患者における高血圧治療のエビデンスは乏しく、降圧治療の適応や強度は、がんの治療内容や予後、パフォーマンスステイタス、年齢や併存疾患、臓器障害、脳心血管リスクなどのさまざまな背景を考慮して、個別に対応する必要がある」と強く訴えた。

　オランダ・フローニンゲン大学のLaura A. Bolte氏らは、食事習慣と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療反応の関連を調べるコホート研究「PRIMM研究」を行い、地中海食（全粒穀物、魚、ナッツ、豆、果物、野菜が豊富）とICI治療反応に正の関連があることを明らかにした。著者は、今回のコホート登録者がオランダと英国の進行悪性黒色腫患者91例であったことを踏まえて、「今回の結果の再現性を確認し、ICIによる治療における食事の役割を解明するためには、さまざまな国や地域での大規模な前向き研究が必要である」としつつ、「習慣的な食事がICIへの反応を改善する役割を果たす可能性があることが示唆された」と述べている。JAMA Oncology誌オンライン版2023年2月16日号掲載の報告。　ICIは、進行悪性黒色腫の生存率を改善し、治療レジメンにもよるが40～60％の患者で持続的な奏効が観察される。しかし依然として、治療への反応には大きなばらつきがあり、また患者はさまざまな重症度の免疫関連有害事象を経験している。研究グループは、「栄養は免疫系および腸内微生物叢と関連している。ICIの有効性および忍容性を改善する可能性のあるターゲットとして魅力的ではあるが、これまで十分な調査はされていない」として、今回の検討を行った。　PRIMM研究はオランダと英国のがんセンターで行われた。ICI未治療の進行悪性黒色腫患者91例を対象に、2018～21年にICIが投与された。対象患者は、抗PD-1抗体薬、抗CTLA-4抗体薬の単独または併用療法を受け、また、治療開始前に食物摂取頻度調査により食事量の評価を受けていた。評価項目は、奏効率（ORR）、12ヵ月時点の無増悪生存率（PFS-12）、Grade2以上の免疫関連有害事象（irAE）であった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者91例は、44例がオランダ人（平均年齢±標準偏差[SD]：59.43±12.74歳、女性22例［50％］）、47例が英国人（平均年齢±SD：66.21±16.63歳、女性15例［32％］）であった。・食事および臨床データは、2018～21年に全91例の患者から前向きに収集された。・ORR、PFS-12、irAEとの関連が最も大きかったのは、地中海食であった（それぞれexplained devianceは51％、54％、24％）。・一般化加法ロジスティックモデルによる評価で、地中海食とORR、PFS-12に正の関連が認められた。・ORRについて、確率（probability）は0.77（p＝0.02）、偽陽性率（false discovery rate：FDR）は0.032、有効自由度（effective degrees of freedom）は0.83であった。PFS-12については、それぞれ0.74（p＝0.01）、0.021、1.54であった。・各コホートの食事パターンを特徴付けるために行った解析で、果物摂取の多い特徴があったオランダ人コホートで、ORRおよびPFS-12と有意な放射線状の関連が認められた。英国人コホートでは有意な関連はみられなかった。

4年ぶりの改訂！ がん免疫療法の最新エビデンスを網羅的に解説！適応拡大が急速に進むがん免疫療法の臓器横断的ガイドラインとして4年ぶりの大改訂となる第3版では、新たに登場した免疫チェックポイント阻害薬に加え、BiTE抗体やCAR-T細胞療法に関するエビデンスを収載しています。また、近年急速に蓄積している臨床研究成果のシステマティックレビューに基づいた記載が大幅に追加されました。免疫関連有害事象についても最新かつ適切な情報を提供しています。さらに、5つの臓器横断的Background Question（BQ）を新設し、より充実した内容となりました。治療医のみならず、がん免疫療法に携わるすべての医療者に役立てていただきたい1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    がん免疫療法ガイドライン 第3版定価3,300円（税込）判型B5判頁数264頁（図数：29枚、カラー図数：5枚）発行2023年3月編集日本臨床腫瘍学会

　がんに対する免疫を介在した治療方法（がん免疫療法）は、新しい薬剤の開発および臨床試験の蓄積により近年急速に発展している。CTLA-4やPD-1/PD-L1といった免疫チェックポイントを標的とした免疫チェックポイント阻害薬（ICI）ががん種横断的に承認されているほか、エフェクターT細胞療法や、複数のICIを組み合わせて使う併用療法、ICIと従来の抗がん剤、分子標的薬、血管新生阻害薬、放射線治療等とを組み合わせた治療法も続々と登場している。　これらのがん免疫療法の基本と指針をまとめた『がん免疫療法ガイドライン』（日本臨床腫瘍学会編）が2023年3月に刊行された。2016年12月の初版、2019年3月の第2版に続く第3版となる。2023年3月16～18日に行われた第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）上では、二宮 貴一朗氏（岡山大学病院 ゲノム医療総合推進センター）が「第3版改訂のポイント/がん種横断的評価とステートメント」と題した講演で改訂ポイントを解説した。　「ガイドライン委員会で2021年4月から改訂の議論をはじめ、30名を超える専門医のご協力により2年かけて刊行に至った。本版の特徴としては、新たな治療レジメンを踏まえ、有害事象及びその対処法の改訂を行ったこと、がん種別システマティックレビューを行い、がん種・臓器横断的な臨床疑問を設定し、ステートメントを提示したことだ。第2版にあったがん種別のエビデンスに対する推奨の提示は止め、『エビデンスの強さ』のみを提示することにした。これはがん種ごとに推奨される治療法やレジメンが多岐にわたり、かつ頻繁に改訂されており、臓器別ガイドラインと異なる推奨になることは臨床上望ましくないと判断したためだ」（二宮氏）。　個別項目における主な改訂点は以下のとおり。I がん免疫療法の分類と作用機序・免疫チェックポイント阻害薬→新規薬剤である抗LAG-3抗体薬の解説を追加。・エフェクターT細胞療法→造血器腫瘍分野で新たに承認されたCAR-T細胞療法に関する解説を改訂。・複合免疫療法→項目を追加。免疫療法と従来の抗がん薬との組み合わせによる効果などを記載。II 免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理　医師以外の医療者も読者対象に想定し、新たなエビデンスに基づいた解説に更新。最近注目されており、より重症化する傾向のあるサイトカイン放出症候群の項目を追加。III がん免疫療法のがん種別エビデンス　「がんワクチン」など否定的な見解が多い療法についてもシステマティックレビューによるエビデンスの確実性に基づいて解説。各療法の歴史などもあわせて解説。Ⅳ がん免疫療法における背景疑問（Background Question：BQ）　BQごとに、がん種によって異なる治療ラインやレジメンを解説。具体的なBQは下記のとおり。BQ1：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬単剤療法は有効か？BQ2：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬併用療法は有効か？BQ3：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬と他剤を併用した複合免疫療法は有効か？BQ4：悪性腫瘍の根治術後の治療において、免疫チェックポイント阻害薬は有効か？BQ5：免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーとして、PD-L1検査は有用か？　二宮氏は「他のガイドラインとは異なり、がん種横断的なアプローチを深く知ることのできる1冊となっている。治療や薬剤の増加に伴って多様化してきた有害事象にも紙幅を多く割いた。この分野は現在進行中の臨床試験も数多く、読者と共に情報をアップデートしていきたい」とした。『がん免疫療法ガイドライン』第3版（金原出版）編集：日本臨床腫瘍学会定価：3,300円発行日：2023年3月20日B5判・264頁・図数：29枚・カラー図数：5枚

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療前の抗菌薬曝露は、腸内細菌叢の変化を通じて転帰に悪影響を及ぼす可能性があるが、大規模な評価は不足している。ICI開始前の抗菌薬が全生存期間（OS）に与える影響を評価したカナダ・プリンセスマーガレットがんセンターのLawson Eng氏らによるレトロスペクティブ・コホート研究の結果が、 Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年2月24日号に掲載された。　著者らは、カナダのオンタリオ州で2012年6月～2018年10月にICIによる治療を開始した65歳以上のがん患者を、全身療法投与データを用いて特定した。このコホートをICI治療の1年前と60日前の両方における抗菌薬の処方請求データを得るためにほかの医療データベースとリンクし、多変量Coxモデルにより曝露とOSの関連性を評価した。患者のがん種は肺がんが最多（53%）、メラノーマ（34%）、腎臓がん、膀胱がんがそれに続いた。ICIはニボルマブとペムブロリズマブが一般的だった。　主な結果は以下のとおり。・ICIを投与されたがん患者2,737例のうち、ICI治療の1年前に59％、60日前に19％が抗菌薬を投与されていた。・OSの中央値は306日であった。ICI投与前1年以内のあらゆる抗菌薬への曝露はOSの悪化と関連していた（調整ハザード比[aHR]：1.12、95％信頼区間[CI]：1.12～1.23、p＝0.03）。・抗菌薬のクラス解析では、ICI投与前1年以内（aHR：1.26、95％CI：1.13～1.40、p＜0.001）または60日以内のフルオロキノロン系抗菌薬への曝露（aHR：1.20、95％CI：0.99～1.45、p＝0.06）はOSの悪化と関連しており、1年間の総被曝週数（aHR：1.07/週、95％CI：1.03～1.11、p＜0.001）および60日（aHR：1.12/週、95％CI：1.03～1.23、p＝0.01）に基づいて用量効果がみられた。　著者らは「ICI治療前の抗菌薬、とくにフルオロキノロン系抗菌薬への曝露が高齢のがん患者のOS悪化と関連していた。ICI治療前の抗菌薬への曝露の制限、もしくは腸内細菌叢を変化させ免疫原性を高めることを目的とした介入が、ICIを受ける患者の転帰を改善するのに役立つ可能性がある」としている。

　切除可能なIII/IV期の悪性黒色腫患者の治療では、ペムブロリズマブの投与を術前と術後の双方で受けた患者は、術後補助療法のみを受けた患者と比較して、無イベント生存期間が有意に長く、新たな毒性作用は検出されなかった。米国・テキサス大学MD AndersonがんセンターのSapna P. Patel氏らが実施した第II相無作為化試験「S1801試験」で示された。NEJM誌2023年3月2日号掲載の報告。米国の第II相無作為化臨床試験　S1801試験は、米国の90施設で実施され、2019年2月～2022年5月の期間に患者の登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］とMerck Sharp and Dohmeの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的に検出可能で測定可能なIIIB～IVC期の悪性黒色腫を有し、外科的切除が適用と考えられる患者であった。　被験者は、術前補助療法としてペムブロリズマブを3回投与したのち手術を行い、術後補助療法としてペムブロリズマブを15回投与する群（術前・術後補助療法群）、または手術を行い、術後にペムブロリズマブ（3週ごとに200mgを静脈内投与、合計18回）を約1年間、あるいは疾患の再発か、許容できない毒性が発現するまで投与する群（術後補助療法単独群）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無イベント生存であった。イベントは、手術が不可能な増悪または毒性の発現、すべての肉眼的病変の切除が不可能な場合、術後84日以内に術後補助療法の開始が不可能な増悪・手術合併症・治療による毒性作用、悪性黒色腫の術後の再発、全死因死亡と定義された。2年無イベント生存率：72％ vs.49％　313例が登録され、術前・術後補助療法群に154例（年齢中央値64歳［範囲：19～90］、女性40％）、術後補助療法単独群に159例（62歳［22～88］、30％）が割り付けられた。追跡期間中央値は両群とも14.7ヵ月であった。　合計105件のイベントが発生し、このうち術前・術後補助療法群が38件、術後補助療法単独群は67件であった。無イベント生存期間は、術前・術後補助療法群が術後補助療法単独群よりも長かった（log-rank検定のp＝0.004）。　ランドマーク解析では、2年時の無イベント生存率は、術前・術後補助療法群が72％（95％信頼区間[CI]：64～80）、術後補助療法単独群は49％（41～59）であった。　ベースラインの患者特性に基づくサブグループのすべてで、術前・術後補助療法群の有益性が認められたが、いくつかサブグループは症例数が少ないため確定的ではなかった。　術前・術後補助療法群のうち、142例が術前補助療法終了後に画像による奏効の評価を受け、9例（6％）で完全奏効が、58例（41％）で部分奏効が得られた。　補助療法中のGrade3以上の有害事象の発現率は両群で同程度で、術前・術後補助療法群が12％、術後補助療法単独群は14％であった。両群とも、ペムブロリズマブによる新たな毒性作用は認められず、死亡例はなかった。術前補助療法後に手術を受け、有害事象のデータが得られた127例のうち、9例（7％）で手術関連のGrade3/4の有害事象が発現した。　著者は、「本試験の結果は、手術との関連において、免疫チェックポイント阻害薬の投与のタイミングが、患者の転帰に大きな影響を及ぼす可能性があることを示すものである」としている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。2014年9月のニボルマブの販売開始から8年半が経過した2023年2月現在、本邦では6種類の免疫チェックポイント阻害薬（ICIs：immune checkpoint inhibitors）が承認されています。これまで、再発、遠隔転移、難治性、切除不能のがん症例に対しては、悪性黒色腫を皮切りに、肺、消化管、乳腺、腎・尿路、子宮、リンパ腫、頭頚部、原発不明のがんに承認されてきました。近年は根治性を高め、再発・転移を予防する目的で、悪性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がんにおいて適応が拡大しています。ICIsは今やがん薬物療法における標準治療薬の地位を確立しつつあります。一方で、思いがけない副作用で大変な思いをする患者さんもいます。今回、その一例をご紹介しましょう。《今回の症例》70代・男性。進行期食道がんに対し、ペムブロリズマブ、シスプラチンおよび5-FUによる化学療法開始後6日目に嘔気と全身倦怠感を訴えた。既往歴特記すべきことなし。現症血圧80/56mmHg、脈拍110/分・整、体温35.5℃、SpO2 96%（室内気）、冷汗をかいている。心音でIII音を聴取する。呼吸音に異常はない。腹部は平坦・軟で、圧痛はない。下腿浮腫は認めない。検査所見［血液検査］白血球 1万1,500/μL、赤血球466万/μL、ヘモグロビン15.3g/dL、血小板36.1万/μL［血液生化学］総蛋白6.1g/dL、アルブミン2.7g/dL、AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 139U/L、総ビリルビン0.6 mg/dL、CPK 314U/L（正常値59～248U/L）、Na 131mEq/L、K 5.0mEq/L、Cl 97mEq/L、クレアチニン 0.95mg/dL、尿素窒素21mg/dL、CRP 2.16mg/dL、SCC 6.6ng/mL（正常値2.0ng/mL未満）、心筋トロポニンI 178pg/mL（正常値26.2pg/mL未満）、NT-proBNP 1,560pg/mL（心不全除外のカットオフ値125pg/mL未満）、血糖値180mg/dL、TSH 2.5μU/mL、FT4 1.3ng/dL、コルチゾール 23.6μg/dL（正常値6.2～18.0μg/dL）治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図と、発症時の経胸壁心エコー図（左室長軸像）を以下に示す。治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図画像を拡大する発症時の経胸壁エコー図（左室長軸像）画像を拡大する※所見（1）～（3）は解説をご覧ください【問題】本症例は免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Events）による急性心不全と診断された。本症例のirAEついて正しいものを選べ。a.患者数は増加傾向にある。b.ICIs投与後1ヵ月以内の発症はまれである。c.本症例の心電図には予後不良の所見を認める。d.本症例の心エコー図所見は当irAEのほとんどの症例で認められる。e.診断したら速やかにステロイドパルス療法を開始する。今日、がん薬物療法においてICIsは多くのがん種で標準治療薬としての地位を確立しています。適応は進行がんのみならず術後補助化学療法にも拡大してきており、近い将来、がん患者の40％以上が免疫療法の対象となる可能性が指摘されています10）。早期発見、ICIs中止、かつステロイドパルス療法が救命のポイントですが、一部の医師だけによる場当たり的な対応には限界があります。“がん治療に携わる医師が心筋炎を疑い、循環器医が遅滞なく診断をし、速やかに患者をICUに収容し、厳重な循環監視（または補助）下でステロイドパルス療法を開始する”という、複数の診療科間と病院間の連携体制を事前に確立しておく必要があります11）。腫瘍循環器領域を担う医師は、ICIs関連心筋炎患者の救命のための連携体制を構築すべく、リーダーシップを発揮することが期待されています。心筋炎の検査体制が整備されるにつれ、きちんと診断される患者が増え、適切な治療により本疾患による死亡率が低下することを期待しましょう。1）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.2）Furukawa A, et al. J Cardiol. 2023;81:63-67.3）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.4）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.5）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022:43:4229-4361. 6）Power JR, et al. Circulation. 2021;144:1521-1523. 7）Awadalla M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:467-478. 8）Zhang L, et al. Circulation. 2020;141:2031-2034.9）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.10）Haslam A, et al. JAMA Netw Open. 2019;2:e192535.11）大倉裕二ほか. 新潟県医師会報2023年2月号. 診療科の垣根を越えてノベル心筋炎に備える.講師紹介

　アストラゼネカは、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）が2022年12月23日に「治癒切除不能な胆道癌」「切除不能な肝細胞癌」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を適応症とした承認を取得したことを受け、「進行胆道がん治療におけるイミフィンジの役割とは～免疫チェックポイント阻害剤による胆道がん治療の変革～」をテーマとして、2023年2月7日にメディアセミナーを開催した。　胆道がんの1年間の罹患数は2万2,201例（2018年）、死亡数は1万7,773例（2020年）と報告されている1）。一般的に、胆道がんは予後不良であり、手術による切除例や切除不能例を含めた胆道がん全体での5年生存率は、20～30％とされている1）。多くの場合、胆道がんは進行期になってから診断され、遠隔転移が認められてから診断される割合は全体の4割に上るという報告もある2）。また、遠隔転移のある場合、1年生存率は14～16％と非常に予後が悪いことも報告されている3）。このように、胆道がんはアンメットメディカルニーズの高いがんといえる。　セミナーの前半では、アストラゼネカが実施した「胆道がん患者調査」の結果4）について、調査を監修した古瀬 純司氏（神奈川県立がんセンター総長）が解説した。セミナーの後半では、古瀬氏が「胆道がんに対する治療選択と薬物療法」をテーマとして、胆道がんの薬物治療の変遷や、治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」を中心に解説した。早期発見・支援には、胆道がんの認知度向上が重要　アストラゼネカは、胆道がん患者の診断～治療の過程での経験や治療に伴う生活の変化を明らかにすることを目的として、全国の胆道がん患者203例を対象にアンケート調査を実施した4）。　胆道がんの年間罹患数は2万2,201例（2018年）と報告されているが1）、胆道がん患者調査では、胆道がん患者の80％は診断される前に胆道がんを知らなかったという。このように胆道がんの認知度が低いこと、胆道がんには特徴的な症状が乏しいことから、「体調の変化があって自ら受診した」ことで診断がついた患者の割合は34％にとどまった。実際に、診断される前の症状として多く挙げられたものは、「みぞおちや右わき腹の痛み（36％）」「食欲不振（34％）」「体重減少（33％）」であり、いずれも胆道がんに特徴的な症状ではなかった。胆道がんに多いとされる「黄疸」を挙げた割合は25％であった。また、体調の変化があってから1週間以内に受診した患者の割合は25％にとどまり、1週間以上経過してから受診した理由として「重大な病気だとは思わなかった（52％）」「普段の生活に影響がない程度だった（45％）」が多く挙げられ、早期診断の難しさを反映する結果であった。　早期診断に向けて、古瀬氏は「胆道がんに多い黄疸の症状に気付いたらすぐに受診してほしい。消化器症状が出たときには胃の異常を疑うだけでなく、患者が『膵臓がん、胆道がんはないでしょうか』と医師に聞くくらい、胆道がんの認知を向上させたい」と語った。　胆道がんの認知度の低さは、早期発見の障壁となるだけでなく、患者が病気について周囲に知らせることや治療についての困りごとの相談の障壁にもなる。胆道がん患者調査において、胆道がんと診断されたことを身近な人に知らせることの障壁となった理由として多く挙げられたものは、「相手が胆道がんという病気をあまり知らなかった（35％）」「胆道がんがどのような疾患か説明するのが難しかった（28％）」「相手に説明できるほど自分自身が胆道がんについて理解できていなかった（26％）」であり、認知度の低さに関する理由が上位を占めた。　古瀬氏は、本調査結果についての結論を以下のとおりまとめた。・胆道がんは初期症状や特有の症状に乏しく、受診につながりにくいため早期発見の取り組みが必要である。・セカンドオピニオン、治療内容について、患者はとくに情報を求めている。・治療のみならず、日常生活の変化を支える情報提供・サポート体制が必要である。・胆道がんの認知度の低さが、患者の周囲への打ち明けにくさにつながるため、疾患の認知度向上が重要である。デュルバルマブが胆道がん1次治療の新たな選択肢に　本邦のガイドラインでは、切除不能胆道がん、切除不能肝内胆管がんに対する1次治療の薬物療法として、「ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法」「ゲムシタビン＋S-1併用療法」「ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法」が推奨されている5,6）。2019年以降、免疫チェックポイント阻害薬・がんゲノム医療の時代となってきたが、これまで胆道がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、2次治療以降の位置付けであった。そこで、新たな1次治療の開発が行われており、その1つが治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した、国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」である。デュルバルマブは、本試験の結果をもとに「治癒切除不能な胆道癌」を適応症とした承認を取得している。　TOPAZ-1試験7-9）は、治癒切除不能な胆道がん患者685例を対象に、1次治療として「デュルバルマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（デュルバルマブ＋GC群）」または「プラセボ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（プラセボ＋GC群）」に1：1に無作為に割り付け、3週間間隔で最大8サイクル投与し、その後デュルバルマブまたはプラセボを4週間間隔で、疾患進行または許容できない毒性が認められるまで投与した試験である。主要評価項目は全生存期間（OS）、主要な副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）であった。その他の副次評価項目として、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）などが評価された。　有効性について、中間解析時においてデュルバルマブ＋GC群はプラセボ＋GC群に比べて、OSが有意に延長し、優越性が検証された（OS中央値：12.8ヵ月vs.11.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.66～0.97、p＝0.021［両側有意水準0.0300］）。24ヵ月時点の全生存率は、デュルバルマブ＋GC群24.9％、プラセボ＋GC群10.4％であった。ORRはそれぞれ26.7％、18.7％であり、デュルバルマブ＋GC群が有意に高率であった（オッズ比：1.60、95％CI：1.11～2.31、p＝0.011）。奏効が認められた患者のDoR中央値はそれぞれ6.4ヵ月、6.2ヵ月であった。12ヵ月以上奏効が持続した患者の割合はそれぞれ26.1％、15.0％であった。　安全性に関して、Grade3または4の有害事象の発現率はそれぞれ73.7％、79.2％であった。この結果について、古瀬氏は「デュルバルマブ上乗せにより懸念される有害事象はなかった」と述べた。ただし、「免疫チェックポイント阻害薬に共通することとして、免疫介在性有害事象が認められる。一つひとつの事象の頻度は高くないが、注意が必要である」とも述べた。　米国のNCCNガイドライン第5版には、すでに「デュルバルマブ＋GC療法」が切除不能な胆道がんに対するpreferred regimensの1つとして記載されており10）、古瀬氏は「本邦のガイドラインも改訂作業に入っており、遠からず掲載されるだろう」と語った。■参考文献1）公益財団法人がん研究振興財団. がんの統計20222）九州大学病院がんセンター. 九州大学病院のがん診療 胆道がん3）大阪国際がんセンター. 胆のう・肝外胆管がん4）アストラゼネカの「胆道がん患者調査」で判明、胆道がんの認知度の低さが周囲に病気を知らせることや困りごとを相談するハードルになっている5）日本肝胆膵外科学会、胆道癌診療ガイドライン作成委員会編. エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン 改訂第3版. 医学図書出版;2019.6）日本肝癌研究会編. 肝内胆管癌診療ガイドライン 2021年版. 金原出版;2020.7）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］、2021）8）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］：日本人集団、2021）9）Oh DY, et al. NEJM Evid. 2022;1:1-11.10）National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers Version 5, 2022

　ターゲット治療薬の開発で、肺がん領域でも注目されているKRAS G12C変異。2022年末、アジア人KRAS G12C陽性非小細胞肺がん（NSCLC）のリアルワールド解析が発表された。　KRAS G12Cは、白色人種のNSCLCでは約14％に発現するとの報告があるが、アジア人ではどの程度なのか。また、同集団に対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有効性が報告されているが、アジア人患者でも効果は示されるのか。さらに、G12C以外の臨床ゲノム特性はどのようなものか。国立がん研究センター東病院・名古屋大学の田宮 裕太郎氏らは、肺がんの大規模前向きゲノムスクリーニングプロジェクト（LC-SCRUM-Asia）のデータベースに基づき、KRAS G12C NSCLCの臨床ゲノム特性とICIの治療成績を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2015年3月〜2021年3月にLC-SCRUM-Asiaに登録されたNSCLC1万23例のうち、KRAS変異は14％（1,258例）に認められた。・KRAS変異の内訳は、G12Cが4.0％（376例）、G12Dが3.1％（289例）、G12Vは2.7％（251例）であった。・KRAS G12C陽性は、非G12C変異患者に比べ、男性および喫煙者の割合が高く（男性、喫煙者とも：p＜0.001）、腫瘍変異負荷（TMB）が高い症例、PD-L1≧50％の症例が多かった（TMB：p＜0.001、PD-L1：p＝0.08）。・KRAS G12C陽性患者の全生存期間中央値は24.6ヵ月で、他の変異サブタイプとの差はなかった（G12V：18.2ヵ月、p＝0.23、G12D：20.6ヵ月、p＝0.65、その他のKRAS変異：18.3ヵ月、p＝0.20）。・ICI治療による無増悪生存期間中央値は、KRAS G12Cでは3.4ヵ月で、G12V陽性の4.2ヵ月（p＝0.90）と同様だったが、G12Dの2.0ヵ月（p＝0.02）と、その他のKRAS変異の2.5ヵ月（p＝0.02）に比べ、有意に長かった。　アジア人のNSCLCにおけるKRAS G12Cの頻度は、白人に比べて低かった。また、KRAS G12C NSCLCでは、高TMBやPD-L1高値など、免疫原性が亢進しており、ICIの感受性が高い可能性が示されている。■関連記事2022年の肺がん薬物療法の進歩を振り返る！【Oncology主要トピックス2022　肺がん編】【肺がんインタビュー】　第90回ソトラシブ、KRAS G12C変異陽性NSCLCのPFSを有意に延長（CodeBreaK-200）／ESMO2022KRAS G12C変異陽性NSCLCへのadagrasib、臨床的有効性示す／NEJMDr.光冨の肺がんキーワード解説「KRAS」【肺がんインタビュー】　第71回

　治療歴のある転移を有するKRAS G12C変異陽性の大腸がん患者の治療において、経口KRAS G12C阻害薬adagrasibは、単剤療法およびセツキシマブ（抗EGFR抗体）との併用療法のいずれにおいても、抗腫瘍活性が認められ、併用療法では奏効期間が6ヵ月を超えることが、米国・Sloan Kettering記念がんセンターのRona Yaeger氏らが実施した「KRYSTAL-1試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年1月5日号に掲載された。米国の非無作為化第I/II相試験　KRYSTAL-1試験は、米国で進行中の非盲検非無作為化第I/II相試験であり、今回はadagrasib単剤療法の第II相試験と、セツキシマブとの併用療法の第Ib相試験の結果が報告された（Mirati Therapeuticsの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、転移を有する切除不能の大腸がんで、KRAS G12C変異が陽性であり、治癒が期待できる治療や標準治療がなく、全身状態の指標であるECOG PSスコアが0または1の患者であった。　被験者は、adagrasib単剤療法の第II相試験では、同薬600mgを1日2回経口投与され、併用療法の第Ib相試験では、adagrasib（600mg、1日2回、経口）＋セツキシマブ（初回負荷投与量400mg/m2体表面積、以降は250mg/m2を週1回静脈内投与、または500mg/m2を2週ごと）の投与を受けた。　主要評価項目は、単剤療法が担当医判定による客観的奏効（完全奏効、部分奏効）、併用療法は安全性（用量制限毒性を含む）とされた。併用療法は奏効率46％、奏効期間7.6ヵ月　データカットオフ日（2022年6月16日）の時点で、単剤療法群に44例（年齢中央値59歳［範囲：29～79］、女性50％、治療期間中央値5.9ヵ月、全身療法による前治療ライン数中央値3）、併用療法群に32例（60歳［41～74］、53％、7.3ヵ月、3）が登録され、追跡期間中央値はそれぞれ20.1ヵ月および17.5ヵ月であった。　単剤療法群（43例が評価可能）の客観的奏効率は19％（95％信頼区間[CI]：8～33）であり、盲検下の独立中央判定では23％（同：12～39）、最大の解析対象集団（FAS）（44例）における担当医判定では18％（同：8～33）であった。　また、単剤療法群の奏効期間中央値は4.3ヵ月（95％CI：2.3～8.3）、無増悪生存期間（PFS）中央値は5.6ヵ月（同：4.1～8.3）、全生存期間（OS）中央値は19.8ヵ月（同：12.5～23.0）であった。　併用療法群（28例が評価可能）では、盲検下独立中央判定および担当医判定による客観的奏効率が46％（95％CI：28～66）、奏効期間中央値が7.6ヵ月（同：5.7～評価不能）、PFS中央値が6.9ヵ月（同：5.4～8.1）、OS中央値は13.4ヵ月（同：9.5～20.1）であった。　治療関連有害事象は、単剤療法群が93％、併用療法群は100％で発現し、このうちGrade3/4はそれぞれ34％および16％であった。頻度の高い有害事象は、単剤療法群が下痢（66％）、悪心（57％）、嘔吐（45％）、疲労（45％）であり、併用療法群は悪心（62％）、下痢（56％）、嘔吐（53％）、ざ瘡様皮膚炎（47％）、疲労（47％）であった。　有害事象による減量は、単剤療法群が39％、併用療法群はadagrasibが31％、セツキシマブが3％で認められた。また、有害事象による投与中止は、単剤療法群が0％、併用療法群はadagrasibが0％、セツキシマブが16％でみられた。Grade5の有害事象は、両群とも観察されなかった。　著者は、「これらの結果は、KRASとEGFRの双方の阻害が大腸がんに対する活性を有することを示しており、前臨床研究の知見と一致する。2つの薬剤の併用は相乗的な毒性作用をもたらさず、治療関連有害事象は各薬剤の単剤療法の報告と一致した」としている。

　再発/難治性多発性骨髄腫患者において、Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5メンバーD（GPRC5D）とCD3に対する二重特異性T細胞誘導抗体であるtalquetamabの405μg/kg週1回ならびに800μg/kg隔週の皮下投与は、いずれも同様の安全性プロファイルと有効性を示すことが、米国・マウントサイナイ医科大学のAjai Chari氏らによる第I相の「MonumenTAL-1試験」で明らかとなった。GPRC5Dは、正常なヒトの組織にはほとんど発現しておらず、悪性形質細胞に過剰発現しているオーファン受容体である。talquetamabは、GPRC5DとCD3の両方に結合してT細胞を動員および活性化し、GPRC5D発現骨髄腫細胞の殺傷を誘導する。著者は、「CAR-T細胞療法だけでなく二重特異性抗体によるアプローチでの抗骨髄腫活性は、GPRC5Dが骨髄腫の治療標的であることを立証している」とまとめている。NEJM誌2022年12月15日号掲載の報告。前治療が多い再発/難治性多発性骨髄腫患者で各用量の静脈内投与と皮下投与を検討　本試験は、用量漸増期（パート1）と拡大投与期（パート2）で構成されている。対象は、確立された既存の治療法（中央値で前治療歴6ライン）で病勢進行した、または許容できない副作用のためそれら確立された既存治療を受けることができない、18歳以上の再発/難治性多発性骨髄腫患者で、talquetamabの静脈内投与（ステップアップ投与ありまたはなしで0.5～3.38μg/kgを週1回または隔週、5～180μg/kg週1回）、または皮下投与（ステップアップ投与ありで5～405μg/kgを週1回、800μg/kgを週1回または隔週、1,200μg/kgを隔週、1,600μg/kgを月1回）を実施した。　主要評価項目は、用量制限毒性（DLT）の頻度と種類（パート1のみ）、有害事象および臨床検査値異常、副次評価項目は奏効率、薬物動態、薬力学および免疫原性であった。　2018年1月3日～2021年11月15日の期間に288例がスクリーニングを受け、適格患者232例が登録されtalquetamabの投与が行われた（静脈内投与：102例、皮下投与：130例）。405μg/kg週1回皮下投与で奏効率70％、奏効持続期間中央値約10ヵ月　用量漸増期（パート1）において、DLTは4例報告された。内訳は、Grade4のリパーゼ上昇1例（7.5μg/kg週1回静脈内投与群）、Grade3の斑状丘疹状皮疹2例（135μg/kg週1回皮下投与群、800μg/kg週1回皮下投与群）、Grade3の皮疹1例（800μg/kg隔週皮下投与群）であった。安全性、有効性、薬物動態および薬力学データに基づき、拡大投与期（パート2）の用法・用量として405μg/kg週1回および800μg/kg隔週の皮下投与が選択された。　405μg/kg週1回皮下投与群30例、800μg/kg隔週皮下投与群44例における主な有害事象は、サイトカイン放出症候群（発現率はそれぞれ77％、80％）、皮膚関連事象（67％、70％）、味覚異常（63％、57％）などであった。ほとんどはGrade1または2であり、Grade3のサイトカイン放出症候群は405μg/kg群で1例認められた。　追跡期間中央値11.7ヵ月（405μg/kg群）または4.2ヵ月（800μg/kg群）において、奏効率はそれぞれ70％（95％信頼区間[CI]：51～85）、64％（95％CI：48～78）、奏効持続期間中央値はそれぞれ10.2ヵ月および7.8ヵ月であった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療はIO＋化学療法にパラダイムシフトしている。ベバシズマブは化学療法の効果を増強することが報告されているだけでなく、VEGF阻害に伴う免疫抑制の解除による免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果増強も期待されている。　そのような中、NSCLCおいて、ICIであるアテゾリズマブ・化学療法併用へのベバシズマブの追加効果を評価するAPPLE試験が行われている。第63回 日本肺癌学会学術集会では、APPLE試験の初回解析結果を九州大学病院の白石 祥理氏が発表した。・ 対象：未治療のStageIII/IVの非扁平上皮NSCLC・試験薬群：アテゾリズマブ＋化学療法（CBDCA＋ペメトレキセド）＋ベバシズマブ 4サイクル→アテゾリズマブ＋化学療法＋ベバシズマブ PDまで最長2年投与（APPB群）・対照薬群：アテゾリズマブ＋化学療法（CBDCA＋ペメトレキセド） 4サイクル→アテゾリズマブ＋化学療法 PDまで最長2年投与（APP群）・評価項目：　［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）　PFSのハザード比[HR]は0.727に設定された。　［副次評価項目］治験担当医評価のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（RR）、奏効期間、有害事象　主な結果は以下のとおり。・ITT集団のPFS中央値はAPPB群9.6ヵ月、APP群7.7ヵ月で、HRは0.86（95％信頼区間[CI]：0.77～1.07、p＝0.92）であり、当初の基準に及ばず、主要評価項目は達成されなかった。・OS中央値はAPPB群29.4月、APP群25.3ヵ月であった（HR：0.86、95％CI：0.65～1.13）。・RRはAPPB群63%、APP群51%であった。・サブグループを見ると、APPB群のPFSが良好であったドライバー遺伝子異常陽性、肝転移であった。・EGFR変異陽性例のPFS中央値はAPPB群9.6ヵ月、APP群5.7ヵ月で、HRは0.70（95％CI：0.46～1.06）であった。・治療関連有害事象はAPPB群2.4％、APP群0.5％に発現した。安全性プロファイルは従来と同様であった。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2022年を通して、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した。1位は新型コロナに関する話題だったが、その他は肺がん分野の話題が多数ランク入りしたほか、がん横断的なトピックスである新たな免疫療法の開発に関する話題（4位）や、米国臨床腫瘍学会（ASCO2022）でプレナリーセッションに登壇した国立がんセンター東病院 消化管内科長・吉野 孝之氏の演題（6位）も大きな注目を集めた。【1位】3回目接種を受けた医療従事者の新型コロナ感染率は？（1/11）／JAMA　2022年1月10日にJAMA誌に掲載された、イスラエルの医療従事者におけるSARS-CoV-2感染の発生率とBNT162b2ワクチンの3回目接種との関連についての研究。ブースター接種から約1ヵ月間におけるSARS-CoV-2感染のハザード比は、2回接種者と比較して0.07（95％CI：0.02～0.20）と有意に低下することが示された。【2位】PD-L1高発現の1次治療、ICIにChemoを上乗せしてもOSの延長なし？（3/24）／Annals of Oncology　PD-L1高発現の非扁平上皮非小細胞肺がん（Nsq-NSCLC）の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に化学療法を上乗せする効果を見た試験。結果として上乗せ効果は認められなかったという。【3位】小細胞肺がん、アテゾリズマブ＋化学療法＋tiragolumabの成績／SKYSCRAPER-02（5/28）／ASCO　ASCO2022で発表された、進展型小細胞肺がんの標準療法の1つであるアテゾリズマブ＋カルボプラチン/エトポシドの併用療法に、抗TIGIT抗体tiragolumab追加併用の有効性を見たSKYSCRAPER-02試験。主要評価項目である全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の延長は示されなかったという。【4位】PD-1阻害薬を超える!?新たな免疫療法PD1-IL2v開発の基礎（10/4）／nature　PD-1を発現しているT細胞特異的に、IL-2R（βとγ）アゴニスト作用を持つ新たな免疫療法として、PD1-IL2vという薬剤が開発されたという報告。PD-1治療抵抗性のメラノーマに対して、PD-1阻害薬と比較しても圧倒的な効果を発揮したという、その作用機序を解説。【5位】おーちゃん先生のASCO2022 肺癌領域・オーラルセッションの予習　9000番台（5/30）／Doctors'Picks　ASCO2022で発表される数千の演題の中から注目すべきものをエキスパート医師が事前にピックアップして紹介する恒例企画。肺がん分野は山口 央氏（埼玉医科大学国際医療センター）がオーラルセッションを全解説した。　6～10位は以下のとおり。【6位】国立がんセンター東病院・吉野 孝之氏がプレナリーセッション登壇（6/2）／ASCO【7位】進行NSCLC、PD-1/L1阻害薬PD後のペムブロリズマブ継続の意義（2/7）／Clinical Cancer Research【8位】転移のある大腸がん、原発巣部位とゲノム異常の解析結果（5/9）／Target Oncol【9位】EGFR陽性NSCLCに対するオシメルチニブ/アファチニブ交替療法の有効性（4/13）／Lung Cancer【10位】ctDNAの臨床応用に関するESMOの推奨事項（7/14）／ESMO

　CD20/CD3二重特異性モノクローナル抗体のglofitamabは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に有効性を示したものの、患者の半数以上にGrade3以上の有害事象が発現したことが、オーストラリア・メルボルン大学のMichael J. Dickinson氏らによる第II相試験で示された。DLBCLの標準的な1次治療はR-CHOP療法（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone）であるが、同患者の35～40％は再発/難治性で、その予後は不良であった。NEJM誌2022年12月15日号掲載の報告。glofitamab12サイクル投与の有効性を検証　研究グループは、2ライン以上の治療歴のある18歳以上の再発/難治性DLBCL患者を登録し、サイトカイン放出症候群軽減のためオビヌツズマブ（1,000mg）による前治療後、glofitamabを1サイクルの8日目に2.5mg、15日目に10mg、2～12サイクルの1日目に30mgを投与した（1サイクル21日間）。　主要評価項目は独立評価委員会（IRC）判定による完全奏効。主な副次評価項目は奏効期間、全生存期間、安全性などとし、intention-to-treat解析を実施した。　2020年1月～2021年9月に計155例が登録され、このうち154例が少なくとも1回の治験薬（オビヌツズマブまたはglofitamab）投与を受けた。完全奏効率は39％、ただしGrade3以上の有害事象の発現率が62％　追跡期間中央値12.6ヵ月時点で、IRC判定による完全奏効率は39％（95％信頼区間[CI]：32～48）であった。キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法の治療歴がある52例においても、完全奏効率は35％であり、結果は一貫していた。　完全奏効までの期間の中央値は42日（95％CI：42～44）で、完全奏効が得られた患者の78％は12ヵ月時点で完全奏効が継続していた。12ヵ月無増悪生存率は、37％（95％CI：28～46）であった。　glofitamabの投与中止に至った有害事象は、14例（9％）に認められた。最も発現率が高かった有害事象は、サイトカイン放出症候群（ASTCT基準）（63％）であった。Grade3以上の有害事象は62％に認められ、Grade5（死亡）は8例報告された。なお、死亡例はいずれもglofitamabと関連はないと判断された。Grade3以上の主な有害事象は好中球減少症（27％）であり、Grade3以上のサイトカイン放出症候群は4％、Grade3以上の神経学的イベントは3％であった。

1.ソトラシブの承認（CodeBreaK 100試験とCodeBreaK 200試験）KRAS遺伝子変異陽性は、EGFR遺伝子変異に次いで本邦では多い遺伝子変異である。このKRAS遺伝子変異のうち、KRAS G12C遺伝子変異陽性を対象としたソトラシブが2次療法以降での使用で日常臨床に導入された。ソトラシブの重要な試験としては、KRAS G12C遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（126例）を対象としたPhase II試験（CodeBreaK 100試験：Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381.）において、奏効率37.1％、無増悪生存期間（PFS）中央値6.8ヵ月、全生存期間（OS）中央値12.5ヵ月であり、毒性も下痢・悪心・倦怠感・肝障害を認めるものの比較的軽度であった。また、ソトラシブとドセタキセルを比較したPhase III試験（CodeBreaK 200試験：Johnson ML, et al. ESMO 2022.）も報告され、PFS中央値はソトラシブ群が5.6ヵ月、ドセタキセル群が4.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.66（95％信頼区間[CI]：0.51～0.86）であった。奏効率はソトラシブ群が28.1％、ドセタキセル群が13.2％でp＜0.001とソトラシブ群が有意に高かった。また、OS中央値はソトラシブ群が10.6ヵ月、ドセタキセル群が11.3ヵ月でHRは1.01（95％CI：0.77～1.33）で有意差は認めなかった（クロスオーバー率26.4％）。2.術前化学療法：ニボルマブ・プラチナ併用療法（CheckMate-816試験）本年度のトピックは周術期治療が中心であったと思われるが、切除可能非小細胞肺がん（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）に対するニボルマブ・プラチナ併用療法（3週間ごとに3サイクル）のネオアジュバント療法については、CheckMate-816試験（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）が報告されている。この試験は、ニボルマブ・プラチナ併用療法とプラチナ併用療法の術前化学療法を比較するPhase III試験で行われ、中間解析におけるイベントフリー生存期間（EFS）中央値は、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で31.6ヵ月、プラチナ併用療法群では20.8ヵ月で、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で有意に改善した（HR：0.63、97.38％CI：0.43〜0.91、p＝0.005）。また、病理学的complete response（pCR）はニボルマブ・プラチナ併用療法群の24％に対し、プラチナ併用療法群は2.2％であった（p＜0.0001）。OSのHRは0.57（99.67％CI：0.3〜1.07）とニボルマブ・プラチナ併用療法群で良好だが統計学的有意差は示しておらず、長期フォローアップの結果が待たれるところである。3.術後化学療法：アテゾリズマブ（IMPower010試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、プラチナ併用療法による術後化学療法終了後のアテゾリズマブ療法（3週間ごと、1年投与）が日常臨床に導入された。術後化学療法アテゾリズマブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、アテゾリズマブを支持療法と比較したPhase III試験（IMPower010試験：Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）が報告された。その結果、PD-L1陽性のII-IIIA期（882例）における無再発生存期間（DFS）中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、支持療法群で35.3ヵ月であり、HRは0.66（95％CI:0.50～0.88）と統計学的に有意に改善した。なお、DFSのHRは、PD-L1 50％以上では0.43（95％CI:0.27～0.68）と良好であったのに対して、PD-L1 1-49％では0.87（95％CI:0.6～1.26）であり、PD-L1の発現で効果が異なる傾向が示された。さらに、先日のWCLC 2022（Felip E, et al. WCLC 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、36ヵ月時点での生存率はそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）。4.術後化学療法：オシメルチニブ（ADAURA試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、3年間のオシメルチニブ療法（1日80mg［1錠］）が日常臨床に導入された。術後化学療法オシメルチニブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、オシメルチニブをプラセボと比較したPhase III試験（ADAURA試験：Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）（682例）が報告され、EGFR遺伝子変異陽性のII-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で90％、プラセボ群で44％、HRは0.17（99.06％CI：0.11～0.26）と統計学的に有意に大きく改善した。なお、EGFR遺伝子変異陽性のIB-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で89％、プラセボ群で52％であり、HRは0.20（99.12％CI：0.14～0.30）で、統計学的に有意に改善した。さらに、先日のESMO 2022（Tsuboi M, et al. ESMO 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、Stage II/IIIAのDFS中央値は、オシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95％CI：0.18〜0.30）であった。また、Stage IB-IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95％CI：0.21〜0.34）であった。5.外科の切除　肺葉切除vs.肺区域切除2cm以内の小細胞はいがんにおける肺区域切除と肺葉切除を比較したPhase III試験（JCOG0802/WJOG4607L: Saji H, et al. Lancet 2022:399:1607-1617.）が報告された。登録患者は、無作為割り付けの後、肺葉切除術（554例）または肺区域切除術（552例）（肺区域切除術群では、22例が肺葉切除に変更）が施行されている。5年全生存率は肺区域切除術群で94.3％、肺葉切除術群で91.1％であり、HRは0.663（95％CI：0.474～0.927、非劣性p＜0.0001、優位性p＝0.0082）と肺区域切除術群が統計学的に有意に良好であった。また、5年無再発生存率は肺区域切除術群で88.0％、肺葉切除術群で87.9％であり、HRは0.998（95％CI：0.753～1.323、p＝0.9889）であった。局所再発率は肺区域切除術群で10.5％、肺葉切除術群で5.4％（p＝0.0018）であり、肺区域切除術群で高いものの、術後呼吸機能低下については肺区域切除術群のほうが肺葉切除術群より有意に軽いことが報告され、条件がそろった場合の縮小手術の有用性が証明された。6.HER2陽性非小細胞肺がんのトラスツズマブ デルクステカン（ADC）トラスツズマブ デルクステカンは、抗体にトラスツズマブ、薬物がデルクステカンで構成されている。HER2陽性非小細胞肺がんにおけるトラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を確認したPhase II試験（DESTINY-Lung01試験：Li BT, et al. N Engl J Med. 2022;386:241-251.）が報告された。非小細胞肺がんでは初となる免疫薬物複合体（ADC）の有効性を示した報告である。91例の患者が参加しており、奏効率55％（95％CI：44～65）で、病勢コントロール率は92％（95％CI：85～97）であった。また、治療奏効期間は9.3ヵ月（95％CI：5.7～14.7）、PFS中央値は8.2ヵ月（95％CI：6.0～11.9）、OS中央値は17.8ヵ月（95％CI：13.8～22.1）であった。主な毒性は血液毒性であったが、死亡例も含む肺障害も報告されている。今後、日常臨床への導入が進むと思われるが、毒性にも注意を払う必要があるといえる。7.ICI＋Chemo、ICI＋ICIの5年生存の発表PD-L1 50％以上のペムブロリズマブの5年生存率が31.9％と報告（Reck M, et al. J Clin Oncol. 2021;39:2339-2349.）され、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存の期待が高まってきている中、今年はESMO 2022において、扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-407試験の5年生存率（Nivello S, et al. ESMO2022.）と非扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-189試験の5年生存率（Garassino MC, et al. ESMO2022.）が報告された。5年生存率は、PD-L1の発現に関わらない全体集団において、KEYNOTE-407試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で18.4％、KEYNOTE-189試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で19.4％であった。さらにPD-L1 50％以上、PD-L1 1-49％、PD-L1陰性におけるペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群の5年生存率は、KEYNOTE-407試験では、それぞれ23.3％、20.6％、10.7％であり、KEYNOTE-189試験では、それぞれ29.6％、19.8％、9.6％であった。プラチナ併用療法は短期の病勢増悪を防ぐという意味では重要であるが、長期生存への寄与という点では十分でないのかもしれない結果であった。また、同時期にニボルマブ＋イピリムマブ療法の5年生存の結果も報告された（Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2022 Oct 12. [Epub ahead of print]）。同試験ではPD-L1陽性の5年生存率は24％であり、その中でもPD-L1 50％以上の5年生存率は32％、PD-L1 1-49％の5年生存率は16％であった。それに対して、PD-L1陰性の5年生存率は19％であった。長期生存の観点からは、ニボルマブ＋イピリムマブ療法はPD-L1陰性では良好な生存率を示したのに対し、PD-L1陽性ではイピリムマブの上乗せ効果が限定的である可能性が示されており、イピリムマブの効果を予測するバイオマーカーの開発が待たれるところである。免疫チェックポイント阻害薬の日常臨床導入により、一般臨床においても、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存が期待できるようになりつつあることは、意義が大きいことである。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022