心房細動と安定冠動脈疾患を有する患者の治療において、直接第Xa因子阻害薬エドキサバンと抗血小板薬による抗血栓薬2剤併用療法と比較してエドキサバン単剤療法は、12ヵ月後の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、全身性塞栓症、予期せぬ緊急血行再建術、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合リスクを有意に低下させることが、韓国・蔚山大学校のMin Soo Cho氏らが実施した「EPIC-CAD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号で報告された。韓国の多施設共同無作為化試験　EPIC-CAD試験は、韓国の18施設で実施した非盲検（判定者盲検）無作為化試験であり、2019年5月～2022年9月に参加者を募集した（韓国・心血管研究財団などの助成を受けた）。　年齢18歳以上、心房細動と安定冠動脈疾患（血行再建術による治療歴のある冠動脈疾患、または内科的に管理されている冠動脈疾患と定義）を有し、CHA2DS2-VAScスコア（範囲：0～9点、点数が高いほど脳卒中のリスクが大きい）が2点以上（血栓塞栓症のリスクが高いと判定）の患者を対象とした。　被験者を、標準用量（60mg、1日1回）のエドキサバンを単剤投与する群、または標準用量のエドキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）を併用投与する群（抗血栓薬2剤併用療法群）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点における全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、全身性塞栓症、予期せぬ緊急血行再建術、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合とした。主要虚血性イベントには差がない　1,040例を登録し、エドキサバン単剤群に524例、抗血栓薬2剤併用療法群に516例を割り付けた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は72.1（±8.2）歳、22.9％が女性であり、平均CHA2DS2-VAScスコアは4.3（±1.5）点だった。　12ヵ月の時点で、主要アウトカムのイベントは、抗血栓薬2剤併用療法群で79例（Kaplan-Meier推定発生率16.2％）に発生したのに対し、エドキサバン単剤群では34例（6.8％）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.44、95％信頼区間[CI]：0.30～0.65、p＜0.001）。　また、12ヵ月時に、主要虚血性イベント（全死因死亡、心筋梗塞、脳梗塞、全身性塞栓症の複合）は、エドキサバン単剤群で8例（Kaplan-Meier推定発生率1.6％）、抗血栓薬2剤併用療法群で8例（1.8％）に認めた（HR：1.23、95％CI：0.48～3.10）。出血性イベントが少ない　12ヵ月時までに、大出血または臨床的に重要な非大出血は、抗血栓薬2剤併用療法群で70例（Kaplan-Meier推定発生率14.2％）に発生したのに対し、エドキサバン単剤群では23例（4.7％）であった（HR：0.34、95％CI：0.22～0.53）。　12ヵ月時の大出血の累積発生率は、抗血栓薬2剤併用療法群で4.5％であったのに対し、エドキサバン単剤群では1.3％だった（HR：0.32、95％CI：0.14～0.73）。　著者は、「この結果は、主に出血性イベントの発生率がエドキサバン単剤群で低かったことによると考えられる。虚血性イベントと死亡の発生率は両群で同程度であった」とまとめている。

　このMOST試験は、米国の57施設が参加した単盲検の無作為化比較試験である。発症後3時間以内に血栓溶解療法を施行した虚血性脳卒中患者に血栓溶解療法開始75分以内にアルガトロバン、eptifibatide（GPIIb/IIIa阻害薬）、プラセボのいずれかを投与したところ、1次評価項目であった90日後の効用加重修正Rankinスケール（mRS）はプラセボ群よりアルガトロバン群で有意に高く（高いほど転帰良好）、eptifibatide群もプラセボ群より若干高く、安全性の1次評価項目であった症候性頭蓋内出血は3群間で有意差がなかったが、アルガトロバンやeptifibatideの併用療法により脳卒中後遺症は減らず、死亡が増加したと結論しており、抄録では結果と結論が矛盾している。　本来、臨床試験の結論は原則として1次評価項目の結果に基づいて下されるべきである。確かに従来の転帰判定に用いられてきた90日後のmRSの分布図を見ると、アルガトロバンやeptifibatideがプラセボより優れているようには見えず、死亡例がアルガトロバン群で有意に多かった理由は考察しているものの、1次評価項目の結果については何の考察もなしに結論では無視されていることに疑問を感じる。対象の40％は血栓除去術が施行されており、途中から血栓溶解薬がアルテプラーゼより有効なtenecteplaseが使用されるようになり、抗凝固薬や抗血小板薬の併用効果が証明しにくくなっていたことだけは確かである。

　冠動脈インターベンション治療後の抗血小板薬併用療法を強化し続けた時代があった。心血管イベントリスクのみに注目すればアスピリンにクロピドグレル、さらに標準化されP2Y12受容体阻害効果が強化されたプラスグレル、チカグレロルと転換するメリットがあった。しかし、安全性のエンドポイントである重篤な出血合併症は、抗血小板療法の強化とともに増加した。冠動脈インターベンション後、血栓イベントリスクの高い短期間のみ抗血小板併用療法を行い、時間経過とともに単剤治療に戻す抗血小板薬治療の「de-escalation」が注目された。本研究では薬剤溶出ステント後に、2週間～3ヵ月の抗血小板薬併用療法後に抗血小板薬を「de-escalation」した症例と12ヵ月以上抗血小板併用療法を継続した症例を比較した。過去のランダム化比較試験の、個別症例あたりのメタ解析なのでエビデンスレベルは高い。　予想されたように重篤な出血イベントリスクは「de-escalation」した症例が、しない症例よりも少なかった。心血管イベントリスクには差異がなかった。臨床医の実感のように短期間の抗血小板併用療法後は、抗血小板薬単剤で十分であることが示唆された。「de-escalation」したほうが死亡すら少なくなるのは、重篤の出血イベントの抗血栓薬中止による心血管死亡、出血死亡などのためと考える。　本研究の提示するエビデンスは明確であるが、残念ながら日本では適応できない。本研究の対象とされた90mg bidのチカグレロルは日本を中心に施行されたPHILO試験ではクロピドグレルに対する優越性を示せなかった。日本では90mg bidチカグレロルは標準治療ではない。個別症例を標的とした多数のランダム化比較試験のメタ解析であっても、最初の症例選定クライテリアが異なる国には応用できない。われわれはclinical trialistsの1人として患者集団の標準治療のシステム的改善を目指した。しかし、世界に正解は多数あるのかもしれない。

　脳卒中のリスクを有する心房細動患者の治療では、活性化凝固第Xa因子阻害薬アピキサバンと比較して活性化凝固第XI（XIa）因子阻害薬asundexianは、試験が早期中止となるまでの期間において、大出血イベントは少ないものの、有効性の主要エンドポイントである脳卒中または全身性塞栓症の発生率が高いことが、米国・デューク大学医学校のJonathan P. Piccini氏らOCEANIC-AF Steering Committee and Investigatorsが実施した「OCEANIC-AF試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号で報告された。早期中止となった国際的ダブルダミー無作為化第III相試験　OCEANIC-AF試験は、日本を含む38ヵ国1,035施設で実施した二重盲検ダブルダミー無作為化実薬対照第III相試験であり、2022年12月～2023年11月に参加者を登録した（Bayerの助成を受けた）。　年齢18歳以上、経口抗凝固薬が適応の心房細動と診断され、CHA2DS2-VAScスコア（範囲：0～9点、点数が高いほど脳卒中のリスクが大きい）により脳卒中のリスクが高い（男性：3点以上、女性：4点以上）と判定された患者を対象とした。　被験者を、プラセボとともにasundexian（50mg、1日1回）またはアピキサバンを経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、脳卒中または全身性塞栓症の予防において、asundexianがアピキサバンに対して少なくとも非劣性であるか否かを判定することとした。　脳卒中または全身性塞栓症のイベントがasundexian群で多いことから、2023年11月19日、独立データ監視委員会の勧告を受けて試験は早期中止となった。心血管系の原因による死亡、全死因死亡には差がない　1万4,810例を登録し、asundexian群に7,415例、アピキサバン群に7,395例を割り付けた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は73.9（±7.7）歳、35.2％が女性であった。また、18.6％が慢性腎臓病で、18.2％が脳卒中または一過性脳虚血発作の既往を有し、平均CHA2DS2-VAScスコアは4.3（±1.3）点だった。追跡期間中央値は155日。　脳卒中または全身性塞栓症は、asundexian群が98例（1.3％）で発生し、アピキサバン群の26例（0.4％）に比べて多かった（ハザード比[HR]：3.79、95％信頼区間[CI]：2.46～5.83）。　心血管系の原因による死亡（asundexian群0.6％ vs.アピキサバン群0.6％、HR：1.09［95％CI：0.72～1.64］）および全死因死亡（0.8％ vs.1.0％、0.84［0.60～1.19］）の発現頻度は、両群間に差を認めなかった。大出血は少ない　安全性の主要エンドポイントである大出血（ISTH基準）は、アピキサバン群が53例（0.7％）で発生したのに対し、asundexian群は17例（0.2％）と少なかった（HR：0.32、95％CI：0.18～0.55）。また、大出血または臨床的に重要な非大出血（ISTH基準）は、アピキサバン群の188例（2.6％）に比べ、asundexian群は83例（1.1％）と低値を示した（0.44、0.34～0.57）。　追跡終了までに、asundexian群で73例（1.0％）、アピキサバン群で85例（1.2％）が死亡した。有害事象は、それぞれ34.9％および34.9％で発現し、試験薬の投与中止に至った有害事象の割合は、2.0％および1.6％だった。　著者は、「asundexian群で出血イベントが少なかった理由は不明である。併存疾患や脳卒中のリスク因子を考慮すると、脳卒中または全身性塞栓症の発生率が、とくにアピキサバン群で予想よりも低かった」とし、「より高用量で第XIa因子の阻害の程度が高い場合に、どのような結果が得られるかは不明である。心房細動において第XIa因子阻害の概念が脳卒中予防の選択肢となり得るかを明らかにするには、さらなる研究を要する」と述べている。

　大動脈弁狭窄症に対する治療として、経カテーテル治療であるTAVIは急速に普及している。TAVIを受ける高齢者は、脳卒中リスクの高い心房細動など抗凝固薬を必要としている病態が多い。服用している抗凝固薬をTAVI時に継続するか、中止するか。TAVIの手術としての側面に注目すれば中止して出血イベントリスクを下げたほうがよいように見え、TAVIの人工弁の血栓性に注目すれば抗凝固薬を続けたほうがよいように思える。結果をまったく予測できない仮説に対するランダム化比較試験として、本研究はきわめて興味深い。858例を抗凝固薬中止と継続にランダム化した。オープンラベルであるが、ランダム化比較試験としての価値が高いと思う。仮説検証試験としては30日までの血栓性・出血性を複合したエンドポイントを用いた。　複合エンドポイントでは両群間に差異がなかった。血栓性イベント、出血性イベントとして分けて解析しても両群に統計学的には差異はなかった。症例数が多くないため血栓イベントと出血イベントの比較は難しいが、血栓イベント数に比較すると出血イベント数が多く、出血イベント数は抗凝固薬継続群で多かった。結果は臨床的感覚と合致していた。試験の結果では差異がないが、抗凝固薬継続群では30日以内の出血に対する配慮が必要である。

　経口抗凝固療法の適応を有する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）施行患者において、周術期の経口抗凝固薬継続は中断と比較し、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症または大出血の複合アウトカムに関する非劣性は認められなかった。オランダ・St. Antonius HospitalのDirk Jan van Ginkel氏らが、欧州22施設で実施された医師主導の無作為化非盲検非劣性試験「Periprocedural Continuation versus Interruption of Oral Anticoagulant Drugs during Transcatheter Aortic Valve Implantation trial：POPular PAUSE TAVI試験」の結果を報告した。TAVIを受ける患者の3分の1は、併存疾患のため経口抗凝固薬の適応がある。TAVI中の経口抗凝固薬中断は出血リスクを軽減する可能性がある一方で、継続は血栓塞栓性イベントのリスクを軽減する可能性があった。NEJM誌オンライン版2024年8月31日号掲載の報告。約869例を無作為化、主要アウトカムは心血管死、全脳卒中、心筋梗塞等の複合　研究グループは、長期間経口抗凝固薬の投与を受けており大腿動脈または鎖骨下動脈アプローチによるTAVIを受ける予定の患者を、周術期に経口抗凝固薬を継続する群または中断する群に、施設および経口抗凝固薬の種類（ビタミンK拮抗薬、直接経口抗凝固薬）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。　中断群では、ダビガトラン投与中の腎不全合併患者を除き、直接経口抗凝固薬を投与中の患者はTAVIの48時間前、ダビガトラン投与中でeGFRが50～80mL/分/1.73m2の患者は72時間前、同30～50mL/分/1.73m2未満の患者は96時間前に中断した。ビタミンK拮抗薬投与中の患者では、acenocoumarolはTAVIの72時間前、phenprocoumonおよびワルファリンは120時間前に中断した。ヘパリンまたは低分子ヘパリンによるブリッジングは開始しなかった。TAVI後は、いずれも術者または担当医が安全と判断した時点で再開した。　継続群では、TAVI当日も含めて経口抗凝固薬を継続した。　主要アウトカムは、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症、または大出血（VARC-3基準の2以上）の複合であった。主要解析は、無作為割り付けされた全患者のうち、TAVIが予定日の5日以上前にキャンセルされた患者を除いた修正ITT集団を対象とした。　2020年11月～2023年12月に計869例が無作為に割り付けられ（継続群435例、中断群434例）、858例が修正ITT集団となった（それぞれ431例、427例）。16.5％ vs.14.8％、継続群の非劣性は示されず　主要アウトカムの複合イベントは、継続群で71例（16.5％）、中断群で63例（14.8％）に発生した。絶対群間差（リスク差）は1.7％ポイント（95％信頼区間[CI]：－3.1～6.6、非劣性のp＝0.18）で、事前に設定した非劣性マージン（4.0％）を満たさなかった。　副次アウトカムである血栓塞栓性イベントは、継続群で38例（8.8％）、中断群で35例（8.2％）に発生した（群間リスク差：0.6％ポイント、95％CI：－3.1～4.4）。また、全出血は、それぞれ134例（31.1％）、91例（21.3％）に認められた（9.8％ポイント、3.9～15.6）。　なお、著者は、非盲検試験であること、神経学的検査や神経画像検査は行われなかったこと、血栓塞栓症と出血の2つのアウトカムではなく主要複合アウトカムとして非劣性の検出力が設定されたこと、ほぼ全例で大腿動脈アプローチが用いられたため本結果をTAVIの他の血管アクセスアプローチに一般化できないことなどを、研究の限界として挙げている。

　急性冠症候群（ACS）患者の冠動脈ステント留置後の標準治療は、12ヵ月間の抗血小板2剤併用療法（DAPT）となっている。この標準治療とDAPTからチカグレロルへと段階的減薬（de-escalation）を行う治療を比較したエビデンスの要約を目的に、スイス・Universita della Svizzera ItalianaのMarco Valgimigli氏らSingle Versus Dual Antiplatelet Therapy（Sidney-4）collaborator groupは、無作為化試験のシステマティックレビューおよび個々の患者データ（IPD）レベルのメタ解析を行った。とくにACS患者では、12ヵ月間のDAPT単独療法と比較して、DAPTからチカグレロルへの段階的減薬は、虚血のリスクを増大することなく大出血リスクを軽減することが示された。Lancet誌2024年9月7日号掲載の報告。チカグレロル単独療法の有効性と安全性をIPDレベルメタ解析で評価　研究グループは、冠動脈薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者における短期DAPT（2週～3ヵ月）後チカグレロル単独療法（90mgを1日2回）について、12ヵ月DAPTと比較した有効性と安全性を評価するため、システマティックレビューおよびIPDレベルのメタ解析を行った。　対象試験は、冠動脈血行再建術後のP2Y12阻害薬単独療法とDAPTを比較した中央判定エンドポイントを有する無作為化試験とし、Ovid MEDLINE、Embaseおよび2つのウェブサイト（www.tctmd.comおよびwww.escardio.org）を各データベースの開始から2024年5月20日まで検索した。長期の経口抗凝固薬適応患者を含む試験は除外した。　Cochrane risk-of-biasツールを用いてバイアスリスクを評価。適格試験の主任研究者から匿名化された電子データセットでIPDの提供を受けた。　主要エンドポイントは、主要有害心血管または脳血管イベント（MACCE［全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合］、per-protocol集団で非劣性を検証）、Bleeding Academic Research Consortium（BARC）出血基準タイプ3または5の出血（ITT集団で優越性を検証）、および全死因死亡（ITT集団で優越性を検証）の3つとし、階層的に解析した。すべてのアウトカムは、Kaplan-Meier推定値で報告された。非劣性の検証は片側α値0.025を用い、事前規定の非劣性マージンは1.15（ハザード比[HR]スケール）であった。その後に順位付け優越性の検証を両側α値0.05を用いて行った。とくに女性で、チカグレロル単独療法にベネフィットありの可能性　合計8,361件の文献がスクリーニングされ、うち610件がタイトルおよび要約のスクリーニング中に適格の可能性があるとみなされた。その中で患者をチカグレロル単独療法またはDAPTに無作為化した6試験が特定された。　段階的減薬は介入後中央値78日（四分位範囲[IQR]：31～92）で行われ、治療期間の中央値は334日（329～365）であった。　per-protocol集団（2万3,256例）において、MACCE発生は、チカグレロル単独療法群297件（Kaplan-Meier推定値2.8％）、DAPT群は332件（3.2％）であった（HR：0.91［95％信頼区間[CI]：0.78～1.07］、非劣性のp＝0.0039、τ2＜0.0001）。　ITT集団（2万4,407例）において、BARC出血基準タイプ3または5の出血（Kaplan-Meier推定値0.9％ vs.2.1％、HR：0.43［95％CI：0.34～0.54］、優越性のp＜0.0001、τ2＝0.079）および全死因死亡（0.9％ vs.1.2％、0.76［0.59～0.98］、p＝0.034、τ2＜0.0001）は、いずれもチカグレロル単独療法群で低減した。　試験の逐次解析で、被験者全体およびACS集団におけるMACCEの非劣性および出血の優越性の強固なエビデンスが示された（z曲線は無益性の境界を越えたりnull値に近づいたりすることなく、モニタリング境界を越えるか必要な情報サイズを満たした）。　治療効果は、MACCE（相互作用のp＝0.041）、全死因死亡（0.050）については性別による不均一性がみられ、女性ではチカグレロル単独療法のベネフィットがある可能性が示唆された。また、出血は臨床症状による不均一性がみられ（相互作用のp＝0.022）、ACS患者ではチカグレロル単独療法にベネフィットがあることが示唆された。　これらの結果を踏まえて著者は、「チカグレロル単独療法は、とくに女性において生存ベネフィットとも関連する可能性があり、さらなる検討が必要である」と述べている。

　がん関連の循環器合併症に臨床応用が望まれるダルテパリン、デクスラゾキサンの適応外使用について、また、アントラキノン心筋症に対する新たな予防薬について第7回日本腫瘍循環器学会学術集会で発表された。　同学会の保健委員会委員長であるJCHO星ヶ丘医療センターの保田知生氏は、ダルテパリン、デクスラゾキサンの申請活動状況を報告した。　がん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対する第1選択薬は低分子ヘパリン（LMWH）である。2007年には、FDA（米国食品医薬品局）がLMWHの1つであるダルテパリンナトリウムにCAVTの再発抑制に対する効能・効果を追加承認している。　日本におけるダルテパリンの効能・効果は血液透析時の凝固防止と汎発性血管内血液凝固症（DIC）で、CAVTは保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2020年3月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。ダルテパリンナトリウムのCAVT適応未承認は、グローバルでLMWHの次の治療薬として行われている直接経口抗凝固薬（DOAC）による予防の治験に日本が参加できないという影響も及ぼしているという。　鉄キレート剤であるデクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗がん剤による心筋症発症抑制に唯一有用性が証明されている薬剤である。海外では、アントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出と共に心筋症予防でも承認されている。　一方、日本での効能・効果はアントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出であり、同剤による心筋症は保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2021年5月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。一方、2023年2月にNHKがアントラサイクリン心筋症を取り上げた番組を報道し注目を浴びた。　デクスラゾキサンの申請活動が続く中、アントラサイクリン心筋症については、新たな可能性が示されている。九州大学病院の池田 昌隆氏は、アントラサイクリンによる心毒性抑制薬として、がんの診断で活用されている5-ALAの可能性を発表した。　池田氏は鉄の蓄積により心筋特異的に誘導される細胞死「フェロトーシス」がアントラサイクリン心筋症の原因の1つであることから、同症の予防標的としてフェロトーシスに注目。動物モデルでヘムの前駆体である5-ALAが、ドキソルビシンによる細胞死とLVEF低下抑制を示すことを明らかにした。現在、第I・II相試験を計画中だという。

　発症後3時間以内に静脈内血栓溶解療法を受けた急性期脳梗塞患者において、アルガトロバン（抗凝固薬）またはeptifibatide（抗血小板薬）の静脈内投与による補助療法は、脳梗塞後の障害を減少させず、死亡の増加と関連することが、米国・セントルイス・ワシントン大学のOpeolu Adeoye氏らが行った第III相無作為化試験の結果で示された。静脈内血栓溶解療法は急性期脳梗塞の標準治療であるが、アルガトロバンまたはeptifibatideと併用した場合の有効性と安全性は不明であった。NEJM誌2024年9月5日号掲載の報告。アルガトロバン、eptifibatideまたはプラセボを投与し有効性と安全性を評価　米国57施設で3群アダプティブ単盲検無作為化試験を実施した。発症後3時間以内に静脈内血栓溶解療法を受けた急性期脳梗塞患者を、血栓溶解療法開始後75分以内に、アルガトロバンを静脈内投与する群（アルガトロバン群）、eptifibatideを静脈内投与する群（eptifibatide群）またはプラセボを静脈内投与する群（プラセボ群）に割り付けた。　主要有効性アウトカムは、90日時点の効用値で重み付けした修正Rankinスケール（UW-mRS）スコア（範囲：0～10、高スコアほど良好なアウトカムを示す）で、中央判定により評価した。　主要安全性アウトカムは、無作為化後36時間以内の症候性頭蓋内出血とした。アウトカム改善は認められず、死亡率が高い　合計514例が無作為化された（アルガトロバン群59例、eptifibatide群227例、プラセボ群228例）。すべての患者が静脈内血栓溶解療法を受け（アルテプラーゼ投与70％、tenecteplase投与30％）、225例（44％）が血管内血栓除去術を受けた。　90日時点のUW-mRSスコア（平均値±SD）は、アルガトロバン群5.2±3.7、eptifibatide群6.3±3.2、プラセボ群6.8±3.0であった。　アルガトロバンがプラセボよりも良好である事後確率は0.002（UW-mRSスコアの事後平均群間差：－1.51±0.51）であり、eptifibatideがプラセボよりも良好である事後確率は0.041（－0.50±0.29）であった。　症候性頭蓋内出血の発生率は、3群で同程度であった（アルガトロバン群4％、eptifibatide群3％、プラセボ群2％）。90日時点の死亡率は、プラセボ群（8％）と比較しアルガトロバン群（24％）およびeptifibatide群（12％）で高率であった。

　静脈血栓塞栓症（VTE）に対し、実臨床で直接経口抗凝固薬（DOAC）が使用されるようになって以降、ワルファリン時代と比較した長期転帰には実際どのような変化があるのだろうか。京都大学の金田 和久氏らは、急性の症候性VTE患者を対象とした多施設共同観察研究COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代とDOAC時代のデータを比較し、結果をJournal of the American College of Cardiology誌2024年8月6日号に報告した。　本研究では、COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代（2010～14年）の連続3,027症例（29施設）を登録したレジストリ1と、DOAC時代（2015～20年）の連続5,197症例（31施設）を登録したレジストリ2のデータが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・DOACの使用率はレジストリ1：2.6％ vs.レジストリ2：79％であった（p＜0.001）。・レジストリ2における5年間のVTE累積再発率はレジストリ1よりも有意に低く（10.5％ vs.9.5％、p＝0.02）、そのリスク低下は交絡因子による調整後も有意であった（ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.65〜0.93、p＝0.005）。・2つのレジストリ間で5年間の大出血累積発生率に有意差は認められなかった（12.1％ vs.13.7％、p＝0.26）。交絡因子による調整後も、大出血リスクに有意差は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.21、p＝0.63）。　著者らは、ワルファリンからDOACへの移行に伴い、VTEの再発リスクが低下した一方、大出血リスクに明らかな変化はなく、DOAC時代でも依然として満たされていないニーズとなっている可能性があると考察している。

　50歳以上の心筋梗塞既往の糖尿病患者において、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）キレーション療法はプラセボと比較し、血中鉛濃度が有意に低下したが、心血管イベントは減少しなかった。米国・マウントサイナイ医療センターのGervasio A. Lamas氏らが、米国とカナダの88施設で実施した「Trial to Assess Chelation Therapy 2：TACT2試験」の結果を報告した。2013年には、心筋梗塞既往患者1,708例を対象とした「TACT試験」で、EDTAキレーション療法により心血管イベントが18％有意に減少したことが報告されていた。JAMA誌オンライン版2024年8月14日号掲載の報告。主要エンドポイントは全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院の複合　研究グループは、登録の少なくとも6週間前に心筋梗塞の既往がある50歳以上の糖尿病患者を、2×2要因デザイン法を用いて、EDTAキレーション療法群とプラセボ点滴静注群（いずれも週1回3時間の点滴静注を計40回）、または高用量マルチビタミン・ミネラル経口投与群とプラセボ経口投与群（1日2回60ヵ月間経口投与）に無作為に割り付けた。本論文ではキレーション療法群とプラセボ点滴静注群の比較について報告されている。　EDTAキレーション溶液は、推定クレアチニンクリアランスに基づきEDTA-二ナトリウム最大3g、ならびにアスコルビン酸、塩化マグネシウム、プロカイン塩酸塩、未分画ヘパリン、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）、パントテン酸、チアミン、ピリドキシンおよび注射用水で構成された。　主要エンドポイントは、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院の複合であった。　2016年10月27日～2021年12月31日に、1,000例がキレーション療法群（499例）またはプラセボ群（501例）に無作為に割り付けられた。最終追跡調査日は2023年6月30日であった。追跡期間4年の主要エンドポイント発生、キレーション療法群35.6％ vs.プラセボ群35.7％　解析対象は、少なくとも1回試験薬の投与を受けた959例（キレーション療法群483例、プラセボ群476例）で、年齢中央値67歳（四分位範囲：60～72）、女性27％、白人78％、黒人10％、ヒスパニック20％であった。　追跡期間中央値48ヵ月において、主要エンドポイントはキレーション療法群で172例（35.6％）、プラセボ群で170例（35.7％）に発生した（補正後ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.76～1.16、p＝0.53）。Kaplan-Meier法による主要エンドポイントの推定5年累積発生率は、キレーション療法群45.8％（95％CI：39.9～51.5）、プラセボ群46.5％（39.7～53.0）であった。　主要エンドポイントの各イベントの発生率も治療群間で差はなかった。心血管死、心筋梗塞または脳卒中のイベントはキレーション療法群で89例（18.4％）、プラセボ群で94例（19.7％）に認められた（補正後HR：0.89、95％CI：0.66～1.19）。全死因死亡は、キレーション療法群で84例（17.4％）、プラセボ群で84例（17.6％）であった（0.96、0.71～1.30）。　血中鉛濃度中央値は、キレーション療法群ではベースラインの9.0μg/Lから、40回が終了した時点で3.5μg/Lに低下し（p＜0.001）、プラセボ群ではそれぞれ9.3μg/L、8.7μg/Lであった。　重篤な有害事象は、キレーション療法群で81例（16.8％）、プラセボ群で79例（16.6％）にみられた。

症例自宅や施設、病院入院中に患者が転倒することを経験している医師は多いと思われる。転倒患者の診療の適否が争われた松江地裁令和4年9月5日判決を紹介する。転倒事故の責任も争点となったが、本コラムでは転倒患者の診療の適否に争点を絞ることとする。＜登場人物＞患者91歳（転倒時）・女性施設入所前より腰部脊柱管狭窄症、慢性腎不全、心房細動（ワルファリン服用中）、糖尿病、両膝関節症および高血圧症などの既往あり。被告病院に併設する介護老人保健施設に入居していたところ、居室のベッドの近くで転倒しているところを発見された。原告患者の子被告総合病院（地域医療支援病院）事案の概要は以下の通りである。平成30年10月9日　　　被告病院に併設する介護老人保健施設に入居。11月25日午前1時頃　　居室内のベッド付近で転倒しており、床およびシーツに血液が付着していた。被告病院の当直医（呼吸器外科医）が連絡を受け、診察。この時、患者の右側頭部に挫傷と血腫を認めたが、縫合を要するほどの裂傷ではなく、意識レベルの低下および四肢の動きに左右差も見られなかった。当直医は、ガーゼによる保護と患部のクーリング処置を行った上で、施設内での経過観察とした。午前1時30分頃本件患者がベッドに戻る。午前3時30分～午前4時30分頃居室内の本件患者から、30分程度の間隔でナースコールまたはセンサーコールがあった。午前6時20分頃患者が開眼しているものの意識消失し、呼名反応がないことを当直医が確認。被告病院の救急外来に搬送され、外傷性くも膜下出血、硬膜外血腫の疑いと診断。午前7時20分頃二次救急病院に救急搬送。11月26日 　　急性硬膜下血腫で死亡実際の裁判結果裁判所は、以下の各点を指摘した上で、当直医には「CT検査を行い、仮に直ちに治療すべき所見が見当たらなかったとしても経過観察は病院に入院させて行うべき注意義務があった」として、これを行わなかったことについて注意義務違反があるとした。＜判決が指摘したポイント＞急性硬膜下血腫は、意識レベルの厳重な観察とCT検査が重要であり、軽症頭部外傷であってもリスクファクターが存在する場合にはCT検査と入院の適応を考慮するとされていること高齢、中高年の転倒外傷、ワルファリンなどの抗血栓薬の内服はいずれもリスクファクターであること抗凝固療法を受けている患者が比較的軽微な外傷を負った際の頭蓋内出血のリスクは、抗凝固療法を受けていない中等度リスク群とみなされる患者（局所神経症状または高リスクの受傷機転など）と同等であり、初期評価で神経脱落所見がなく、外表上に外傷痕を認めなくても頭蓋内血腫を形成することがあることから、最低限、頭部CT検査を行うべきであるとされていること抗凝固療法中の高齢者における硬膜下血腫は、軽微な頭部外傷や症状の少ない頭部外傷でも進行し得ること抗凝固療法に関係した外傷性頭蓋内出血などの死亡率は高率であるとされていることなお、医師側は、本件患者の入居している施設が医師や看護師が配置されている介護老人保健施設であるため、入院した上での経過観察が行われていたことと異ならない旨を主張した。しかし、裁判所は、利用者に診療や入院が必要な場合には、協力医療機関である被告病院に引き継ぐこととされていたこと、夜間は交代で仮眠を取るため医療体制が手薄となることなどを指摘し、「本件施設での経過観察が病院に入院した上で医師や看護職員によって行われる経過観察と異ならないとは到底いえない」と判断した。注意ポイント解説本件では、患者の転倒状況を確認した施設の看護師が患者に状況を確認したところ、電気を消そうと思ってこけた、頭を打ったがどこに頭を打ったかはわからない旨を回答し、意識状態に変化はなかったという事情がある。そして、診察に当たった当直医は「患者の様子にいつもと違う点がない」「意識レベルの低下がない」「四肢の動きに左右差はない」「創部も縫合を要するものではない」ことを確認している。加えて、当直医は呼吸器外科医であったことや、（裁判所は排斥しているものの）本件患者が看護師の配置された介護老人保健施設に入居していたことからすると、当直医に酷な判断である印象は否めない。しかしながら、転倒発見時に床やシーツに血液が付着していることが確認されていたこと（それなりに強く頭を打っている可能性があること）、患者が高齢でワルファリンを服用しており、急性硬膜下血腫のリスクが高かったこと、初期評価で神経脱落所見がなく、外表上に外傷痕を認めなくても頭蓋内血腫を形成する可能性があることから、精査の必要性が否定できるものではなかった。加えて、抗凝固療法中の頭部外傷の致死率は高く、精査の必要性がより一層高いと言えること、頭部CT検査を行うことが困難な事情がないことが考慮され、上記の判決結果となった。転倒で頭部を打撲した患者においては、遅発的に症状・所見が生じてくる可能性があることから、頭部CT検査などの精査の必要性を判断する必要がある。医療者の視点超高齢化が急速に進むに伴い、転倒患者の対応をする機会が増えていると予想されます。医療者がどれだけ患者の転倒予防策を図っても、転倒を100%予防することは不可能ですので、転倒時の対応が重要となります。転倒時の診療体制は施設、病院によって大きく異なります。医師が必ず診察する、頭部受傷時は頭部CT検査まで全例撮影する、という医療機関もあれば、看護師の診察のみで済ませてしまう医療機関もあります。夜間のマンパワーが不足していたり、多忙な勤務体制となっていたりすると、つい転倒時の対応が疎かになってしまいます。転倒時の対応については、医療機関内のどの医療者が対応してもトラブルが起こらないような検査/治療体制の構築が重要です。Take home message転倒で頭部打撲をした患者は、初期診察時に特段の所見が認められなくとも、頭蓋内出血のリスクファクターが複数あれば、速やかに頭部CT検査で精査する必要がある。転倒患者に対する対応の流れを医療機関全体で確認することが重要である。キーワード転倒・転落看護職員の人員配置基準からも明らかなように、一人の看護師が複数名の患者の看護にあたるので、看護師が常に特定の患者に付きっ切りでその状態をチェックし続けることは不可能である。このため、転倒・転落事故に関する裁判では、看護師の人員配置基準や患者の転倒リスクを踏まえ、事故の発生を予見することが困難であったかや、発生を防ぐことが不可能であったかが争点となることが多い。しかしながら、裁判所は、事故が生じたという結果を重視するがあまり、あたかも医療機関側に不可能を強いるがごとく、予見可能性や防止義務を認めて事故の発生についても責任を認める判断をすることが珍しくない。むしろ、よく見舞いに来られる患者の家族のほうが、医療側の対応に限界があることを理解されている印象すらある。転倒・転落事故はどんなに注意をしていても不可避的に生じてしまうが、事故が発生した場合に、患者・家族との紛争化することを防ぐためにも、万一、紛争化したとしても重大な責任問題とならないようにするためにも、患者・家族の納得が得られる処置、重大な結果が生じることを回避するための処置がされることが望まれる。

　心房細動への抗凝固薬の処方において、高齢患者では若年患者より出血が増加するため、推奨用量より低い用量を処方することが多いが、無作為化試験のデータは少ない。今回、米国・ハーバード大学医学部のAndre Zimerman氏らは、80歳以上の心房細動患者において、事前に規定された減量基準を満たさない場合でも低用量の抗凝固薬（エドキサバン）が有益かどうか、ENGAGE AF-TIMI 48試験における事後解析で検討した。その結果、エドキサバン30mgは、エドキサバン60mgとの比較（減量基準を満たさない患者）またはワルファリンとの比較（減量基準を満たす/満たさない患者）において重大な出血が少なく、虚血性イベントは増加しなかった。JAMA Cardiology誌オンライン版2024年7月10日号に掲載。　ENGAGE AF-TIMI 48試験は、心房細動患者を2種類の用量のエドキサバンまたはワルファリンに無作為に割り付けた国際共同二重盲検試験である。今回は本試験の事後解析として、80歳以上の減量基準を満たさない患者でエドキサバン30mg群と60mg群を比較し、また減量基準を満たすまたは満たさない患者でエドキサバン30mg群とワルファリン群を比較した。主な評価項目は、死亡・脳卒中もしくは全身性塞栓症・重大な出血の主要ネットクリニカルアウトカム、および個々の発生率であった。　主な結果は以下のとおり。・今回の解析では80歳以上の2,966例（平均年齢83歳、男性56％）を対象とした。・減量基準を満たさない1,138例において、エドキサバン60mg群は30mg群に比べて重大な出血が多く（ハザード比[HR]：1.57、95％信頼区間[CI]：1.04～2.38、p＝0.03）、とくに消化管出血が多かった（HR：2.24、95％CI：1.29～3.90、p＝0.004）が、有効性エンドポイントに有意差はなかった。・減量基準を満たす/満たさない2,406例において、エドキサバン30mg群はワルファリン群と比べ、主要ネットクリニカルアウトカム（HR：0.78、95％CI：0.68～0.91、p＝0.001）、重大な出血（HR：0.59、95％CI：0.45～0.77、p＜0.001）、死亡（HR：0.83、95％CI：0.70～1.00、p＝0.046）の発生率が低かったが、脳卒中と全身性塞栓症の発生率は同等であった。　著者らは「これらのデータは、高齢の心房細動患者では減量基準を満たさない場合でも、エドキサバン30mgといった低用量の抗凝固薬投与を考慮してもよいという概念を支持する」としている。

　イングランドでは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の処方は5つの高リスク集団において、回避可能な害（avoidable harm）と医療費増加の継続的な原因であり、とくに慢性疾患を有する集団や経口抗凝固薬を使用している集団において急性イベント誘発の原因となっていることが、英国・マンチェスター大学のElizabeth M. Camacho氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2024年7月24日号で報告された。高リスク集団を対象とするイングランドのコホート研究　研究グループは、イングランドの高リスク集団における問題のある経口NSAID処方に関して、発生率、有害性、英国国民保健サービス（NHS）の費用の定量化を目的に、住民ベースのコホート研究を行った（英国国立衛生研究所［NIHR］の助成を受けた）。　対象は、経口NSAIDを処方された5つの高リスク集団（胃腸保護薬を使用していない高齢者［65歳以上］、経口抗凝固薬の併用者、心不全患者、慢性腎臓病患者、消化性潰瘍の既往歴を有する者）であった。有害な処方によりQALYが失われ、医療費が増加　NSAID処方が有害でなかった場合と比較して、有害な処方により質調整生存年（QALY）の損失と費用の増加を認めた。1例当たりのQALY損失の平均値は、「消化性潰瘍の既往歴」の0.01（95％信用区間[CrI]：0.01～0.02）から「慢性腎障害患者」の0.11（0.04～0.19）までの範囲であった。また、医療費増加の平均値は、「心不全」の14ポンド（＝17ユーロ、18ドル）（95％CrI：－71～98、有意差なし）から「経口抗凝固薬の併用者」の1,097ポンド（236～2,542、有意差あり）までの範囲だった。　また、1,000例当たりの有害な処方の発生は、「消化性潰瘍の既往歴を有する者」の0.11から「胃腸保護薬を使用していない高齢者」の1.70までの範囲であった。害を及ぼす可能性が最も高いのは「経口抗凝固薬の併用者」　全体として、有害な処方の頻度が最も高かったのは「胃腸保護薬を使用していない高齢者」であり、1,929（95％CrI：1,416～2,452）QALYが失われ、246万ポンド（95％CrI：65万～468万）の費用を要した。また、有害な処方の影響が最も大きかったのは「経口抗凝固薬の併用者」で、2,143（95％CrI：894～4,073）QALYが失われ、費用は2,541万ポンド（95％CrI：525万～6,001万）であった。　10年間で総計6,335（95％CrI：4,471～8,658）QALYが失われ、イングランドのNHSは3,143万ポンド（95％CrI：928万～6,711万）の費用を要したと推定された。　著者は、「イングランドでは、高リスク集団において問題のあるNSAID処方が蔓延しており、65歳以上の高齢者では、年間10万7,000例が胃腸保護薬なしにNSAIDを処方されている。NSAIDは、経口抗凝固薬を使用している者に処方された場合に、最も害を及ぼす可能性がある」としている。

　妊娠に関連した静脈血栓塞栓症（VTE）予防のためのヘパリン（エノキサパリン）ベースのプロトコルに、より選択的なリスク層別化アプローチを追加することで、産後VTEが増加することなく血腫が減少したことを、米国・アラバマ大学のMacie L. Champion氏らが報告した。著者らのアラバマ大学では、2016年に米国産科婦人科学会のガイドラインに基づく妊娠関連VTE予防プロトコルを導入したが、血腫の発生確率が2倍以上となり（補正後オッズ比[aOR]：2.34）、VTEは減少しなかったため、2021年に、より選択的なリスク層別化アプローチを取り入れたという。JAMA誌オンライン版2024年6月27日号掲載の報告。標準的リスク層別化と、より選択的な産後VTE化学的予防で比較　研究グループは、ヘパリンベースの産科学的血栓予防プロトコル（エノキサパリンプロトコル）に対する、より選択的なリスク層別化アプローチのアウトカムを後ろ向き観察研究で評価した。　対象は米国南東部の3次医療センター1施設で、2016年1月1日～2018年12月31日に出産した患者（オリジナルプロトコル群）および2021年12月1日～2023年5月31日に出産した患者（選択的プロトコル群）計1万7,489例。妊娠期間中にVTEまたはVTE高リスクのために外来で抗凝固療法を受けていた患者は除外した。対象患者は、標準的リスク層別化と、より選択的な産後VTE化学的予防のプロトコルによる治療を受けた。　主要アウトカムは、出産後6週までの血腫の臨床的診断。副次アウトカムは、出産後6週までのVTEの新規診断とした。群間のベースライン特性とアウトカムを比較し、オリジナルプロトコル群を参照群として主要および副次アウトカムのaORを95％信頼区間（CI）とともに推算した。エノキサパリン投与は減少したが、VTEは増加せず血腫が減少　試験対象1万7,489例のうち、オリジナルプロトコル群は1万2,430例（71％）、選択的プロトコル群は5,029例（29％）であった。選択的プロトコル群のほうが、年齢が高く（28.5歳vs.27.7歳）、政府管掌保険の加入者が少なく（59％ vs.65％）、BMIが高値で（31 vs.30）、アスピリン使用者が多く（23％ vs.18％）、妊娠高血圧腎症の診断率が高かった（21％ vs.16％）（すべてのp＜0.001）。　エノキサパリンを投与された患者は、選択的プロトコル群（410例、8％）がオリジナルプロトコル群（1,968例、16％）と比較して少なく、選択的プロトコル群のほうが、あらゆる血腫が減少した（0.3％ vs.0.7％、aOR：0.38［95％CI：0.21～0.67］）。これは、主に表在性血腫の大幅な減少（0.3％ vs.0.6％、aOR：0.43［95％CI：0.24～0.75］）がみられたことによるものであった。　選択的プロトコル群はオリジナルプロトコル群と比較して、VTE（0.0008％［4例］vs.0.0014％［17例］、aOR：0.40［95％CI：0.12～1.36］）あるいは種類別にみたVTE（深部VTE、肺血栓塞栓症、その他のVTE）について、有意な増加はみられなかった。

　アルツハイマー病（AD）は、世界における医療制度、患者、家族に多大な負担を強いる高齢化に伴う主要な健康問題である。早期ADに対しFDAが承認しているアミロイドベータ（Aβ）標的抗体であるレカネマブは、可溶性Aβ凝集体に高い親和性を示す薬剤である。一方、可溶性Aβ凝集体は、単量体や不溶性フィブリルよりも神経毒性が高いことが示唆されている。レカネマブは、複数の臨床試験において、忍容性が良好であると報告されているが、プラセボと比較し、アミロイド関連画像異常（ARIA）および注射部位反応の発生リスクが高いことが問題となる。米国・コロンビア大学のLawrence S. Honig氏らは、早期アルツハイマー病におけるレカネマブの安全性について、第III相試験であるClarity AD試験の結果を報告した。Alzheimer's Research & Therapy誌2024年5月10日号の報告。　Clarity AD試験は、早期AD患者を対象に18ヵ月のレカネマブ治療の有効性、安全性を評価した多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間試験（コア試験）であり、非盲検延長試験（OLE試験）が実施された。対象患者は、レカネマブ群（レカネマブ10mg/kg隔週投与）またはプラセボ群に1：1でランダムに割り付けられた。安全性の評価には、バイタルサイン、身体検査、有害事象、臨床検査パラメータ、12誘導心電図モニタリングを含めた。ARIAの発生は、研究全体を通じMRIにより局所と中央の両方でモニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は、コア試験参加者1,795例およびレカネマブを1回以上投与した1,612例（コア試験＋OLE試験）。・Clarity AD試験では、おおむね忍容性が良好であり、コア試験におけるレカネマブ関連の死亡例はなかった。・OLE試験の死亡例は9例であり、そのうち4例は試験治療に関連する可能性があると判断された。・コア試験＋OLE試験における死亡例は24例であり、そのうち脳出血（ICH）は3例であった。コア試験ではプラセボ群で1例、OLE試験ではレカネマブ群で2例（組織プラスミノーゲン活性因子：1例、抗凝固療法中：1例）のICHが認められた。・コア試験＋OLE試験において、レカネマブ群で最も多く認められた有害事象は、注射部位反応（24.5％）であり、次いでヘモジデリン沈着を伴うARIA脳微小出血（16.0％）、COVID-19（14.7％）、浮腫を伴うARIA（ARIA-E：13.6％）、頭痛（10.3％）であった。・ARIA-EおよびARIA-Hは、主にレントゲン画像で軽度〜中程度であった。・ARIA-Eは、一般的に治療後3〜6ヵ月以内で発生し、ApoE e4キャリア（16.8％）でより多く、ApoE e4ホモ接合（34.5％）で最も多かった。　著者らは「レカネマブは、一般的に忍容性が良好であるが、有害事象では注射部位反応、ARIA-H、ARIA-Eが認められた。臨床医、参加者、介護者は、最適なケアを行うためにも、これらのイベントに対するモニタリングやマネジメントについて、より理解する必要がある」としている。

　これまで心房細動発症後の患者ケアでは脳卒中リスクに最も焦点が当てられてきた。しかし、脳卒中だけでなく心不全、心筋梗塞などの心房細動合併症の長期的な影響についても知る必要がある。心房細動の生涯リスクの経時的変化と、心房細動発症後の合併症の生涯リスクの経時的変化を、DOAC上市前後のコホートで調べた。　2000年1月1日から2022年12月31日までのデンマークの一般住民を対象とした全国規模の登録研究において、45歳以上の心房細動を有しない350万人（女性51.7％）が、心房細動の発症、転居、死亡、または調査の終了のいずれか早い時点まで追跡された。心房細動を発症したが合併症のない36万2,721人（女性46.4％）について、心不全、脳卒中、または心筋梗塞の発症を追跡した。主なエンドポイントは心房細動の生涯リスクと、心房細動発症後の合併症の生涯リスクである（2000～10年と2011～22年を比較した）。　心房細動の生涯リスクは、2000～10年の24.2％から2011～22年の30.9％へと増加した（差：6.7％、95％CI：6.5％〜6.8％）。心房細動発症後、最も頻度の高い合併症は心不全であり、その生涯リスクは2000～10年で42.9％、2011～22年で42.1％（－0.8％、－3.8％〜2.2％）であった。脳卒中、心筋梗塞がこれに続いた。心房細動発症後の脳卒中および心筋梗塞の生涯リスクは、脳卒中で22.4％から19.9％（－2.5％、－4.2％～－0.7％）、心筋梗塞で13.7％から9.8％（－3.9％、－5.3％～－2.4％）とわずかに減少した。男女で差を認めなかった。　心房細動の生涯リスクは、20年間の追跡調査で増加した。心房細動診断後の残りの人生で、約5人に2人が心不全を発症し、5人に1人が脳卒中を発症した。これらはDOACの時代になってもわずかしか改善していない。心房細動の生涯リスクの増加は検出感度の上昇や社会の高齢化、心不全や心筋梗塞後における寿命の延長が寄与している可能性がある。　デンマークでは85％以上の心房細動患者が経口抗凝固薬を開始され、2年後の継続率が85％以上である。虚血性脳卒中の生涯リスクに限れば16.1％から10.8％（－5.2％、－6.7％～－3.8％）に減少していたが、これはわが国のANAFIE registryにおける、脳卒中または全身性塞栓症の発現割合（/100人・年）の経口抗凝固薬非投与群2.00、DOAC承認用量投与群1.40に相当するものと考えられる。この研究の結果から、危険因子や体重への介入、リハビリテーション、抗凝固薬以外の薬の開発など、心房細動発症後の脳卒中のリスク低下と心不全の予防を目指したさらなる治療戦略が必要と考えられる。

「百聞は一見に如かず」とはよく言ったものである。今まさに人生初の経験をしている。車いすの使用である。といっても自分自身が車いすを利用することになったわけではなく、父親の介助者としてだ。以前、本連載でも触れたが、80代後半の両親は今も健在で、父親は軽度認知障害（MCI）持ちで歩行も亀の歩み状態となっている。それでも父親の出掛けたがりな性分は変わらず、それに付き添う母親のイライラが募った結果、私と母親は折り畳み式の軽量車いすの利用を検討し始めていた。ただ、前述の本連載バックナンバーでも触れたように、介助者である母親が納得するものを見つけるという段階で停滞を余儀なくされた。ところが利用しなければならない事態が現実に発生してしまったのだ。父親の容態ちょうどゴールデン・ウイーク（GW）が始まる1週間前のことだった。いつもより早く目が覚めた私は、ジムで小一時間運動し、シャワールームで汗を流して脱衣所に戻ると、スマートフォンに実家近くに住む薬剤師の親戚からLINE通話の着信があったことに気付いた。朝から何だろうと思ってそのまま体を拭いていると、今度は母親から電話の着信。何かあったと直感的に思った。母親には以前から「生死にかかわること以外で日中に音声電話をかけてこないこと」と言い含めていたからだ。急いで電話を受けると、「詳細はLINEに送ってあるから。お父さん、今、病院に救急車で向かっている」と一気にまくしたてられた。母親の声の背後に救急車のサイレン音がかぶさっていた。「わかった。また、連絡頂戴」と言って、一旦電話を切った。そのままLINEを立ち上げてメッセージを確認すると、「しゃべりなくなって救急車で市立病院に向かっている。体は元気（原文ママ）」とのメッセージ。わかるような、わからないような。即座に「脳梗塞か」とだけLINEメッセージを返し、急いで服を着て事務所に戻った。道すがら前述の親戚に折り返し、どうやら「起床後に（父親の）足が浮腫んでいた」と母親が彼に話していたことを知った。事務所に到着した時点で母親から新たなメッセージが着信していた。「一時的に、梗塞したようで（救急）車の中で回復した。病院について診察受けている、大丈夫だと思う」私はこの日、午前10時と午後1時からオンラインでの打ち合わせがあったが、安定した通信状態が必要なので、それが終わるまで事務所は動けない。昼直前に母親から「脳梗塞が見つかり、入院になった」とのLINEメッセージが着信した。午後の打ち合わせを終え、そこから不在に備えた雑務を諸々こなして、仙台駅に到着したのは6時過ぎ。父親と面会できたのは翌日だった。面会時はちょうど理学療法士がついてリハビリ中。横で眺めていると、結構キチンとやり取りし、手足も動いている。理学療法士が去ってから、父親が起き上がってベッドの端に腰掛け、「この姿勢のほうが耳がよく聞こえる。ワハハ」と元気そうだった。主治医からは、アテローム血栓性脳梗塞で搬送時のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアは1。血栓回収療法は行わず、抗血小板薬の内服のみで対応しているが、経過観察や検査のため10日間の入院と説明を受けた。結局、私はそのままGW半ばまで病院にアクセスの良い市内のホテルに滞在し、毎日父親を見舞った。退院日には再び医師の説明を受け、軽度の心房細動が確認されたため、今後は内服薬を抗血小板薬から抗凝固薬へ切替えるとの方針が告げられた。駅構内・ホームで悪戦苦闘！最終的に後遺症もなく退院に漕ぎ着けたのだが、10日間の入院の結果、教科書通りなのかもしれないが、歩行力が低下してしまった。入院前から通所リハビリは利用していたが、母親が利用先の理学療法士から聞いた話によると、退院後は以前よりもふらつくシーンがやや増えたとのこと。このため母親が急遽ケアマネジャーに相談し、遠出をする時のことも考慮して、折り畳み式の軽量車いすをレンタルすることになったのだ。軽量車いすが実家に届いたのは5月末。そのため父親の状態確認と車いす介助を経験するため、私は帰省することにした。父親は自宅内や自宅近傍は自力歩行をしていたが、やや距離があるところに出かける時は車いすを使っていた。そして実家には今回レンタルした軽量車いすのほかに前述の親戚から譲り受けた車いすがあり、母親は仙台市内などの繁華街に出かける時は前者、地元の街中を移動するときは後者と使い分けていた。実際に介助してみると、なかなか大変である。どちらの車いすもまだ50代の私にとって重量面で堪えることはないが、非日常の車いす操作に伴い、さまざまな“ケアレスミス”が生じる。たとえば、父親の車いすを押しながら駅の自動改札を抜けた時のこと。改札の幅に問題はなく、父親は車いすに座ったまま自分の交通系ICカード（以下、ICカード）を自動改札に見事にタッチ（実はMCIだとこの自動改札のタッチを本人が忘れたりする）。ピッと音が鳴りホッとしてそのまま改札を通過した。実はここですでに“ミス”が発生していた。この時は母親も一緒にいたため、「あんた（私のこと）、自分のICカードは？」と言われてハッとした。父親のことに集中するあまり自分のICカードのタッチを忘れてしまっていたのだ。そのままホームに進む。以前は父親とこうして出かける時は、父親本人はシルバーカーを押していたので、改札前の歩行距離が最短で済む乗降口に並んでいた。この時も車いすを押しながらいつものようにその場所に並ぼうとすると、母親から「こっち！」と改札から少し離れた対抗ホームに向かう階段近くにある乗降口へと誘導された。「何でだろう？」とやや不思議に思ったが、電車が到着する2分ほど前にようやく理由がわかった。母親から促されて父親が電車に乗るために車いすから立ち上がる。最寄り路線を走るJRの車両はいまもドアが開いたところに大きな段差があるため、乗降時は車いすのままとはいかず、父親も自力歩行をしなければならない。そのために父親が車いすから立ち上がる際、足腰が弱った父親が不安定な車いす本体以外で支えとして掴まえることができるポールが、この階段脇の乗降口にしかなかったのだ。父親が立ち上がる直前に私は手早く車輪のブレーキをかけ、車いすを折り畳んで2人の後に続いた。この辺の操作を覚えることは何の苦もない。車内に乗り込むと、母親の指示で折り畳んだ車いすをシルバーシート脇の車両連結部付近にある広めのスペースに置いた。そして自分も両親の真向かいの席に座り、ホッと一息ついてから「あれ？」となった。というのも車いす導入後、母親はすでに父親と車いすを電車に乗せ、仙台市内の繁華街まで何度か出かけている。母親と2人がかりですら、気の抜けない作業だと私が思っていた「駅到着～電車に乗り終える」までの一連の作業を、母親はこれまで1人でこなしていたことに気付いたからだ。80代後半の小柄な母親にとってはかなり大変な作業なはずなのに。仙台駅に到着後は、私が軽量車いすを先に抱えて降りて、ホーム上で展開し、母親の介助で降りてきた父親を乗せ、ホーム中ほどにあるエレベーターまで移動。そこで改札階に上がり、3人で改札を抜ける。この時は私も忘れずICカードをタッチした。駅でのバス乗降、何が大変かって…父親のかかりつけ歯科医院の受診日のこと。とりあえず母親が路線バスで行ってみたいというので、仙台駅の有名なあのペデストリアンデッキ上を車いすを押しながら移動した。バスターミナルへはデッキから階段で降りていくことになる。幸いエレベーターはあったが、実はこれも大変。というのも駅舎からバス乗り場までの最短距離にある階段そばにはエレベーターはなく、デッキ上を大回りで移動してエレベーターがある場所まで移動して乗り場に降りることになった。バス乗り場では車いすに乗った父親の姿を見つけた係員が親切に誘導してくれ、事なきを得てバスに乗り込めた。しかし、折り畳んでもそれなりに大きさのある車いすを車内で保持しながらの移動は決して楽ではなく、人目もやや気になってしまう。目的地のバス停到着時は電車と同じく私が先行して降車し、母親に介助されながら降車した父親を車いすに乗せて、歯科医院まで私が歩道上を押して歩いた。何でもない作業に思っていたのだが、実はこれがそうでもない。歩道の所々には沿道から車両用の横断勾配があるのだが、この勾配に片輪でもかかると、かなりバランスが崩れる。自分は両親と比べまだ若いからとやや過信していたが、勾配でのバランス制御は介助者が車いすを押す力の多寡だけで解決するのはやや無理がある。そして目的地の歯科医院に到着すると、入口は道路の縁石からやや上方に傾斜したところにあった。そのまま前輪を浮かすように傾斜に乗り上げて前進しようとするもうまくいかない。結局、母親のアドバイスに従い、180度回転させ、引き上げるようにして傾斜を上ることになった。認知症カフェ参加、役所までヒヤヒヤそしてこの翌日には、実家近くの役所で開かれる認知症カフェに参加するため、役所まで再び父親を車いすに乗せて連れて行くことなった。この時に使用したのは親戚から譲り受けたほうの車いす。実家から役所までは2ルートあるのだが、母親からは歩道が綺麗に整備されたルートではなく、農道を拡張したルートを行くように指示された。曰く、前者はあの横断勾配が多くバランスを崩しやすいのだという。すでに前日にこの件は経験済みだったので、アドバイスに従うことにした。もっとも後者のルートは専用の歩道はなく、すぐ脇をビュンビュン乗用車が通り過ぎる。しかも路面の舗装は排水性アスファルトと呼ばれる粗い舗装のため、車いすに乗る父親には路面からのガタガタとした振動がまともに伝わってしまう。父親は文句ひとつ言わずに黙って乗っていたが。そして目的地の役所建物の目の前で車道から歩道に入ろうとしたところで。またガツンとやってしまった。ちょうど車道から歩道の境目は極めて緩やかなV字状で歩道の縁石も申し訳程度に隆起していた（後に現場まで行って定規で計測したところ2cm弱）のだが、前進ができない。結局、昨日の歯科医院前と同じく180度回転し、歩道側に引き上げるように車いすで乗り込み、再び180度方向転換して進み、無事、役所に到着した。背後からついてきた母親が「バリアフリーって歩行できる人のためのもので、車いすを使う人のものではないんだよね」と漏らした。同感だった。医療機関や介護施設ならば、車いすも想定したバリアフリーになっているだろうが、市中は必ずしもそうとは言えないのだ。明日はわが身、車いす介助者による事故そんなこんなもあって車いすについて調べるうちに行き着いたのが、独立行政法人製品評価技術基盤機構のホームページである。同機構は各種製品の安全関係に関する調査事業も行っており、そこでは報告のあった製品事故に関する情報も検索ができる。私が「車いす」のキーワードで検索すると、2019～22年に6件（電動車いすは除く）の報告があった。これはあくまで機構に報告があったものであり、世で起きた車いすに伴う事故の本当にごく一部だろう。いずれもリコールなどに該当する製品そのものの不具合ではない。どちらか言うと使用（介助）者側のミスなどに起因する。6件中4件は死亡事故だ。そのうちの1件の事故詳細を読んでいて何とも言えない気持ちになった。事故の詳細は施設介護者が入浴後の使用者を車いすに移乗させ、左足をフットサポートに乗せようとしたとき、車いすのバックサポートの後方に頭を倒していた使用者もろとも後方に転倒。そのまま使用者が亡くなったという事例である。使用者の姿勢もあり、左足をフットサポートに乗せようと持ち上げた時に重心が偏って起こった事故だ。不注意と言われればそれまでだが、介護者に悪意はまったくない。施設勤務介護者ですらこの状況なのだから、家族介護者で同様の事故が起こっているであろうことは容易に想像がつく。また、ある1件は介助者が、使用者の乗車した車いすを車いす用体重計に乗せるため前輪を上げる（浮かす）操作後に前進し、車いすが大きく傾き使用者が転落・負傷したという事案。まさに私が路上の縁石前で父親の車いすで行おうとしたこととほぼ同じ操作で事故は起きている。結局、介助者の「このくらい」という悪意のない行動が事故に結び付いているのだが、同時に私の少ない経験ながらも市中にはそうした操作を“強いられてしまう”現場があちこちにある。過去から比べれば世の中は進展しているとはいえ、私たちはまだ真のバリアフリー社会への途上にあるのだと改めて実感させられている。

　オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJos P. Kanning氏らは、動脈瘤によるくも膜下出血（aSAH：aneurysmal subarachnoid hemorrhage）の発症リスクを下げるとされる処方薬として、5剤（リシノプリル［商品名：ロンゲスほか］、アムロジピン［同：アムロジンほか］、シンバスタチン［同：リポバスほか］、メトホルミン［同：メトグルコほか］、タムスロシン［同：ハルナールほか］）を明らかにした。一方で、aSAHの発症に関連している可能性がある薬剤についても示唆した。Neurology誌オンライン版2024年6月25日号掲載の報告。　研究者らは、処方薬とaSAH発症リスクとの関連性を体系的に調査するため、drug-wide association study（DWAS）を実施。Secure Anonymised Information Linkage（SAIL）データバンクの1982年1月1日以前に生まれた患者を研究対象とし、ICD-9およびICD-10を用いて2000～20年までの全aSAH症例を抽出した。さらに、各症例を年齢、性別で9つの対照群と無作為にマッチングさせ、さらに症例と対照の観察期間を比較できるようデータベースへの登録年を基にマッチングさせた。本研究集団の2％超に処方された薬剤を調査し、インデックス日（aSAH発生）前で、処方に関連する曝露期間を重複しないように3つ定義付けした（現在：インデックス日から3ヵ月以内、最近：インデックス日から3〜12ヵ月、過去：インデックス日から12ヵ月より前）。また、年齢、性別のほか、交絡因子の調整のためaSAHと薬物曝露に関連するであろう変数として、既知のaSAHリスク因子（喫煙状況、高血圧の有無、飲酒、BMI）についてコントロールし、インデックス日以前の1年間のヘルスケアの利用（かかりつけ医への来院数など）も評価した。　主な結果は以下のとおり。・aSAH群4,879例（平均年齢±SD：61.4±15.4歳、女性：61.2％）と対照群4万3,911例を照合した。・aSAH症例群は対照群よりもかかりつけ医の受診回数が多く（平均受診回数：23回vs.19回）、インデックス日以前の喫煙率（37％ vs.21％）や高血圧症の既往（42％ vs.37％）も高かった。・本研究中に特定された2,023種類の薬剤のうち、205種類（10.1％）が共通して処方されていた。・二項ロジスティック回帰分析でボンフェローニ補正を用いたところ、現在服用中でaSAH発症リスクが低下した薬剤は、リシノプリル（オッズ比[OR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.44～0.90）、アムロジピン（OR：0.82、95％CI：0.65～1.04）であった。ただし、両者とも服用が「最近」の場合には、aSAH発症リスクが上昇（リシノプリルのOR：1.30［95％CI：0.61～2.78］、アムロジピンのOR：1.61［95％CI：1.04～2.48］）し、リシノプリルとアムロジピンで同様の傾向が見られた。・シンバスタチン（OR：0.78、95％CI：0.64～0.96）、メトホルミン（OR：0.58、95％CI：0.43～0.78）、タムスロシン（OR：0.55、95％CI：0.32～0.93）を現在服用中の場合でも、aSAH発症リスクの低下が認められた。・対照的に、ワルファリン（商品名：ワーファリンほか、OR：1.35、95％CI：1.02～1.79）、ベンラファキシン（同：イフェクサー、OR：1.67、95％CI：1.01～2.75）、プロクロルペラジン（同：ノバミン、OR：2.15、95％CI：1.45～3.18）、Co-codamol＊（OR：1.31、95％CI：1.10～1.56）を現在服用中の場合、aSAH発症リスクの増加が認められた。＊アセトアミノフェン・コデインリン酸塩、国内未承認

　リウマチ性心疾患（RHD）成人患者の死亡率は高く、弁膜症の重症度と関連しており、一方で弁手術と弁形成術は死亡率の大きな低下と関連していることを、インド・All India Institute of Medical SciencesのGanesan Karthikeyan氏らが、国際多施設共同前向き観察研究「INVICTUS試験」の結果で報告した。RHDは、低中所得国において依然として公衆衛生上の問題となっているが、複数の流行国で患者を登録した大規模研究はほとんどなかった。今回の結果を受けて著者は、「抗菌薬による予防と抗凝固療法を中心とした現在のアプローチに加え、外科的治療とインターベンション治療へのアクセスを改善する必要性が高まっている」とまとめている。JAMA誌オンライン版2024年6月5日号掲載の報告。24ヵ国のRHD患者約1万4千例の予後を前向きに調査　研究グループは、RHDが流行中の低中所得国24ヵ国の138施設において、心エコー検査により臨床的にRHDが確認され同意が得られた18歳以上の成人患者を連続登録し、6ヵ月ごとに対面または電話で追跡調査を行い、1年ごとに対面で評価した。　主要アウトカムは全死因死亡、副次アウトカムは死因別死亡、心不全（HF）による入院、脳卒中、感染性心内膜炎、リウマチ熱の再発などであった。アウトカムは、世界銀行グループ加盟国の最新の所得水準別分類（低所得国［LICs］、低中所得国［LMICs］、高中所得国［UMICs］、高所得国［中東、北アフリカ］、北米、南アジア、サハラ以南）に基づきイベント発生率を分析し、多変量Cox回帰モデルを使用して死亡の予測因子を同定した。　2016年8月～2022年5月に、計1万3,696例のRHD患者が登録された。2,769例（20％）がLICs（エチオピア、マラウイ、モザンビーク、ネパール、ルワンダ、タンザニア、ウガンダ）、8,453例（62％）がLMICs（カメルーン、エジプト、インド、ケニア、ニジェール、パキスタン、フィリピン、スーダン、ザンビア、ジンバブエ）、2,474例（18％）がUMICs（ボツワナ、ブラジル、中国、カザフスタン、メキシコ、パラグアイ、南アフリカ共和国）であった。全体の平均年齢は43.2歳、女性が72％であった。死亡率は14.2％、その約7割は血管死　観察期間中央値3.2年（4万1,478人年）において、1万2,967例（94.7％）の生命予後に関するデータが入手可能であった。　全体で1,943例（14.2％、4.7％/人年）が死亡した。死亡例の67.5％（1,312例）は血管死で、主にHF（667例）または心臓突然死（352例）であった。　観察期間中、弁手術を受けた患者は少なく（604例、4.4％）、HFによる入院（805例、5.9％、年間発生頻度2.0％）も低値であった。また、非致死的脳卒中（年間発生頻度0.6％）、感染性心内膜炎（0.07％）、リウマチ熱の再発（0.02％）もまれであった。　死亡リスクの増加と関連していた因子は、うっ血性心不全（ハザード比[HR]：1.68、95％信頼区間[CI]：1.50～1.87、p＜0.001）、肺高血圧症（1.52、1.37～1.69、p＜0.001）、心房細動（1.30、1.15～1.46、p＜0.001）など重症弁膜症のマーカーであった。一方、観察期間中の弁手術（0.23、0.12～0.44、p＜0.001）や弁形成術（0.24、0.06～0.95、p＝0.042）は死亡リスクの低下と関連していた。　患者レベルの因子を調整した後、国の所得水準が高いことが死亡率の低下と関連していることが認められた。