生後6ヵ月までの乳児は重度のインフルエンザ合併症リスクが高いが、インフルエンザワクチンを接種するには早過ぎる。今回、日本の前向きコホート研究で、母親のインフルエンザワクチン接種により乳児のインフルエンザが減少することを、大阪市立大学の大藤 さとこ氏らが報告した。著者らは「今回の結果は、妊産婦が幼児を守るためにインフルエンザワクチン接種を受けるべきであることを示唆する」としている。The Journal of infectious diseases誌オンライン版2017年12月5日号に掲載。　本研究は、2013/14年のインフルエンザシーズンの前に研究参加病院で生まれた乳児3,441人における前向きコホート研究。募集時、母親に2013/14シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種状況についてアンケートした。2013/14シーズン終了後に追跡調査を行い、乳児のインフルエンザ診断と入院に関する情報を収集した。　主な結果は以下のとおり。・2013/14シーズン中、71人（2％）がインフルエンザと診断され、13人（0.4％）はインフルエンザで入院した。・母親のインフルエンザワクチン接種（とくに出生前）は、乳児のインフルエンザの減少効果を示した。・出生前ワクチン接種のワクチン有効性は61％（95％信頼区間：16～81％）、産後ワクチン接種のワクチン有効性は53％（同：－28～83％）であった。・母親のインフルエンザワクチン接種は乳児のインフルエンザ関連入院の減少とも関連していたが、インフルエンザのため入院した乳児数が少なかったため、ワクチンの有効性（73％）は統計的に有意ではなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回は前回に引き続いてペストについてです。前回は、主にペストの歴史と疫学について学びました。現在、マダガスカルでアウトブレイク中ッ！　とか言っていましたが、いつの間にかほぼ終息していますね。良かった良かった。しかし、またいつペストが流行するかわかりませんから、最低限の知識は持っておきましょう！ペストは「一類感染症」　疑ったら保健所に！はじめに重要な点ですが、ペストはわが国では「一類感染症」に指定されています。一類感染症と言えば、数年前に問題となったエボラ出血熱などと同じ括りになります。つまりッ！　ペストが疑われた場合は、ただちに保健所に連絡して、特定感染症指定医療機関（全国に4施設）または第一種感染症指定医療機関（おおむね各都道府県に1施設）に転送し、隔離の上で診断・治療を行うことになります。自分の病院で診てはいけないのですッ！ところで漫画『リウーを待ちながら』（作・朱戸アオ/講談社）というペストを扱った作品をご覧になったことがありますでしょうか（本書でのCOIはありません）。これは日本のS県横走市という架空の自治体でアウトブレイクした多剤耐性（！）ペストと闘う話で、まぁ確かに面白いです。面白いんだけど…ペストだっつってんのに普通の総合病院で診療をしてるんですッ！　感染症法を完全無視ッ！　肺ペスト患者が普通に大部屋で入院ッ！　患者を隔離せんかい、隔離ッ！　まあ飛沫感染ですから、厳密には個室隔離は不要だとは思いますが、一応法律上は隔離が必要です、はい。つーか、本来は、保健所に連絡して転院って流れになるんですが、そのまま自分の病院で診ちゃってるっていう…。良い子は絶対にマネすんなよっ！　ていう内容です。ペストの感染経路のまとめさて、それはともかく前回ペストの感染経路について「腺ペストはノミに刺されることによって感染する」「腺ペストの患者の体液に曝露するとヒト-ヒト感染が成立する」「肺ペストの感染者やげっ歯類から飛沫感染によっても感染する」とご紹介しました。我ながら、何がなんだかわかりませんので、もう少し詳しくペストの感染経路についてご紹介したいと思います。図1はペストの感染経路について超絶わかりやすく示したものです。ペスト菌は、流行地域において野生のげっ歯類とノミの間をサイクルしています。なお、野生のげっ歯類がペストに感染して死亡した場合、土壌にペスト菌がプールされることがあります。野生のげっ歯類（あるいはヒト）が、この土壌の粉塵を吸入することで感染することがあります。画像を拡大するヒトへの感染経路は、要約しますと、1）ペスト菌を持つ野生環境でノミに吸血される2）ペストに感染した野生環境でげっ歯類（またはその死体）と直接接触する3）屋内・人間社会に生息するペストに感染したげっ歯類（またはその死体）と直接接触する4）ペスト菌に汚染された土壌の粉塵を吸入する5）肺ペストの患者からの飛沫感染の5つがあります（厳密にはほかにも感染動物の食肉を生で食べる、とかもあります）。基本的には、このうち1）～3）では腺ペスト、4）と5）では肺ペストを発症します。ペストの主な症状腺ペストは、ペストの80～90％を占めるといわれており、通常は曝露してから1～7日の潜伏期間の後に高熱、頭痛、嘔吐、ノミに刺された部位の所属リンパ節の腫大と疼痛などの症状が出現します。肺ペストは、腺ペストに比べると潜伏期が短く、急激に進行する呼吸困難、血痰などの呼吸器症状が急激に進行します。ペスト全体に対する割合は、数％とされていますが、2017年のマダガスカルのアウトブレイクでは、肺ペスト患者がより多くの割合で報告されています。いずれの病型も敗血症を起こし、全身に出血斑、壊死が出現することがあります。ペスト敗血症に至ると、治療を行わなければ数日～1週間程度で致死的になります。ペスト全体の10％程度が敗血症に至るとされています。図2は米疾病対策センター（CDC）の医師が撮影したペスト敗血症の臨床写真ですが、手指末端が壊死しています。これが「黒死病」と呼ばれた所以ですね。画像を拡大するペストの診断と治療ペストの診断ですが、ペストはペスト菌（Yersinia pestis）による細菌感染症ですので、ペスト菌を証明することで診断されます。血液、リンパ節、喀痰、病理組織などそれぞれの病態に応じた感染臓器の検体からの分離同定、蛍光抗体法での抗原検出、PCR法による遺伝子検出などによる病原体検出により確定診断となります。しかし！　何度も申しあげますが、ペストが疑われる場合は、保健所にただちに連絡すべしッ！　ですので不用意に診断しちゃわないようにご注意ください。治療は抗菌薬が有効です。ストレプトマイシン、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールといった「動物由来感染症によく使う系抗菌薬」で治療を行います。最後に予防ですが、残念ながらペストには有効なワクチンが現在ありません。ペスト発生国では、ネズミなどのげっ歯類、ノミ、ペストからの感染可能性のある患者や死体に接しないことが大切です（誰もそんなこと好き好んでしないと思いますが）。 また、入院患者対応としては、肺ペスト患者からは飛沫感染があるので、サージカルマスクの着用が有用です。ということで、2回にわたりペストについてお送りいたしました。次回こそは「バベシア症」についてご紹介したいと思います。1）Jonathan Cohen, et al. Infectious Diseases 4th Edition.Elsevier.2017.2）World Health Organaization. Plague: Fact sheet.

第49回：米国におけるがん専門薬剤師の仕事（視聴者からの質問）CDCによる帯状疱疹ワクチン説明書帯状疱疹ワクチンShingrix

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　腸チフスは南アジアやサハラ以南アフリカなど、上下水道の設備が不十分な途上国を中心に流行を認めている疾患である。世界では小児を中心に年間2,000万人以上が罹患し、死亡者は20万人に及んでいる。日本においてここ数年は年間40～60例ほどの届け出がなされ、輸入例が多くを占めている。　現在、米国などで承認されている腸チフスワクチンとしては、経口弱毒生ワクチンであるTy21aとVi抗原に対する莢膜多糖体ワクチンの2つがある。ただし、いずれのワクチンも疾患感受性の高い2歳未満の小児への利用ができないことが問題だった。その理由は、生ワクチンはカプセル状で5歳未満の小児は内服が難しいためであり、莢膜多糖体ワクチンは2歳以下の小児での免疫原性が十分でなく、推奨できないためである。　2歳未満の小児への免疫原性を高めた蛋白結合型ワクチンとして、2001年にVi-rEPA（Vi-recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin）の報告がなされ、2～5歳の小児に89％の有効性を示した。その後、蛋白結合型ワクチンの大規模試験がWHOの承認を得るべく計画されたものの、報告がない状況であった。　本研究は、英国在住の健常成人において、腸チフスに対する蛋白結合型ワクチンの安全性と有効性を調査した第IIb相のランダム化比較試験である。T細胞依存性の蛋白結合型ワクチン（Vi-tetanus toxoid：Vi-TT）群、莢膜多糖体ワクチン（Vi-polysaccharide：Vi-PS）群、コントロール群の3群に分け、ワクチン接種後、腸チフス菌の経口摂取を行い、ワクチンの予防効果を発症群と非発症群で比較した。　結果として、腸チフスの発症を菌血症または12時間以上の遷延する発熱と定義した場合、コントロール群での発症率は77％であった。Vi-TT群、Vi-PS群の発症率はともに35％であり、効果はVi-TT群54.6％（95％CI：26.8～71.8）、Vi-PS群52.0％（95％CI：23.2～70.0）とほぼ同等であった。SeroconversionはVi-TT群で100％、Vi-PS群で88.6％であり、抗体価もVi-TT群で高く、臨床的にもVi-TT群でより軽症となる傾向がみられた。重大な有害事象とワクチン接種との関連はなく、Vi-TTは今までのワクチンと同程度で安全に使用できると考えられた。　薬剤耐性への取り組みは世界的な課題となっているが、市販で抗菌薬を入手できる国々での過剰使用が、耐性菌発生の重要な要因となっている。実際、腸チフスでも、フルオロキノロン系抗菌薬への耐性が進んでいる。ワクチンによる予防で抗菌薬使用量を削減することは、薬剤耐性への取り組みの一環としても期待が大きい。　国内では、腸チフスワクチンの接種は流行地への渡航に際し推奨されているが、認可されたワクチン製剤はないため、輸入ワクチンを用いている。国内での使用機会は限られているが、世界的な普及に伴い流行地での罹患率の減少、ひいては薬剤耐性菌減少につながる。回りまわってその恩恵は国境を越えて全世界で享受されるだろう。さらなる蛋白結合型ワクチンに関する大規模試験での報告と今後の実地での利用拡大に期待したい。■参考「IASR（病原微生物検出情報）」　国立感染症研究所ホームページ

　開発中の抗ジカウイルスDNAワクチン（GLS-5700）の、ヒト接種の安全性と免疫原性を検討した第I相非盲検臨床試験の速報結果が、NEJM誌オンライン版2017年10月4日号で発表された。米国・ペンシルベニア大学のPablo Tebas氏らが、米国とカナダの3施設で健康なボランティア成人40例（年齢中央値38歳）を集めて1mgまたは2mg接種について検討した結果、全例で安全に免疫応答を誘発したことを報告した。ジカウイルス（ZIKV）感染症に対する承認ワクチンは、現状ではない。今回の結果を受けて著者は、「さらなる試験を行い、ワクチンの有効性と長期的安全性を評価する必要がある」とまとめている。接種＆エレクトロポレーションで免疫原性を高める　試験は2016年8～9月に、ペンシルベニア大学（フィラデルフィア）、QPS-Miami Research Associates（マイアミ）、ラヴァル大学（ケベック）で、健康なボランティアを集め、デング熱検査が陰性であった40例を登録して行った。　GLS-5700は、ZIKVのpremembrane and envelopeタンパク質をコードする合成DNAワクチンで、皮下注後に接種部位でエレクトロポレーション（ワクチンに封入されたDNAシーケンスを、パルス電界を利用して細胞に導入する方法）を行い、免疫原性を高める。　今回の第I相試験では、被験者を2群に分けて（各群20例）、GLS-5700を1mgまたは2mg皮下注投与し安全性と有効性を調べた。接種とエレクトロポレーションは、ベースライン、4週後、12週後に行った。3回投与の安全性と有効性を確認　被験者の年齢中央値は38歳（四分位範囲：30～54歳）、60％が女性で、人種は78％が白人、22％が黒人であった。また、被験者をヒスパニック系か否かで分類した場合、ヒスパニック系は30％であった。　14週の中間解析の時点（ワクチン3回接種後を含む）で、重篤な副反応の報告はなかった。ワクチン接種部位反応（注射部位の痛み、発赤、腫脹、かゆみなど）は、被験者の約50％で報告された。　ワクチン3回接種後、ELISA法にて、全被験者で結合抗体が検出された。幾何平均抗体価（GMT）は、1mg投与群1,642、2mg投与群2,871であった。中和抗体は、Vero細胞培養アッセイにて、62％で発現が認められた。神経細胞培養アッセイでは、70％の血清サンプルで、ZIKV感染を90％阻止したことが認められ、95％のサンプルでは50％の感染阻止が認められた。　IFNARノックアウトマウス（インターフェロンαおよびβ受容体をコードする遺伝子欠損モデル）を用いたワクチン接種後の評価では、致死量のZIKV-PR209株のチャレンジ試験において、103/112例（92％）で感染阻止が認められた。ベースライン接種後にチャレンジ試験を受けたマウスでは生存例はみられず、生存は中和抗体価と無関係であった。

　流行性耳下腺炎（ムンプス）は、ワクチンで予防可能なウイルス疾患である。米国では麻疹・ムンプス・風疹混合ワクチン（MMRワクチン）の2回接種がワクチンプログラムに組み込まれており、ムンプス症例は2005年までに99％減少したが、近年も数千人規模のアウトブレイク事例が報告されている。ムンプスのアウトブレイクは、90％以上がきちんとワクチンの2回接種を済ましている大学生の間でも、たびたび報告されている。アウトブレイクを制御するための手段の1つにMMRワクチン3回目の追加接種が挙げられるが、この方法の有効性は明確になっていなかった。　本研究は、2015年アイオワ大学で発生したムンプスのアウトブレイク時にMMRワクチンの追加接種を呼びかけ、その有効性を検討した観察研究である。アウトブレイクは、98.1％の学生がMMRワクチンを2回以上接種していた集団で発生した。ムンプスの発生率は、3回目の追加接種を受けた群が、2回接種済みだが追加接種を受けなかった群と比べて、有意に低かった（1,000人当たり6.7例 vs.14.5例、p＜0.001）。3回目のワクチンを追加接種することで、2回接種のみの群と比べて、接種後28日の時点で78.1％ムンプスのリスクが低下した。また、ワクチン2回接種群と未接種群を比較すると、2回目のワクチン接種から時間が経過しているほど、ワクチンの有効性が低下していることが示された。　本研究では、ムンプスのアウトブレイク時にMMRワクチン3回目の追加接種を行うことで、発生リスクを低下させうることが示された。とくに2回目のワクチン接種から13年以上経過している学生ではムンプスの発生リスクが高くなっており、アウトブレイク時に追加接種を検討する価値は高いと思われる。小児期に接種したワクチンの効果が減衰することがアウトブレイクの拡大に関与すると考えられるため、今後は10代前半で追加接種を行うようなプログラムが検討されるかもしれない。　ムンプスワクチンに関する日本の現状は、世界とはまったく異なる。世界ではMMRワクチンの2回接種が標準となっているが、日本においてはまだ任意接種であり、定期の予防接種の対象にもなっていない。当然、本論文で議論されている内容をそのまま日本に当てはめることはできない。日本の子供たちに世界標準のワクチンを公費で接種できる日が早く訪れることを強く望む。

　Vi-破傷風トキソイド結合型（Vi-TT）ワクチン接種は、18～60歳の腸チフスの疾病負荷を軽減し健康格差を減らす可能性が示された。英国・オックスフォード大学のCelina Jin氏らが、健康なボランティア成人を対象に行った初となるヒト対象の第IIb相単一施設無作為化試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年9月28日号で発表した。世界の貧困地域では毎年、チフス菌亜型（S Typhi）に約2,000万人が感染し、20万人が死亡している。莢膜Vi多糖体蛋白結合型ワクチン（Vi結合型ワクチン）は免疫原性があり乳児期から使用できるが、接種普及のための主要ワクチン候補とするには有効性に関するデータが乏しく、そのギャップを埋めるため、研究グループは、S Typhiの感染確立モデルを使ってVi-TTワクチンの有効性を評価した。ワクチン接種1ヵ月後にチフス菌を経口投与　研究グループは2015年8月18日～2016年11月4日の間に、腸チフスのワクチン接種歴および感染症歴なし、または腸チフス流行地域の長期滞在歴がない18～60歳の健康なボランティアを集めて、試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、Vi-TTワクチン、Vi多糖体蛋白結合型（Vi-PS）ワクチン、髄膜炎ワクチン（対照群）をそれぞれ単回投与した。被験者と試験担当医は接種割り付けについてマスキングされたが、ワクチン接種を担当した看護師は認識していた。　被験者は、ワクチン接種の約1ヵ月後にチフス菌の経口投与（チャレンジ試験）を受け、その後2週間にわたり毎日血液検査を受け、腸チフス感染症罹患（38℃以上、12時間以上の持続的発熱またはチフス菌血症）の診断を受けた。　主要エンドポイントは、腸チフス感染症者の割合（罹患率）であった。腸チフス罹患率、対照群77％、Vi-TT群とVi-PS群は35％　被験者は112例（Vi-TT群41例、Vi-PS群37例、対照群34例）で、そのうち、チャレンジ試験を完了した103例を対象に分析を行った。　腸チフス感染基準を満たし罹患したと診断された割合は、対照群77％（24/31例）だったのに対し、Vi-TT群（13/37例）、Vi-PS群（13/35例）はいずれも35％で、ワクチン有効率は、Vi-TT群54.6％（95％信頼区間：26.8～71.8）とVi-PS群52.0％（同：23.2～70.0）だった。　セロコンバージョンは、Vi-TT群が100％、Vi-PS群が88.6％で達成が認められ、ワクチン投与後1ヵ月の幾何平均抗体価はVi-TT群で有意に高率だった。　試験期間中、重篤な有害事象が4件（Vi-TT群1件、Vi-PS群3件）報告されたが、いずれもワクチンとの関連は認められなかった。

　米国では2003年より、経鼻タイプの弱毒生インフルエンザワクチンが導入された。経鼻弱毒生ワクチンは一般的な不活化ワクチンと比べて予防効果が高いとされ、とくに小児領域で高い評価を受けてきた。日本でも2016年に承認申請が出され、国内での流通開始が待ち望まれていたワクチンだったが、米国予防接種諮問委員会（ACIP）は一転「2016-17年シーズンの弱毒生インフルエンザワクチンの接種を推奨しない」と勧告した。本論文を読むことで、経鼻弱毒生ワクチンが非推奨へ変わった理由を知ることができる。　本研究は、米国における2015-16年シーズンのインフルエンザワクチンの有効性をtest-negative designを用いて評価した症例対照研究である。急性呼吸器疾患で受診した生後6ヵ月以上の患者を対象とし、鼻咽頭スワブ検体のRT-PCR陽性をもって確定診断とした。その結果、あらゆるインフルエンザ疾患に対するインフルエンザワクチンの効果は48％（95％信頼区間：41～55、p＜0.001）だった。2～17歳の小児における効果をワクチンのタイプ別にみてみると、不活化ワクチンの効果は60％だったが、弱毒生ワクチンは5％と効果を確認できなかった。とくに、インフルエンザA（H1N1）pdm09に対して弱毒生ワクチンは予防効果を示さなかった。　本試験で用いられたtest-negative designは、診断陰性例を対照（コントロール）としてワクチン効果を判定する方法である。毎年、各国から報告されるインフルエンザワクチンの効果判定の多くはtest-negative designを用いて行われており、世界的には広く浸透している手法である。　2013-14年シーズンから弱毒生インフルエンザワクチンの効果が落ちていることが報告されはじめた。その傾向が2014-15年シーズン、2015-16年シーズンと続き、米国では経鼻弱毒生インフルエンザワクチンが推奨から外れることにつながった。日本での導入にも少なからず影響が出ると思われる。これらのシーズンでは不活化ワクチンは有効性を示しており、ワクチン株と流行株が不一致だったわけではない。弱毒生ワクチンの効果が低くなってしまった理由として、ワクチン株の耐熱性やワクチンに含まれるウイルス間の干渉などが指摘されているが、明確な理由は判明しておらず、今後の原因究明を期待したい。

　麻疹・流行性耳下腺炎・風疹の3種混合ワクチン（MMRワクチン）について、米国疾病予防管理センター（CDC）のCristina V. Cardemil氏らが大学生を対象とした検討で、3回接種者では2回接種者よりも流行性耳下腺炎のリスクが低下したことを明らかにした。米国では、小児期にMMRワクチンの2回接種がプログラムされている。しかし、大学生での流行性耳下腺炎のアウトブレイクがたびたび報告されており、2015年夏～秋にはアイオワ大学で集団発生が起きた。本報告は、そのアウトブレイクの後半に保健当局者がMMRワクチン接種キャンペーンを呼びかけ、3回目の接種に応じた学生の有効性を2回目の接種時期からの年数で補正を行い検討した結果で、2回目の接種時期が、今回のアウトブレイクよりも13年以上前であった学生は、流行性耳下腺炎のリスクが高かったことも明らかにした。これまで、MMRワクチンの3回投与が流行性耳下腺炎のアウトブレイクを制御するかについては明らかになっていなかった。NEJM誌2017年9月7日号掲載の報告。2回目接種からの年数で補正後、接種回数別にワクチンの有効性を評価　アイオワ大学では2015～16年の1学年の間に、学生2万496例のうち259例が流行性耳下腺炎と診断された。研究グループはFisher正確確率検定を用いて、MMRワクチンの接種状況と2回目接種からの年数に基づく未補正発生率を比較した。多変量時間依存性Cox回帰モデルを用いて、2回目の接種からの年数で補正後、接種回数別（3回 vs.2回、2回 vs.未接種）にワクチンの有効性を評価した。3回接種群で発生率が有意に低下　アウトブレイク前にMMRワクチン接種を2回以上受けていた学生は、98.1％であった。アウトブレイク中に3回目の接種を受けたのは4,783例であった。　発生率は、3回接種を受けた学生（1,000人当たり6.7例）が2回接種の学生（同14.5例）よりも有意に低かった（p＜0.001）。また、2回目接種を、アウトブレイク前2年以内に受けていた学生と比べて、13～15年前に受けていた学生では、流行性耳下腺炎のリスクは9.1倍高かった。16～24年前に受けていた学生では14.3倍高かった。　3回目のワクチン接種後28日時点で、流行性耳下腺炎のリスクは2回接種の学生よりも78.1％低下していた（補正後ハザード比：0.22、95％信頼区間：0.12～0.39）。　2回接種 vs.未接種の比較検討において、2回目の接種から今回のアウトブレイクまでの年月が経っているほど、ワクチンの有効性が低下していることが示された。　著者は、「結果は、MMRワクチンの3回接種キャンペーンが流行性耳下腺炎アウトブレイクの制御を改善したことを、また、免疫の減衰がアウトブレイクの拡大に寄与したと思われることを示すものであった」とまとめている。

　2017年8月23日、国立国際医療研究センターの国際感染症センター予防接種支援センターと、国際医療協力局グローバルヘルス政策研究センターは、国立国際医療研究センター病院内で「予防接種とコミュニケーション～メディアや専門家が伝えていること、いないこと～」をテーマに、講演とパネルディスカッションを開催した。ワクチンの正しい知識の底上げが大事　はじめに医療者の立場から氏家 無限氏（同センター予防接種支援センター）が、「定期の予防接種における一時中止・積極的勧奨の差し控え」と題して、講演を行った。　わが国では、国民の健康保持と予防接種被害の救済の目的のもと制定されている予防接種法に基づき、小児、成人への予防接種が行われている。また、万が一、健康被害が起こっても副反応報告制度とともに、予防接種健康被害救済制度などにより、被接種者の保護がなされている。　実際、1975年のDPT（三種混合）ワクチン、2000年のポリオワクチン（Lot.39）の一時中止、2005年の日本脳炎ワクチンの積極的勧奨差し控えを例に挙げ、いずれもその後に、安全性の確認されたワクチンなどが上市されても、社会的な影響は大きく長く続き、ワクチン未接種者を生む結果となったと問題を提起した。　そして今、HPV（ヒトパピローマウイルス）ワクチンが同じような状態になっていると指摘する。2013年の積極的勧奨差し控え以降（公費助成は継続）、それまで実施対象者の75.3％が接種していたワクチン実施率も、2014年には0.7％にまで落ち込んだという。　同ワクチンは、現在も厚生労働省の審議会で安全性の審議がされているが、「デメリットが強調されやすいワクチンの特性を理解したうえで、医療従事者やメディアが中心となって、全体の関心、知識、理解の底上げを行っていくことが重要であろう」と述べ、レクチャーを終えた。若者の健康を守ることは次代への投資　同じく医療者の立場から北村 邦夫氏（一般社団法人 日本家族計画協会 理事長）が、「女性の健康」と題して、レクチャーを行った。　最初に『世界人口白書（2003年）』からの引用として「思春期の若者の健康と権利への投資は次世代に大きな利益をもたらす」と若年者への健康配慮の重要性を説いた。具体的には10代での避妊や性感染症の検査・治療、とくにコストについて触れ、クリニックの利用などほぼ公費で無料である欧米各国と比べ、わが国には補助制度がなく、著しく遅れている現状を紹介。デリケートな内容だけに、親や社会が触れることに積極的ではないと指摘する。　また、HPVワクチンについて言及し、わが国では1年間に約1万人の女性に子宮頸がんが発症し、1年間に約3,000人の女性が本症で死亡し、20～30代女性で罹患率・死亡率ともに増加している中で、ワクチン非接種の女性が出産年齢を迎えている。早急にワクチンの有効性をエビデンス1-4）を基に説明し、ワクチン接種の必要性と重要性を啓発する必要があると提案する。「諸外国より遅れているワクチンギャプを一刻も早く解消することが若者を救う近道」と述べ、レクチャーを終えた。●参考文献1）Ozawa N, et al. Tohoku J Exp Med. 2016;240:147-151.2）Tanaka H, et al. J Obstet Gynaecol Res. 2017 Jul 14. [Epub ahead of print]3）Matsumoto K, et al. Int J Cancer. 2017;141:1704-1706.4）World Health Organaization. Weekly epidemiological record. 2017;92:393-404.メディアは科学的根拠に基づいた報道で世論形成を　続いて報道の立場から岩永 直子氏（BuzzFeeD JAPAN）が、「子宮頸がんワクチンの報道について」をテーマに、現在の報道の在り方と今後の方向性についてレクチャーを行った。　HPVワクチンは、2013年6月の「積極勧奨の中止」以降、医療者の間でも接種に消極的な医師が増え、事実上、わが国では接種がストップしてしまった。　これについてメディアは、接種が再開されないことに疑問を呈しながらも、副反応やネガティブな情報の両論併記をすることで、一般の受け手の不安を増大させたと、同氏は指摘する。また、ワクチンの専門家が、接種中止の弊害を発信しても、それが一般の受け手に届いていないという現実もあるという。今、世界中でHPVワクチンの科学的知見が蓄積されている。これらの客観的な価値判断をメディアは行い、伝える必要性があると指摘する。　具体的には、「行政、医学界、メディアが科学的な根拠を捻じ曲げた判断をせずに、最新の科学的根拠を、この三者が連携して絶えず発信することで、世論形成をするべきではないか」と提案し、レクチャーを終えた。求められる情報の受け手に配慮した情報発信　続いて、堀 成美氏（国際感染症センター 感染症対策専門職）が、情報を受ける側の立場から、メディアへの要望などを述べた。　HPVワクチンの報道では、メディアが不安をあおるようなものが多数見られた。その情報を得て、受け手が不安になりWebなどで検索することで、さらに不安を増大させる現象があったと指摘する。問題は、メディアが「続報」をきちんと伝えないことであり、一度流れた情報が修正されないまま、今日まで来ているという。また、医学系学会などの情報発信も一般の受け手を意識した発信を行っているかどうか（たとえば専門用語で難しい、読みやすさなど工夫がないなど）、受け入れ易い情報発信をしているかどうか検討する必要があると語った。各国各様のワクチン啓発事情　後半では、ブータン、マレーシア、オーストラリア、スコットランド（イギリス）、デンマーク、アイルランドからのパネリストも交え「報道、専門家は何を伝え、伝えていないか～海外のHPVワクチン事情を例に～」をテーマに、パネルディスカッションが行われた。　ブータン、マレーシア、オーストラリア、スコットランドでは、HPVワクチンの学校接種が行われ、印刷物、ラジオ、テレビなどを使用し、予防接種推奨のメッセージを発信し続けている。その成果もあり、ワクチンに否定的なメディアもあまり見られないという。　一方、デンマークでは、2015年に放映された副反応を取り上げたテレビ番組などにより、日本と同様の問題に直面している。また、アイルランドでも、副反応の刺激的な取り上げ方がメディアで行われたものの、厚生大臣が先頭に立ち、政府がエビデンスに基づいた情報を発信、ワクチン接種推奨の啓発活動を行っていると紹介した。　このほか、今後の情報発信ツールとして「FacebookなどのSNS」を通じて、「短いメッセージでさまざまなワクチンの有効性を発信する」、「同じ内容を繰り返し動画配信する」などさまざまな事例や建設的な提案がなされディスカッションを終えた。■参考厚生労働省 予防接種情報

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回は日本脳炎の続きのお話をしたいと思います。前回、日本国内での日本脳炎症例は戦後年間5,000例超を数えていましたが、現在では年間10例未満ほどまで減少しているというお話をしました。もはや「制圧寸前」と言っても過言ではないッ！では、日本脳炎ウイルスは、日本国内から消えようとしているというのかッ!?　実はそうではありません…日本脳炎ウイルスは今もわれわれの周りに存在しているのですッ！日本脳炎患者の発症傾向は「西高東低」画像を拡大する図は、国立感染症研究所が行ったブタさんの日本脳炎ウイルス抗体を地域ごとに調べたものです。なぜブタの抗体を調べるのかといいますと、1つは前回お話したとおり、ブタが日本脳炎ウイルスのリザーバーだからです。そしてもう1つは、ブタさんは必ず1年以内に出荷されてしまうからですッ！（泣）　つまり、その地域のブタの抗体陽性率は、リアルタイムにその地域における日本脳炎ウイルスの流行状況を反映していると言えるのですッ！　そういう点を踏まえて図をもう一度見てみましょう。2015年9月時点で、北海道から東北地方にかけては抗体陽性率が0％になっています。これらの地域では日本脳炎ウイルスは、蔓延しているとは言えないでしょう。福島県あたりから抗体陽性率＜50％の地域が出てきます。そして、関東から西日本にかけては、抗体陽性率が高い地域が多くなってきます。九州・四国では抗体陽性率が80％以上の地域も珍しくありません。実際にこのブタさんの抗体陽性率と一致して、ヒトでの感染例も西高東低の傾向にあります。昨年も長崎県対馬市で4例の日本脳炎症が報告されています。というわけで、ヒトへの日本脳炎の感染者数は減ってはいますが、日本脳炎ウイルス自体は、日本国内でまだまだ蔓延している状況がおわかりいただけましたでしょうか。急がれる「より早期のワクチン接種」では、なぜここまでヒトでの感染者数が減ったのかといいますと、やはり日本脳炎ワクチンの接種率向上によるものが大きいと考えられています。ワクチン、素晴らしいッ！　定期接種、最高ッ！　それでは現在の日本脳炎ワクチンの定期接種スケジュールが最高のものなのかというと…異議ありッ！ というのが私の意見です。2015年に千葉県で生後11ヵ月児の日本脳炎感染例が報告されました。生後11ヵ月児が日本脳炎に…ここに現在の日本脳炎ワクチンの定期接種スケジュールの落とし穴があるのです！現在の日本脳炎ワクチンの定期接種スケジュールは、次の表のとおりです。画像を拡大する上のように、3〜4歳から接種を開始することになっているのです。だから0歳児には罹患するリスクがあるというわけです。ほかにも過去10年くらいでは、熊本県で2006年に3歳児、高知県で2009年に1歳児、沖縄県で2011年に1歳児が日本脳炎に罹患したと報告されています。3歳になるまでにも日本脳炎に罹患することがあるのに、なぜ3歳から接種開始なのか…それは誰にもわからないのですッ!!（泣）　先日、ワクチンの専門家にこの話を伺ったところ、とくに3歳からである必然性はないとのことでした。実は定期接種1期として接種可能な時期は生後6～90ヵ月となっており、生後6ヵ月以上であればいつでも接種可能なのです。実際に、千葉県などでは日本脳炎ワクチンの定期接種スケジュールを前倒しにして、生後6ヵ月から接種を開始している都道府県もあります（素晴らしいッ！泣）。最近、日本小児科学会も日本脳炎患者が発生した地域やブタの日本脳炎抗体保有率が高い地域に居住する小児に対しては、生後6ヵ月からの日本脳炎ワクチンの接種を推奨しています。この動きが広がると良いなあと思っております。アジアからアフリカに渡った日本脳炎さて、最後に今年の日本脳炎のトピックをご紹介いたします。日本脳炎といえば前回お話したとおり、アジアで流行している感染症なのですが、なんと最近アフリカでも日本脳炎の症例が報告されました1)。アフリカで日本脳炎って…すごい世の中になったものです。昨年、アンゴラで黄熱がアウトブレイクしたことは本連載「黄熱に気を付けろッ その1」でもご紹介したとおりですが、そのときの黄熱の症例の中に日本脳炎との共感染の事例があったという報告が先日“The New England Journal of Medicine”に掲載されました。前回のその1でもお話したとおり、人は最終宿主ですから、人がアジアからアフリカまでウイルスを運んだわけではないでしょう。そうすると蚊か鳥かブタかということになりますが、蚊はそんなに距離を移動できませんし、ブタは紅の豚以外は飛べませんし、だとすると渡り鳥が運んだのでしょうか…非常に興味深い事例であります。これからはアフリカ帰国後の脳炎患者では、日本脳炎を鑑別に挙げる必要が…あるのでしょうかねえ…。さて、次回は日本でも罹患するかもしれない感染症「バベシア症」についてご紹介したいと思いますッ！1）Simon-Loriere E, et al. N Engl J Med. 2017;376:1483-1485.

　2016-17年の米国インフルエンザシーズンでは、予防接種に弱毒生インフルエンザワクチンを使用しないよう米国予防接種諮問委員会（ACIP）が中間勧告を出したが、そこに至る経緯を報告したGroup Health Research Institute（現カイザーパーマネンテ・ワシントン・ヘルスリサーチ研究所）のMichael L. Jackson氏らによる論文が、NEJM誌2017年8月10日号で発表された。これは、Jackson氏らInfluenza Vaccine Effectiveness Network（Flu VE Network）が、2013-14年流行期に、4価弱毒化ワクチンが小児におけるA(H1N1)pdm09ウイルスに対して効果不十分であったと明らかにしたことに端を発する。2015-16年のワクチン効果をタイプ別に推定　Flu VE Networkは、インフルエンザワクチンの有効性と予防接種により回避できるインフルエンザ症例数を推定・提供する組織。その2013-14年の報告所見に基づき、2015-16年の弱毒化ワクチンで使用するA(H1N1)pdm09株は変更された。この変更の効果に関する評価も含めて、Flu VE Networkは2015-16年シーズンにおけるインフルエンザワクチンの効果を推定した。　評価は、ミシガン、ペンシルベニア、テキサス、ワシントン、ウィスコンシンの各州にある外来診療所において、急性呼吸器疾患で受診した生後6ヵ月以上の患者を登録して行われた。test-negativeデザイン法を用いて、ワクチン効果を「（1－OR）×100」で推定した。ORは、ワクチン接種者と非接種者を比較したインフルエンザウイルス検査陽性者のオッズ比である。また、不活化ワクチン、弱毒生ワクチンそれぞれの効果についても推定した。ウイルス株を変更したにもかかわらず弱毒生ワクチン接種群の効果不十分を確認　2015年11月2日～2016年4月15日に、適格患者6,879例が登録された。このうちインフルエンザウイルス陽性と判定されたのは1,309例（19％）で、大半のウイルスがA(H1N1)pdm09（11％）とB型（7％）であった。　全体で、あらゆるインフルエンザ疾患に対するインフルエンザワクチンの効果は、48％（95％信頼区間[CI]：41～55、p＜0.001）であった。年齢群別にみると26％（50～64歳群）から59％（9～17歳）にわたっていたが、すべての年齢群で有意な効果が認められた（p≦0.04）。　しかし、ワクチンのタイプ別でみると、有意な効果は不活化ワクチン接種群では認められたが（p＜0.001）、弱毒生ワクチン接種群ではみられなかった（p＝0.86）。　2～17歳の小児群において、不活化ワクチンの効果は60％であったが（95％CI：47～70、p＜0.001）、弱毒生ワクチンの効果は確認できなかった（効果：5％、95％CI：－47～39、p＝0.80）。また、小児群におけるA(H1N1)pdm09に対するワクチン効果は、不活化ワクチン接種群では63％（95％CI：45～75、p＜0.001）であったが、弱毒生ワクチン接種群では－19％（95％CI：－113～33、p＝0.55）であった。　このように2015-16年のインフルエンザ疾患のリスクは、インフルエンザワクチンによって軽減されたが、不活化ワクチンに大きな効果が認められた年に、小児において弱毒生ワクチンは効果不十分であることが見いだされた。2016-17年の弱毒生ワクチンに用いられたA(H1N1)pdm09株は2015-16年と同様であったため、ACIPは2016-17年シーズンに弱毒生ワクチンを使用しないよう勧告を発表したのである。

　インフルエンザの流行の抑制を期待されているワクチンの1つが、遺伝子組み換えワクチンである。遺伝子組み換え法は、ベクターを用いてウイルスの遺伝子を特殊な細胞に挿入し、ウイルスの抗原性に関わる蛋白を細胞に作らせ精製する方法である。この方法では、卵の蛋白成分、ホルムアルデヒド、抗菌薬、防腐剤を含まないワクチンを製造することができる。また、鶏卵培養法では6ヵ月間かかる製造期間が、6～8週間に短縮できることが大きな利点となる。　本研究は、2014～15シーズンに行われた、遺伝子組み換え4価インフルエンザワクチン（RIV4）と鶏卵培養4価不活化インフルエンザワクチン（IIV4）の有効性を比較した第III-IV相のランダム化二重盲検実薬対照試験である。50歳以上の成人を対象とし、急性疾患に罹患している患者や免疫抑制治療中の患者は除外された。その結果、per-protocol解析を行えた8,604例において、RT-PCRで確定診断されたインフルエンザ発症率は、RIV4接種群が2.2％、IIV4接種群が3.2％であり、インフルエンザ様疾患が確認された割合はRIV4接種群がIIV4接種群より30％低かった（95％信頼区間：10～47、p＝0.006）。修正intention-to-treat集団で行った有効性の事後解析でも同様の結果であった。　本研究は、遺伝子組み換えワクチンと既存のインフルエンザワクチンである鶏卵培養不活化ワクチンを、head-to-headで臨床効果を比較したものである。鶏卵培養で製造されるワクチンでは、製造過程でインフルエンザの抗原性に関わるヘマグルチニン（HI）をコードする遺伝子の変異が生じることでワクチンの有効性が低下する可能性が指摘されており、遺伝子組み換えワクチンの有効性が勝る一因になっていると推察される。　本研究の対象は50歳以上の成人であり、75歳以上の割合は12％程度であった。インフルエンザワクチンの恩恵を受けやすい高齢者、小児、妊婦、免疫不全者などに対する遺伝子組み換えワクチンの有効性や安全性については本試験では評価できない。　研究が実施された2014～15シーズンは、インフルエンザA/H3N2の流行株とワクチン株の不一致がみられたシーズンであった。このようなシーズンでより有効性を示したことは評価できるが、流行株とワクチン株が一致した場合でも本試験と同様の結果が得られるのかはわからない。B型インフルエンザに対しては有効性に差がなかったという結果も興味深い。遺伝子組み換えワクチンは利点の多いワクチンでもあるため、安全性の評価も含めて、今後さらなる研究が待たれる。

　狂犬病ウイルス糖タンパク質をコードするmRNAワクチン（CV7201）を、初めてヒトに投与し安全性と免疫原性を評価したproof-of-concept試験の結果が、ドイツ・ミュンヘン大学医療センターのMartin Alberer氏らによって報告された。CV7201は、良好な忍容性プロファイルを示し概して安全であったが、無針注射装置を用いて投与された場合にのみ、WHOが推奨するレベルの中和抗体を誘導できることが認められ、通常の注射器による投与では免疫原性は示されなかった。前臨床試験では、通常の注射器でも高い免疫原性を発揮することが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2017年7月25日号掲載の報告。針付き注射器 vs.無針注射装置、皮内 vs.筋肉内投与を検証　本試験は、2013年10月21日～2016年1月11日にドイツ・ミュンヘンの単施設で行われた。狂犬病ワクチン接種歴がない健常成人ボランティア（18～40歳の男女）が順番に登録され、針付き注射器または無針注射装置3種類のうちの1つを用い、皮内または筋肉内に、CV7201を3回（長期スケジュール［0、28、56日］、または短期スケジュール［0、7、28日］）投与した。また、一部の参加者が拡大コホートに組み込まれ、接種3回目の1年後に追加投与が行われた。　主要評価項目は安全性と忍容性、副次評価項目は、WHOが規定した予防抗体価0.5 IU/mLと同等以上の狂犬病ウイルス中和力価を誘導するCV7201の最低投与量などであった。針付き注射器を用いた場合の有効性は確認できず　被験者101例が登録され、針付き注射器（皮内投与18例、筋肉内投与24例）または無針注射装置（皮内投与46例、筋肉内投与13例）を用い、CV7201（80～640μg）を各人3回、計306回接種した。　接種7日後に、注射部位反応が皮内投与64例中60例（94％）および筋肉内投与37例中36例（97％）に、またGrade3の全身性有害事象がそれぞれ64例中50例（78％）および37例中29例（78％）に認められた。640μg筋肉内投与群で、接種7日後にCV7201との関連が疑われる予期しない重大な有害事象が1例発生したが、後遺症なく回復した。　無針注射装置群は、あらゆる投与経路と投与量においてウイルス中和抗体価0.5 IU/mL以上を誘導した（皮内投与［80μgまたは160μg］で45例中32例［71％］、筋肉内投与［200μgまたは400μg］で13例中6例［46％］）。　また、1年後に追加接種を行った拡大コホートでは、無針注射装置による皮内投与（80μg）の14例中8例（57％）が中和抗体価0.5 IU/mL以上を達成した。一方、針付き注射器群で検出可能な免疫反応を示したのは1例（320μg皮内投与）のみで、有効性は認められなかった。　本試験は、長期的安全性と免疫原性の追跡調査が継続されている。

　2017年7月4日、MSD株式会社はメディアラウンドテーブルを開催し、同社グローバル研究開発本部オンコロジーサイエンスユニット統括部長の嶋本 隆司氏が、ASCO2017の発表データを中心にキイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ）の最新トピックスを解説するとともに、併用療法を含めた今後の開発戦略について語った。　本邦において、ペムブロリズマブは2016年に「根治切除不能な悪性黒色腫」および「PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」に対する適応を取得。2015年に「治癒切除不能な進行・再発の胃がん」に対して「先駆け審査指定品目」の指定を受けているほか、現在は「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」および「局所進行性または転移性の尿路上皮がん（優先審査対象）」が承認申請中、13がん種以上で後期臨床開発プログラムが進んでいる。米国でNSCLCは適応拡大、尿路上皮がんとMSI-H/dMMR固形がんで承認取得　ASCO2017では、ペムブロリズマブについて16のがん種に対する50以上のデータが発表された。肺がん領域は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO 2016）の続報が中心となった。初回治療でEGFRまたはALK変異がなく、かつPD-L1発現不問の進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、化学療法との併用を評価したKEYNOTE-021試験（コホートG）では、統計学的な有意差は得られなかったものの、長期フォローアップで全生存期間（OS）の延長傾向が示された。米国ではすでにPD-L1発現を問わず、化学療法との併用でNSCLCの1次治療に適応が拡大され、現在、日本も参加して第III相試験（KEYNOTE-189試験）を実施中という。　米国で2017年5月に相次いで承認された、尿路上皮がん（1次治療、2次治療）、高度マイクロサテライト不安定（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）を示す進行固形がんに対する試験結果も発表された。がん種によらない、バイオマーカーに対する初の薬剤承認として注目されたMSI-H/dMMR固形がん患者に対する単剤療法を評価した試験としては、1レジメン以上の治療歴のある大腸がん以外の進行固形がん患者対象のKEYNOTE-158試験、2レジメン以上の治療歴のある進行大腸がん患者対象のKEYNOTE-164試験の結果が発表され、それぞれ全奏効率（ORR）が38％（29/77例）、28％（17/61例）、病勢コントロール率が58％（45/77例）、51％（31/61例）という結果が得られている。進行胃がん、トリプルネガティブ乳がんでも有望な結果　2ライン以上の治療歴のある進行胃がん患者（259例）を対象に単剤療法を評価したKEYNOTE-059試験（コホート1）では、42.4％の患者で何らかの腫瘍縮小効果がみられ、ORRは11.6％であった。この結果を基に、米国では優先審査の対象に指定され承認審査が進んでいる。嶋本氏は「ORRだけをみると目を見張るような結果ではないが、治療の選択肢がすでに非常に限られた対象であること、多くの患者で腫瘍縮小効果がみられたことが評価され、優先審査につながったと考えている」と話した。　また、トリプルネガティブ乳がん患者を対象に、術前化学療法との併用を評価したKEYNOTE-173試験では、病理学的完全奏効率（pCR）がコホートA（ペムブロリズマブ+パクリタキセル→ペムブロリズマブ+ドキソルビシン/シクロホスファミド[AC]）で50～60％、コホートB（ペムブロリズマブ+パクリタキセル+カルボプラチン→ペムブロリズマブ+AC）で80％という結果が得られた。「従来の術前化学療法のpCRは20～30％であることから、ペムブロリズマブの乳がんに対する効果を示す有望な予備データといえる」と嶋本氏。同じく術前化学療法との併用を評価したI-SPY2試験では、トリプルネガティブ乳がん患者において、ペムブロリズマブ群（ペムブロリズマブ+パクリタキセル→AC）の推定pCRがコントロール群（パクリタキセル→AC）の3倍となるという結果が得られている。この結果を受け、現在、日本も参加して第III相試験が進行中という。IDO阻害薬との併用、単剤よりも高い奏効率　IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase）阻害薬epacadostatとの併用を評価したECHO-202試験の結果も発表されている。本試験は複数のがん種に対して行われているが、そのうちNSCLC、転移性または再発性の扁平上皮頭頸部がん（SCCHN）、進行性尿路上皮膀胱がん（UC）、進行性腎細胞がん（RCC）の結果が紹介された。NSCLCでORRが35％（14/40例）、SCCHNで34％（13/38例）、UCで35％（14/40例）、RCCで33％（10/30例）と、いずれもペムブロリズマブ単剤よりも高い奏効率が得られている。日本人を含む第III相試験が進行中または準備を進めている段階で、早期の承認取得を目指すという。安全性については、本試験の安全性解析対象集団である進行がん患者294例を対象としたプール解析の結果、Grade 3以上の有害事象は患者の18％に認められ、最も高頻度のものはリパーゼ上昇（無症候性）4％、次いで発疹3％であった。この結果について嶋本氏は、「単剤と比較して大きく毒性が増すものではないとみられる」と話した。　IDO阻害薬のほか、化学療法や分子標的治療薬、新規ワクチンなどとの併用療法について、現在300以上の臨床試験が進行中だという。嶋本氏は、「がん種ごと、さらには肺がんのように多様性のあるがん種では患者背景ごとにアプローチしていくことも視野に入れて、ペムブロリズマブを核に、それぞれ適切な併用薬を検証していく」と結んだ。■関連記事ペムブロリズマブ、尿路上皮がんの優先審査対象に指定：MSDNSCLC1次治療におけるペムブロリズマブ＋化学療法の追跡結果／ASCO2017尿路上皮がんにペムブロリズマブを承認：FDAペムブロリズマブ、臓器横断的ながんの適応取得：FDA進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017早期乳がんにおける免疫療法の役割の可能性

　従来の不活化インフルエンザワクチンと比べて、遺伝子組み換えインフルエンザワクチンが優れた防御能を示したことが、米国・Protein Sciences社のLisa M. Dunkle氏らが行った第III-IV相の多施設共同無作為化二重盲検試験の結果、報告された。検討されたのは遺伝子組み換え4価インフルエンザワクチン（RIV4）で、試験は2014～15年のインフルエンザシーズンに、50歳以上の成人を対象に実施された。標準用量の鶏卵培養4価不活化インフルエンザワクチン（IIV4）接種群よりも、確認されたインフルエンザ様疾患の確率が30％低かったという。なお、同時期のインフルエンザはA/H3N2型が主流で、ワクチン株の抗原性との不一致により多くの認可ワクチンについて効果の低下がみられたシーズンであった。NEJM誌2017年6月22日号掲載の報告。50歳以上の成人9,003例を対象に無作為化試験　試験は2014年10月22日～12月22日に、50歳以上の成人9,003例を登録して行われた。被験者を、RIV4（遺伝子組み換え赤血球凝集素[HA]量45μg/株、蛋白量180μg/接種）またはIIV4（同15μg、60μg）を接種する群に無作為に割り付け、ワクチン接種後14日以降に、発症がRT-PCR法で確認されたインフルエンザ様疾患（事前にプロトコルで規定されたあらゆるインフルエンザ株によるもの）に対する相対的なワクチンの有効性を比較した。被験者にインフルエンザ様疾患の症状がみられた場合、鼻咽頭スワブで検体を採取し、RT-PCRと培養検査でインフルエンザ感染の確定診断を行った。　主要エンドポイントは、ワクチン接種後14日～インフルエンザシーズン終了（2015年5月22日）に、RT-PCRで確認・プロトコルに規定されていたインフルエンザ様疾患とした。遺伝子組み換えのほうが、確認されたインフルエンザ様疾患の確率が30％低い　9,003例のうち8,855例（98.4％）が試験ワクチンの接種を受け、有効性に関する追跡を受けた（修正intention-to-treat集団）。ワクチン接種後のデータを得られて安全性解析に包含されたのは8,672例（96.8％）。RIV4群とIIV4群のベースラインの特性は両群で類似しており、平均年齢は両群とも63歳、男性の比率はそれぞれ41.5％、41.6％であった。　鼻咽頭スワブで検体を採取したのは、RIV4群809/4,328例（18.7％）、IIV4群822/4,344例（18.9％）。検出されたインフルエンザ株は234/1,631検体（14.3％）で、A/H3N2型が最も多く181例、B型が47例、A亜型不明が6例であった。　per-protocol解析の追跡を完了した8,604例（95.6％、修正per-protocol集団）において、RT-PCRで確認されたインフルエンザ発病率は、RIV4群2.2％（96/4,303例）、IIV4群3.2％（138/4,301例）であり、インフルエンザ様疾患が確認された確率は、RIV4群がIIV4群よりも30％低かった（95％信頼区間[CI]：10～47、p＝0.006）。　修正intention-to-treat集団で行った有効性の事後解析では、RIV4群の発病率2.2％（96/4,427例）およびIIV4群の発病率3.1％（138/4,428例）は、相対的なワクチンの有効性が基本的に同一の30％（95％CI：10～47）であることが示された。なお、RIV4のIIV4に対する非劣性に関する主要解析、および事前規定の探索的優越性の基準は満たされたことが確認されている。　RT-PCRで確認されたインフルエンザ様疾患の累積発生率は、インフルエンザシーズン中、RIV4がIIV4よりも有意に効果があることを示した（ハザード比[HR]：0.69、95％CI：0.53～0.90、p＝0.006）。各インフルエンザ株についての相対的なワクチンの有効性に関する事後解析では、RIV4はA型に対しては36％（95％CI：14～53）の有効性を示したが、B型に対しては他のワクチンと有効性に違いがなかった。　安全性プロファイルについては、両ワクチンともに類似していた。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回は日本脳炎を取り上げたいと思います。「日本脳炎なんて昔の病気でしょうがよ。今さら取り上げる意味なんてないでしょうがよ」と思われた方…それは間違いですッ！　日本脳炎は再興感染症として今も日本、そして世界における脅威として我々の前に立ちはだかっているのですッ！「日本脳炎」とは何だ？なぜ「日本脳炎」は日本という名前が付いているのかッ？　まさか日本だけで流行している感染症だと言うのかッ？　いえ、そうではなく、これは最初にウイルスが分離されたのが日本だからです。1935年に、脳炎で亡くなった方から日本脳炎ウイルスが分離されています。そして、その後1950年代に日本国内における調査の結果、渡り鳥、コガタアカイエカ、ブタ、そして偶然宿主であるヒトという日本脳炎ウイルスの生活環が明らかとなったのですッ！　まず、媒介蚊であるコガタアカイエカについてですが、特徴としては田舎の田んぼ、沼地、水たまりに産卵し、おもに夕方～夜間に刺咬する蚊です。都会に多く、日中に刺咬するヒトスジシマカ（デング熱、ジカウイルス感染症などを媒介）とはこの点で異なります。活動範囲（飛行距離）は、8km程度移動したという報告もありますが、おおむね2km前後とされています。図1は、私が「いらすとや」を駆使して作った「日本脳炎ウイルスの生活環」です。画像を拡大する日本脳炎ウイルスは、おもにブタや渉禽（ツル、サギなど）などの動物をリザーバーとしてサイクルしています。とくに豚舎などがある田舎では、ブタでウイルスが増幅されサイクルしており、人への感染リスクが高いのですッ！　ブタ注意ッ！　人は偶然宿主かつ最終宿主であり、人から蚊を介して人に感染することはありません。ですので、デング熱などと異なり、患者が蚊に血を吸われることで流行が広がることはないというわけですね。日本脳炎の流行地域は日本だけではないッ！日本脳炎は日本で最初に分離されたウイルスですが、日本以外でも流行しています。それどころか、東南アジアや南アジアのほうが日本よりも断然多い感染者を出しているのです（図2）。画像を拡大するしたがって、これらの地域への渡航者のうち、長期間渡航する方、田園地帯にもいく予定の方、予定がまったく決まっていない方、などは日本脳炎ワクチンの接種が推奨されています。さて、日本での流行状況についてですが、近年は年間10例未満の報告に留まっております。第2次世界大戦後、日本国内では年間5,000例を超える症例が報告されていましたが、1954年からの日本脳炎ワクチン勧奨接種開始、1976年の平常時臨時接種、1989年の北京株導入などにより1990年代前半には報告数が年間10例未満にまで減っています。1994年には定期接種のワクチンにもなり、国内における日本脳炎対策は順調に進んでいました…しかしッ！　2005年、マウス脳由来の日本脳炎ワクチンとADEM（急性散在性脳脊髄炎）との因果関係が否定できないということで、積極的勧奨の差し控えの通知が出されました。「積極的勧奨の差し控え」と言われても何のことかよくわかりませんが、つまり「絶対打ったほうが良いってわけじゃありません」ということです。これでもわかりにくいですね。まあとにかく、これによって日本脳炎ワクチンの接種率は2005年以降、激下がりしています。当然、日本脳炎に対する免疫を持たない子供たちも増えたことになります。2010年には新しいVero細胞由来ワクチンによる積極的勧奨が再開され、接種率は改善しています。しかし、2005～10年までの間に本来接種すべきであった子供たちが接種できていないという問題があるため、この対策として厚生労働省は平成7年4月2日～平成19年4月1日生まれの人は、20歳未満までの間いつでもワクチン接種をキャッチアップできるという措置を取っています（詳細はこちらをご覧ください）。この「積極的勧奨の差し控え」によって、日本脳炎の症例が増加することが懸念されましたが、幸いなことに報告数の増加は見られず、現在も年間10例未満の報告数となっています。それでは日本脳炎ウイルスは国内からほとんど消えてしまっているのかッ？　日本の日本脳炎ワクチン接種スケジュールはこのままでいいのかッ!?　そして、まさかのアフリカで日本脳炎ッ!?次回はその辺のことについてお話したいと思います。1）BUESCHER EL, et al. Am J Trop Med Hyg. 1959;8:719-722.

　溶解型マイクロニードルパッチを活用したインフルエンザワクチン接種は、忍容性に優れ確固たる免疫獲得をもたらすことが報告された。米国・エモリー大学のNadine G. Rouphael氏らによる検討で、Lancet誌オンライン版2017年6月27日号で発表された。報告は、従来の注射器に代わる予防接種法の検討として初となる、第I相の無作為化プラセボ対照試験「TIV-MNP 2015」の結果である。パッチ vs.筋注 vs.プラセボ vs.被験者自身がパッチ貼付の4群で検討　TIV-MNP 2015試験は、エモリー大学で2015年6月23日～9月25日に、2014-15インフルエンザワクチン未接種で、あらゆる重大皮膚病を有していない、妊婦を除く18～49歳の免疫適格成人を登録して行われた。　被験者を4群（1対1対1対1の割合）に無作為に割り付け、1群には不活化インフルエンザワクチン（fluvirin：HA含量はH1N1型18μg、H3N2型17μg、B型15μg）の単回投与をマイクロニードルパッチで貼付接種、2群には同ワクチンを筋肉注射で接種、3群にはプラセボをマイクロニードルパッチで貼付接種（1～3群は非盲検の医療従事者により投与）、そして4群は、被験者自身がマイクロニードルパッチを貼付して接種する方法で不活化インフルエンザワクチンを単回投与した。　主要安全性評価項目は、パッチ貼付接種に関連した180日以内の重大有害事象の発生、28日以内のGrade3または自発的に報告された（unsolicited）有害事象の発生、接種当日～7日までに発生した副反応（報告が定められていた注射部位および全身性の反応）であった。また、副次的安全性評価項目として、180日以内の慢性疾患の新規発症、28日以内の自発的報告の有害事象などを評価した。すべての解析は、intention to treat法にて行った。　探索的に免疫原性アウトカムも評価した。評価項目は、28日時点の抗体価、セロコンバージョンおよびセロプロテクションの割合で、赤血球凝集抑制抗体分析にて確認した。被験者自身によるパッチ貼付接種も安全かつ有効　計100例が登録・無作為化を受けた（4群いずれも25例）。処置に関連した重大有害事象、自発的報告によるGrade3以上の有害事象、慢性疾患の新規発症は、いずれもみられなかった。　ワクチン投与群（非盲検の医療従事者によるパッチ貼付または筋注による接種群、被験者自身によるパッチ貼付接種群）において、報告が定められていた有害事象の全発生（各群89例、73例、73例）と、自発的報告の有害事象の発生（18例、12例、14例）は、いずれも同程度であった。　副反応は軽度で一過性のものであり、最も頻度の高い報告は、筋注後の圧痛（15/25例[60％]、95％信頼区間[CI]：39～79）および疼痛（11/25例[44％]、95％CI：24～65）、また、パッチ貼付後の圧痛（33/50例[66％]、95％CI：51～79）、紅斑（20/50例[40％]、95％CI：26～55）、そう痒（41/50例[82％]、95％CI：69～91）であった。　28日時点の幾何平均抗体価（GMT）は、医療従事者によるパッチ接種群と筋注接種群の間で差はみられなかった。H1N1型は1,197（95％CI：855～1,675） vs.997（703～1,415）（p＝0.5）、H3N2型は287（192～430） vs.223（160～312）（p＝0.4）、B型は126（86～184） vs.94（73～122）（p＝0.06）であり、同程度のGMTは被験者自身によるパッチ貼付投与群でもみられた（すべてのp＞0.05）。　28日時点のセロコンバージョンの割合は、プラセボ群と比較してすべてのパッチ接種群で有意に高率であり（すべてのp＜0.0001）、筋注接種群と同程度であった（すべてのp＞0.01）。

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全9問消化器は、最近ガイドライン改訂が続いているため、新たなガイドラインはチェックしておきたい。また潰瘍性大腸炎とクローン病については毎年出題されているので、両疾患の相違点を確認しておくことも重要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）胃食道逆流症（GERD）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）コレシストキニンは下部食道括約筋（LES）収縮作用を持つ（b）シェーグレン症候群の合併症に胃食道逆流症（GERD）がある（c）食道粘膜障害の内視鏡的重症度は、自覚症状の程度と相関する（d）非びらん性胃食道逆流症はびらん性胃食道逆流症と違い、肥満者に多いという特徴を持つ（e）除菌治療によるピロリ菌感染率低下により、今後、患者数は減少すると予想されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全8問肝臓については、各々の肝炎ウイルスの特徴と肝細胞がんの新たな治療アルゴリズムを確認しておきたい。膵臓については、膵炎の新たなガイドラインについて出題される可能性があるので、一読の必要がある。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肝炎について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性肝炎でAST（GOT）＞ALT（GPT）は、極期を過ぎて回復期に入ったことを示している（b）de novo B型肝炎は、HBV既往感染者（HBs抗原陰性・HBc抗体陽性・HBｓ抗体陽性）にステロイドや免疫抑制薬を使用した際にHBV再活性化により肝炎を発症した状態であり、通常のB型肝炎に比べて劇症化や死亡率は低い（c）HBVゲノタイプC感染に伴うB型急性肝炎では、肝炎が遷延もしくは慢性化する可能性がほかのゲノタイプよりも高い（d）B型急性肝炎とキャリアからの急性発症との鑑別にIgM-HBc抗体価が使用される（e）HBs抗原陽性血液に曝露した場合の対応として、 被曝露者がHBs抗原陰性かつHBs抗体陰性であれば十分な水洗いと曝露時のワクチン接種ならびに72時間以内のB型肝炎免疫グロブリン（HBIG）が推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域については、何といっても白血病が設問の中心である。認定内科医試験では、治療よりも染色の特徴、検査データ、予防因子についてよく出題される傾向がある。このほか、貧血に関する出題も多いので、しっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性白血病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性骨髄性白血病（AML）MO・M5b・M7では、MPO染色陰性であるため、注意する必要がある（b）急性前骨髄球性白血病（APL）では、白血病細胞中のアズール顆粒内の組織因子やアネキシンIIにより、播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併する（c）AMLのFAB分類M5では、特異的エステラーゼ染色・非特異的エステラーゼ染色とも陽性を示す（d）AMLの予後不良因子は、染色体核型がt（15：17）・t（8：21）・inv（16）である（e）ATRAを用いた治療中にレチノイン酸症候群または分化症候群を発症した場合、治療中断による白血病増悪を考え、ステロイド併用などを行いつつ治療を継続すべきである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 循環器】 全9問循環器領域については、弁膜症や心筋梗塞など主要疾患の診断確定に必要な身体所見と検査所見をしっかり押さえることが重要である。高血圧や感染性心内膜炎の問題は毎年出題されているので、フォローしておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）弁膜症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）僧帽弁狭窄症（MS）は、本邦では高齢化に伴い近年増加傾向である（b）僧帽弁狭窄症（MS）では、拡張期ランブルを聴診器ベル型で聴取する（c）僧帽弁狭窄症（MS）では、心音図でQ-I時間が短いほど、II-OS時間が長いほど重症と判定する（d）僧帽弁狭窄症（MS）の心臓超音波検査では、僧帽弁前尖の拡張期後退速度（DDR）の上昇を認める（e）僧帽弁逸脱症（MVP）は肥満体型の男性に多く認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 神経】　全8問神経領域については、今年度も「脳卒中治療ガイドライン2015」と血栓溶解療法の適応に関する出題が予想される。各神経疾患における画像所見、とりわけスペクトとMIBGシンチグラフィは毎年出題されている。アトラス等でしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）脳梗塞について正しいものはどれか？1つ選べ（a）心原性脳塞栓症は、階段状増悪の経過をとることが多い（b）一過性脳虚血発作（TIA）で一過性黒内障の症状を認めた場合、椎骨脳底動脈系の閉塞を疑う（c）TIAを疑う場合のABCD2スコアは、A：Age（年齢）、B：BP（血圧）、C：Consciousness level（意識障害の程度）、D：duration（持続時間）とdiabetes（糖尿病の病歴）の5項目をスコアリングし、合計したものである（d）CHADS2スコア1点の非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の脳卒中発症予防には、ワルファリンによる抗凝固療法が勧められている（e）血栓溶解療法（アルテプラーゼ静注療法）は、血小板8万/mm3では適応外である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全5問総合内科/救急では、「心肺蘇生ガイドライン2015」や、JCS・GCSスコアリング、確率計算の出題が予想される。2016年12月に「日本版敗血症診療ガイドライン2016」が発表されたので、内容を押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）事前確率25％で感度60％・特異度80％の検査が陽性であった場合の正しい事後確率はどれか？1つ選べ（a）15％（b）20％（c）50％（d）60％（e）80％例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第7回：（b）、第8回：（d）、第9回：（b）、第10回：（b）、第11回：（e）、第12回：（c）【第1回】～【第6回】は こちら