1 疾患概要■ 概念・定義尿素サイクル異常症（urea cycle disorders：UCD）とは、尿素サイクル（尿素合成経路）を構成する代謝酵素に先天的な異常があり高アンモニア血症を来す疾患を指す。N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、カルバミルリン酸合成酵素欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、シトルリン血症I型、アルギニノコハク酸尿症、高アルギニン血症（アルギナーゼ欠損症）、高アンモニア高オルニチン高ホモシトルリン尿（HHH）症候群、リジン尿性蛋白不耐症、シトリン異常症、オルニチンアミノ基転移酵素欠損症（脳回転状脈絡膜網膜萎縮症）が含まれる。■ 疫学UCDは、希少難病である先天代謝異常症のなかで最も頻度が高い疾患のひとつであり、尿素サイクル異常症に属する各疾患合わせて、約8,000人に1人の発生頻度と推定されている。家族解析やスクリーニング検査などで発見された「発症前型」、新生児早期に激しい高アンモニア血症を呈する「新生児期発症型」、乳児期以降に神経症状が現れ、徐々に、もしくは感染や飢餓などを契機に、高アンモニア血症と症状の悪化がみられる「遅発型」に分類される。■ 病因尿素サイクルは、5つの触媒酵素（CPSI、OTC、ASS、ASL、ARG）、補酵素（NAGS）、そして少なくとも2つの輸送タンパクから構成される（図1）。UCDはこの尿素サイクルを構成する各酵素の欠損もしくは活性低下により引き起こされる。CPSI：カルバミルリン酸合成酵素IOTC：オルニチントランスカルバミラーゼASS：アルギニノコハク酸合成酵素ASL：アルギニノコハク酸分解酵素ARG：アルギナーゼ補助因子NAGS：N-アセチルグルタミン酸合成酵素ORNT1：オルニチンアミノ基転移酵素CPSI欠損症・ASS欠損症・ASL欠損症・NAGS欠損症・ARG欠損症は、常染色体劣性遺伝の形式をとる。OTC欠損症はX連鎖遺伝の形式をとる。画像を拡大する■ 症状疾患の重症度は、サイクル内における欠損した酵素の種類、および残存酵素活性の程度に依存する。一般的には、酵素活性がゼロに近づくほど、かつ尿素サイクルの上流に位置する酵素ほど症状が強く、早期に発症すると考えられている。新生児期発症型では、出生直後は明らかな症状を示さず、典型的には異化が進む新生児早期に授乳量が増えて、タンパク負荷がかかることで高アンモニア血症が助長されることで発症する。典型的な症状は、活力低下、傾眠傾向、嘔気、嘔吐、体温低下を示し、適切に治療が開始されない場合は、痙攣、意識障害、昏睡を来す。神経症状は、高アンモニア血症による神経障害および脳浮腫の結果として発症し、神経学的後遺症をいかに予防するかが重要な課題となっている。遅発型は、酵素活性がある程度残存している症例である。生涯において、感染症や激しい運動などの異化ストレスによって高アンモニア血症を繰り返す。高アンモニア血症の程度が軽い場合は、繰り返す嘔吐や異常行動などを契機に発見されることもある。睡眠障害や妄想、幻覚症状や精神障害も起こりうる。障害性脳波（徐波）パターンも、高アンモニア血症においてみられることがあり、MRIによりこの疾患に共通の脳萎縮が確認されることもある。■ 予後新生児透析技術の進歩および小児肝臓移植技術の進歩により、UCDの救命率・生存率共に改善している（図2）。それに伴い長期的な合併症（神経学的合併症）の予防および改善が重要な課題となっている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）UCDの診断は、臨床的、生化学的、分子遺伝学的検査に基づいて行われる（図3）。血中アンモニア濃度が新生児は120μmol/L（200μg/dL）、乳児期以降は60μmol/L（100 μg/dL）を超え、アニオンギャップおよび血清グルコース濃度が正常値である場合、UCDの存在を強く疑う。血漿アミノ酸定量分析が尿素サイクル異常の鑑別診断に用いられる。血漿アルギニン濃度はアルギナーゼ欠損症を除くすべてのUCDで減少し、一方、アルギナーゼ欠損症においては5～7倍の上昇を示す。血漿シトルリン濃度は、シトルリンが尿素サイクル上流部の酵素（OTC・CPSI）反応による生成物であり、また下流部の酵素（ASS・ASL・ARG）反応に対する基質であることから、上流の尿素サイクル異常と下流の尿素サイクル異常との鑑別に用いられる。尿中オロト酸測定は、CPSI欠損症・NAGS欠損症とOTC欠損症との判別に用いられる。肝生検が行われる場合もある。日本国内の尿素サイクル関連酵素の遺伝子解析は、研究レベルで実施可能である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）確定診断後の治療は、それぞれのUCDの治療指針に従い治療を行う。各専門書もしくはガイドライン（EUおよび米国におけるガイドライン）が、インターネットで利用できる。日本国内では、先天代謝異常学会を中心として尿素サイクル異常症の診療ガイドラインが作られて閲覧可能である。専門医との連携は不可欠であるが、急性発作時には搬送困難な場合も多く、状態が安定しないうちには患児を移動せずに、専門医と連絡を取り合って、安定するまで拠点となる病院で治療に当たることが望ましい場合もある。■急性期の治療は、以下のものが主柱となる。1）血漿アンモニア濃度の迅速な降下を目的にした透析療法血漿アンモニア濃度を早急に下降させる最善策は透析であり、血流量を速くするほどクリアランスはより早くに改善される。透析方法は罹患者の病状と利用可能な機材による。具体的には、血液濾過（動脈‐静脈、静脈‐静脈のどちらも）、血液透析、腹膜透析、連続ドレナージ腹膜透析が挙げられる。新生児に対しては、持続的血液濾過透析（CHDF）が用いられることが多い。2）余剰窒素を迂回代謝経路により排出させる薬物治療法アンモニア生成の阻害は、L-アルギニン塩酸塩と窒素除去剤（フェニル酪酸ナトリウムと安息香酸ナトリウム）の静脈内投与により行われる。負荷投与後に維持投与を行い、初期は静脈内投与により行い、病状の安定に伴い経口投与へ移行する（投与量は各専門書を参照のこと）。フェニル酪酸ナトリウム（商品名：ブフェニール）は、2013年1月に処方可能となった。投与量は添付文書よりも少ない量から開始することが多い（上記、国内ガイドライン参照）。3）食物中に含まれる余剰窒素の除去特殊ミルクが、恩賜財団母子愛育会の特殊ミルク事務局から無償提供されている。申請が必要である。4）急性期の患者に対してカロリーは炭水化物と脂質を用いる。10％以上のグルコースと脂肪乳剤の静脈内投与、もしくはタンパク質を含まないタンパク質除去ミルク（S-23ミルク：特殊ミルク事務局より提供）の経鼻経管投与を行う。5）罹患者において、非経口投与から経腸的投与への移行はできるだけ早期に行うほうがよいと考えられている。6）24～48時間を超える完全タンパク質除去管理は、必須アミノ酸の不足により異化を誘導するため推奨されていない。7）神経学的障害のリスクの軽減循環血漿量の維持、血圧の維持は必須である。ただし、水分の過剰投与は脳浮腫を助長するため昇圧薬を適切に併用する。心昇圧薬は、投与期間と神経学的症状の軽減度には相関が認められている。※その他マンニトールは、尿素サイクル異常症に伴う高アンモニア血症に関連した脳浮腫の治療には効果がないと考えられている。■慢性期の管理1）初期症状の防止異化作用を防ぐことは、高アンモニア血症の再発を防ぐ重要な管理ポイントとなる。タンパク質を制限した特殊ミルク治療が行われる。必要ならば胃瘻造設術を行い経鼻胃チューブにより食物を与える。2）二次感染の防止家庭では呼吸器感染症と消化器感染症のリスクをできるだけ下げる努力を行う。よって通常の年齢でのワクチン接種は必須である。マルチビタミンとフッ化物の補給解熱薬の適正使用（アセトアミノフェンに比べ、イブプロフェンが望ましいとの報告もある）大きな骨折後や外傷による体内での過度の出血、出産、ステロイド投与を契機に高アンモニア血症が誘発された報告があり、注意が必要である。3）定期診察UCDの治療経験がある代謝専門医によるフォローが必須である。血液透析ならびに肝臓移植のバックアップが可能な施設での管理が望ましい。罹患者年齢と症状の程度によって、来院回数と調査の頻度を決定する。4）回避すべき物質と環境バルプロ酸（同：デパケンほか）長期にわたる空腹や飢餓ステロイドの静注タンパク質やアミノ酸の大量摂取5）研究中の治療法肝臓細胞移植治療が米国とヨーロッパで現在臨床試験中である。：国内では成育医療センターが、わが国第１例目の肝臓細胞移植を実施した。肝幹細胞移植治療がベルギーおよび米国で臨床試験中である。：国内導入が検討されている。6）肝臓移植肝臓移植の適応疾患が含まれており、生命予後を改善している（図4）。画像を拡大する4 今後の展望UCDに関しては、長い間アルギニン（商品名：アルギUほか）以外の治療薬は保険適用外であり自費購入により治療が行われてきた。2013年に入り、新たにフェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）が使用可能となり、治療の幅が広がった。また、海外では適用があり、国内での適用が得られていないそのほかの薬剤についても、日本先天代謝異常学会が中心となり、早期保険適用のための働きかけを行っている。このような薬物治療により、アンモニアの是正および高アンモニア血症の治療成績はある程度改善するものと考えられる。さらに、小児への肝臓移植技術は世界的にも高いレベルに達しており、長期合併症を軽減した手技・免疫抑制薬の開発、管理方法の改善が行われている。また、肝臓移植と内科治療の中間の治療として、細胞移植治療が海外で臨床試験中である。細胞移植治療を内科治療に併用することで、コントロールの改善が報告されている。5 主たる診療科小児科（代謝科）各地域に専門家がいる病院がある。日本先天代謝異常学会ホームページよりお問い合わせいただきたい。学会事務局のメールアドレスは、JSIMD@kumamoto-u.ac.jpとなる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（医療従事者向けのまとまった情報）尿素サイクル異常症の診療ガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国尿素サイクル異常症患者と家族の会日本先天代謝異常学会 先天代謝異常症患者登録制度『JaSMIn & MC-Bank』公開履歴初回2013年12月05日更新2016年03月15日

　2016年2月18日、サノフィ株式会社は「『ポリオ』未だ残る日本のワクチンギャップ解消へ～グローバル化の進展に伴い、高まる子どもの感染症リスク」と題し、都内でプレスセミナーを開催した。　ポリオ（急性灰白髄炎）は、小児期にかかることが多い感染症で、重い後遺症を残すことから「小児麻痺」とも呼ばれている。セミナーでは、諸外国と異なる日本のワクチン接種の現状について、小児感染症のエキスパートがレクチャーを行った。ポリオが輸入感染症になる日　「海外における最新の予防接種動向と日本に残る“ワクチンギャップ”」と題し、中野 貴司氏（川崎医科大学小児科学 教授）が解説を行った。　「わが国では、『暗黒の20年』と呼ばれるように、小児へのワクチン接種が、海外から遅れをとった時期があった」と過去を振り返りつつ、日本と米国の予防接種の状況を比較した。日米では、接種できるワクチンがほぼ同じである。しかしながら、日本ではまだ任意接種のレベルであるロタウイルス、インフルエンザ、おたふく風邪などが、米国では定期接種となっていること、また、接種スケジュールについても、わが国が就学前に集中しているのに対し、米国では就学後でも定期接種が行われている点が異なると説明した。　続いて、ポリオに関して、WHO（世界保健機関）が2018年を目標に「ポリオ最終根絶計画」を打ち出し、全世界で封じ込め対策がとられている現状を紹介した。その一環として、多くの国で安価・簡単という理由で使用されている生（経口）ワクチンから、安全性が高く、ワクチンからの感染を起こさない不活化ワクチンへの切り替えが、全世界で進められている（わが国では2012年に不活化ワクチンに変更）。　現在確認されているポリオ発生地域として、野生株ウイルスではアフガニスタン、パキスタンが、ワクチン由来ウイルスではギニア、ラオス、ミャンマー、ウクライナなどが報告されており、こうした国々からの輸入感染が懸念されている。　ポリオは、症状が現れにくい感染症であり、不顕性の場合も多い。そのため、根絶宣言がなされた地域へ、非根絶地域から感染者が流入する可能性が危惧されている。実際に、過去、日本に飛来した航空機からポリオウイルスが検出された例もある。「今後、日本でさまざまなイベントが開催される中で、多くの外国からの入国者が見込まれる。今、こうした感染症への対策が求められている」と問題を提起した。4歳で再度ポリオワクチンの接種を　続いて、「不活化ポリオワクチン就学前接種を追加する意義」と題し、松山 剛氏（千葉県立佐原病院小児科部長）が解説を行った。　わが国のポリオ患者は、1960年代の生（経口）ポリオワクチンの導入以来、急激に減少し、1980年代以降はワクチン関連麻痺性ポリオの報告を除き、患者はみられなくなった。　また、現在わが国においてポリオワクチン接種は、3回の初回接種に加え、1歳以降に1回の追加接種が行われている。これは海外の追加2回接種と比べ、その回数が少ないことが以前より指摘されている。通常、乳幼児期の追加免疫接種後、上昇した抗体価は継時的に減衰する。そのため現在の接種回数は、抗体価の維持に不安を残すものであるという。　そこで、不活化ポリオワクチン（商品名：イモバックスポリオ皮下注）の追加接種（2回目）による免疫原性および安全性の検討が行われた（製造販売後臨床試験）1)。試験は、就学前の小児60例（男児35例、女児25例）を対象に不活化ポリオワクチンを皮下注射し、接種前と接種後1ヵ月後の変化をみたものである。　試験結果によれば、追加免疫反応率（接種前と比べ各抗体価が4倍以上上昇した被験者の割合）は、ポリオ1型～3型でいずれも78.0％以上に達し、発症防御レベル以上の中和抗体保有率も各型で100％だった。また、安全面では、注射部位反応として紅斑、腫脹が、全身性反応として倦怠感、発熱などが報告されたが、いずれも軽微なものだった。　先述のように、わが国では2回目の追加免疫接種が定期接種として実施されていない。しかし、欧米各国では、4歳以降に追加免疫接種が実施されている。米国予防接種諮問委員会（ACIP）の勧告や米国疾病管理予防センター（CDC）の推奨でも、4歳以上での追加免疫接種の必要性がうたわれている。日本全体のワクチン接種率をみると、就学前のほうが就学後と比較した場合、ワクチンの接種率が高く、4歳での接種は期待できる2）。　現在のように、海外からわが国へポリオウイルスが持ち込まれるリスクがある以上、「諸外国と同じように追加免疫接種を4歳以後に行うことで、ポリオ禍から子供たちを守ることが大切である」とレクチャーを終えた。詳しくはサノフィ株式会社プレスリリースまで（PDFがダウンロードされます）（ケアネット　稲川 進）参考文献1)佐々木津ほか.小児科臨床.2015;68:1557-1567.2)厚生労働省　定期の予防接種実施者数

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　インフルエンザワクチンの製造には、インフルエンザウイルスを鶏卵に接種し培養する工程があるため、ワクチンにはオバルブミンなど卵の成分が含まれる。そのため、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種すると、重大な副反応が起こる可能性があると広く認識されている。近年、オバルブミン含有量の少ない不活化インフルエンザワクチンは、卵アレルギーのある患者に安全に接種できるとの報告があるが、経鼻的に投与される弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の安全性に関しては、十分なデータがなかった。　本研究は、卵アレルギーのある若年者（2～18歳）に対するLAIVの安全性を評価するために行った多施設前向きコホート研究である。卵アレルギーと診断されたことのある779例に対してLAIVを投与し、ワクチン接種後2時間以内の有害事象の発生率（プライマリアウトカム）や、1ヵ月後の喘息コントロールスコアの変化などを調査した。試験には卵アナフィラキシー歴がある児が270例（34.7％）、喘息または反復性喘鳴と診断されたことがある児が445例（57.1％）含まれていた。卵アナフィラキシーで侵襲的な呼吸器管理が必要となったことがある児や、重症喘息の児は試験から除外された。　結果、ワクチン接種後2時間以内の全身性アレルギー反応は1例も報告されなかった（95％信頼区間上限値は全集団で0.47％、卵アナフィラキシー歴があった児で1.36％）。9例で軽度のアレルギー症状（鼻炎、局所の蕁麻疹、口腔咽頭の掻痒）を認めた。ワクチン接種後2～72時間に221例の副反応が報告され、62例が下気道症状を呈した。入院が必要となった児はいなかった。また、ワクチン接種1ヵ月後の喘息コントロールテストに有意な変化はみられなかった。　本研究では、卵アレルギー歴がある児でも安全にLAIVを接種できる可能性が示された。試験にはアナフィラキシー歴や喘息を持つ児が数多く含まれており、貴重な報告と考える。アレルギー反応（とくにアナフィラキシー）はとても怖い副反応である。医療従事者にとって、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種することは勇気が必要なことと思われるが、本試験の結果をみる限り、アレルギー反応を怖がり過ぎているのかもしれない。アナフィラキシーが起こるのを予測することは難しいので、ワクチンを接種する医療機関では、アナフィラキシーが起こったときに対応できるように十分準備しておくことが重要である。　本研究で用いられた経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは、2～49歳を対象に欧米で使用されている。不活化ワクチンと比較し発病防止効果が期待できること、非侵襲的であることから、本邦での導入が待たれる。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第17回となる今回は、前回に引き続きジカウイルス感染症についてです。さて、前回はジカウイルス感染症が世界的に拡大していること、そして妊婦の感染と胎児の小頭症発症との関係が示唆されていることについてお話いたしました。今回はジカウイルス感染症の臨床像、鑑別診断、治療や予防についてお話したいと思います。ざっくり言うと「ジカウイルス感染症＝劣化版デング熱」ジカウイルス感染症の臨床像ですが、簡単に言うと「劣化版デング熱」です。デング熱といえばフラビウイルス科デングウイルスによる、発熱、頭痛、関節痛・筋肉痛、皮疹を呈する蚊媒介性感染症ですが、ジカウイルスもフラビウイルス科に属することもあり、デング熱に臨床像が似ています。しかし、デング熱ほど症状は激しくありません。発熱はみられますが、デング熱ほど高熱にはならず37℃程度の微熱にとどまり、頭痛や関節痛・筋肉痛もデング熱のように、のたうちまわるほど強いことはまれとされます。つまり、劣化版デング熱なのであります。皮疹もデング熱によく似た紅斑がみられます（図1）が、デング熱が発症から5～7日くらい経って解熱する頃に皮疹が出ることが多いのに対して、ジカウイルス感染症ではもう少し早く、発症から数日くらいで出現することが多いとされます。また、ジカウイルス感染症では眼球結膜充血（図2）が現れる頻度が高いといわれています1）。ジカウイルス感染症の感染者の大半は予後良好であり、これまでのところジカウイルス感染症による死亡者は報告されていません。しかし、合併症としてジカウイルス感染症罹患後にギラン・バレー症候群を発症した患者が報告されています。頻度については不明ですが、2013年に大流行したフランス領ポリネシアでは42人、現在流行中のブラジルでは121人がジカウイルス感染症罹患後にギラン・バレー症候群を発症しています。画像を拡大する画像を拡大する疑ったら即、鑑別診断ジカウイルス感染症の鑑別診断ですが、ジカウイルス感染症が劣化版デング熱であるということを考えると、自ずと鑑別診断はデング熱や、これまたデング熱に似た蚊媒介性感染症であるチクングニア熱が挙がります。この3疾患は非常によく似た臨床像を呈しますが、微妙に違う点もあります（表）。しかし、このような細かい違いに臨床医はこだわる必要はありませんッ！（私はこだわりますけど）。要するに、前回も言いましたが、デング熱を疑ったときにはチクングニア熱とジカウイルス感染症も必ず鑑別診断に挙げるということが大事なのですッ！　その他、代表的な輸入感染症であるマラリア、腸チフス、レプトスピラ症、リケッチア症なども鑑別診断となります。画像を拡大する治療は対症療法、予防は防蚊対策ジカウイルス感染症に特異的な治療は今のところありません。発熱や頭痛などに対して対症療法を行うことになります。予防についても、ジカウイルス感染症のワクチンはまだありません。防蚊対策が最大の予防、ということになります。防蚊対策については、デング熱の回をご参考ください。ヒトスジシマカが媒介するということから、ジカウイルス感染症もデング熱やチクングニア熱と同様に、日本国内で流行する可能性のある疾患です。海外で感染したジカウイルス感染症患者が日本国内でヒトスジシマカに吸血されると国内の蚊がジカウイルスを持つようになり、流行が広がる可能性があります。これを防ぐためには、（1）渡航者への防蚊対策の啓発、（2）ジカウイルス感染症患者の早期診断と速やかな防蚊対策の指導、（3）ベクターコントロール、の3つが重要です。われわれ臨床医にできることはとくに（1）と（2）ですね。日本でジカウイルス感染症が流行して、小頭症が増加…という悪夢を現実にしないために、ジカウイルス感染症の国内侵入を防ぎましょう！※本文中の「ジカ熱」の表記を「ジカウイルス感染症」に変更いたしました。1）Duffy MR, et al. N Engl J Med.2009;360:2536-2543.2）Shinohara K, et al. J Travel Med.2016;23.pii:tav011.3）Kutsuna S, et al. Euro Surveill.2014;19.pii:20683.4）Ioos S, et al.Med Mal Infect.2014;44:302-307.

　卵アレルギーのある未成年者（2～18歳）を対象に、卵成分を含む弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の安全性について検討した結果、卵アレルギーのある児でLAIVによる全身性アレルギー反応が起きるリスクは低く、またコントロール良好な喘息児への同接種について忍容性が認められるとの見解が示された。英国インペリアル・カレッジ・ロンドンPaul J Turner氏らが国内30施設778例を対象とした非盲検第IV相介入試験の結果、報告した。英国では小児予防ワクチンスケジュールに経鼻LAIVが導入されたが、卵アレルギーは頻度が高く、就学前児童では2～6％に及ぶとされる。卵アレルギーや喘息を有する未成年者へのLAIV接種に関する安全性データは限定的で、ガイドラインの中には、喘息持ちの5歳未満児でのLAIV接種は避けるよう勧告するものもあった。BMJ誌オンライン版2015年12月8日号掲載の報告。卵アレルギーのある中央値5.3歳779例について検証　試験は2014年9月～2015年2月のインフルエンザシーズンに行われた。英国30施設で卵アレルギーのある2～18歳の779例（年齢中央値5.3歳、65.2％が男子）を集め、LAIVを接種した。被験者のうち270例（34.7％）は卵アナフィラキシー歴があり、157例（20.1％）は呼吸器系/心血管系の症状を経験したことがあった。また、445例（57.1％）が、医師による喘息または反復性喘鳴との診断歴があった。　被験者は、ワクチン接種後少なくとも30分間観察され、72時間後に電話でフォローアップを受けた。喘息/反復性喘鳴歴のある児はさらに4週間後にもフォローアップを受けた。　主要評価項目は、卵アレルギーのある未成年者へのワクチン接種後2時間以内の有害事象の発生率とした。また、副次アウトカムとして、LAIV接種後72時間までの後発症状の発生率（非アレルギー関連含む）、喘息/反復性喘鳴のある児の喘息コントロールスコアの接種前と接種1ヵ月後の変化などを評価した。全身性アレルギー反応は報告なし　結果、全身性アレルギー反応は報告されなかった（95％信頼区間[CI]上限値は全集団で0.47％、卵アナフィラキシーがあった児で1.36％）。9例が軽度の症状を報告したが、局所的なIgE型アレルギー反応であった。　ワクチン接種の後発症状と思われる報告は221例であった。72時間以内の下気道症状の報告は62例（8.1％、全集団の95％CI：6.3～10.3％）であった（29例は両親が喘鳴と報告）。　入院となった被験者はいなかった。また、4週時点までに、喘息コントロールテストの評価に基づく下気道症状の増大はみられなかった。　今回の試験について著者は、「被験者が2次、3次の医療センターからも参加しており、専門的評価を必要とする、より重症のアレルギーを有していた被験者もいたことを考慮すべき」と指摘したうえで、「卵アレルギーを有する未成年者において、LAIVによる全身性アレルギー反応を引き起こすリスクは低い。また喘息/反復性喘鳴のコントロール良好な未成年者において、忍容性は良好のようである」とまとめている。

　米国では、予防接種が小児における眼底出血の原因ではないかとの説が流布しているという。フィラデルフィア小児病院のGil Binenbaum氏らは、「予防接種が眼底出血を引き起こすならその頻度は高く、予防接種との時間的関連が認められるはず」として、眼科外来における乳幼児の眼底出血有病率と原因を調べた。その結果、2歳未満児の有病率は0.17％とまれであり、ワクチンの速効性および遅効性の両方の作用を考慮しても、予防接種と眼底出血との時間的関連は認められなかった。著者は、「予防接種を小児における眼底出血の原因と考えるべきではなく、臨床診療および訴訟においてこの根拠のない説を受け入れてはならない」と強調したうえで、「眼科医は、外来患者の診察において偶発的な眼底出血に注意し、その他の既知の眼疾患または内科的疾患がない場合は、小児虐待の評価を考えなければならない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌2015年11月号の掲載報告。　眼底出血は、命の危険にさらされた虐待の頭部損傷症例において重要な防御戦略を示す所見の1つである。もし、予防接種が眼底出血を引き起こしているのなら、小児虐待の評価に影響を及ぼすことが考えられる。　そこで研究グループは、フィラデルフィア小児病院眼科外来において2009年6月1日～12年8月30日の間に、理由のいかんを問わず散瞳下眼底検査を受けた生後1～23ヵ月の乳幼児5,177例について後ろ向きに分析した。眼内手術歴または進行性網膜血管新生を有する小児は除外した。　主要評価項目は、眼底出血の有病率と原因、検査および眼底出血前の7、14、21日以内の予防接種との時間的関連であった。　主な結果は以下のとおり。・外来で眼底検査を受けた患児5,177例における眼底出血の有病率は、9例（0.17％、95％信頼区間[CI]：0.09～0.33％）であった。・9例全例が、非眼球所見にて虐待による頭部損傷と診断可能であった。・完全な予防接種の記録があったのは2,210例（眼底検査は計3,425件）であった。・そのうち163例が予防接種後7日以内、323例が14日以内、494例が21日以内に検査が行われており、眼底出血が認められたのは予防接種後7日以内0、14日以内1例、21日以内0であった。・予防接種と眼底出血との間の時間的関連は、7日（p＞0.99）、14日（p＝0.33）および21日（p＝0.46）のいずれにおいても認められなかった。

　帯状疱疹ワクチンの予防効果は接種後3～11年で減弱することが、米国・チャールストン・スクール・オブ・ファーマシー大学のStephen J. Cook氏らによるシステマティックレビューの結果、明らかにされた。著者は、「この結果は、帯状疱疹ワクチンの再接種の必要性について問題を提起するものである」と述べ、「臨床医は、患者に帯状疱疹ワクチンを接種するときは予防効果の減弱を考慮しなければならない」と注意したうえで、「水痘ワクチンが帯状疱疹の発症率に影響するか、また、帯状疱疹ワクチンの有効性に影響するかどうか、さらなる研究が必要であろう」とまとめている。Clinical Therapeutics誌2015年11月号（オンライン版2015年10月23日号）の掲載報告。　2006年、帯状疱疹の予防に弱毒化帯状疱疹ワクチンが承認され、初期の第III相試験では、試験期間中はワクチンの効果が持続することが認められた。しかし、長期的な予防効果の検討には追加研究が必要であったことから、研究グループは、ワクチンの有効性の変化を評価している研究に重点を置いたレビューを行った。　帯状疱疹ワクチンの有効性を検証した無作為化試験で2004年以降2015年までに発表された論文を、MEDLINE、EMBASE、CENTRALおよびCINAHLのデータベースにて検索した。　主な結果は以下のとおり。・6件の研究が、本レビューに組み込まれた。・2件の第III相試験において、帯状疱疹ワクチンは帯状疱疹のリスクを51.3％～72.4％低下させた。・帯状疱疹ワクチンはプラセボと比較して、疾病負荷（61.1％）、帯状疱疹後神経痛の発症率（66.5％）、疾患による機能障害（66.2％）および健康関連QOLへの疾患の影響（55％）を低下させ、有効であることが示された。・サーベイランス研究において、帯状疱疹の発症は追跡期間3.3～7.8年で相対低下率39.6％、4.7～11.6年で相対低下率21.1％であり、ワクチンの予防効果は減弱することが示されている。

2015年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心が高かった論文は何だったのでしょう？アクセス数順にトップ30を発表します！1位本当だった!? 血液型による性格の違い（2015/6/2）2位脳梗塞の発症しやすい曜日（2015/4/3）3位心房細動へのジゴキシン、死亡増大／Lancet（2015/3/30）4位緑茶で死亡リスクが減る疾患（2015/4/30）5位学会発表後になぜ論文化しない？（2015/3/3）6位食道がんリスクが高い職業（2015/2/4）7位「朝食多め・夕食軽く」が糖尿病患者に有益（2015/3/4）8位アルツハイマー病への薬物治療、開始時期による予後の差なし（2015/10/28）9位片頭痛の頻度と強度、血清脂質と有意に相関（2015/10/13）10位パートナーがうつ病だと伝染するのか（2015/5/14）11位コーヒー摂取量と死亡リスク～日本人9万人の前向き研究（2015/5/11）12位長時間労働は多量飲酒につながる／BMJ（2015/1/26）13位急性虫垂炎は抗菌薬で治療が可能か？／JAMA（2015/6/30）14位2型糖尿病と関連するがんは？／BMJ（2015/1/23）15位脳梗塞と脳出血の発症しやすい季節（2015/10/19）16位胃がん切除予定例のピロリ除菌はいつすべき？（2015/7/16）17位ジゴキシンは本当に死亡を増大するのか／BMJ（2015/9/14）18位甘くみていませんか、RSウイルス感染症（2015/10/9）19位認知症、早期介入は予後改善につながるか（2015/2/6）20位肺炎球菌ワクチン 接種間隔はどのくらい？（2015/4/22）21位新規経口抗凝固薬の眼内出血リスク、従来薬との比較（2015/8/12）22位5歳までのピーナッツ摂取でアレルギー回避？／NEJM（2015/3/9）23位軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標（2015/1/7）24位若白髪のリスク因子（2015/1/19）25位社会生活の「生きにくさ」につながる大人のADHD（2015/9/16）26位内科診療「身体診察」の重要性を再認識（2015/6/5）27位性別で異なる、睡眠障害とうつ病発症の関連：東京医大（2015/8/20）28位心不全患者へのASV陽圧換気療法は死亡を増大／NEJM（2015/9/18）29位低GI食、インスリン感受性や収縮期血圧を改善せず／JAMA（2015/1/5）30位唐辛子をほぼ毎日食べると死亡リスク低下／BMJ（2015/8/17）

　MSD株式会社は、「シニアの海外旅行と肺炎～日頃の肺炎予防の重要性」をテーマに、11月19日、都内でプレスセミナーを開催した。シニア世代の海外旅行が増える中で、現地で肺炎を発症し、医療機関にかかるケースを紹介。どのようなリスクと対策があるのかを保険と医療のエキスパートが語った。治療費だけではない、海外旅行先での不慮の事態　はじめに加藤 修氏（ジェイアイ傷害火災保険株式会社）が、「シニアの海外旅行における事故と予防策」と題し、海外旅行先でシニアが遭遇する事故の傾向と特徴、そして、予防への取り組みについて説明を行った。　2014年度の海外旅行保険事故概況（ジェイアイ傷害火災保険調べ）によれば、事故発生率は3.53％（約28人に1人）に上り、その半数が治療・救援費用であること。また、最近、海外旅行先でシニアの事故が増加していると報告した（65歳以上と65歳未満では重症事故発生は65歳以上が約6倍）。そして、シニア旅行者が、旅先で入院など加療をした場合、治療費だけでなく、医療通訳や搬送費など費用がかさむことを指摘。たとえばシニア旅行者が、北米で肺炎に罹患し、約50日間入院・手術した場合、支払保険金額が約9,330万円に上った高額事例を紹介した。旅行前にリスク予防を啓発　シニア旅行者の事故原因は、転倒による外傷のほか、脳疾患、心疾患、肺炎が多く、高額保険金支払い上位5つのうち、4つまでがシニア旅行者であり、原因疾患も肺炎だったと報告した。そのため、同社では、予防に力を入れており、海外旅行保険への加入はもちろんのこと、渡航前のリスク情報の収集、肺炎球菌などのワクチンの積極接種、転倒防止などの事故予防グッズの購入、英文診断書作成などの渡航前健康準備をシニア旅行者に啓発している。とくに70歳以上の利用者には『健康・安全・保険情報BOOK』を配布し、実践してもらうことで、安全で楽しい旅をしてもらいたいとしている。インフルエンザ後の肺炎は要注意　続いて内藤 俊夫氏（順天堂大学医学部総合診療科 教授）が、「海外旅行者と高齢者肺炎」と題し、肺炎予防に焦点を当て、レクチャーを行った。　はじめに概要として、肺炎はわが国における死亡原因第3位であり、肺炎で亡くなった方の96.5％は65歳以上の高齢者である。肺炎の原因菌では、肺炎球菌が一番多く、ついでインフルエンザ菌であること、また、インフルエンザに罹患後、肺炎となる細菌性肺炎は予後が悪く、いわゆる「スペイン風邪」はこのタイプであり、臨床現場ではとくに注意が必要と語った。　こうしたインフルエンザや肺炎の発症予防・軽快のためにワクチンが存在するが、わが国ではワクチンの接種は、医療経済上の問題で進んでいない。　ワクチンの予防効果として、高齢者施設の入所者に対する23価肺炎球菌ワクチン（商品名：ニューモバックスNP）の予防効果に関する研究1)によれば、プラセボと比較し、肺炎発症減少率で63.8％、死亡減少率で100％だった。23価肺炎球菌ワクチンとインフルエンザワクチンの併用接種者と未接種者の肺炎による入院率を比較した研究2)では、未接種者が約9％に対し、併用接種者では約5％と減少効果が認められたと語った。迷ったらワクチン接種を　わが国の肺炎球菌ワクチン接種状況をみると、長らく公的補助がなかったなどの要因により、接種率は全国平均で20.9％であり3)、欧米諸国の接種率50％超と比較すると、依然として低い。今後、定期接種の普及により欧米並みに接種率が上がることが期待される。　外来の現場でとくに高齢者にワクチン接種を勧めるタイミングとしては、初診時、健康診断時、退院時、インフルエンザ接種時、海外旅行時など5つの場面が想定される。その際、過去の接種歴が定かでない場合でも、接種は積極的に行ったほうが良いとされ、インフルエンザワクチンと同時に接種すると、より高い予防効果が得られる2)。　また、高齢者の海外旅行では、肺炎球菌ワクチンのほかにも肝炎ワクチン、トキソイドワクチンも考慮し、接種を勧めるようにお願いしたい。その際、少なくとも出発の2週間前には接種を受けておく必要がある。　最後に「日本の高齢者は元気な方も多く、医療機関に頻繁に通うわけではない。診療の場で的確に機会を捉え、ワクチン接種へ医療者から誘導してほしい」と述べ、レクチャーを終えた。肺炎球菌ワクチンに関しては、「肺炎予防.jp」まで（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツケアネット・ドットコム　特集「肺炎」はこちら。参考文献1) Maruyama T, et al. BMJ.2010;340:c1004.2) Hung IF, et al. Clin Infect Dis.2010;51:1007-1016.3) Naito T, et al. J Infect Chemother.2014;20:450-453.

　かつて本邦では予防接種不要論を唱える向きもあったが、CDC（アメリカ疾病管理予防センター）もWHO（世界保健機関）もインフルエンザ予防接種を推奨し、2015年には本邦でも4価インフルエンザワクチンが導入されている。すでに接種が有効か無効かを議論する時期ではなく、どのような接種対象者にどのような有用性が高いのかを検討していく段階になっている。たとえば本邦では、2009年まで妊婦への接種が推奨されていなかったことも記憶に新しい。未解決点が存在する理由として、インフルエンザ疫学研究における多くのバイアスの介在が挙げられる。対象集団設定、流行規模、抗原変異など、さまざまな因子を一定化することは困難であり、多数の研究を蓄積していくことでしか解決はなしえない。　米国予防接種諮問委員会は、予防接種が高齢者・施設入所者のインフルエンザ関連入院や死亡のリスクを減じると報告してきたが、今回のCarlos G. Grijalva氏らの論文は、免疫機能低下者を除外した市中発症のインフルエンザ関連感染入院症例において、予防接種がインフルエンザ関連肺炎を低下させるかどうかを目標とした前向き観察研究である。彼らは、インフルエンザ関連肺炎患者162例と非関連肺炎患者2,605例とを比較し、インフルエンザワクチン接種率は前群で17％と低く、すなわち未接種者が多かったことを示し、ワクチン接種はインフルエンザ関連肺炎による入院を抑制すること報告している。3回の流行シーズンにまたがる調査で、対象症例も多く、インフルエンザの診断がスワブ検体のRT-PCR法を用いている点など、現実的に実施できる研究として評価できる内容である。有効率やオッズ比、症例内訳、解析方法などは上記オリジナルニュースを参照していただきたい。ワクチン接種が重症インフルエンザ肺炎を減少するという推論も受け入れやすいものであろう。　ここで筆者は、インフルエンザ関連肺炎群と非インフルエンザ肺炎群を比較している研究であることを指摘しておきたい。インフルエンザ関連肺炎がワクチン接種により抑制できるかどうかを一義的に解明するには、非現実的だが、接種者集団からの肺炎発症数と非接種者集団からの肺炎発症数との比較がより信頼できる情報が必要である。　ワクチンの有効性表現はvaccine efficacyとvaccine effectivenessの2者が定義され、計算式は同様だが概念がやや異なる。その計算法は（非接種者の発症率 － 接種者の発症率）÷（非接種者の発症率）×100（％）となっている。もちろん、接種者および非接種者の追跡は困難であり、インフルエンザ肺炎発病者が全例受診するとは限らないなど、たくさんの隘路が存在する。出発点である接種そのものにも選択バイアスが存在している。対象症例を比較的均等化できる試験と異なって、インフルエンザの疫学研究を評価する際には、事前に理解しておくべきさまざまな要素があることを意識し、研究デザインを把握したうえでの文献解読が重要であるということを認識していただければ幸甚である。その意味で本論文は最終結論とはなりえていないが、さらなる知見集積の基礎として位置付けられよう。　筆者のような臨床医にとって、インフルエンザワクチンの有効性を評価する際に、どのような視点が重要であるのかを学ぶうえで、大阪市立大学公衆衛生学 廣田 良夫名誉教授、福島 若葉教授らの多くの論説がきわめて勉強になった。肺がんなどの無作為化比較による臨床試験とは大きく異なるので、一読をおすすめします。

　10月29日、ファイザー株式会社は、岩田 敏氏（慶應義塾大学医学部 感染症学教室 教授）を講師に迎え、「長寿社会ニッポンにおける感染症の潜在リスクと最新対策」をテーマにプレスセミナーを開催した。ワクチンで防ぐ感染症　男女ともに平均寿命が80歳を超えるなかで、今後いかに健康寿命を延伸させ、健康な期間を延ばしていくかが重要となる。その際、わが国の主な死亡原因が、悪性新生物、心疾患、肺炎、脳血管疾患と続くなかで、65歳以上の高齢者では、96.8％が肺炎で亡くなっていることから、肺炎をいかにワクチンなどで予防するかがカギとなる、と岩田氏は説明した。高齢者の半数以上がワクチン接種歴なし　実際、ワクチン接種がどのくらい浸透しているのかを調査した資料がある。同社が全国の60歳以上の男女、7,050人に実施した「全国47都道府県“大人の予防接種”意識調査」によれば、「成人になってワクチンを接種したことがあるか」との問いに、「ある」と回答した人が42.5％（n＝2,998）、「ない」と回答した人が50.9％（n＝3,585）と、高齢者の半数以上がワクチン接種を受けていない現実が明らかとなった。また、「ある」と回答した人が受けたワクチンの種類では、インフルエンザ（76.8％）が最も多く、次いで肺炎球菌感染症（50.1％）、次に風疹・麻疹（13.8％）となっていた。肺炎に一度かかると…　肺炎球菌の血清型は現在90種類以上が報告され、侵襲性肺炎球菌感染症では5歳未満の小児と65歳以上の高齢者に患者が多く分布している。そして、重要なことは、2013年4月～2014年8月まで肺炎での死亡例154例のうち112例が65歳以上の高齢者ということである（IASR資料より）。高齢者が肺炎にかかるとADLの低下を招き、心身機能の低下が起こる。その結果、廃用症候群が進み、嚥下機能が弱くなることで、さらに肺炎にかかるという負のスパイラルに入ると指摘する。高齢者にとっては、肺炎にかかること自体がリスクであり、これをいかに防ぐかが、長く健康に過ごすための課題となる。今できる対策はワクチンの早期接種　肺炎球菌に対し、わが国で接種できるワクチンは2種類ある。1つは、PCV13（商品名：プレベナー13）であり、もう1つはPPV23（同：ニューモバックスNP）である。　PCV13は、結合型ワクチンであり、適応年齢は2ヵ月以上6歳未満と65歳以上で、小児にも適応があるのが特徴。また、接種経路は小児であれば皮下に、成人であれば筋肉内となる。本ワクチンとプラセボを比較した市中肺炎の累積発症数の研究によれば、その効果は4年以上持続する1)。　PPV23は、多糖体ワクチンであり、適応年齢は2歳以上である。接種経路は筋肉内または皮下であり、昨年より施行されたわが国の65歳以上の高齢者への肺炎球菌ワクチンの定期接種の対象ワクチンである。インフルエンザワクチンとの両剤接種で軽症化の効果が報告されている2)。　前述の「“大人の予防接種”意識調査」によれば、「医師から肺炎球菌ワクチンの接種について詳しい説明を受けたいと思うか？」という問いに対し、「説明を受けたいと思う」と回答した人が66.6％（n＝4,694）に上る一方、「受けたいと思わない」（18.1％/n＝1,274）、「わからない」と回答した人も15.3％（n＝1,082）おり、浸透度の足踏みが懸念されている。　肺炎のリスクは、5歳未満（とくに2歳未満）の小児と65歳以上の高齢者、そして、糖尿病、心疾患などの基礎疾患のある人、療養中で免疫力が低下している人、脾臓を摘出した人、喫煙をしている人などに高い。とくに高齢者は、前述の負のスパイラルにならないためにも、場合によっては定期接種を待たずに接種を受けさせることも大切だという。　最後に、「11月12日は『世界肺炎デー』である。こうした機会に、医療者と患者の間で肺炎やワクチンが話題になることで、さらに感染症予防が進むことが重要」とレクチャーを終えた。ファイザー株式会社の「“大人の予防接種”意識調査」はこちら。（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツケアネット・ドットコム　特集「肺炎」はこちら。参考文献1）Bonten MJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:1114-11252） Kawakami K, et al. Vaccine. 2010;28:7063-7069.

　妊娠中に破傷風・ジフテリア・無菌体百日咳の3種混合ワクチン（Tdap）を再接種した際、前回のTdap接種が2年以内であっても、早産や在胎週数不当軽量児（SGA）といった有害事象の発生リスクは、前回接種から5年超経過している場合に比べ増大しないことが示された。米国疾病管理予防センター（CDC）のLakshmi Sukumaran氏らが、約3万人弱の妊婦について行った試験で明らかにした。これまで妊娠中のTdap再接種に関する安全性は明らかではなかった。JAMA誌2015年10月20日号掲載の報告。前回接種から2年未満、2～5年以内を5年超と比較　研究グループは、カリフォルニア州やコロラド州などの7つのワクチン接種に関するデータベースを基に、2007年1月1日～13年11月15日に妊娠中だった14～49歳の女性2万9,155例について、後ろ向きコホート試験を行った。　妊娠中にTdapを接種する2年未満、2～5年以内、および5年超前に前回のTdap接種を受けていた場合の、妊婦や出生児への有害事象との関連について分析を行った。　主要評価項目は、妊婦の発熱、アレルギー、局所反応と、早産やSGA、低体重児だった。いずれの有害事象も前回接種が5年超と同等　結果、前回Tdap接種を2年未満、2～5年以内に受けていた群では、5年超経過している群（対照群）に比べ、妊婦や出生児への有害事象発生リスクはいずれも増大しなかった。　早産の発生率は、2年群が6.6％、2～5年群が6.4％、対照群が6.8％だった。2年群の対照群に対する補正後オッズ比は1.15（95％信頼区間：0.98～1.34、p＝0.08）で、2～5年群の同オッズ比は1.06（同：0.94～1.19、p＝0.33）だった。　SGAの発生率は、2年群が9.0％、2～5年群が8.7％、対照群が9.1％だった。2年群の対照群に対する補正後オッズ比は0.99（同：0.87～1.13、p＝0.88）、2～5年群は0.96（同：0.87～1.06、p＝0.45）だった。　また、局所反応についても3群で同等だった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第12回目となる今回は「ダニ媒介性脳炎」についてです。対岸の火事ではない！　ダニ媒介性脳炎「ダニ媒介性脳炎」っていわれても、そんな病名聞いたことがないという方々も多いのではないでしょうか。ダニ媒介性脳炎はその名のとおり、マダニ属（Ixodes）のマダニに刺されることで脳炎症状を呈する感染症であり、原因となる微生物はデングウイルス、日本脳炎ウイルスなどと同じフラビウイルスに属する、ダニ媒介性脳炎ウイルスです。図はダニ媒介性脳炎の流行地図ですが、ロシアからヨーロッパにかけて広く流行しています。ダニ媒介性脳炎は、中部ヨーロッパ型とロシア春夏型に分かれ、それぞれ分布が異なります。この流行地図を見て「あっ、日本は流行してないのね…じゃあ読むのやめよう」と思ったあなたッ！　そう思われるのはちょっと早いのではないでしょうか。何を隠そう、日本でもダニ媒介性脳炎の感染者が、1例だけ報告されているのですッ！2)　この症例が診断されたのは1993年、そう今から20年以上も前のことです。北海道上磯町で酪農を営む女性が、突然の発熱、複視、けいれんを発症し、当初日本脳炎が疑われたのですが、精査の結果、ダニ媒介性脳炎であったことがわかりました。この患者さんの家の近くにいた犬10匹のうち5匹でダニ媒介性脳炎ウイルス抗体が上昇しており、この地域にウイルスが存在していることもわかっています。北海道ではヤマトマダニ（Ixodes ovatus）が媒介すると考えられています。もう一度言いましょう。日本でもダニ媒介性脳炎に感染する可能性があるのですッ!!　しかし、その後20年間患者は1人も報告されていないことから、少なくとも感染するリスクは高くはないのだと思われます。また、日本脳炎のように不顕性感染も一定数いると考えられており、感染していても発症せずに診断に至らない事例もあるのではないかと推測されます。ダニ媒介性脳炎の特徴は2相性ダニ媒介性脳炎は、2相性の経過をたどるとされています。ダニ刺咬後7～14日の潜伏期を経て、発熱、頭痛、倦怠感、関節痛といった非特異的な症状で発症します（第1相）。これがだいたい1～8日くらい続いて、いったん症状が消失します。その後、第2相として発熱と神経学的症状が出現します。この神経学的症状は髄膜炎から脳炎までさまざまです。ヨーロッパでみられる中部ヨーロッパ型よりも、ロシア東部でみられるロシア春夏脳炎のほうが、より重篤で致死率も高い（20～30％）とされています。救命できても麻痺などの後遺症を残すこともあります。「春夏」などと牧歌的な名前のクセに実に凶悪なヤツです。こういう恐ろしいウイルスが、北海道にいるのかと思うと怖いですね…。日本での初症例で当初疑われていたように、日本脳炎との鑑別が問題になると思われますが、わが国での日本脳炎の流行が西高東低であることを考えると、北海道で起こった脳炎では、ダニ媒介性脳炎も鑑別として考慮すべきと考えられます。なお、ダニ脳炎には有効な治療薬はなく、支持療法が主体となります。ダニの予防にはDEET配合防虫剤最後に予防についてですが、ダニ脳炎にはワクチンがあります。流行地域を訪れる旅行者すべてがワクチン接種をする必要はありませんが、流行地域でキャンプをする、あるいは森林地域を行脚するといった予定がある場合には、ワクチン接種が推奨されます。残念ながらダニ脳炎ワクチンは国内で未承認ですので、未承認ワクチンを取り扱っているトラベルクリニックなどで接種をする必要があります。また、「第7回 チクングニア熱に気を付けろッ」で防蚊対策について述べましたが、DEETはマダニにも有効です。DEETを含む防虫剤を適切に使用することで、ダニ刺咬を防ぐことができます。今回は、ダニ媒介性脳炎というほぼ誰も診たことがない感染症を取り上げましたが、次回は今、日本で非常に問題になっている再興感染症の「梅毒」について取り上げたいと思いますッ！1）Richard L. Guerrant, et al. Tropical Infectious Diseases: Principles, Pathogens and Practice. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier B.V.;2011.2）Takashima I, et al. J Clin Microbiol.1997;35:1943-1947.

　市中肺炎で入院した小児および成人を対象に、インフルエンザ関連肺炎患者群と非関連肺炎患者群のインフルエンザワクチン接種率を調べた結果、前者のほうが低く未接種者の割合が多かったことが示された。米国・ヴァンダービルト大学医学部のCarlos G. Grijalva氏らが、市中肺炎入院を評価する多施設共同前向き観察研究Etiology of Pneumonia in the Community（EPIC）のデータを分析し、報告した。これまで、インフルエンザワクチン接種と、インフルエンザの重篤合併症の肺炎との関連を評価した研究はほとんど行われていなかった。JAMA誌2015年10月13日号掲載の報告。全米4地域の市中肺炎入院患者を分析　EPICは、2010年1月～12年6月に全米4地域8病院で被験者を登録して行われた。研究グループは同患者のうち、検査でインフルエンザに感染していることが確認され、当該インフルエンザシーズン中のワクチン接種の有無が判明していた生後6ヵ月以上の患者のデータを用い、インフルエンザワクチン接種と市中で発生し入院となったインフルエンザ関連肺炎発生との関連を評価した。なお、直近の入院患者、慢性期ケア施設からの入院患者、重症免疫不全患者は除外した。　ロジスティック回帰分析法により、インフルエンザウイルス陽性（ケース）肺炎患者 vs. 陰性（対照）肺炎患者のワクチン接種オッズ比を比較した。人口統計学的変数、合併症、季節、研究登録地域、疾患発症の時期で補正を行った。　ワクチンの有効性について、（1－補正後オッズ比）×100％で推算。主要評価項目は、インフルエンザ関連肺炎で、鼻/口咽頭スワブによる検体をリアルタイムRT-PCR法で確認した。ワクチン接種率、インフルエンザ関連肺炎患者17％、非関連肺炎患者29％　試験期間中に肺炎で入院した適格患者は、全体で2,767例であった。　このうちRT-PCR法でインフルエンザウイルス陽性と認められた患者（症例群）は162例（5.9％）であった。62例（38％）がA（H1N1）pdm09型、51例（31％）がA（H3N2）型、43例（27％）がB型、4例（3％）がA型のサブタイプ不明、2例（1％）はA型とB型重複感染であった。なお、患者162例のうち小児患者は68例（42％）であった。年齢中央値は162例全体では31歳、成人患者52.5歳、小児患者3歳、女性は73例（45％）であった。　162例のうち、インフルエンザワクチン接種を受けていた人は28例（17％）であった。　一方、非インフルエンザワクチンウイルス陰性であった患者2,605例（対照群）において、インフルエンザワクチン接種を受けていた人は766例（29％）であった。　症例群と対照群の接種オッズ比を比較した補正後オッズ比は0.43（95％信頼区間[CI]：0.28～0.68）で、インフルエンザワクチンの有効性は56.7％（95％CI：31.9～72.5％）と推算された。

発作性夜間血色素尿症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義発作性夜間血色素尿症（発作性夜間ヘモグロビン尿症、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH）は、血管内溶血を特徴とする後天性の血液疾患で、PIG-A遺伝子に変異を有する造血幹細胞がクローン性に増加するために発症する。■ 疫学欧米におけるPNHの発症頻度は100万人あたり15.9人とされているが、わが国では100万人あたり3.6人ときわめてまれである〔1998年（平成10年）度の厚生労働省の疫学調査研究班による〕。男女比はほぼ1:1で、わが国における診断時年齢は20～60代（平均年齢45.1歳）と、広く分布する。欧米例では血栓症の合併が多いのに対し、わが国では造血不全症状が主体になることが多い。■ 病因PIG-A遺伝子に変異があると、GPIアンカー型の膜蛋白の発現が低下する。補体制御蛋白CD55やCD59もGPIアンカー型膜蛋白であり、PIG-A遺伝子の変異があるとその発現が低下する。このように、PIG-A遺伝子変異のためにCD55やCD59の発現を欠失した血球をPNH型血球と呼ぶ。PNH型血球は補体に対する感受性が高まっており、血管内溶血を生じやすい。PNH型血球が選択されて増加する機序は完全には解明されていないが、まずPIG-A遺伝子変異の入った造血幹細胞が免疫学的な攻撃を免れて相対的に増加し、さらに何らかの別な遺伝子異常が加わってクローン性に増加するものと考えられている。■ 症状典型的には、血管内溶血による貧血と褐色尿（ヘモグロビン尿）が症状の主体となる。溶血性貧血に伴い、全身倦怠感、労作時の息切れ、黄疸がみられる。ウイルス感染などによって補体が活性化されると溶血発作が生じ、急激な貧血の進行をみる。溶血で生じたヘモグロビン尿は、腎障害を引き起こし、むくみなどが生じる。また、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓症をしばしば合併する。わが国のPNH患者は造血不全を合併する頻度が高く、貧血に加えて白血球や血小板数の減少がみられることがある（汎血球減少）。汎血球減少がみられる患者においては、感染症や出血のリスクも増加している。■ 分類1）臨床的PNH：溶血所見がみられるもの古典的PNH：末梢血のPNH型血球の比率が高く、溶血症状あるいは血栓症状が顕著。骨髄不全型PNH：骨髄が低形成で汎血球減少を呈する型。再生不良性貧血―PNH症候群とも呼ばれる。混合型PNH2）PNH型血球を有する骨髄不全症：明らかな溶血所見を欠くが、末梢血に少数のPNH型血球が検出され、再生不良性貧血あるいは骨髄異形成症候群の診断基準を満たすもの。PNH型血球陽性の骨髄不全症では、抗胸腺免疫グロブリンやシクロスポリンなどによる免疫抑制療法に反応して血球が増加することが多い。■ 予後わが国におけるPNH患者の診断後の平均生存期間は32.1年、50％生存期間も25.0年と長く、慢性の疾患といえる。この間、溶血発作を反復したり、造血不全、腎障害などが徐々に進行したりするため、QOLは必ずしもよくない。死亡原因としては出血、感染、血栓症が多く、骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍への移行、腎障害、および血栓症が予後を大きく左右する。近年、中等症以上の患者に対して、補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体のエクリズマブ（商品名：ソリリス）が積極的に用いられるようになった。こういった治療法の進歩によって、患者のQOLと生命予後の改善が期待されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 主な検査と診断血液検査、尿検査によって血管内溶血の所見を確認する。貧血、網状赤血球数増加、血清LDH値上昇、血清間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下、尿潜血（ヘモグロビン）反応陽性は、血管内溶血を疑う所見である。PNHの診断には、フローサイトメトリーを用いたPNH型血球（CD55、CD59を欠損する血球）の検出が不可欠である。古典的なHam試験と砂糖水試験は、最近ではフローサイトメトリーにとって代わられている。FLAER法を用いたフローサイトメトリーでは、非常に高感度にPNH型血球を定量できる（保険診療外）。さらに骨髄検査によって、PNH型血球陽性の造血不全症（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群）との鑑別や、PNHの病型分類を行う。■ 重症度分類と指定難病特発性造血障害に関する調査研究班では、溶血所見に基づいた重症度分類を作成している。これによると、ヘモグロビン7g/dL未満または定期的な赤血球輸血を必要とする貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の8～10倍程度の高度な溶血を認める場合を「重症」、ヘモグロビン10g/dL未満の貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の4～5倍程度の中等度の溶血を認める場合を「中等症」とし、これに該当しない場合を「軽症」としている。ただし、血栓症の既往があれば、溶血の程度に関わらず「重症」とされる。平成27年1月から、PNHは「難病患者に対する医療等の法律」による指定難病となった。これにより、中等症以上の患者の医療費負担が大幅に軽減されるようになった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）PNHの根治を目指す治療法は同種造血幹細胞移植（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）のみであるが、この治療法自体のリスクが大きいために、適応は若年で、かつ重症の骨髄不全症を伴う場合に限られる。さまざまな感染症が溶血発作の引き金になるため、日常生活では感染症の予防が重要である。溶血が長期にわたると、尿から鉄が失われるために鉄欠乏になったり、需要の増大のために葉酸欠乏になったりするので、血清フェリチン値や葉酸値をみながら鉄や葉酸の補充を検討する。溶血発作時には少量の副腎皮質ステロイドを用いることがあるが、糖尿病の発症や易感染性などの副作用のため、長期的な使用の有用性については意見が分かれる。貧血が高度の場合は赤血球輸血を行う。溶血により生じた遊離ヘモグロビンによる腎障害を防止するためには、輸液や利尿剤を用いるほか、高度の溶血発作時には人ハプトグロビン（商品名：ハプトグロビン）を投与することもある。血栓症の予防と治療には、ヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。骨髄不全型PNHでは、蛋白同化ホルモンや免疫抑制剤が用いられる。最近、保険適用となったエクリズマブ（同：ソリリス）は、補体溶血を抑制することによって、貧血をはじめとするさまざまな臨床症状を劇的に改善する。この薬剤には血栓症の予防効果もみられる。重症例では積極的適応、中等症では相対的適応とされる。ただし、エクリズマブ治療導入の際には、点滴治療を定期的、継続的に行う必要があること、エクリズマブを中止する際には高度の溶血発作が生じうること、髄膜炎菌など一部の感染症に対する免疫能の低下が起こりうること、および高額な薬剤であることを十分に説明し、髄膜炎菌に対するワクチンの接種を行ってから開始する。エクリズマブ治療開始後に、LDHが低下したにもかかわらず貧血の改善が乏しい場合には、赤血球の膜上に蓄積した補体による血管外溶血あるいは骨髄不全の合併を考える。エクリズマブ治療には、PNHに合併した骨髄不全の改善効果は期待できない。PNH患者の妊娠に関しては、血栓症による流産のリスクが高く、また貧血もしばしば高度になる。平成26年度に、特発性造血障害調査に関する調査研究班および日本PNH研究会によって「妊娠ガイドライン」が作成された。このガイドラインでは、妊娠前の治療状況や血栓症の既往の有無によって、ヘパリンあるいはエクリズマブの使用が推奨されている。4 今後の展望病態面では、PNH型血球クローン増加の機序、血栓症がみられる機序などに関し、さらなる研究の進展が期待される。治療に関しては、エクリズマブの登場によってPNHの治療戦略が刷新された。今後、エクリズマブ不応例への対応や、血管外溶血が顕在化してくる症例に対する治療、妊娠管理などに関して、さらなる知見の集積と指針の充実が待たれる。現在、エクリズマブ以外にも補体系を標的とした新薬の開発が進んでおり、今後、PNH患者のQOLや予後のさらなる改善が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　発作性夜間ヘモグロビン尿症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）日本血液学会（血液専門医研修施設マップで紹介先の候補を検索できる）日本PNH研究会（患者向けと医療者向けのかなり詳しい情報）患者会情報NPO法人PNH倶楽部（PNH患者と家族の会）公開履歴初回2013年02月28日更新2015年10月13日

　HPV-16/18に関連する子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）に対し、HPV-16/18（E6/E7蛋白）を標的にする合成プラスミドVGX-3100を投与することで、病理組織学的な退縮がみられ、治療効果がある可能性が示された。米国・ジョンズホプキンス大学のCornelia L. Trimble氏らが、167例を対象に行った第IIb相のプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、報告した。CINの治療は切除とされているが、切除では生殖性の罹患状態が長期に続く可能性がある。そこで研究グループは、VGX-3100ワクチンに対宿効果があるかどうかを調べた。Lancet誌オンライン版2015年9月16日号で発表した。36週後のCIN1・正常病理への改善率を比較　試験は2011年10月19日～13年7月30日にかけて、7ヵ国36ヵ所の婦人科医療機関を通じて、HPV-16とHPV-18に関連するCIN2またはCIN3の認められる患者167例を対象に行われた。研究グループは被験者を、無作為に3対1の割合で2群に分け、一方の群（125例）にはVGX-3100（6mg）を、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ0、4、12週目に筋注投与した。　主要有効性エンドポイントは、初回投与から36週後のCIN1または正常病理への退縮とした。　per-protocol解析と修正intention-to-treat（ITT）解析を、プロトコルの不備なく3回投与した患者を対象に、また少なくとも1回投与した患者を対象にそれぞれ行った。VGX-3100群のおよそ半数で退縮　試験実施計画適合集団のper-protocol解析では、病理組織学的な退縮が認められたのは、プラセボ群では36例中11例（30.6％）であったのに対し、VGX-3100群では107例中53例（49.5％）だった（絶対差：19.0ポイント、95％信頼区間[CI]：1.4～36.6、p＝0.034）。　修正ITT解析では、同割合はプラセボ群40例中12例（30.0％）に対し、VGX-3100群114例中55例（48.2％）だった（同：18.2ポイント、1.3～34.4、p＝0.034）。　なお、注射部位の紅斑発症が、プラセボ群42例中24例（57.1％）に対し、VGX-3100群は125例中98例（78.4％）と有意に高率だった（同：21.3ポイント、5.3～37.8、p＝0.007）。　これらの結果を踏まえて著者は、「VGX-3100は、HPV-16/18に関連するCIN2/3に対し効果を示した初の治療的ワクチンである。VGX-3100は、CIN2/3の非外科的な治療オプションとして、同疾患治療の動向を変えうる可能性がある」と述べている。

1 疾患概要■ 概念・定義中枢神経系（脳・脊髄・視神経）に多巣性の限局性脱髄病巣が時間的・空間的に多発する疾患。脱髄病巣はグリオーシスにより固くなるため、硬化症と呼ばれる。白質にも皮質にも脱髄が生じるほか、進行とともに神経細胞も減少する。個々の症例での経過、画像所見、治療反応性などの臨床的特徴や、病理組織学的にも多様性があり、単一疾患とは考えにくい状況である。実際に2005年の抗AQP4抗体の発見以来、Neuromyelitis optica（NMO）がMultiple sclerosis（MS）から分離される方向にある。■ 疫学MSに関しては地域差があり、高緯度地域ほど有病率が高い。北欧では人口10万人に50～100人程度の有病率であるが、日本では人口10万人あたり7～9人程度と推定され、次第に増加している。平均発病年齢は30歳前後である。MSは女性に多く、男女比は1:2～3程度である。NMOは、日本ではおおむねMSの1/4程度の有病率で、圧倒的に女性に多く（1:10程度）、平均発病年齢はMSより約5歳高い。人種差や地域差に関しては、大きな違いはないと考えられている。■ 病因MS、NMOともに、病巣にはリンパ球やマクロファージの浸潤があり、副腎皮質ステロイドにより炎症の早期鎮静化が可能なことなどから、自己免疫機序を介した炎症により脱髄が起こると考えられる。しかし、MSでは副腎皮質ステロイドにより再発が抑制できず、一般的には自己免疫疾患を悪化させるインターフェロンベータ（IFN-ß）がMSの再発抑制に有効である。また、いくつかの自己免疫疾患に著効する抗TNFα療法がMSには悪化因子であり、自己免疫機序としてもかなり特殊な病態である。一方、NMOでは、多くの例で抗AQP4抗体が存在し、IFN-ßに抵抗性で、時には悪化することもある。また、副腎皮質ステロイドにより再発が抑制できるなど、他の多くの自己免疫性疾患と類似の病態と思われる。MSは白人に最も多く、アジア人種では比較的少ない。アフリカの原住民ではさらにまれである。さらに一卵性双生児での研究からも、遺伝子の関与は明らかである。これまでにHLA-DRB1*1501が最も強い感受性因子であり、ゲノムワイド関連解析（GWAS）ではIL-7R、 IL-2RAをはじめ、100以上の疾患感受性遺伝子が報告されている。また、NMOはMSとは異なったHLAが強い疾患感受性遺伝子 （日本人ではHLA-DPB1*0501） となっている。一方、日本人やアフリカ原住民でも、有病率の高い地域に移住した場合、その発病頻度が高くなることが知られており、環境因子の関与も大きいと推定される。その他、ビタミンD不足、喫煙、EBV感染が危険因子とされている。■ 症状中枢神経系に起因するあらゆる症状が生じる。多いものとしては視力障害、複視、感覚障害、排尿障害、運動失調などがある。進行すれば健忘、記銘力障害、理解力低下などの皮質下認知症も生じる。また多幸症、抑うつ状態も生じるほか、一般的に疲労感も強い。MSに特徴的な症状・症候としては両側MLF症候群があり、これがみられたときには強くMSを疑う。その他、Lhermitte徴候（頸髄の脱髄病変による。頸部前屈時に電撃痛が背部から下肢にかけて走る）、painful tonic seizure（有痛性強直性痙攣）、Uhthoff現象（入浴や発熱で軸索伝導の障害が強まり、症状が一過性に悪化する）、視神経乳頭耳側蒼白（視神経萎縮の他覚所見）がある。再発時には症状は数日で完成し、その際に発熱などの全身症状はない。また、無治療でも寛解することが大きな特徴である。慢性進行型になると症状は緩徐進行となる。NMOでは、高度の視力障害と脊髄障害が特徴的であるが、時に大脳障害も生じる。また、脊髄障害の後遺症として、明瞭なレベルを示す感覚障害と、その部位の帯状の締め付け感や疼痛がしばしばみられる。1）発症、進行様式による分類（1）再発寛解型MS（relapsing- remitting MS: RRMS）：再発と寛解を繰り返す（2）二次性進行型MS（secondary progressive MS: SPMS）：最初は再発があったが、次第に再発がなくても障害が進行する経過を取るようになったもの（3）一次性進行型MS（primary progressive MS: PPMS）：最初から進行性の経過をたどるもの。MRIがなければ脊髄小脳変性症や痙性対麻痺との鑑別が難しい。2）症状による分類（1）視神経脊髄型MS（OSMS）：臨床的に視神経と脊髄の障害による症状のみを呈し、大脳、小脳の症状のないもの。ただし眼振などの軽微な脳幹症状はあってもよい。MRI所見はこの分類には用いられていないことに注意。この病型には大部分のNMOと、視神経病変と脊髄病変しか臨床症状を呈していないMSの両方が含まれることになる。（2）通常型MS（CMS）：大脳や小脳を含む中枢神経系のさまざまな部位の障害に基づく症候を呈するものをいう。3）その他、未分類のMS（1）tumefactive MS脱髄巣が大きく、周辺に強い浮腫性変化を伴うことが特徴。しばしば脳腫瘍との鑑別が困難であり、進行が速い場合には生検が必要となることも少なくない。（2）バロー病（同心円硬化症）大脳白質に脱髄層と髄鞘保存層とが交互に層状になって同心円状の病変を形成する。以前はフィリピンに多くみられていた。4）前MS状態と考えられるもの（1）clinically isolated syndrome（CIS）中枢神経の1ヵ所以上の炎症性脱髄性病変によって生じた初発の神経症候。CISの時点で1個以上のMS様脳病変があれば、80％以上の症例で再発し、MSに移行するが、まったく脳病変がない場合は20％程度がMSに移行するにとどまる。この時期に疾患修飾薬を開始した場合、臨床的にMSへの進行が確実に遅くなることが、欧米での研究で明らかにされている。（2）radiologically isolated syndrome（RIS）MRIにより偶然発見された。MSに矛盾しない病変はあるが、症状が生じたことがない症例。2010年のMcDonald基準では、時間的、空間的多発性が証明されても、症状がなければMSと診断するには至らないとしている。■ 予後欧米白人では80～90％はRRMSで、10～20％はPPMSとされる。日本ではPPMSが約5％程度である。RRMSの約半数は15～20年の経過でSPMSとなる。平均寿命は一般人と変わらないか、10年程度の短縮で、生命予後はあまり悪くない。機能予後としては、約10年ほどで歩行に障害が生じ、20年ほどで杖歩行、その後車椅子になるとされるが、個人差が非常に大きい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）MSでは「McDonald 2010年改訂MS診断基準」があり、臨床的な時間的、空間的多発性の証明を基本とし、MRIが補完する基準となっている。NMOでは、「Wingerchuk 2006年改訂NMO診断基準」が用いられる。また、MRIでの基準があり、BarkhofのMRI基準はMSらしい病変の基準、PatyのMRI基準はNMO診断基準で利用されている（図参照）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するNMOと同様の病態と考えられるが、臨床的には、NMO-IgG（抗AQP4抗体）陽性で、視神経炎のみ、あるいは脊髄炎のみの例や、抗AQP4抗体陽性で脳病変や脳幹、小脳のみで再発を繰り返す例などがあり、それらをNMO spectrum disorderと呼ぶこともある。■ 検査MSにおいては一般血液検査では炎症所見はなく、各種自己抗体も合併症がない限り異常はない。したがって、そのような検査は、各種疾患の除外、および自己免疫疾患を含めた再発抑制療法で悪化の可能性のある合併症のチェックと、再発抑制療法での副作用チェックの目的が大きい。髄液も多くは正常で、異常があっても軽微であることが特徴である。オリゴクローナルIgGバンド（OCB）の陽性率は欧米では90％を超えるが、日本人では約70％位である。MS特異的ではないが、IgG index高値は中枢神経系でのIgG産生、すなわち免疫反応が生じていることの指標となる。電気生理学的検査としては視覚誘発電位、体性感覚誘発電位、聴性脳幹反応、運動誘発電位があり、それぞれの検査対象神経伝導路の脱髄の程度に応じて異常を示す。MRIは最も鋭敏に病巣を検出できる方法である。MSの脱髄巣はMRIのT1強調で低または等信号、T2強調画像またはFLAIR画像で高信号域となる。急性期の病巣はガドリニウム（Gd）で増強される。脳室に接し、通常円形または楕円形で、楕円形の病巣の長軸は脳室に対し垂直である病変がMSの特徴であり、ovoid lesionと呼ばれる。このovoid lesionの検出には、矢状断FLAIRが最適であり、MSを疑った場合には必ず撮影するべきである。NMO病態では、CRP上昇や補体高値などの軽度の末梢血の全身性炎症反応を示すことがあるほか、大部分の症例で血清中に抗AQP-4抗体が検出される。抗体は治療により測定感度以下になることも多く、治療前の血清にて測定することが重要である。画像では、脊髄の中心灰白質を侵す3椎体以上の長大な連続性病変が特徴的とされる。また、他の自己免疫疾患の合併が多く、オリゴクローナルIgGバンドは陰性のことが多い。■ 鑑別疾患1）初発時あるいは再発の場合感染性疾患：ライム病、梅毒、硬膜外膿瘍、進行性多巣性白質脳症、単純ヘルペスウイルス性脊髄炎、HTLV-1関連脊髄炎炎症性疾患：神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、ベーチェット病、スイート病、全身性エリテマトーデス（SLE）、結節性動脈周囲炎、急性散在性脳脊髄炎、アトピー性脊髄炎血管障害：脳梗塞、脊髄硬膜外血腫、脊髄硬膜動静脈瘻（AVF）代謝性：ミトコンドリア病（MELAS）、ウェルニッケ脳症、リー脳症脊椎疾患：変形性頸椎症、椎間板ヘルニア眼科疾患：中心動脈閉塞症などの血管障害2）慢性進行型の場合変性疾患：脊髄小脳変性症、 痙性対麻痺感染性疾患：HTLV-I関連脊髄症/熱帯性痙性麻痺（HAM/TSP）代謝性疾患：副腎白質ジストロフィーなど脳外科疾患：脊髄空洞症、頭蓋底陥入症3 治療　（治験中・研究中のものも含む）急性増悪期、寛解期、進行期、それぞれに応じて治療法を選択する。■ 急性増悪期の治療迅速な炎症の鎮静化を行う。具体的には、MS、NMO両疾患とも、初発あるいは再発時の急性期には、できるだけ早くステロイド療法を行う。一般的にはメチルプレドニゾロン（商品名:ソル・メドロール/静注用）500mg～1,000mgを2～3時間かけ、点滴静注を3～5日間連続して行う。パルス療法後の経口ステロイドによる後療法を行う場合は、投与が長期にわたらないようにする。1回のパルス療法で症状の改善が乏しいときは、数日おいてパルス療法をさらに1～2クール追加したり、血液浄化療法を行うことを考慮する。■ 寛解期の治療再発の抑制を行う。再発の誘因としては、感染症、過労、ストレス、出産後などに比較的多くみられるため、できるだけ誘引を避けるように努める。ワクチン接種は再発の誘引とはならず、感染症の危険を減らすことができるため、とくに禁忌でない限り推奨される。その他、薬物療法による再発抑制が普及している。1）再発抑制法日本で使用できるものとしては、MSに関してはIFN-ß1a (同:アボネックス)、IFNß-1b (同:ベタフェロン)、フィンゴリモド(同:イムセラ、ジレニア)、ナタリズマブ(同:タイサブリ)がある。肝障害、自己免疫疾患の悪化、間質性肺炎、血球減少などに注意して使用する。また、NMOに使用した場合、悪化させる危険があり、慎重な病態の把握が重要である。（1）IFN-ß1a (アボネックス®) ：1週間毎に筋注（2）IFN-ß1b (ベタフェロン®) ：2日毎に皮下注どちらも再発率を約30％減少させ、MRIでの活動性病変を約60％抑制できる。（3）フィンゴリモド (イムセラ®、ジレニア®) ：連日内服初期に徐脈性不整脈、突然死の危険があり、その他、感染症、黄斑浮腫、リンパ球の過度の減少などに注意して使用する。（4）ナタリズマブ(タイサブリ®) ：4週毎に点滴静注約1,000例に1例で進行性多巣性白質脳症が生じるが、約7割の再発が抑制でき、有効性は高い。NMO病態ではIFN-ßやフィンゴリモドの効果については疑問があり、重篤な再発の誘引となる可能性も報告されている。したがって、ステロイド薬内服や免疫抑制薬(アザチオプリン 50～150mg/日 など)、もしくはその併用が勧められることが多い。この場合、できるだけ少量で維持したいが、抗AQP4抗体高値が必ずしも再発と結びつくわけでなく、治療効果と維持量決定の指標の開発が課題である。最近では、関節リウマチやキャッスルマン病に認可されているトシリズマブ（ヒト化抗IL-6受容体抗体/同：アクテムラ）が強い再発抑制効果を持つことが示され、期待されている。（5）その他の薬剤として以下のものがある。ミトキサントロン：用量依存性の不可逆的な心筋障害が必発であるため、投与可能期間が限定されるグラチラマー(同:コパキソン) ：毎日皮下注射(欧米で認可され、わが国でも9月に製造販売承認取得)ONO-4641：フィンゴリモドに類似の薬剤（わが国で治験が進行中）ジメチルフマレート（BG12）（治験準備中）クラドリビン（治験準備中）アレムツズマブ(抗CD52抗体/同：マブキャンパス) (欧米で治験が進行中)リツキシマブ(抗CD20抗体/同：リツキサン) (欧米で治験が進行中)デシリズマブ（抗CD25抗体）（欧米で治験が進行中）テリフルノミド（同：オーバジオ）(欧米で治験が進行中)2）進行抑制一次進行型、二次進行型ともに、慢性進行性の経過を有意に抑制できる方法はない。骨髄移植でも再発は抑制できるが、進行は抑制できない。■ 慢性期の残存障害に対する対症療法疼痛はカルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンその他抗うつ薬や抗てんかん薬が試されるが、しばしば難治性になる。そのような場合、ペインクリニックでの各種疼痛コントロール法の適用も考慮されるべきである。その他、痙性、不随意運動、排尿障害、疲労感、それぞれに対する薬物療法が挙げられる。4 今後の展望再発抑制に関しては、各種の疾患修飾療法の開発により、かなりの程度可能になっている。しかし、20～30％の患者では再発抑制効果が乏しいこともあり、さらに効果的な薬剤が求められる。慢性に進行するPPMS、SPMSでは、その病態に不明な点が多く、進行抑制方法がまったくないことが課題である。診断と分類に関して、抗AQP4抗体の発見以来、治療反応性や画像的特徴から、NMOがMSから分離される方向にあるが、今後も病態に特徴的なバイオマーカーによるMSの細分類が重要課題である。5 主たる診療科神経内科：診断確定、鑑別診断、急性期管理、寛解期の再発抑制療法、肢体不自由になった場合の障害者認定眼科：視力・視野などの病状評価、鑑別診断、治療の副作用のショック、視覚障害になった場合の障害者認定ペインクリニック：疼痛の対症療法泌尿器科：排尿障害の対症療法整形外科：肢体不自由になった場合の補助具などリハビリテーション科：リハビリテーション全般※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）公的助成情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療、研究に関する情報多発性硬化症治療ガイドライン2010（日本神経学会による医療従事者向けの治療ガイドライン）多発性硬化症治療ガイドライン2010追補版（上記の治療ガイドラインの追補版）患者会情報多発性硬化症友の会（MS患者ならびに患者家族の会）1）Polman CH, et al.Ann Neurol.2011;69:292-302.2）Wingerchuk DM, et al. Neurology.2006;66:1485-1489.3）日本神経学会/日本神経免疫学会/日本神経治療学会監修.「多発性硬化症治療ガイドライン」作成委員会編．多発性硬化症治療ガイドライン2010. 医学書院; 2010.公開履歴初回2013年03月07日更新2015年10月06日

　2価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンの、接種後90日未満の妊娠またはあらゆる時点の妊娠への流産リスクの増大は認められないとの報告が、米国立衛生研究所（NIH）のOrestis A Panagiotou氏らにより発表された。コスタリカ単施設で行われた無作為化二重盲検比較試験の長期フォローアップ観察試験の結果、示された。ただし妊娠13～20週時の流産リスク増大が観察され、著者はこの点を踏まえて、「関連を完全にルールアウトすることはできず、詳細な調査とさらなる検討をすべきであろう」とまとめている。BMJ誌オンライン版2015年9月7日号掲載の報告。ワクチン接種後妊娠3,394例と非接種妊娠3,227例の流産発生を比較　無作為化試験は2価HPVワクチンの有効性と安全性を評価することを目的に、2004年6月～2005年12月にコスタリカの女性18～25歳7,466例を登録して行われた。被験者は、2価HPVワクチン接種（3,727例）群と対照（A型肝炎ワクチン接種）（3,739例）群に無作為に割り付けられ、4年間の試験を完了。その後、長期観察試験（6年間）に組み込まれた（ワクチン接種群2,792例、対照群2,771例）。　長期観察試験では、対照群にさらにワクチン未接種群2,836例が加えられる一方、対照群の2価HPVワクチン接種のクロスオーバー被験者と非クロスオーバー被験者を分類し、最終的に、2価HPVワクチン接種後妊娠3,394例、同非接種妊娠3,227例（A型肝炎ワクチン接種後妊娠2,507例、ワクチン未接種群妊娠720例）について分析評価を行った。　主要エンドポイントは、2価HPVワクチン接種妊娠 vs.A型肝炎ワクチン接種/ワクチン未接種妊娠で比較した、ワクチン接種後90日未満およびあらゆる時点の妊娠における流産（米国CDC規定の妊娠20週以内の胎児喪失）リスクであった。接種後あらゆる時点の妊娠の流産発生との関連は認められず　2価HPVワクチン接種後妊娠3,394例のうち、90日未満妊娠は381例であった。　流産発生は、接種群451例（13.3％）であり、90日未満妊娠群は50例（13.1％）であった。また、非接種群は414例（12.8％）であった（A型肝炎ワクチン群12.6％、未接種群13.6％）。　非接種群と比較した90日未満妊娠群の流産発生の相対リスクは、1.02（95％信頼区間[CI]：0.78～1.34、片側検定p＝0.436）であった。同様の結果は、ワクチン接種時の年齢で補正後（相対リスク：1.15、片側検定p＝0.17）、妊娠時年齢で補正後（1.03、p＝0.422）、また暦年で補正後（1.06、p＝0.358）、および層別化解析において認められた。　2価HPVワクチン接種後あらゆる時点での妊娠では、接種とすべての流産またはサブグループの流産リスク増大との関連は、認められなかったが、妊娠13～20週時の流産リスクについて有意な増大がみられた（相対リスク1.35、95％CI：1.02～1.77、片側検定p＝0.017）。　以上を踏まえて著者は、「2価HPVワクチンが、ワクチン接種後90日未満妊娠の流産リスクに影響を及ぼすとのエビデンスはない」とまとめたうえで、「ワクチン接種後あらゆる時点の妊娠群における流産リスク増大の推算は、感度分析の設定による可能性がある。しかし、関連の可能性について完全に除外はできず、さらに詳しく調査をすべきであり、さらなる検討が必要と思われる」と述べている。

　本レビューは、1965年1月1日～2013年10月23日の間に発表された、一般集団におけるHBs抗原陽性率に関する、1万7,029件の文献中の1,800本の報告を用いた解析である。　161ヵ国のHBs抗原陽性率を95％信頼区間[CI]値と共に推算し、また、2010年の国連人口統計を用いて、患者数を算出した。　WHOは、世界を6地域（アフリカ、アメリカ、南東アジア、ヨーロッパ、東地中海、西太平洋）に分けている。その中で、HBs抗原陽性率が高いのは、アフリカ地域、次に、日本が含まれる西太平洋地域であった。しかし、各地域の中でも国により大きな差があることが報告された。　アフリカ地域の中で最も高率なのは、南スーダンの22.38％（95％CI：20.10～24.83％）、最も低率なのはセーシェル諸島の0.48％（95％CI：0.12～1.90％）であった。次に、アメリカ地域の中で最も高いのは、ハイチの13.55％（95％CI：9.00～19.89％）、最も低いのはメキシコの0.20％（95％CI：0.19～0.21％）であった。さらに、西太平洋地域の中で最も低率なのは、オーストラリアの0.37％（95％CI：0.36～0.38％）であり、日本はマレーシアに次いで3番目に低率（1.02％[95％CI：1.01～1.02％]）であった。　本論文は、今後の本邦でのHBVのユニバーサルワクチンに関する検討において、有用なデータになると考えられる。