レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。

　切除可能な胃または食道胃接合部の腺がんの治療において、周術期化学療法単独と比較して、周術期化学療法に術前化学放射線療法を追加しても全生存期間および無増悪生存期間は改善せず、治療関連の毒性作用の発現は同程度であることが、オーストラリア・メルボルン大学のTrevor Leong氏らが実施したTOPGEAR試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年9月14日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験の第III相の結果　TOPGEAR試験は、10ヵ国（オーストララシア、カナダ、欧州）の70施設で実施した無作為化第II/III相試験であり、2009年9月～2021年5月に参加者を登録した（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。第II相の結果はすでに公表されており、今回は第III相の最終結果が報告された。　執刀医が切除可能と判定したステージT3またはT4の胃・食道胃接合部腺がん患者を対象とした。被験者を、術前化学放射線療法＋周術期化学療法を受ける群（術前化学放射線療法群）、または周術期化学療法のみを受ける群（対照群）に無作為化に割り付けた。　対照群は、術前と術後にエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）またはエピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビン（ECX）の投与を3サイクル、あるいはフルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル（FLOT）の投与を4サイクル受けた。　術前化学放射線療法群は、対照群の術前化学療法を1サイクル減らして術前化学放射線療法（放射線照射：45Gy/25回/5週、化学療法：フルオロウラシルまたはカペシタビン）を受け、引き続き対照群と同じ術後化学療法を受けた。　主要評価項目は全生存とし、副次エンドポイントは無増悪生存、病理学的完全奏効（グレード1a：遺残腫瘍0％）、毒性作用などであった。病理学的完全奏効率は良好　574例を登録し、術前化学放射線療法群に286例（平均年齢61歳、女性27％）、対照群に288例（60歳、27％）を割り付けた。全体の35％が食道胃接合部がんで、約61％が臨床的にリンパ節転移陽性であり、67％がECFまたはECXを、33％がFLOTを受けていた。手術を受けた患者における断端陰性（R0）の割合は、術前化学放射線療法群が92％、対照群は88％だった。　病理学的完全奏効率は、対照群が8％（18/225例）であったのに対し、術前化学放射線療法群は17％（36/214例）と良好であった（群間差：9％ポイント、95％信頼区間[CI]：2～15）。また、病理学的ステージT1またはT2へとダウンステージした腫瘍を有する患者の割合も、術前化学放射線療法群で高かった（32％ vs.25％）。　追跡期間中央値67ヵ月の時点で、全生存期間中央値は、術前化学放射線療法群が46ヵ月、対照群は49ヵ月であり、両群間に有意な差を認めなかった（死亡のハザード比[HR]：1.05、95％CI：0.83～1.31）。3年全生存率はそれぞれ55％および58％、5年全生存率は44％および46％だった。　無増悪生存期間にも両群間に有意差はなく、術前化学放射線療法群が31ヵ月、対照群は32ヵ月であった（病勢進行または死亡のHR：0.98、95％CI：0.79～1.22）。3年無増悪生存率はそれぞれ47％および48％、5年無増悪生存率は40％および40％だった。術後化学療法を完遂した患者が有意に少なかった　主な毒性作用は、消化器毒性（術前化学放射線療法群28％、対照群25％）と血液毒性（46％、41％）で、両群間で頻度に大きな差はなかった。また、Grade3以上の毒性作用は術前化学放射線療法群で66％、対照群で61％に認めた。　Grade3以上の外科的合併症は、術前化学放射線療法群で18％、対照群で16％にみられた。30日以内の手術関連死は対照群で3例（1％）に、90日以内では術前化学放射線療法群で3例（1％）、対照群で6例（2％）に発生した。　著者は、「術前化学放射線療法の追加により、病理学的完全奏効率と腫瘍のダウンステージの割合が上昇したが、これは全生存期間や無増悪生存期間の改善には結びつかなかった」、また「周術期化学療法単独に比べ術前化学放射線療法＋周術期化学療法は術後化学療法を完遂した患者の割合が低く（56％ vs.66％、p＝0.01）、これが潜在的な生存の改善効果を相殺した可能性がある」と述べ、「現時点では、切除可能な胃・食道胃接合部がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割はほとんどないが、今後、事後解析で術前化学放射線療法が有効な患者サブグループを特定できれば、将来の臨床試験のデザインに役立つと考えられる」としている。

レポーター紹介欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology：ESMO）は臨床腫瘍学の国際学会では米国臨床腫瘍学会（ASCO）と並ぶ最大規模のイベントで、2024年はスペインのバルセロナにおいて9月13～17日の5日間の日程で開催された。ASCOが毎年シカゴで行われるのに対し、ESMOは欧州の各国で開催されるのが参加者のモチベーションにつながっているのか、年々演題の質が上がってきている印象である。2～4日目に最優秀演題の発表としてPresidential Symposiumが設けられ、12演題中泌尿器からは2演題（尿路上皮がんと前立腺がん）が選出された。口演発表は、Proffered PapersとMini Oralsの発表形式があり、日本からHigh grade pT1筋層非浸潤膀胱がんに対するBCG膀胱内注入療法のランダム化比較第III相試験であるJCOG1019試験も報告された。円安の影響（9月13日時点の1ユーロ＝160.88円）で渡航費がかさむ今日この頃、ESMOはオンライン参加で節約をしたが、今年もPractice Changingな話題が豊富だっただけに、「現地参加したかった！」のが本音である。Presidential Symposium#LBA1　Ra223とエンザルタミドの併用療法は骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんのrPFSとOSを延長（PEACE-III試験）A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 （Ra223） and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）: First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3塩化ラジウム223（Ra223）はカルシウム類似物質として骨転移巣を標的とし、崩壊時にα線を放出する放射線内用療法の治療薬で、ALSYMPCA試験において生存期間の延長が示され、日本でも2016年より臨床導入されている。近年は、新規ホルモン薬であるエンザルタミド（ENZ）やアビラテロンなどが転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）治療の主流となり、また非転移去勢抵抗性前立腺がん（m0CRPC）治療においては、アパルタミドやダロルタミドも標準治療となったことから、その使用状況は変化している。PEACE-3試験は、骨転移のあるmCRPC、無症状か軽症状、Performance Status（PS）0～1で臓器転移のない症例を対象とし、Ra223（55kBq/kgの静注、4週ごと、6サイクル）とENZ（160mg経口、連日）の併用と、ENZ単独を比較したランダム化比較第III相試験で、主要評価項目は画像上の無増悪生存（rPFS）であった。骨修飾薬は必須（119例集積後より）としていた。rPFSは片側α＝0.025、β＝0.10とし、ハザード比[HR]＝0.68を検出するのに283イベントを必要とした。主要な副次評価項目として全生存（OS）を設定し、片側α＝0.0034（中間解析）、0.0248（最終解析）でHR＝0.75を検出するのに299イベントを必要とした。Ra223＋ENZ群222例、ENZ群224例が登録され、ドセタキセル既治療は両群約30％、アビラテロン既治療は2～3％、骨以外の病変を有する症例は33～35％であり、バランスがとれていた。観察期間中央値42.2ヵ月時点のrPFS中央値はRa223＋ENZ群で19.4ヵ月、ENZ群で16.4ヵ月（HR：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.87、p＝0.0009）であり、併用群で有意な延長を認めた。OSは80％のイベント数での中間解析であったが、中央値はRa223＋ENZ群で42.3ヵ月、ENZ群で35.0ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.52～0.90、p＝0.0031）であり、有意な延長を認めた。安全性では、治療関連の重篤な有害事象はRa223＋ENZ群で28％、ENZ群で19％とわずかな増加を認めた。とくに注目されていた骨折は5.1％と1.3％、貧血は4.6％と2.2％、好中球減少は4.6％と0％の結果であった。演者のGillessen氏は、この結果によってmCRPCの1次治療の選択肢としてRa223＋ENZが新たなオプションとなった、と締めくくった。日本のRa223の適応症は「骨転移のある去勢抵抗性前立腺がん」であり、本試験の対象患者となっている。CRPCでの新規ホルモン薬は標準治療であり、骨折リスクの増加を考慮してRa223との併用は回避すべき、と考えられてきたが、本試験のように骨修飾薬の併用を徹底すれば、ENZとの併用に関しては比較的安全で有効性も期待できることが読み取れる。日本の臨床現場にとっても日常診療を変える重要な報告であった。Presidential Symposium#LBA5　筋層浸潤膀胱がんに対する術前デュルバルマブ＋化学療法と根治的膀胱全摘術および術後デュルバルマブはEFS、OSを延長（NIAGARA試験）A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer （NIAGARA）筋層浸潤膀胱がんの標準治療は、根治的膀胱全摘術と周術期のプラチナ併用化学療法＋/－術後免疫チェックポイント阻害薬であるが、術前から免疫チェックポイント阻害薬を加えることの意義は検証されていなかった。NIAGARA試験は、シスプラチン適格となる筋層浸潤膀胱がん（cT2-T4aN0/1M0）を対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、根治的膀胱全摘術前にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法4サイクルとGC＋デュルバルマブ4サイクルにランダム化し、試験治療群では術後デュルバルマブを8サイクル行う治療が設定された。2つの主要評価項目として無イベント生存（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）、主要な副次評価項目にOSが設定された。統計計画として、両側α＝0.05が、pCRに0.001、EFSに0.049として割り振られ、いずれかが達成されればPositiveと判断するとされた。EFSが有意の場合、αはリサイクルされOSの検証にあてられる。GC＋デュルバルマブ群は533例、GC群は530例の登録となり、手術はそれぞれ470例、446例で実施された。デュルバルマブの術後療法が開始された383例のうち、終了したのは288例であった。患者背景は、両群にアジア人を30％弱含み、腎機能良好（クレアチニンクリアランス60mL/min以上）はいずれも81％、リンパ節転移陽性例は5～6％であり、両群均等であった。追跡期間中央値42.3ヵ月時点のEFS中央値は、GC＋デュルバルマブ群で「到達せず」、GC群で46.1ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.56～0.82、p＜0.0001）であった。pCR割合は33.8％と25.8％（オッズ比：1.49、95％CI：1.14～1.96、p＝0.0038）で統計学的にNegativeと2022年に報告されていたが、再解析により37.3％と27.5％（オッズ：1.60、95％CI：1.23～2.06、p＝0.0005）と、有意差ありと判断される数値であった。OS中央値は両群ともに「到達せず」であり、2年OSではGC＋デュルバルマブ群で82.2％、GC群で75.2％、HR：0.75（95％CI：0.59～0.93、p＝0.0106）であった。有害事象は、重篤なもので69％と68％と両群に差を認めず、膀胱全摘なしに関連したものは両群ともに1％、手術延期に関連したものは2％と1％であり、術前化学療法（NAC）の増強による悪影響は少ないという結果であった。シスプラチン適格の筋層浸潤膀胱がんにおいては、周術期のGC療法に加えてデュルバルマブを用いることが新たな標準治療と考えられる、とPowles氏は報告した。この報告のディスカッサントはワシントン大学のPetros Grivas氏であり、免疫チェックポイント阻害薬の位置付けの解釈の難しさを指摘した。現在の標準治療である術後ニボルマブ療法の対象は、NAC後はpT2以上の残存腫瘍がある症例である。NIAGARA試験では、pCRとなった3分の1の症例にもデュルバルマブの術後療法が行われているため、バイオマーカーによる追加検討を求めた。とはいえ、NIAGARA試験は日本も参加して行われた第III相試験であり、近い将来薬剤承認が認められれば、日常診療が刷新されるだろう。Proffered Paper session#LBA73　免疫療法を含む1～2ライン既治療の転移のある腎細胞がんに対するニボルマブ＋tivozanib併用療法はPFS、OS延長を示せず （TiNivo-2試験）Tivozanib-nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma （RCC） following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor （ICI）: Results of the phase III TiNivo-2 studytivozanib（Tiv）は経口血管新生阻害薬であり、ニボルマブ（Niv）との併用は第I/II相試験で有効性と安全性が確認されている。TiNivo-2試験は、免疫チェックポイント阻害薬既治療で、転移のある腎細胞がんを対象にTiv＋Niv併用療法とTiv単剤とを比較したランダム化比較第III相試験である。併用療法では、Tivは0.89mgを3週間内服1週間休薬としNiv 480mg静注と併用し、単独療法ではTiv 1.34mgを3週間内服1週間休薬で投与するデザインであり、主要評価項目は中央判定のPFSであった。Tiv＋Niv群は171例、Tiv群には172例が登録され、患者背景は年齢中央値63～64歳、アジア人は含まれず、IMDCリスク分類はFavorable/Intermediate/Poorが18/66～67/16％、既治療ライン数は1/2Lが61～65/35～39％でありバランスがとれていた。PFS中央値はTiv＋Niv群で5.7ヵ月、Tiv群で7.4ヵ月、HR：1.10（95％CI：0.84～1.43）、p＝0.49であり、有意差を認めなかった。OS中央値は17.7ヵ月と22.1ヵ月、HR：1.00（95％CI：0.68～1.46）、p＝0.9868であった。Tiv＋Niv群とTiv群の有害事象（All grade）は、倦怠感で29％と40％、下痢で30％と36％、嘔気で16％と28％、甲状腺機能低下症で9％と15％であり、血管新生阻害薬の用量による有害事象がTiv群に多く発現していた。Tiv＋Niv群に多かったのは、貧血（17％と9％）と掻痒症（16％と6％）であった。Choueiri氏は、TiNivo-2試験はアテゾリズマブ＋カボザンチニブとカボザンチニブを比較したCONTACT-03試験と同様にNegativeな結果であったことから、2次治療がPD-1抗体であっても免疫チェックポイント阻害薬の継続使用は勧められない、と締めくくった。本試験の対象症例の詳細を確認すると、「1～2ライン以内に免疫チェックポイント阻害薬使用歴があり、前治療から6ヵ月以内の症例」が適格となっていた。日常診療では、再発リスクの高い限局性腎がん術後はペムブロリズマブで1年間術後治療を行うのが標準となっている。再発後の治療選択肢として、「免疫チェックポイント阻害薬を用いるべきかどうか」は重要な臨床疑問であったが、本試験とCONTACT-03試験の結果から、重要なのは免疫チェックポイント阻害薬ではなく血管新生阻害薬の単剤を十分量で用いることである、と結論付けてもよさそうである。Mini Oral Session#LBA68　転移性去勢感受性前立腺がんに対するダロルタミド＋ADTはrPFSを延長 （ARANOTE試験）Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy （ADT） in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） from the phase III ARANOTE trial転移のある去勢感受性前立腺がん（mHSPC）の1次治療は、ARASENS試験においてドセタキセル（DTX）＋アンドロゲン除去療法（ADT）と比較し、ダロルタミド（Daro）＋DTX＋ADTがOS延長を示したことから、日本でも承認され日常診療で使用されている。ESMO2024で発表されたARANOTE試験は、同じmHSPCを対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、プラセボ＋ADTとDaro＋ADTを比較するデザインとなっている。主要評価項目は中央判定のrPFSであった。Daro＋ADT群とプラセボ＋ADT群に2：1にランダム化され、それぞれ446例と223例が登録され、アジア人（日本は含まれず、中国とインドが主体）は両群に約30％含まれていた。腫瘍量はHigh-volumeが約70％、de-novo転移の症例が71～75％であり、バランスのとれた患者背景であった。rPFS中央値は、Daro＋ADT群で「到達せず」、プラセボ＋ADT群で25.0ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。サブグループ解析では、High-volume/Low-volumeでのHRはそれぞれ0.60（95％CI：0.44～0.80）/0.30（95％CI：0.15～0.60）であり、点推定値はLow volumeで小さい結果となった。有害事象は、明らかに併用療法で増強するものは認められなかった。これらの結果から、Saad氏は、DTXを使用しないDaro＋ADTもmHSPCの標準治療の1つであると結論付けた。ARANOTE試験は日本が含まれなかった試験ではあるが、日本のダロルタミドの保険適用も変更されることを期待したい。とはいえ、High-volume症例にはDaro＋DTX＋ADTとすべきかDaro＋ADTでよいのか、回答可能な臨床試験は行われておらず、日常診療には解決しない疑問が残っている。

　転移のある未治療の大腸がん患者には、年齢や遺伝子変異の有無などに応じて多様な併用療法が使われており、最適な個別化が課題となっている。WJOG9216G/RECAST試験は同患者を対象に、現在は2次治療以降で使われている分子標的薬ラムシルマブを1次治療として用い、併用療法としてFOLFIRIとFOLFOXIRIを比較した国内ランダム化第II相試験である。すでに奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）が同等だったことが報告されているが、2024年9月13～17日に行われた欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において、静岡県立静岡がんセンターの山崎 健太郎氏が本試験の全生存期間（OS）のデータを発表した。・試験デザイン：第II相ランダム化比較試験・対象：手術不適、化学療法未治療の局所再発/転移大腸がん、PS 0～1・試験群：　アームA：ラムシルマブ＋FOLFIRI（イリノテカン、ロイコボリン、5-FU）、PDまたは許容できない毒性が出るまで2週ごと継続　アームB：導入療法としてラムシルマブ＋FOLFOXIRI（イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、5-FU）を8サイクル実施後、維持療法としてラムシルマブ＋5-FU＋ロイコボリン、PDまたは許容できない毒性が出るまで2週ごと継続・評価項目：［主要評価項目］ORR［副次評価項目］OS、PFS、8週時点でのETS（Early Tumor Shrinkage）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2017年6月～2020年9月に、122例が割り付けられた（アームA：59例、アームB：63例）。肝臓限局性病変（32％/19％）を除き、患者特性はバランスが取れていた。・追跡期間中央値はアームAが42.1ヵ月でアームBが40.4ヵ月、OS中央値はアームAが32.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.8～36.5）でアームBが28.2ヵ月（95％CI：21.9～31.2）、ハザード比[HR]1.58（95％CI：1.03～2.41、p＝0.003）と、アームBが劣る結果だった。・次治療として、R0切除（A/B群で19/11％）、放射線療法（12/16％）、化学療法（98/91％）が実施された。2次治療として化学療法を受けた患者は、アームAではFOLFOX＋ベバシズマブ（45％）が最多、アームBではFOLFIRI＋ラムシルマブ（26％）が最多だった。・アームA/Bを合わせたバイオマーカー解析では、治療後のIL-8値が中央値より高い患者は、低い患者と比較してOSが短かった（29.3ヵ月vs.31.6ヵ月、HR：0.60、p＝0.049）。また、治療前から2サイクル目にかけてヘパリン結合性上皮成長因子（HB-EGF）レベルが上昇した患者は、低下した患者と比較して全生存期間が長かった（34.3ヵ月vs.28.2ヵ月、HR：1.78、p＝0.024）。　山崎氏は「WJOG9216試験では、転移のある大腸がんに対する1次治療として、FOLFOXIRI＋ラムシルマブ併用療法は、FOLFIRI＋ラムシルマブ併用療法と比較して、OS、ORR、PFSの観点で優位性は示されなかった」と結論付けた。

　標的血管径を問わず新規の非複雑病変を有する患者において、薬剤コーティングバルーン（DCB）血管形成術とレスキューステント留置を併用する治療戦略は、計画された薬剤溶出性ステント（DES）留置と比較し、2年後のデバイス指向複合エンドポイント（DoCE）に関して非劣性を示さなかった。中国・第四軍医大学のChao Gao氏らREC-CAGEFREE I Investigatorsが、同国43施設で実施した医師主導の無作為化非盲検非劣性試験「REC-CAGEFREE I試験」の結果を報告した。新規冠動脈病変を有する患者に対するDCB血管形成術の長期的な影響はわかっていない。Lancet誌2024年9月14日号掲載の報告。2年時のDoCE（心血管死、標的血管心筋梗塞、標的病変再血行再建術）を比較　研究グループは、急性冠症候群または慢性冠症候群で経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を必要とする18歳以上の患者で、標的血管径を問わず新規の非複雑病変を有する患者を登録し、標的病変の前拡張が成功した患者を、パクリタキセルコーティングバルーンを用いたDCB血管形成術（レスキューステントオプション付き）群と第2世代のシロリムス溶出ステントを留置するDES群に、1対1の割合で無作為に割り付け、1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月および24ヵ月後に追跡評価した。　割り付けに関しては、患者および治験責任医師は盲検化されなかったが、独立した臨床事象判定委員会（CEC）の委員および解析を行った統計学者は盲検化された。　主要アウトカムは、ITT集団（無作為化されたすべての患者）における24ヵ月時のDoCE（心血管死、標的血管心筋梗塞、臨床的・生理学的に適応とされた標的病変再血行再建術）で、非劣性マージンは絶対群間リスク差の片側95％信頼区間（CI）上限が2.68％未満とした。安全性についても、ITT集団で評価した。DoCE発生率はDCB群6.4％、DES群3.4％、DCBの非劣性は認められず　2021年2月5日～2022年5月1日に2,902例が登録され、前拡張に成功した2,272例が無作為化された（ITT集団：DCB群1,133例［50％］、DES群1,139例［50％］）。DCB群の1,133例中106例（9.4％）は、DCBによる血管形成術が不十分でレスキューDESを受けた（ITT集団ではDCB群に含まれる）。　計2,272例の患者背景は、年齢中央値62歳（四分位範囲[IQR]：54～69）、男性1,574例（69.3％）、女性698例（30.7％）であった。　データカットオフ（2024年5月1日）時点で、追跡期間中央値は734日（IQR：731～739）であった。　24ヵ月時のDoCEは、DCB群で72例（6.4％）、DES群で38例（3.4％）に発生し、累積イベント発生率の群間リスク差は3.04％であった（片側95％CI：4.52［非劣性のp＝0.65］、両側95％CI：1.27～4.81［p＝0.0008］）。　インターベンション中の急性血管閉塞は、DCB群では発生しなかったが、DES群では1例（0.1％）に認められた。周術期心筋梗塞はDCB群で10例（0.9％）、DES群で9例（0.8％）発生した。　本試験は、現在、延長追跡試験が進行中である。

　内分泌療法を1ライン以上受けた、ホルモン受容体（HR）陽性かつHER2低発現またはHER2超低発現の転移を有する乳がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は医師選択の化学療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、新たな安全性シグナルは確認されなかった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAditya Bardia氏らDESTINY-Breast06 Trial Investigatorsが多施設共同無作為化非盲検第III相試験「DESTINY-Breast06試験」の結果を報告した。内分泌療法後の進行に対し、従来の化学療法の有効性は限定的となっている。T-DXdは、化学療法歴のあるHER2低発現の転移を有する乳がんに対する有効性が示されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。主要評価項目はHER2低発現集団におけるPFS　研究グループは、324施設において、HR陽性かつHER2低発現またはHER2超低発現の転移を有する乳がんに対する内分泌療法で、病勢進行が認められた成人患者をT-DXd群または医師選択の化学療法群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　被験者の適格基準は、進行または転移乳がんに対する化学療法歴がなく、2ライン以上の内分泌療法で病勢進行が認められた患者、術後補助内分泌療法の開始から24ヵ月以内に病勢進行した患者、または内分泌療法とCDK4/6阻害薬による1次治療の開始から6ヵ月以内に病勢進行が認められた患者であった。　HER2低発現は、免疫組織化学染色（IHC）で1+または2+、in situハイブリダイゼーション（ISH）陰性と定義し、HER2超低発現は膜染色を伴うIHC 0（＞0および＜1+）と定義した。　主要評価項目は、HER2低発現集団における盲検下独立中央判定（BICR）によるRECIST 1.1に基づくPFS、副次評価項目はBICRによるITT集団（無作為化されたすべての患者、すなわちHER2低発現およびHER2超低発現集団）におけるPFS、ならびにHER2低発現集団およびITT集団における全生存期間（OS）、安全性などであった。HER2低発現集団におけるPFS中央値はT-DXd群13.2ヵ月、化学療法群8.1ヵ月　2020年8月20日～2024年3月18日の間に、計866例がT-DXd群（436例）および化学療法群（430例）に割り付けられた。化学療法群では、カペシタビンが59.8％、nab-パクリタキセルが24.4％、パクリタキセルが15.8％であった。HER2低発現集団は713例、HER2超低発現集団は153例であった。　HER2低発現集団において、PFS中央値はT-DXd群13.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.4～15.2）、化学療法群8.1ヵ月（7.0～9.0）であり、T-DXd群が有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比：0.62、95％CI：0.51～0.74、p＜0.001）。この結果は、ITT集団、ならびにHER2超低発現集団においても一致していた。　OSについては、データが未成熟であった。　Grade3以上の有害事象は、T-DXd群で52.8％、化学療法群で44.4％に発現した。間質性肺疾患または肺炎は、それぞれ49例（11.3％、3例はGrade5）、1例（0.2％、Grade2）に認められた。

　肛門管扁平上皮がん（SCAC）は、肛門がんの主要なリスク因子であるHPVウイルス感染の増加などを背景に、患者が増加傾向にある。新たな抗PD-1抗体であるretifanlimab単剤療法は、化学療法で進行したSCAC患者において抗腫瘍活性を示すことが報告されている1）。未治療の進行SCAC患者を対象に、retifanlimabの標準化学療法への追加投与を評価するPOD1UM-303試験が行われ、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）Presidential Symposiumで、英国・Royal Marsden HospitalのSheela Rao氏が初回解析結果を発表した。・試験デザイン：第III相二重盲検比較試験・対象：手術不適、化学療法未治療の局所再発/転移SCAC患者・試験群：retifanlimab 500mgを4週ごと（最長1年）＋標準化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル、6サイクル）・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋標準化学療法、PD後のクロスオーバー可・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2020年11月～2023年7月に308例（試験群154例、プラセボ群154例）が登録された。年齢中央値は62（SD 29～86）歳、72％が女性、87％が白人、4％がHIV陽性、36％が肝転移あり、90％がPD-L1≧1だった。・PFS中央値は、試験群9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.5～11.3）に対し、プラセボ群は7.4ヵ月（95％CI：7.1～7.7）で、試験群が有意に良好な結果だった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.47～0.84、p＝0.0006)。・OSは未成熟であるものの、試験群29.2ヵ月に対しプラセボ群23.0ヵ月と、試験群で改善傾向が認められた。クロスオーバー群のOSはプラセボ群とほぼ変わらない結果だった。・ORRは試験群55.8％に対してプラセボ群44.2％、DOR中央値は14.0ヵ月と7.2ヵ月だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は試験群83.1％、プラセボ群75.0％に発生した。うちGrade5はそれぞれ2.6％（4例）、0.7％（1例）だった。Grade3以上で多かったものは好中球減少症（35.1％と29.6％）、貧血（19.5％と20.4％）などだった。　Rao氏は「本試験は転移SCACにおける最大規模のランダム化試験であり、標準化学療法に比べてretifanlimab併用の有効性を示した。安全性シグナルもこれまでの免疫チェックポイント阻害薬の併用療法と一致していた。retifanlimabと化学療法の併用は、進行SCAC患者の新たな標準治療となる可能性がある」とまとめた。　ディスカッサントを務めたドイツ・シャリテー病院のDominik P. Modest氏は「retifanlimab群におけるPFSのハザード比は非常に良好で、しかも早い段階から効果が出ているのが印象的な結果だ。一方、クロスオーバー群はretifanlimabのベネフィットを受けておらず、投与が遅いと効果が出ない可能性もある。本試験のOSや、ニボルマブの化学療法への上乗せ効果を検討したEA2176試験などの結果を見て、さらに検証する必要があるだろう」とした。　retifanlimabは米国・インサイトが開発したPD-1阻害薬で、米国では再発性局所進行メルケル細胞がんに対して承認されている。また、今回のPOD1UM-30試験には日本の施設も参加している。

　転移を有するホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対して、ダロルタミド＋アンドロゲン遮断療法（ADT）の併用療法が、プラセボ＋ADTと比較して画像上の無増悪生存期間（rPFS）の有意な改善を示した。カナダ・モントリオール大学のFred Saad氏が、国際共同第III相ARANOTE試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。同患者に対しては、第III相ARASENS試験において、ダロルタミドをADT＋ドセタキセルに加えた併用療法が、ADT＋ドセタキセルと比較して全生存期間（OS）を有意に改善している。・対象： mHSPC患者（ECOG PS 0～2）・試験群（ダロルタミド＋ADT群）：ダロルタミド（1日2回、600mg）＋ADT　446例・対照群（プラセボ＋ADT群）：プラセボ＋ADT　223例・評価項目：［主要評価項目］中央判定によるrPFS［副次評価項目］OS、次の抗がん剤治療開始までの期間、mCRPCまでの期間、前立腺特異抗原（PSA）増悪までの期間、PSA不検出率（＜0.2ng/mL）、疼痛増悪までの期間（BPI-SF）、安全性・層別化因子：内臓転移、局所療法の有無　主な結果は以下のとおり。・ベースライン特性は両群でおおむね一致しており、年齢中央値はともに70歳、アジア人がダロルタミド＋ADT群32.3％ vs.プラセボ＋ADT群29.1％、PSA中央値が21.4ng/mL vs. 21.2ng/mL、初回診断時に転移あり（de novo）が71.1％ vs.75.3％、CHAARTED試験の高腫瘍量に該当したのが70.6％ vs.70.4％、内臓転移ありが11.9％ vs.12.1％、局所療法歴ありがともに17.9％であった。・2024年6月7日のデータカットオフ時点におけるrPFS中央値は、ダロルタミド＋ADT群未到達 vs.プラセボ＋ADT群25.0ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。・rPFSのサブグループ解析の結果、すべてのサブグループでダロルタミド＋ADT群における一貫したベネフィットがみられた。・副次評価項目についても、すべての項目でダロルタミド＋ADT群で優位な傾向がみられ、層別HRはOSが0.81（95％CI：0.59～1.12）、次の抗がん剤治療開始までの期間が0.40（0.29～0.56）、mCRPCまでの期間が0.40（0.32～0.51）、PSA増悪までの期間が0.31（0.23～0.41）、疼痛増悪までの期間が0.72（0.54～0.96）であった（OSのデータは未成熟）。・治療中に発現した有害事象（TEAE）の発生状況は同様であり、Grade3/4はダロルタミド＋ADT群30.8％ vs.プラセボ＋ADT群30.3％、Grade5は4.7％ vs.5.4％で発生した。・治療期間中央値はダロルタミド＋ADT群24.2ヵ月 vs.プラセボ＋ADT群17.3ヵ月であった。試験薬の中止につながるTEAEは、6.1％ vs.9.0％で発生した。　Saad氏は、ドセタキセルを使用しないダロルタミド＋ADT併用療法が、mHSPC患者の治療選択肢の1つとなるだろうと結論付けている。ディスカッサントを務めたオランダ・Radboud University Medical CenterのNiven Mehra氏は、本試験の対象とならなかった機能的に脆弱な集団における有効性についてのデータも求められるとし、ドセタキセルやアビラテロン、エンザルタミドに適応のなかった集団における本療法の有効性を評価する、進行中のPEACE-6試験の結果に注目したいとコメントした。

　高リスク早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法による術前補助療法およびペムブロリズマブ単独による術後補助療法は、術前化学療法単独と比較して、全生存期間（OS）を有意に延長した。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らKEYNOTE-522 Investigatorsが、21ヵ国181施設で実施された国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「KEYNOTE-522試験」の結果を報告した。KEYNOTE-522試験では、プラチナ製剤を含む化学療法にペムブロリズマブを追加することで、病理学的完全奏効（pCR）率と無イベント生存期間（EFS）が有意に改善することが示されており、今回はOSについての最終結果が報告された。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。術前・術後ペムブロリズマブ併用の有効性をプラセボ併用と比較　研究グループは、未治療の高リスク早期TNBC患者（T1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0～1）を、ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　術前補助療法として、ペムブロリズマブ＋化学療法群では、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル、その後ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごと4サイクル投与し、プラセボ＋化学療法群ではペムブロリズマブの代わりにプラセボを上記化学療法とともに投与した。　根治手術後は術後補助療法として、適応があれば放射線療法を行うとともに、それぞれペムブロリズマブまたはプラセボを3週ごと9サイクル投与した。　主要評価項目は、pCR率およびEFS、副次評価項目はOSで、ITT解析を行った。5年OS率は86.6％ vs.81.7％　2017年3月～2018年9月に計1,174例が無作為化された（ペムブロリズマブ＋化学療法群784例、プラセボ＋化学療法群390例）。　計画されていた今回の第7回中間解析（データカットオフ日：2024年3月22日）における追跡期間中央値は75.1ヵ月（範囲：65.9～84.0）で、死亡はペムブロリズマブ＋化学療法群で115例（14.7％）、プラセボ＋化学療法群で85例（21.8％）に認められた。　5年OS率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が86.6％（95％信頼区間[CI]：84.0～88.8）、プラセボ＋化学療法群は81.7％（95％CI：77.5～85.2）であり、ペムブロリズマブ＋化学療法群においてOSの有意な延長が認められた（p＝0.002、層別log-rank検定、有意水準α＝0.00503）。　有害事象については、これまでに報告されているペムブロリズマブおよび化学療法の安全性プロファイルと一致していた。

　StageIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、術前化学療法後のpCR率は良好な長期転帰と関連することが示され、同患者における術前化学療法の実施が裏付けられた。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのManon De Graaf氏が、1,000例以上のTNBC患者を対象としたレジストリ研究の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　本研究では、2012～22年に術前化学療法後に手術が施行されたcT1N0のTNBC患者をオランダがん登録のデータから特定し、pCR率と全生存期間（OS）との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・アントラサイクリンおよびタキサンベースの術前化学療法を受けた患者1,144例が特定された。・年齢中央値は50.0（22.0～77.0）歳、94.1％がcT1c腫瘍で、90.4％が乳管がんであった。41.3％がプラチナベースの術前化学療法を受け、24.7％が術後カペシタビン療法を受けていた。・全体のpCR達成率は57.3％（656例）であった。・多変量ロジスティック回帰分析の結果、若年（50歳未満vs.50歳以上、オッズ比[OR]：1.75、95％信頼区間[CI]：1.36～2.26）および腫瘍グレードの高さ（グレード3 vs.1または2、OR：2.07、95％CI：1.55～2.76）はpCR率の高さと関連し、小葉がんはpCR率の低さと関連していた（小葉がんvs.乳管がん、OR：0.18、95％CI：0.03～0.69）（いずれもp＜0.05）。・プラチナベースの術前化学療法は、pCR率の改善と有意な関連はみられなかった（プラチナベースの術前化学療法ありvs.なし、57.6％ vs.57.1％、OR：1.02、95％CI：0.80～1.29、p＝0.9）。・4年時OSは、pCR達成群で98％ vs.残存病変群で93％となり、pCR達成群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.29、95％CI：0.15～0.36、log-rank検定のp＜0.001）。・残存病変群における術後カペシタビン療法の有無によるOSへの影響をみると、4年時OSはカペシタビン群93％ vs.術後化学療法なし群91％であった（HR：0.65、95％CI：0.31～1.39、log-rank検定のp＝0.3）。　Graaf氏は、StageIのTNBC患者のうち術前化学療法が必要な患者を決めるため、またTILsや免疫関連遺伝子シグネチャ―などの予測バイオマーカーを評価するために、さらなる研究が必要と結んでいる。

　新規ホルモン療法による1回の治療歴があり、転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対し、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ併用療法は、2剤目の新規ホルモン療法と比較して全生存期間（OS）について良好な傾向がみられたものの（ハザード比[HR]：0.89）、統計学的有意差は確認されなかった。米国・ユタ大学のNeeraj Agarwal氏が、日本を含む国際共同第III相CONTACT-02試験のOS最終解析結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　本試験については、主要評価項目の1つである無増悪生存期間（PFS）について、2剤目の新規ホルモン療法群と比較してカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で有意に延長したことがすでに報告されている（HR：0.65、95％信頼区間[CI]：0.50～0.84、p＝0.0007）。・対象：1剤の新規ホルモン療法後に進行した、測定可能な骨盤外の軟部組織転移を有するmCRPC患者（≧18歳、ECOG PS 0～1、mCRPCに対するドセタキセルの使用は許容）　・試験群（カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群）：カボザンチニブ（1日1回、40mg）＋アテゾリズマブ（3週ごと、1,200mg）　289例・対照群（2剤目の新規ホルモン療法群）：アビラテロン（1日1回、100mg）＋prednisone（1日2回、5mg）またはエンザルタミド（1日1回、160mg）　286例・評価項目：［主要評価項目］PFS ITT集団（無作為化された最初の400例）における盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、ITT集団におけるOS［副次評価項目］BICRによる奏効率（ORR）［その他の重要な評価項目］化学療法開始および症候性骨関連事象発生までの期間、QOL、安全性など・層別化因子：肝転移の有無、mCRPCに対するドセタキセル使用の有無など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点における患者背景は両群でバランスがとれており、年齢中央値はともに71歳、アジア太平洋地域の症例は約20％ずつ含まれ、骨転移はカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群79％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群76％、内臓転移は38％ vs.41％、肝転移はともに23％に認められた。1剤目の新規ホルモン療法の治療期間中央値は12.4ヵ月vs.11.9ヵ月であった。・追跡期間中央値24.0ヵ月におけるOS中央値は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群14.8ヵ月vs.2剤目の新規ホルモン療法群15.0ヵ月で、統計学的有意差はみられなかった（HR：0.89、95％CI：0.72～1.10、p＝0.30）。・OSのサブグループ解析の結果、肝転移あり（HR：0.68、95％CI：0.47～1.00、p＝0.051）および骨転移ありの症例（HR：0.79、95％CI：0.63～1.00、p＝0.046）において、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で良好な傾向がみられた。・化学療法開始までの期間はカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群19.6ヵ月vs.2剤目の新規ホルモン療法群10.4ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.45～0.77）、EORTC QLQ-C30スコア低下までの期間は4.1ヵ月vs.4.2ヵ月（HR：1.19、95％CI：0.94～1.51）、症候性骨関連事象発生までの期間は24.0ヵ月vs.17.3ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.44～1.20）であった。・Grade3以上のTEAE（治療中に発現した有害事象）は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群56％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群26％で発現した。カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で多くみられたのは、高血圧（8％）、貧血（8％）、疲労（6％）、下痢（5％）であった。・治療関連有害事象（TRAE）によりすべての治療が中止となったのは、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群5％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群2％であった。・次治療として全身療法を受けた症例は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群132例 vs.2剤目の新規ホルモン療法群149例で、化学療法が74％ vs.87％、新規ホルモン療法が33％ vs.5％であった。　ディスカッサントを務めた米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRana McKay氏は、同試験はOSに有意差はみられなかったものの、PFSにおけるベネフィットが確認されたポジティブ試験とし、とくに肝転移を有する患者への治療はアンメットニーズとなっており、新しい治療法が必要とされているとコメントした。

　予後不良の関連因子を有する、悪性度の高いホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2-）進行乳がんに対する1次治療として、アベマシクリブと内分泌療法（ET）の併用は、化学療法に続いて同併用療法を実施する場合と比較して早期の奏効率（ORR）が高いことが示された。スペイン・Hospital San Juan de Dios de CordobaのJuan De la Haba Rodriguez氏は、非盲検無作為化多施設共同非劣性試験である第II相ABIGAIL試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。・対象：高悪性度の基準（術後ET完了時の再発またはアロマターゼ阻害薬ベースのレジメン終了から36ヵ月以内、内臓転移、グレード3またはPgR陰性、LDH＞1.5ULN）を1つ以上満たすHR+/HER2-進行乳がん患者（進行がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～1）　・試験群：アベマシクリブ（28日サイクルで1日2回、150mg）＋レトロゾール（1日1回、2.5mg）またはフルベストラント（1、15、29日目、その後は月1回、500mg）　80例・対照群：パクリタキセル（28日サイクルで1、8、15日目、90mg/m2）を12週→アベマシクリブ＋レトロゾールまたはフルベストラント　82例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による12週時点でのORR［副次評価項目］全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点での患者背景は両群でバランスがとれており、年齢中央値が試験群57歳vs.対照群60歳、ECOG PS 0が65％ vs.64.3％、閉経後が68.7％ vs.75.6％であった。・12週時点でのORRは試験群58.8％ vs.対照群40.2％（オッズ比：2.11、95％信頼区間：1.13～3.96、p＝0.0193）で、主要評価項目は達成された。・12週時点で、完全奏効（CR）はともに0％、部分奏効（PR）は試験群58.8％ vs.対照群40.2％、安定（SD）は30.0％ vs.45.2％、進行（PD）は1.2％ vs.8.5％であった。・12週時点での試験治療下における有害事象（TEAE）は、両群でそれぞれ予測されたものであり、下痢（試験群68％ vs.対照群23％）を除き、試験群でより良好または同等であった。　同試験は現在も進行中で、PFSを含むその他の副次評価項目や長期の有効性が評価される予定となっている。

　切除不能な局所進行または転移を有する未治療のトリプルネガティブ（TN）乳がん患者を対象に、1次治療としてのカピバセルチブ＋パクリタキセル併用療法の有効性および安全性を、プラセボ＋パクリタキセルと比較した第III相CAPItello-290試験の結果、全生存期間（OS）は有意に改善しなかったものの、無増悪生存期間（PFS）の改善は認められたことを、米国・UT Southwestern Medical CenterのHeather L. McArthur氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。・試験デザイン：第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験・対象：切除不能な局所進行または転移を有し、全身療法を受けていないTN乳がん患者。6ヵ月以内（タキサン系の場合は12ヵ月以内）の術前・術後化学療法歴がある患者は除外された。・試験群（カピバセルチブ群）：カピバセルチブ 400mgを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　404例・対照群（プラセボ群）：プラセボを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　408例・評価項目：［主要評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を有する患者集団におけるOS［主要副次評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する患者集団におけるPFS、安全性・層別化因子：内臓転移の有無、術前または術後化学療法歴の有無、地域・データカットオフ：2024年3月18日　主な結果は以下のとおり。・2019年7月～2022年2月に812例がランダム化された。・年齢中央値はカピバセルチブ群が54.0（範囲：26～85）歳、プラセボ群が53.0（範囲：25～87）歳、閉経後が65.1％および64.2％、内臓転移ありが70.3％および69.6％、de novoが39.9％および41.2％、術前または術後化学療法歴があったのは両群とも50.0％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を認めたのは、カピバセルチブ群30.７％（124例）、プラセボ群30.6％（125例）であった。・全患者集団におけるOS中央値は、カピバセルチブ群17.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.6～20.3）、プラセボ群18.0ヵ月（95％CI：15.3～20.3）であった（ハザード比[HR]：0.92［95％CI：0.78～1.08］、p＝0.3239）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるOSは、カピバセルチブ群20.4ヵ月（95％CI：15.7～23.4）、プラセボ群20.4ヵ月（95％CI：14.6～26.9）であった（HR：1.05［95％CI：0.77～1.43］、p＝0.7602）。・全患者集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群5.6ヵ月（95％CI：5.4～7.1）、プラセボ群5.1ヵ月（95％CI：3.9～5.4）であった（HR：0.72［95％CI：0.61～0.84］）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群7.5ヵ月（95％CI：5.6～9.3）、プラセボ群5.6ヵ月（95％CI：5.3～5.7）であった（HR：0.70［95％CI：0.52～0.95］）。・全患者集団における奏効率（ORR）は、カピバセルチブ群50.1％、プラセボ群37.6％であった（オッズ比[OR]：1.68［95％CI：1.27～2.23］）。完全奏効（CR）は2.2％および1.2％、部分奏効（PR）は47.9％および36.3％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるORRは、カピバセルチブ群54.1％、プラセボ群41.9％であった（OR：1.63［95％CI：0.99～2.72］）。CRは2.5％および1.6％、PRは51.6％および40.3％であった。・全患者集団における有害事象は、カピバセルチブ群98.0％（うちGrade3以上が58.0％）、プラセボ群95.1％（うちGrade3以上が38.8％）に発現した。新たな安全シグナルは認められなかった。

　何らかの前治療歴を有する局所進行または転移を有する胸腺腫患者において、ステロイドが抗腫瘍効果を示す可能性が示された。新潟大学の田中 知宏氏らがRespiratory Investigation誌2024年7月4日号で報告した。　国立がん研究センターにおいて、2010年1月～2021年3月にステロイド単剤（プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）による治療を受けた局所進行または転移を有する胸腺腫患者13例を対象として、後ろ向き研究を実施した。評価項目は、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）などとした。　主な結果は以下のとおり。・胸腺腫のWHO分類の内訳はABが3例（23％）、B1が1例（8％）、B2が5例（38％）、B3が4例（31％）であった。・対象患者は、手術、放射線療法、化学療法のうち、少なくとも1つ以上の治療歴があった。・ステロイドの初期用量は、プレドニゾロン換算で0.9mg/kg/日（範囲：0.4～1.1）であった。・ORRは53.8％（7/13例）で、SDは38.5％（5/13例）であった。・奏効までの期間の中央値は21日（範囲：6～88）であった。・PFS中央値は5.7ヵ月（95%信頼区間[CI]：1.5～9.6）であった・OS中央値は25.3ヵ月（95％CI：7.1～推定不能）であった。・WHO分類B3の患者は良好な治療反応を示す傾向にあった（ORR：75％、PFS中央値：10.6ヵ月、OS中央値：45.0ヵ月）。　本研究結果について、著者らは「局所進行または転移を有する胸腺腫患者において、ステロイド単剤が抗腫瘍効果を示した。先行研究において、アントラサイクリンを含む化学療法でのORRは59.0％、カルボプラチン＋パクリタキセルでのORRは42.9％、ペメトレキセド単剤でのORRは26.0％であったことが報告されており、ステロイド単剤は化学療法と同等の効果を示すことが示唆される。ステロイドによる治療は、手術や放射線療法、化学療法に失敗した患者にとって、有望な治療選択肢の1つになると考えられる。今後の研究では、最適な初期用量や治療期間の確立が必要である」と考察した。

　進行子宮体がんに対してデュルバルマブを含む治療と標準化学療法を比較する第III相試験DUO-Eの日本人サブセット解析が、第66回日本婦人科腫瘍学会学術大会で久留米大学の西尾 真氏により発表された。　DUO-E試験では、進行再発子宮体がん1次治療のITT集団において、化学療法・デュルバルマブ併用＋デュルバルマブ維持療法群および、同併用＋デュルバルマブ・オラパリブ維持療法群共に、化学療法と比べ無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が報告されている。対化学療法群におけるハザード比（HR）はそれぞれ0.71（95％信頼区間[CI]：0.57〜0.89、p＝0.003）、0.55（95％CI：0.43〜0.69、p＜0.0001）であった。・対象：未治療の進行StageIII/IV（FIGO2009）または再発子宮体がん・試験群1： 化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）＋デュルバルマブ→デュルバルマブ（TC＋D群）・試験群2：TC＋デュルバルマブ→デュルバルマブ＋オラパリブ（TC＋D＋O群）・対照群：TC→プラセボ（TC群）・評価項目：［主要評価項目］治験責任医判定によるPFS（TC＋D群vs.TC群、TC＋D＋O群vs.TC群）［副次評価項目］全生存期間、安全性など　主な結果は以下のとおり。・日本人サブセットは88例（TC群32例、TC＋D群30例、TC＋D＋O群26例）であった。・日本人サブセットはITT集団に比べPS良好例、初発例、StageIV例が多く、放射線治療歴が少なかった。・日本人患者のPFS中央値はTC群9.5ヵ月、TC＋D群9.9ヵ月（対TC群HR：0.61、95％CI：0.32〜1.12）、TC＋D＋O群15.1ヵ月（対TC群HR：0.44、95％CI：0.22〜0.85）で、ITT集団と一貫した傾向であった。・安全性プロファイルはITT集団と一貫していた。・Grade3以上の有害事象発現はTC群の19.0％、TC＋D群の10.0％、TC＋D＋O群の45.0％であった。　DUO-E試験の結果から、日本人の子宮体がんにおいて、化学療法＋デュルバルマブおよびその後のデュルバルマブ±オラパリブが新たな治療選択肢となり得る、と西尾氏は述べた。

　日本の臨床現場における食道扁平上皮がんは、発見される時期により予後が大きく異なる疾患である。内視鏡検査によりStage0やIの早期段階で発見されると、外科的手術や化学放射線治療ではなく侵襲の少ない内視鏡的切除により完治する可能性が高い疾患であるが、一方、StageII以上の進行がんになると、化学療法や放射線療法および外科的手術を含む集学的治療を行っても予後が悪い疾患となる。したがって、進行がんの予後に関しては外科的手術に先立つ術前治療の有効性が重要となっている。　今回、術前治療としてわが国の標準治療である2剤併用化学療法（A群、CF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン）と欧米における標準治療である2剤併用化学療法＋放射線療法（B群、CF＋RT療法）およびC群として3剤併用化学療法（DCF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン＋ドセタキセル）を加えた3群の有用性と安全性を比較検証するオープンラベルの多施設共同臨床試験（RCT）が施行された結果、C群の3年生存率がA群やB群と比較して統計学的に有意に延長することが2024年6月のLancet誌に掲載された。なお、3年後に生存している患者の割合は、A群が62.6％、B群が68.3％に対して、C群が72.1％であった。　本研究の対象患者はStageIII、すなわち、がんが食道外に進展してリンパ節に転移を認める場合や周囲臓器に進展しているが転移を認めない症例であり、最近の疫学調査によると現在の5年生存率35％程度の改善が期待できる。この結果、進行食道扁平上皮がんに対する術前補助治療に関するガイドラインにおいて、標準治療とされている2剤併用化学療法＋放射線治療に代わって3剤併用療法が新たな標準治療となるものと思われる。　今回の臨床研究は国立がん研究センター（NCC）のJCOGが主導して行われたものであるが、世界の食道がん診療ガイドラインに影響を与える大きなインパクトを有するものであり、がん治療に関して免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法や臓器温存療法の分野においても、わが国からのさらなるエビデンスの創出が期待できる。　さいごに、本研究をはじめとしてがんに対する臨床試験の対象症例は20歳から75歳の患者に限定されているが、高齢化が著しい実臨床からみると75歳以上の高齢者を含めた検討が必要と思われる。

　転移を有するホルモン療法未治療前立腺がん（mHNPC）に対しては、アンドロゲン除去療法（ADT）＋アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）やADT＋ドセタキセル併用療法が登場し標準治療となっているが、日本の実臨床では従来のホルモン療法が依然として使われるケースも多い。高リスクmHNPCに対する日本での治療実態と臨床転帰を明らかにすることを目的に、多施設共同の前向き観察研究（J-ROCK試験）が実施され、3年時の第2回中間解析結果がEuropean Urology Oncology誌2024年6月号に報告された。本論文の筆頭著者である三宅 秀明氏（神戸大学大学院医学研究科腎泌尿器科学分野）に、今回の結果を踏まえたmHNPCの治療選択の考え方について話を聞いた。ADT単独またはCABが38％、ADT＋ARSIまたはドセタキセルが62％　J-ROCK試験は、日本国内の77施設で2019年5月1日以降に診断された、20歳以上の高リスク（Gleasonスコア≧8/≧3個の骨病変/内臓転移の3つのうち2つ以上を有する）mHNPC患者が対象。ADT単独またはCAB療法を受けた患者をコホート1、ADT＋ARSI（アビラテロン＋プレドニゾロン［AAP］/エンザルタミド/アパルタミド）またはADT＋ドセタキセルによる治療を受けた患者をコホート2として、前立腺特異抗原（PSA）反応性、無増悪生存期間（PFS）、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）までの期間、全生存期間（OS）、安全性などが評価された。　974例が登録され、コホート1が38.1％、コホート2が61.9％を占めた。この実臨床での使用状況について三宅氏は、「日本の状況として想定していたよりはコホート2が多い印象を受けた。ただし本試験の参加施設は大学病院や地域の基幹施設が中心で、日本全体を反映しているものとは必ずしも言えないことに注意が必要」と話す。コホート1ではCAB療法（250/371例、67.4％）が多く、コホート2ではADT＋AAP（358/603例、59.4％）が最も多い結果となったが、コホート2の薬剤選択には承認時期が影響している可能性が考えられる。　コホート1とコホート2のベースラインの患者特性はそれぞれ、年齢中央値：75.0歳vs.72.0歳、PSA中央値：284.5ng/mL vs.358.1ng/mL、骨転移数：8.0 vs.10.0、Gleasonスコア8：39.4％ vs.35.7％、9：52.3％ vs.49.9％、10：7.3％ vs.12.4％であり、年齢とGleasonスコアを除いて差はみられなかった。背景として、年齢が高い場合は副作用などを考慮して従来のホルモン剤、リスクが高い場合は新規ホルモン剤や抗がん剤との併用という選択がなされていることが想定される。三宅氏はリスクによる薬剤選択について、「昨年改訂された前立腺癌診療ガイドラインでは、リスクによらず原則としてARSIを初回から用いることが推奨された。超高齢、PS不良、経済的な事情で新規薬剤を希望しないというケースは考慮すべきだが、エビデンスからも初回からのARSIが推奨されている」とした。PFS、CRPCまでの期間、OS、PSA低下率はいずれもコホート2で良好　追跡期間中央値22.7ヵ月時点におけるPFS中央値は19.3ヵ月vs.34.3ヵ月（調整ハザード比[HR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.31～0.55）、CRPCまでの期間は15.7ヵ月vs.NE（調整HR：0.28、95％CI：0.23～0.36）、OSはNE vs.NE（調整HR：0.54、95％CI：0.35～0.82）といずれもコホート2で良好であった。　コホート治療開始後3ヵ月の時点で、PSA低下率90％以上の患者の割合は69.3％ vs.87.6％、50％以上の患者の割合は83.6％ vs.91.4％、PSA0.2ng/mL以下の達成者の割合は8.6％ vs.28.5％、0.1ng/mL以下の達成者の割合は4.3％ vs.20.4％とコホート2で良好であった。　三宅氏はこれらの結果について、少なくとも高リスク症例においては、従来のホルモン剤と比較して新規薬剤を使用することで予後を改善できることが日本のリアルワールドデータでも示されたとし、OSについても良好な傾向がみられており、今後の長期解析結果に注目していきたいとした。　なお、レジメン別にPSA低下率をみると、ADT＋アパルタミドが他のARSIやドセタキセルと比較して良好な傾向を示している。三宅氏は、この結果が予後の延長につながっていくのかどうかについても、注視していきたいと話した。　安全性については、特筆すべき副作用（ADRSI）はコホート1で1.3％、コホート2で15.1％に認められ、最も多いADRSIは皮疹であり、ALT上昇、AST上昇が続いた。Grade3以上のADRSIはコホート1では認められなかったのに対し、コホート2では2.2%で発生した。有害事象による治療中止は、コホート1が4.3％、コホート2が13.9％、死亡例はそれぞれ1.9％と1.7％であった。　三宅氏は「有害事象が多いからという理由で新規薬剤の選択を躊躇する必要はまったくない」とし、有害事象による休薬や中止を含め予後が改善されたというデータが出ており、有害事象対策をより適切に・緻密に講じることで予後がより改善する可能性があることをポジティブに捉えていく必要があるのではないかと話した。どのARSIを使う？　コホート2の中でどの薬剤を使うかについては、「抗がん剤を初回から使うことには患者さんに抵抗感がある場合も多いので、基本的にはまずARSIから選択していくことが原則となるだろう」と三宅氏。ARSIの各薬剤については、「それぞれの特徴を頭に入れながら選択していく形となる」と話した。アビラテロンはステロイドの併用が必要であり、アパルタミドでは皮疹、エンザルタミドでは疲労の頻度が高いことに注意が必要となる。　臨床試験結果および高リスク症例対象ではあるが日本のリアルワールドデータのいずれにおいても、従来のホルモン剤による治療と比較してARSIは予後を改善することが示された。三宅氏は、「積極的に新規薬剤を導入しつつ、有害事象には十分に注意をするということが、患者さんの予後改善につながっていく」として、原則として初回からARSIの使用を検討していく重要性を述べた。

　進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

　再発子宮頸がんの2次または3次治療において、化学療法と比較してtisotumab vedotin（組織因子を標的とするモノクローナル抗体と微小管阻害薬モノメチルアウリスタチンEの抗体薬物複合体）は、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、新たな安全性シグナルの発現はないことが、ベルギー・Universitaire Ziekenhuizen LeuvenのIgnace Vergote氏らが実施した「innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年7月4日号で報告された。27ヵ国168施設の無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む27ヵ国168施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、前治療後に病勢が進行した再発子宮頸がん患者におけるtisotumab vedotinの有効性と安全性の評価を目的に行われた（GenmabとSeagenの助成を受けた）。　再発または転移を有する子宮頸がんと診断され、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusのスコアが0または1の患者502例（年齢中央値50歳［範囲：26～80］、前治療ライン数は1が61.4％、2が38.4％）を登録した。　tisotumab vedotin単剤（2.0mg/kg体重、3週ごと）の静脈内投与を受ける群に253例、担当医が選択した化学療法（トポテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセドのいずれか）を受ける群に249例を無作為に割り付けた。奏効率も有意に優れる　前治療薬として、全体の63.9％がベバシズマブの投与を、27.5％が抗PD-1または抗PD-L1抗体製剤の投与を受けていた。　主要評価項目であるOS中央値は、化学療法群が9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.9～10.7）であったのに対し、tisotumab vedotin群は11.5ヵ月（9.8～14.9）と有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.54～0.89、両側p＝0.004）。　12ヵ月時のOS率は、tisotumab vedotin群が48.7％（95％CI：41.0～55.8）、化学療法群は35.3％（28.0～42.7）であった。　PFS中央値は、化学療法群が2.9ヵ月（95％CI：2.6～3.1）であったのに比べ、tisotumab vedotin群は4.2ヵ月（4.0～4.4）と有意に優れた（HR：0.67、95％CI：0.54～0.82、両側p＜0.001）。　また、確定された奏効の割合は、化学療法群の5.2％と比較して、tisotumab vedotin群は17.8％と有意に高率だった（オッズ比：4.0、95％CI：2.1～7.6、両側p＜0.001）。毒性による投与中止は14.8％　初回投与の1日目から最終投与後30日までに有害事象が1件以上発現した患者の割合は、tisotumab vedotin群が98.4％、化学療法群は99.2％であり、Grade3以上の有害事象は、それぞれ52.0％および62.3％で発現した。tisotumab vedotin群では、14.8％の患者が毒性により投与を中止した。　とくに注目すべき有害事象では、眼イベントがtisotumab vedotin群で52.8％、化学療法群で6.3％に発現し、このうちGrade3以上はそれぞれ4.0％および0％であった。また、末梢神経障害イベントはそれぞれ38.4％および4.2％、Grade3以上は5.6％および0.4％に、出血イベントは42.0％および14.2％、Grade3以上は2.4％および2.9％に発現した。　著者は、「これらのデータを総合すると、tisotumab vedotinは、再発子宮頸がん患者の治療において化学療法よりも優先される2次または3次治療の選択肢となる可能性が示唆される」としている。

レポーター紹介昨今、ASCOで老年腫瘍に関する重要な臨床研究の結果が発表されるようになった。高齢がん患者を対象とする臨床研究の枠組みとしては、（1）高齢がん患者を対象とした治療開発（特定の治療の有用性を検証）に関する臨床試験、（2）特定の因子、とくに高齢者機能評価が予後因子になるか否かを評価する臨床研究、（3）「高齢者機能評価＋脆弱性に対するサポート」の有用性を評価する臨床試験に大別されるだろう。ASCO2024では、それぞれの枠組みの中で、日常診療の参考になる臨床研究が多数発表されていた。その中から、興味深い研究を紹介する。転移性膵がんを患う「脆弱な」高齢者を対象としたランダム化比較試験（GIANT study： ＃40031））近年、高齢者という集団は不均一であり、暦年齢だけで治療方針を決めるべきではない、という認識が浸透しつつあるように思う。とくに欧州では、高齢者という集団を全身状態の良いほうから順番に、fit、vulnerable、frailに分類するという考え方が提唱されている。すなわち、“fit”は、積極的ながん治療の恩恵を受けられるような全身状態の良い患者、“frail”はベストサポーティブケアの適応となるような全身状態の悪い患者、“vulnerable”は、その中間に位置することが提唱されている2）。しかし、それぞれの分類の線引きは定まっておらず、がん種ごと、病態ごとに定義が異なっているのが現状である。米国のECOG-ACRINグループが実施したGIANT試験は、“vulnerable”な高齢者を独自に定義し、GEM＋nab-PTX vs.5FU/LV＋nal-IRIの有用性を比較したランダム化比較第II相試験である。70歳以上、転移性膵管腺がんを有する、ECOG-PS：0～2かつ高齢者機能評価（生活機能、併存症、認知機能、暦年齢、老年症候群［転倒、失禁］）の結果で“vulnerable”な高齢者と判断された患者が本試験に登録された（表1）。登録患者は、ゲムシタビン（1,000mg/m2）とナブパクリタキセル（125mg/m2）を14日ごとに投与するA群および5-フルオロウラシル（2,400mg/m2）、ロイコボリン（400mg/m2）、リポソームイリノテカン（50mg/m2）を14日ごとに投与するB群に無作為に割り付けられた。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象などであった。A群の生存期間中央値を7.7ヵ月、B群を10.7ヵ月（HR：0.72）、片側α：0.10、検出力80％とした場合、予定登録患者数は184例であった。本試験は想定よりも予後が悪すぎたため、第1回目の中間解析で無効中止となった。92施設から176例の患者が登録され、年齢中央値は両群とも77歳。登録はしたものの治療を開始できなかった患者はA群で10.2％、B群で14.8％、1～3コースしか治療ができなかった患者はA群で34.2％、B群で42.7％であった。全生存期間は、A群で4.7ヵ月、B群で4.4ヵ月（HR：1.12、0.76～1.66、p=0.72）であり、無増悪生存期間はA群3.0ヵ月、B群2.4ヵ月であった。Grade3以上の有害事象発生割合は、A群45.6％、B群58.7％であった。残念ながら早期中止となってしまったが、“vulnerable”な高齢者を対象として治療開発を試みた意欲的な試験である。高齢者機能評価を用いて高齢者を分類するという手法を用いた臨床試験は過去にも複数存在3）するが、このタイプの臨床試験では試験結果がnegativeになった場合、「試験治療が適切なのか」という問題以外にも、「そもそも高齢者機能評価を用いた分類方法が適切なのか」という問題がつきまとう。本試験の場合、両群で治療強度を弱め過ぎたのかもしれないという問題と、本試験で定義した“vulnerable”という分類方法が適切ではなかったのではないかという問題が生じる。治療が開始できなかった患者や治療期間が極端に短かった患者が多かったことを踏まえると、本試験で定義した“vulnerable”の大部分が本当は“frail”なのではないかという疑問を持ってしまう。患者の大多数は、認知機能障害（46％）、暦年齢が80歳以上（36％）、併存疾患（31.4％）により“vulnerable”と判断されており、これらの患者は、より慎重に化学療法を実施、またはベストサポーティブケアを提案してもよいのかもしれない。一方、サブグループ解析では、75歳以上と75歳未満の集団の生存曲線に大きな違いはなかったため、やはり暦年齢だけで治療方法を決めるのは避けるべきなのだろう。本試験は早期中止となり、また“vulnerable”な高齢者を定義することの難しさを改めて知ることになったが、このような意欲的な試験のデータが蓄積されていくことで、より適切な集団を設定することができ、その集団に適切な治療を提供できるようになると考えている。画像を拡大する日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析（NEJ041/CS-Lung001： ＃15024））“vulnerable”な高齢者をどう定義するのか、という議論は以前からある。生理的予備能が乏しい高齢者が全身化学療法などで重篤な有害事象が生じると全身状態が悪化することが予想されるため、重篤な有害事象が生じうる集団を“vulnerable”な高齢者とするという考え方もある。化学療法の毒性を予測するツールで有名なものとして、米国の高齢がん研究グループ（Cancer and Aging Research Group：CARG）が作成したChemo Toxicity Calculator（以下、CARGスコア）がある。CARGスコアは簡単な11項目（年齢、がんの種類、予定されている化学療法の投与量、予定されている化学療法の薬剤数、ヘモグロビン、クレアチニンクリアランス、聴力、転倒、服薬管理、身体活動、社会活動）を評価するだけでGrade3以上の有害事象の出現頻度を予測できるとされている5,6）。CARGスコアは米国では妥当性が検証されており、また正式な手順で翻訳されたCARGスコア日本語版があるため日本でも使用しやすいツールである（当該URLのlanguageをJapaneseにすれば日本語になる）7）。しかし、日本人での有用性が評価されていないこと、また分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬などは予測式を作成する際の対象集団に含まれていなかったことから、その使用には注意が必要であるとされていた。今回、日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析の中で、日本人におけるCARGスコアの有用性が評価された。NEJ041/CS-Lung001は、非小細胞肺がんを患う75歳以上の患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の患者満足度における有用性を評価したクラスターランダム化比較試験であり、主たる解析の結果はASCO2023で報告された。1,021例が登録され、そのうち911例がCARGスコアで評価された。CARGスコアは19点満点であり、0～5点を「低い」、6～9点を「中間」、10～19点を「高い」とした場合、米国のデータでは、それぞれのカテゴリーとGrade3以上の有害事象の発生割合に関連がみられたため、CARGスコアは重篤な有害事象を予測できるという結論に至ったが、今回の日本人データではそれらに関連がみられなかった。また、CARGスコアの対象外とされていた分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を受けている集団でもCARGスコアの有用性を評価したものの、いずれもCARGスコアのカテゴリーと重篤な有害事象に明らかな関連はみられなかった。欧米のKey opinion leaderが提唱しているツールをそのまま日本に流用することなく、日本人データで妥当性を検証し、日本人でのCARGスコアの有用性をきちんと否定するという重要な研究である。CARGスコアの日本語版はCARGのホームページに掲載してもらっているのだが、日本人でも毒性を予測できるか否かの評価がされていなかったため、研究目的以外でのCARGスコアの使用は推奨してこなかった。今回、副次的解析ではあるものの、日本人ではCARGスコアの有用性が示せなかったことは、臨床上重要である。ただし、欧米でもCARGスコアは絶対的なツールではない。実際、「全がん種」を対象として生まれたCARGスコアでは予測精度が低いという理由で、「乳がん」に特化した予測ツールCARG-BC（Breast Cancer）が作成されている8）。このように、それぞれのがん種、人種に特化した予測ツールが望まれており、今後、日本独自の毒性予測ツールが求められる。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』モデルの費用対効果分析（＃15099））欧米の老年腫瘍ガイドラインでは、高齢者機能評価（Geriatric Assessment：GA）を実施するのは当然であり、「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」、いわゆるGeriatric Assessment and Management （GAM）の実施までもが推奨されるようになった。これは、世界中で「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を検証するランダム化比較試験が公表されたためである。ただ、それぞれの試験におけるGAMの診療モデルはまったく異なるため、どの診療モデルが最適なのかはわかっていない。このため今回、GAMの有用性を検証したpivotal study 4試験のデータを基に、費用対効果分析が行われた（表2）。これらの試験のGAMモデルを概説すると、（1）The 5C試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる電話を用いてフォローアップするモデル」10）、（2）GAIN試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」11）、（3） GAP70+試験は「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」12）、（4）INTEGERATE試験は「適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル」13）である。本試験はカナダの研究者が実施したため、カナダの医療費をベースとして、さまざまなシナリオの下でそれぞれの試験における12ヵ月以内の、がん薬物療法に伴う費用、有害事象に伴う費用、入院/救急外来受診に伴う費用、GAM実施に伴う費用を推定し、質調整生存年（Quality-adjusted life years：QALY）当たりの医療費および増分純金銭便益（incremental monetary benefit、INMB）を計算した（INMB＝［λ*ΔQALY］-ΔCosts、閾値は50,000ドル）。患者当たりの平均QALYはGAM群で0.577～0.662、通常診療群（GAMを実施しない通常診療）で0.606～0.665、平均総費用は、GAM群で3万1,234～3万9,432ドル、通常診療群で2万9,261～4万1,756ドルであった。がん薬物療法の費用は総費用の46～66％を占めていた。INTEGERATE試験およびGAP70+試験では、INMBが3,975ドルおよび1,383ドルと正の値だったが、GAIN試験、The 5C試験では、INMBの値がそれぞれ－3,492ドル、－2,125ドルと負の値であった。INTEGERATE試験の診療モデル（適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル）は最も高価なモデルであったが、入院の減少（GAM群での入院/救急外来受診割合：26.6％、通常診療群：40.2％）により費用対効果が良好になったと考察されている。結果の解釈には慎重になる必要がある研究である。すなわち、12ヵ月のみのデータであること、カナダの医療費を基に計算されたものであること、入院/救急外来受診のしやすさは環境によって変わりうることなど、多くのlimitationがある。しかし、それぞれの診療モデルの一長一短は推察できるため、どの診療モデルが自施設に適していそうかの考察には使えると考えている。欧米の老年腫瘍ガイドラインがGAMを推奨しており、また日本老年医学会が発刊した『高齢者総合機能評価（CGA）に基づく診療・ケアガイドライン2024』でも悪性腫瘍を患う患者に高齢者総合機能評価（ほぼGAMと同じ意味）は推奨しているが、これらガイドラインはGAMを推奨しているにもかかわらず、具体的にどのようなモデルを用いればよいかは提示していない。日本では現状、がん治療に携わる老年科医が少ないため、「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」、すなわちGAP70+モデルが費用対効果の意味でも適しているのかもしれない。しかし、将来的には老年科医と協働して高齢がん患者の診療を進めてゆける環境がつくられることを祈っている。画像を拡大する参考1）Dotan E, et al. A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186.J Clin Oncol.2024;42:s4002）Ferrat E, et al. Performance of Four Frailty Classifications in Older Patients With Cancer: Prospective Elderly Cancer Patients Cohort Study. J Clin Oncol. 2017;35:766-777.3）Corre R, et al. Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol. 2016;34:1476-1483.4）Furuya N, et al. Geriatric assessment in older patients with non-small cell lung cancer: Insights from a cluster-randomized, phase III trial―ENSURE-GA study (NEJ041/CS-Lung001).J Clin Oncol.2024.42:s15025）Hurria A, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. 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