NHKが先頭に立って報道してきた美容医療のトラブル問題こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。最近気になっていることに電動キックボードがあります。東京の中心部の道路では、企業が貸し出すタイプ（シェアリングサービス）や個人所有の電動キックボードが増えており、素足むき出しの若者（とくに女子）などがヘルメットも被らずに疾走しています。学生時代からヘルメットにブーツでオートバイに乗ってきた私（最近では胸部ガードもしています）としては、危なっかしくて見ていられません。2023年7月の法改正では、個人所有、貸し出しにかかわらず、時速20km以下の電動キックボード（特定小型原付）は免許不要で、ヘルメットも努力義務となりました。いわゆる規制緩和ということでしょうが、交差点での直進・左折優先の常識も知らない輩が車道、歩道の区別なく走り回るというのはどうなんでしょう。おそらく、事故が多発して、再び何らかの規制がかかるのではないでしょうか。そもそもあの小さなタイヤ径だと、多少大きな石や障害物、段差にぶつかると簡単に転倒してしまいます。素足だと即、血だらけです。なお、個人的には子供を乗せて猛スピードで走る母親運転の電動ママチャリ（電動アシスト自転車）や、若者がしたり顔で無免許運転するペダル付き原動機付自転車が電動キックボード以上に恐いのですが、それについてはまた日を改めて。さて今回は、NHKが先頭に立って報道している美容医療のトラブル問題について書いてみたいと思います。こちらは公益法人制度改革という規制緩和によって、少々やっかいなことになっているようです。専門の医師などによる検討会を立ち上げ、適切な美容医療のあり方や対策を協議へ5月30日朝、NHKは「美容医療でトラブル増加 厚労省 検討会立ち上げ対策など協議へ」と題するニュースを放送、「脱毛や薄毛治療など自由診療で行われる美容医療をめぐって健康被害などの相談や契約上のトラブルが増加していることを受け、厚生労働省は専門家などによる検討会を立ち上げ、対策などを協議していくことになりました」と報じました。NHKニュースによれば、「保険診療の場合は、地方厚生局や診療報酬の審査支払機関による確認が行われているが、自由診療の場合、第三者が確認する制度がない」とのことです。自由診療であり、保険財政には直接影響が及ばない美容医療は、長年厚労省が放置してきた問題でもあります。NHKの報道が事実ならば、何らかの“規制”や“ガイドライン”導入などが行われるかもしれません。近年開設の多くの美容医療のクリニックが医療法人ではなく一般社団法人実は、NHKのこの報道には前段がありました。前日、5月29日の午後7時のニュースで、「一般社団法人のクリニック 都市部で増 医師『名義貸し』証言も」のニュースを放送、それに続く「クローズアップ現代」でも「追跡“自由診療ビジネス”の闇　相次ぐ美容・健康トラブルの深層」のタイトルで、その実態を詳細に報道しました。「厚労省 検討会立ち上げ」のニュースは、そうした一連の報道の最後に発信されたスクープだったわけです。5月29日のニュースと「クローズアップ現代」を観て驚いたのは、「国民生活センターによると美容医療をめぐるトラブルの相談件数は昨年度が5,833件で、5年前のおよそ2.9倍に増加」したという実態に加え、多くの美容医療のクリニックが医療法人ではなく、一般社団法人で開設されており、理事長は医師以外であるケースが少なくない、という事実です。「クローズアップ現代」では、取材班が東京23区や大阪市内の一般社団法人のクリニックを独自に調査した結果も報道していました。それによれば、「一般社団法人が運営するクリニックは298件、ほとんどがコロナ禍前後に設立され、6割以上が美容医療を行っている」とのことでした。管理者となる医師の「名義貸し」が疑われるケースもさらに、管理者となる医師（いわゆる院長）の「名義貸し」が疑われるケースもあるとのこと。大阪市内の美容クリニックの管理医師となっていた医師の「保健所の職員が来た時に1度だけクリニックに行ったが、それ以降は1度も出勤しておらず、“名義貸し”状態だった。管理医師をやっていたときは給料をもらっていた」というショッキングなコメントを紹介していました。つまり、医師以外、異業種のオーナーが医師にお金を払って院長の名義を貸してもらい、一般社団法人で美容外科のクリニックを開設、実際の美容外科の施術は形成外科が専門でもない医師をアルバイトで雇って対応――、というのが基本的なビジネススキームのようです。院長の名義貸しは、ほかの医療機関の院長や病院の常勤医などではできないため、「医師免許がある大学院生」や「病院の研修医」などを専門業者が仲介して紹介してもらうケースが多い、とのことでした。また、「クローズアップ現代」では、実際に施術を行う医師について、飲食店オーナーが経営するクリニックの元職員の「小児科や放射線科などが専門で美容医療の経験のない30人ほどの医師がアルバイトで集められシフトを回していた。トラブルが起きた際のマニュアルなどは整備されていなかった」という証言も紹介していました。監督官庁がなく野放しの一般社団法人クリニック一般社団法人は2008年の公益法人制度改革にともなって創設された新しい法人類型です。原則、医師が理事長となる医療法人とは違い、管理者となる医師（いわゆる雇われ院長）が用意できれば誰でも経営に参入することができるほか、都道府県の認可も不要で登記のみで設立できます。診療所という業態の開設は管轄する保健所の認可が必要となりますが、保健所の管轄地域にすでに一般社団法人の診療所があれば、ほぼ認可されるようです。つまり、すでに一般社団法人の美容外科が乱立している大都市部ならば、その開設は極めて容易と言えます。医療法人であったり、保険診療を行ったりしているのであれば、そのクリニックは厚生労働省の管轄となります。しかし、一般社団法人は監督官庁がなく、事業の報告義務もありません。文字通り“野放し”なのです。自由診療で行われる“アコギな医療”に鋭いメスを問題は、美容医療だけではありません。「クローズアップ現代」では、一般社団法人の自由診療クリニックが、がん免疫療法や再生医療の世界にも積極的に進出し始めているとも報じていました。法律の力が及ばず監督外、管轄外になることについて、役所は往々にして無関心かつ放置しがちです。臨床効果が確立していないにもかかわらず、自由診療で法外な治療費をふっかけてきた一部のがん免疫療法についても、これまでとくに明確な規制を設けることはしませんでした。今回、厚労省は、美容医療について専門家などによる検討会を立ち上げ、対策などを協議する、とのことです。電動キックボードやペダル付き原動機付自転車などは、被害が交通事故という「目に見えるかたち」で現れるので対策も比較的講じやすいですが、広く自由診療で行われる“アコギな医療”の多くは、根拠となる法律や規制も曖昧なため、実際の被害がなかなか表沙汰になりません。せっかくの機会ですから、そうした“アコギな医療”にもぜひ鋭いメスを入れてほしいですし、さらに言えば、「第184回　線虫がん検査『N-NOSE』、検査精度の疑惑が再燃、日本核医学会の中にあるPET核医学分科会・PETがん検診ワーキンググループが本格調査へ」で書いたような、臨床的な評価が定まっていないにもかかわらず、一般向け検査で荒稼ぎする一部の検査法も、そろそろ“放置”するのはやめていただきたいと思います。

　抑うつや不安などの精神的苦痛は、がん患者において、抗腫瘍免疫応答を損なう可能性がある。実際に、悪性黒色腫患者を対象とした研究では、精神的苦痛が免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果を低下させたことが報告されている1）。そこで、中国・中南大学のYue Zeng氏らの研究グループは、非小細胞肺がん（NSCLC）患者における抑うつ・不安とICIの治療効果の関連を調べた。その結果、治療開始前に抑うつ・不安を有する患者は、無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）、奏効率（ORR）が不良であった。本研究結果は、Nature Medicine誌オンライン版2024年5月13日号で報告された。　研究グループは、NSCLC患者227例を対象とした前向き観察研究（STRESS-LUNG）を実施し、抑うつ・不安とICIによる治療効果の関連を検討した。抑うつと不安は、それぞれPatient Health Questionnaire-9（PHQ-9）、Generalized Anxiety Disorder 7-item（GAD-7）を用いて評価し、PHQ-9スコア5以上またはGAD-7スコア5以上のいずれかを満たす場合、抑うつ・不安ありと定義した。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、ORRなどとし、抑うつ・不安の有無別に評価した。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、治療開始前の抑うつ・不安あり群が7.9ヵ月であったのに対し、抑うつ・不安なし群は15.5ヵ月であり、抑うつ・不安あり群が有意に不良であった（ハザード比[HR]：1.73、95％信頼区間[CI]：1.23～2.43、p＝0.002）。・傾向スコアマッチング法（HR：2.08、95％CI：1.42～3.04、p＜0.001）、逆確率重み付け法（HR：1.71、95％CI：1.21～2.42、p＝0.002）を用いても、治療開始前の抑うつ・不安あり群はPFSが不良であった。・多変量解析におけるPFS不良の独立した予測因子は、抑うつ・不安あり（HR：1.63、95％CI：1.15～2.31、p＝0.006）、StageIV（同：1.72、1.13～2.63、p＝0.012）であった。・OSは、治療開始前の抑うつ・不安あり群が、抑うつ・不安なし群と比較して不良であり（HR：1.82、95％CI：1.12～2.97、p＝0.016）、2年OS率はそれぞれ46.5％、64.9％であった。・ORRは、治療開始前の抑うつ・不安あり群が46.8％であったのに対し、抑うつ・不安なし群は62.1％であり、抑うつ・不安あり群が有意に低かった（オッズ比：0.54、95％CI：0.32～0.91、p＝0.022）。　本研究結果について、著者らは「進行NSCLC患者において、治療開始前の精神的苦痛がICIの効果を低下させることが示唆され、精神的苦痛を適切に管理することの潜在的な重要性が強調された」とまとめた。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、周術期（術前および術後）補助療法にニボルマブを用いることで、化学療法単独の補助療法と比較して無イベント生存期間（EFS）が有意に延長し、新たな安全性シグナルは観察されなかった。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのTina Cascone氏らCheckMate 77T Investigatorsが試験の結果を報告した。切除可能なNSCLC患者において、ニボルマブ＋化学療法の術前補助療法はアウトカムを有意に改善することが示され、術前補助療法における標準治療となっている。ニボルマブを周術期に用いることで、臨床的アウトカムがさらに改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌2024年5月16日号掲載の報告。化学療法単独と比較、EFSを評価　CheckMate 77T試験は、国際共同第III相無作為化二重盲検試験。切除可能なStage IIA～IIIBのNSCLC成人患者を対象とし、被験者を、ニボルマブ群（術前にニボルマブ＋化学療法を3週ごと4サイクル投与→手術→ニボルマブを4週ごと1年間投与）、または化学療法群（術前にプラセボ＋化学療法を3週ごと4サイクル投与→手術→プラセボを4週ごと1年間投与）に無作為化して追跡評価した。　主要評価項目は、盲検下独立中央判定によるEFSであった。副次評価項目は、盲検下独立病理判定による病理学的完全奏効（pCR）および病理学的奏効（MPR）、全生存期間、安全性とした。　2019年11月～2022年4月に計735例が登録され、うち461例が無作為化された（229例がニボルマブ群、232例が化学療法群）。　本報告は、事前に規定されていた中間解析（追跡期間中央値25.4ヵ月）の結果である。中間解析時点でニボルマブ群のEFSのハザード比は0.58で有意差　中間解析時点において、18ヵ月EFS率は、ニボルマブ群70.2％、化学療法群50.0％であった（病勢進行または再発、手術中止、死亡のハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81、p＜0.001）。　pCR率は、ニボルマブ群25.3％、化学療法群4.7％であった（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）。MPR率はそれぞれ35.4％、12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　Grade3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ群32.5％、化学療法群25.2％に発現した。

以前、こちらで取り上げたGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1製剤）のダイエット目的の濫用とそれが原因の1つであると思われる供給不安問題。品薄はダイエット目的で使いやすいであろう週1回製剤のセマグルチド（商品名：オゼンピックなど）、デュラグルチド（商品名：トリルシティ）、チルゼパチド（商品名：マンジャロ）に集中していたが、今年1月15日にセマグルチド、4月22日にデュラグルチドが限定出荷から通常出荷に切り替わり、残すはチルゼパチドのみが品薄状態となっている。そして2023年のメガファーマ各社の決算内容が明らかになっているが、この3製剤の中で最も売上高が高いセマグルチドの2型糖尿病に適応をもつ注射薬「オゼンピック」の2023年売上高は138億ドル（日本円換算で2兆1,126億円、ノボ ノルディスク社の決算はデンマーク・クローネでの発表のため、ドル・円の売上高は現行レートで換算）となった。ちなみに同じセマグルチドを成分とし、同じく2型糖尿病の適応をもつ経口薬「リベルサス」は27億ドル（同4,204億円）、肥満症の適応をもつ注射薬「ウゴービ」は45億ドル（同7,025億円）。セマグルチド成分括りにした2023年総売上高は210億ドル（同3兆2,355億円）である。2023年の医療用医薬品の製品別売上高は、世界第1位が免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の250億ドル（同3兆8,911億円）、世界第2位が新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチン「コミナティ」の153億ドル（同2兆3,814億円）で、オゼンピックが世界第4位。だが、セマグルチド括りでの売上高は世界第2位となる。日本の製薬企業で考えると、国内第2位のアステラス製薬と第3位の第一三共の2024年3月期決算で発表された売上高の合算を1成分の売上高で超えてしまっているのだ。なんとも驚くべきことである。オゼンピックは2017年末のアメリカでの発売から1年強で、全世界売上高10億ドル以上のブロックバスター入りを果たし、過去4年ほどで全世界売上高は9倍以上に急伸長している。糖尿病治療薬は患者数の多さゆえにブロックバスター入りしやすいが、オゼンピックは糖尿病治療薬としては、ほぼ史上最高売上高を記録している。糖尿病治療薬の売上高を更新、“注射製剤”のなぜこの背景には、これまでブロックバスター入りした糖尿病治療薬がほぼ経口薬であり、それと比べて注射薬のオゼンピックは薬価が高いという事情はあるだろう。しかし、それだけではないはずだ。余計な一言を言えば、オゼンピックの売上高が2型糖尿病患者への処方のみで形成されていると思うウブな関係者はいないだろう。たぶんここには世界的に見ても、ダイエット・美容目的の適応外処方による売り上げが含まれていると考えられる。さて、供給不安はかなり解消されたとは言え、現場ではまださまざまな不都合が生じている模様だ。たとえば薬局薬剤師に話を聞くと、実際の週1回GLP-1製剤の処方箋は1ヵ月分、すなわち製剤としては注射キット4本の処方が多いという。しかし、市中の保険薬局では今でも入庫がスムーズではなく、処方箋受け取り時には2本のみを患者に渡し、残り2本は後日に再来局をお願いするか、配送するケースも目立つという。この背景には通常出荷になっても供給が綱渡りということもあれば、自由診療クリニックへの横流しを警戒して必要量を医薬品卸が適宜配送しているという事情もあるらしい。このようなケースで薬局側が患者宅に配送をする際は、人が直接届けるかクール便を使うという。ある薬剤師は「（薬局への）納入価に配送の人件費やクール便費用を上乗せしたら赤字になる」とため息をついていた。この現状は患者にとっても薬局にとっても迷惑千万な話だろう。この状況の解消まで考えると、完全な通常流通まではまだ時間がかかりそうだ。しかし、あまのじゃくな私は、危惧すべきは完全な通常流通が実現した後ではないか？ と考えてしまう。少なくとも現状はGLP-1製剤を必要とする2型糖尿病や肥満症の患者に薬が届かないという最悪の状況は避けられている。ただ、前述のように受け取りに多少の手間暇がかかっている。その一方で、いわば「メディカルダイエット」と称したダイエット・美容目的の自由診療でのGLP-1製剤の適応外処方が極端に廃れたなどという話は、少なくとも私個人はまったく耳にしていない。ネット広告では今でもこの手の広告がじゃんじゃん表示される。余談になるが、どうやら年齢・性別の属性では中高年男性もGLP-1製剤のターゲットにされているらしく、最近は私に対してもこの種の広告と薄毛治療の広告が頻繁に表示される。そして、ご存じのように自由診療での適応外処方を法令で取り締まることはできない。つまるところGLP-1製剤で完全な通常流通が実現するということは、本当に必要な患者が困らないだけではなく、適応外処方の自由診療も栄えるということだ。通常流通を危惧する理由こんなことを考えてしまったのは、先日ある開業医と話をしていて、ため息が出るような事例を聞いてしまったからだ。この医師は都内の繁華街近くで内科クリニックを開業している。そのクリニックに昨春、強い吐き気で路上にうずくまっていたという若い女性が通行人に付き添われて来院したという。「場所柄もあり『昨夜、かなり飲みましたか？』と尋ねても本人は元々飲めないと答えるし、昼時だったので食中毒を疑って直近の食事状況を聞いたら、朝からお茶を飲んだのみで、とくに何かを食べたわけでもないと言うんですよ。そこでピンと来ました」結局、問診の結果、オンラインの自由診療でGLP-1製剤の処方を受けていたことがわかった。医師は女性にGLP-1製剤では悪心・嘔吐の副作用頻度が高いことなどを伝え、中止を促すとともに、最低限の対症療法の処方箋を発行。女性は「こんなに副作用がひどいとは思わなかった。すぐに止めます」と応じたという。ちなみに問診時に身長、体重を尋ねたところBMIは18にも満たなかったとのこと。その後、女性は来院していないため、本当に彼女がGLP-1製剤を止めたかどうかは定かではない。この医師は私に「自由診療の副作用で苦しんでいる患者でも助けなければならないとは考える。でもね、それを保険診療で対応しなければならないのはねえ…」とぼやいた。至極真っ当な指摘である。この話を聞いて私が反応してしまったのは、「朝から何も食べていない」という話だった。痩身願望のある人が我流の食事制限などを行っていることは少なくない。GLP-1製剤は、その性格上、低血糖になりにくいことがウリの一つである。しかし、それはごく普通の食生活を送っていることが前提で、その場合でもほかの血糖降下薬を併用している場合には低血糖は発生している。ということは、今後、自由診療が野放しのまま完全流通が実現すれば、この医師が経験した副作用の悪心・嘔吐レベルだけではなく、重大な低血糖発作の報告事例が増加してしまうのではないだろうか？そしてオンライン診療でかなりの適応外処方が行われている実態を考えれば、車社会である地方都市在住者でも適応外で使われることが増えるだろう。運転の最中に低血糖発作が起きたらどうなるのだろうと考えてしまった。これは私の妄想だろうか？ それとも考え過ぎだろうか？

　複数の免疫チェックポイント分子を阻害する治療法は、免疫抵抗性の克服の観点から注目されている。抗PD-1抗体ニボルマブと抗LAG-3抗体relatlimabの併用療法は、悪性黒色腫においてニボルマブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間の改善が認められたことが報告されている1）。また、この結果をもとに米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得している。切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法においてもニボルマブ＋relatlimab併用療法の有用性が検討されており、全例で手術の施行が可能であったほか、1年無病生存（DFS）率が93％、1年全生存（OS）率が100％と有用性を示唆する結果が報告された。本研究結果は、ドイツ・エッセン大学病院のMartin Schuler氏らにより、Nature Medicine誌オンライン版2024年4月30日号で報告された。試験デザイン：海外第II相無作為化非盲検比較試験対象：未治療の切除可能なStageIB、II、IIIA（UICC第8版に基づく）のNSCLC患者60例試験群：ニボルマブ（240mg）＋relatlimab（80mg）を2週ごと2回→手術→標準治療（併用群、30例）対照群：ニボルマブ（240mg）を2週ごと2回→手術→標準治療（単独群、30例）評価項目：［主要評価項目］術前療法後43日以内の手術施行［副次評価項目］RECIST1.1に基づく術前の奏効率（ORR）、病理学的奏効（MPR）、R0切除率、1年DFS率、1年OS率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全例が術前療法後43日以内に手術を受け、R0切除率は併用群90％、単独群100％であった。・術前のORRは併用群27％、単独群10％であった。・MPR率は併用群30％、単独群27％であり、病理学的完全奏効率はそれぞれ17％、13％であった。・1年DFS率は併用群93％、単独群89％であった。・1年OS率は併用群100％、単独群93％であった。・MPRが得られた患者は、末梢血においてCD8陽性T細胞、CD8陽性Granzyme B陽性エフェクターT細胞が増加した。・併用群でMPRが得られた患者では、CD24、CXCL1、CXCL14、IL8、MIF、ISG15といった顆粒球や単球、マクロファージに関連する遺伝子発現が抑制されていたが、単独群でMPRが得られた患者ではこれらの所見は確認されなかった。・Grade3以上の試験治療下における有害事象は併用群13％、単独群10％に発現した。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は進行非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療となっている。KEYNOTE-024試験でみられるように、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブはPD-L1発現≧50％の進行NSCLCにおいてPFS（無増悪生存期間）とOS（全生存期間）を有意に延長している1,2）。しかし、PD-L1陽性であってもICIが奏効しない症例は依然として存在する。　EGFRの発現はPD-L1のグリコシル化を介しPD-L1の発現を安定化させ、PD-1とPD-L1の結合を強化することが報告されており3）、抗EGFR抗体ネシツムマブと抗PD-1抗体ペムブロリズマブの併用療法は新しい治療コンセプトとして期待されている。K-TAIL-202試験はPD-L1高発現NSCLCの初回治療として、ネシツムマブとペムブロリズマブの併用を評価した第II相試験。昭和大学の堀池 篤氏が米国がん研究協会年次総会（AACR2024）で結果を発表した。・対象：未治療のPD-L1発現≧50％の進行NSCLC（EGFR、ALK変異なし）・介入：ネシツムマブ＋ペムブロリズマブ　3週ごと2年間または35サイクル（n＝50）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］PFS、OSORR期待値の設定はKEYNOTE-024試験のORR44.8％1）を10ポイント上回る54.8％とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は14.2ヵ月であった。・患者の年齢中央値は72歳、男性が76％、現・過去喫煙者が88％、腺がんが60％であった。・ORRは76.0%で、病勢コントロール率は86.0％（CR2％、PR74％、SD10％）であった。・58％の患者が50％以上の標的病変縮小を示した。・PFS中央値は15.7ヵ月、OS中央値は未到達であった。・ネシツムマブによる試験治療下における有害事象（TEAE）発現は全Gradeで98％、Grade≧3は40％で、頻度の高いTEAEは、ざ瘡様皮疹、低マグネシウム血症などであった。・治療中止に至ったTEAEは26％、死亡に至ったTEAEは2％（1例）に発現した。・Grade3の間質性肺疾患が10％（5例）で発現したが、ステロイド治療により改善した。　今回のK-TAIL-202試験結果から、PD-L1高発現進行NSCLC初回治療におけるネシツムマブとペムブロリズマブ併用の可能性が示唆される。

　標準的な免疫療法にオーダーメイドの抗腫瘍ワクチン（以下、個別化がんワクチン）を追加することで、肝細胞がんが縮小する患者の割合が、免疫療法のみを受けた場合の約2倍になることが、新たな研究で示された。米ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターの副所長であるElizabeth Jaffee氏らによるこの研究結果は、米国がん学会年次総会（AACR 2024、4月5〜10日、米サンディエゴ）で発表されるとともに、「Nature Medicine」に4月7日掲載された。研究グループは、肝細胞がんの診断後、5年間生存する患者の割合は10人に1人未満であるため、このワクチンは患者の生存の延長に役立つ可能性があると話している。　Jaffee氏らはこの研究に肝細胞がん患者36人を登録し、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体）のペムブロリズマブ（商品名キイトルーダ）による通常の免疫療法に加え、個別化がんワクチンを投与して、その効果を調べた。個別化がんワクチンは、まず、生検で得た患者のがん細胞を分析し、コンピューターアルゴリズムにより変異が生じている遺伝子のうち、免疫系が認識できるタンパク質〔がん細胞で起こる遺伝子変異により新たに生じたがん抗原（ネオアンチゲン）〕を産生している遺伝子を特定した。この情報を基に、最大で40個のネオアンチゲンをコードするDNAを含む個別化がんワクチン（GNOS-PV02）を作成した。ワクチンが投与された患者では、免疫系がこれらのネオアンチゲンを認識し、それらを産生するがん細胞を攻撃するのを助ける。　個別化がんワクチンと抗PD-1抗体の組み合わせは、腫瘍に大きな打撃を与える。抗PD-1抗体は、腫瘍内で疲れ果て、がん細胞を破壊できなくなった免疫細胞のT細胞を再活性化する。このワクチンはまた、特定の変異タンパク質を標的とするT細胞を新たに呼び寄せて、この効果を補強する。　実際、抗PD-1抗体とともにこの個別化ワクチンを投与された患者の3分の1近く（30.6％）でがん細胞の縮小が認められた。この割合は、免疫療法のみを受けた場合の2倍に当たるという。さらに、8.3％の患者では、治療後の検査でがん細胞が見つからない完全奏効を達成した。　Jaffee氏は、「われわれは、開発中の個別化がんワクチンを使った治療で成果が得られて興奮している。この個別化がんワクチンは、治療の難しいがんに対する次世代の治療法として有望だ」と語っている。　一方、ジョンズ・ホプキンス大学医学部腫瘍学分野のMark Yarchoan氏は、「この研究は、個別化がんワクチンが抗PD-1抗体に対する臨床反応を高めることができるというエビデンスを提供するものだ」と話す。同氏は、「この知見を確認するためには、より大規模なランダム化比較試験が必要だ。それでも、今回の結果が非常に胸躍るものであることに変わりはない」と述べている。

第5回：肺がん診療ガイドラインのトリセツパーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト藤田医科大学病院 呼吸器内科・アレルギー科　大矢 由子 氏参考1）日本肺癌学会 肺癌診療ガイドライン2023（オンライン版）関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介

　肺がん治療において、初診から治療開始までの時間が長くなるほど悪液質の発症率は増加し、さらに悪液質があると治療効果が低下すると示唆された。　悪液質は進行がんの50〜80％に合併し、がん死亡の20〜30％を占める予後不良な病態であるため、早期からの介入が重要である。肺がんでは、治療が進化する一方、病期診断、病理学的診断に加え、遺伝子変異の有無やPD-L1の発現率などの専門的検査が必要となり、初診から確定診断・治療開始までに一定の期間が必要となる。　この初診から治療開始までの待機期間に全身状態が悪化し、抗がん剤治療の導入自体ができなくなる例がある。また、治療導入できても悪液質に陥った状態で化学療法を開始した患者では、初回治療の効果が不良となりやすい。関西医科大学の勝島 詩恵氏は、初診から治療開始間に起きる身体機能変化、がん悪液質の発生について、第64回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　主な結果は以下のとおり。・初診から治療開始までの期間中央値は、手術症例37.0日、化学療法症例42.5日であった。・初診時と治療開始時の身体機能の変化はBMI（p＝0.001）、握力（p＝0.009）、MNA-SF（Mini Nutritional Assessment-Short Form）精神ストレススコア（p＝0.001）と有意に相関していた。・初診から治療開始までの期間中央値を基準に早期群と遅延群で悪液質発症率を評価すると、早期群では初診時61％、治療開始時61％と変化がなかった。一方、遅延群では初診時37％、治療開始時87％と悪液質の発生が増加していた。・病期別で悪液質発症率を評価すると、StageI～IIIAでは初診時と治療開始時で変化はなかった一方、StageIIIB/CとIVでは治療開始時に悪液質発症が増えた。とくにStageIVでは初診時から治療開始時のあいだに新規に悪液質発症が有意に増加していた（8例→16例、p＝0.008）。・悪液質発症の有無と治療効果を評価すると、病勢制御率（DCR）は悪液質あり群66.7％、なし群100％、初回治療完遂率は悪液質あり群58.3％、悪液質なし群では100％であった。　進行期の肺がん患者においては、初診から確定診断・治療までの待機時間は長く1ヵ月を超える。この期間に悪液質を発症した結果、初回治療の機会さえ失ってしまう症例がある。たとえ治療導入ができても、この待期期間中に身体機能が落ち、悪液質の状態となっていると初回化学療法の効果が劣ることが示唆された。　勝島氏は「よりよい治療選択のための精査にかかる時間は、初回治療導入のチャンスを失うリスク、身体機能低下のリスク、治療効果を下げるリスクを抱える。悪液質に対する真の『早期』からの介入とは、化学療法開始時ではなく、さらに前の初診時なのかもしれない。今後、悪液質に対する適切な介入時期についても検討していきたい」と述べた。

　ペムブロリズマブによる術前治療中のHER2陰性高リスク早期乳がん患者において、抗菌薬の投与と高い残存腫瘍量（RCB）との関連が示唆された。これまで、免疫療法中の抗菌薬への曝露が、さまざまな種類のがんにおいて臨床転帰に悪影響を与えることが報告されている。米国・ミネソタ大学のAmit A. Kulkarni氏らは、ISPY-2試験でペムブロリズマブが投与された4群について、抗菌薬への曝露がRCBおよび病理学的完全奏効（pCR）へ与える影響について評価した2次解析の結果を、NPJ Breast Cancer誌2024年3月26日号に報告した。　ISPY-2試験では、ペムブロリズマブの4サイクル投与と同時にパクリタキセルを12週間投与し、その後ドキソルビシンとシクロホスファミドを2～3週間ごとに4サイクル投与した。免疫療法（IO）と同時に少なくとも1回の抗菌薬の全身投与を受けた患者が抗菌薬曝露群に、それ以外のすべての患者が対照群に割り付けられた。　RCBインデックスとpCR率は、t検定とカイ二乗検定、線形回帰モデルとロジスティック回帰モデルを使用してそれぞれ両群間で比較された。　主な結果は以下のとおり。・66例が解析に含まれ、うち18例（27%）が抗菌薬投与を受けていた。・免疫療法中の抗菌薬の投与は、より高い平均RCBスコア（1.80±1.43 vs.1.08±1.41）および低いpCR率（27.8％ vs.52.1％）と関連していた。・抗菌薬の投与とRCBスコアについて、多変量線形回帰分析においても有意な関連がみられた（RCBインデックス係数：0.86、95％信頼区間：0.20～1.53、p＝0.01）。　著者らは、より大規模なコホートでの検証が必要としている。

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験（CheckMate 77T試験）において、周術期にニボルマブを用いるレジメンが良好な結果を示したことがすでに報告されている。本レジメンは、術前にニボルマブと化学療法の併用療法を4サイクル実施するが、有害事象などにより4サイクル実施できない患者も存在する。そこで、CheckMate 77T試験において術前薬物療法が4サイクル未満であった患者の治療成績が検討され、4サイクル未満の患者でも周術期にニボルマブを用いるレジメンが治療成績を向上させることが示された。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のMark M. Awad氏が、欧州肺がん学会（ELCC2024）で報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験・対象：StageIIA〜IIIB（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第8版）の切除可能NSCLC患者・試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群、229例）・対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群、232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）、病理学的奏効（MPR）、安全性など　今回報告された主な結果は以下のとおり。・ニボルマブ群の17％（38例）、プラセボ群の12％（27例）が術前薬物療法を3サイクル以下で中止した。このうち、有害事象による中止はそれぞれ55％（21例）、41％（11例）であった。・術前薬物療法のサイクル数別にみたEFS中央値は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群未到達、プラセボ群未到達（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.42～0.79）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、7.8ヵ月（同：0.51、0.23～1.11）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたpCR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群26.7％、プラセボ群5.4％（群間差：21.3％、95％CI：14.3～28.4）　-4サイクル未満：それぞれ18.4％、0％（同：18.4％、2.9～33.4）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ32.3％、6.5％（同：25.7％、17.4～33.9）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ35.0％、0％（同：35.0％、2.5～56.7）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたMPR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群38.2％、プラセボ群13.7％（群間差：24.6％、95％CI：16.1～32.7）　-4サイクル未満：それぞれ21.1％、0％（同：21.1％、5.1～36.3）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ46.2％、16.7％（同：29.5％、19.6～38.7）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ40.0％、0％（同：40.0％、6.9～61.3）・無作為化された全患者および術前薬物療法のサイクル数別にみた死亡または遠隔転移までの期間の中央値は以下のとおり。　-全患者：ニボルマブ群未到達、プラセボ群38.8ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.44～0.85）　-4サイクル完了：それぞれ未到達、38.8ヵ月（同：0.61、0.42～0.88）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、10.9ヵ月（同：0.46、0.22～0.98）・術後薬物療法を受けた患者の割合は、術前薬物療法を4サイクル完了した集団ではニボルマブ群69％（131例）、プラセボ群71％（145例）であり、4サイクル未満の集団ではそれぞれ29％（11例）、26％（7例）であった。術後薬物療法のサイクル数中央値は、いずれの集団においても両群13サイクルであり、多くの患者が術後薬物療法を完了した。　Awad氏は、本結果について「CheckMate 77T試験の探索的解析において、切除可能NSCLC患者に対する周術期のニボルマブ上乗せは、術前薬物療法4サイクル完了の有無にかかわらず有効であった。手術を実施した患者集団において、4サイクル完了した患者集団と4サイクル未満の患者集団のpCR率とMPR率は同様であった」とまとめた。

　PD-L1高発現（TPS≧50％）の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、PD-1またはPD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤療法、ICIと化学療法の併用療法は標準治療の1つとなっている。しかし、高齢者におけるエビデンスは限られており、ICI単剤療法とICIと化学療法の併用療法のどちらが適切であるかは明らかになっていない。そこで、70歳以上のPD-L1高発現の進行NSCLC患者を対象とした多施設共同後ろ向き研究において、ICI単剤療法とICIと化学療法の併用療法が比較された。その結果、ECOG PS0または非扁平上皮がんの集団では、ICIと化学療法の併用療法が全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を改善した。本研究結果は、京都府立医科大学の武井 翔太氏らによってFrontiers in Immunology誌2024年2月23日号で報告された。　本研究は、70歳以上でECOG PS0/1のPD-L1高発現の進行NSCLC患者のうち、初回治療でICI単剤療法による治療を受けた患者131例（単剤群）およびICIと化学療法の併用療法による治療を受けた68例（併用群）を対象とした。傾向スコアマッチングにより背景因子を調整し、両群のOSとPFSを比較した。　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、単剤群が25.2ヵ月であったのに対し、併用群が42.2ヵ月であったが有意差は認められなかった（p＝0.116）。・PFS中央値は、単剤群が10.9ヵ月、併用群が11.8ヵ月であり、有意差は認められなかった（p＝0.231）。・単剤群のサブグループ解析において、喫煙歴のない患者はOSが有意に短かった（ハザード比[HR]：0.36、95％信頼区間[CI]：0.16～0.78、p＝0.010）。・併用群のサブグループ解析において、ECOG PS1の患者（HR：3.84、95％CI：1.44～10.20、p＝0.007）、扁平上皮がんの患者（同：0.17、0.06～0.44、p＜0.001）はOSが有意に短かった。・ECOG PS0の集団におけるOS中央値は、単剤群が26.1ヵ月であったのに対し併用群は未到達であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0031）。同様にPFS中央値は単剤群が6.5ヵ月であったのに対し併用群は21.7ヵ月であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0436）。・非扁平上皮がんの集団におけるOS中央値は、単剤群が23.8ヵ月であったのに対し併用群は未到達であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0038）。同様にPFS中央値は単剤群が10.9ヵ月であったのに対し併用群は17.3ヵ月であり、併用群が有意に長かった（p＝0.0383）。　本研究結果について、著者らは「PD-L1高発現の高齢NSCLC患者の治療選択時には、ECOG PSと組織型を考慮すべきである」とまとめた。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の1次治療とICI＋PARP阻害薬の維持療法は、進行子宮体がんに対するさらなる抗腫瘍活性を示した。米国婦人科腫瘍学会（SGO2024）で米国・H. Lee MoffittがんセンターのHye Sook Chon氏が発表している。　ICI＋化学療法はミスマッチ修復機能欠損（dMMR）子宮体がんに抗腫瘍活性を示している1,2）。ICIへのPARP阻害薬の追加は、さまざまながん種で有効性が期待されており、婦人科腫瘍においても、いくつかの臨床試験でPARP阻害薬とICIの併用療法が研究されている3）。　DUO-E（GOG-3401/ENGOT-EN10）試験は、進行・再発子宮体がんに対するデュルバルマブ・化学療法の併用1次治療へのデュルバルマブ±オラパリブ維持療法追加の有用性を評価する第III相3群無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験である。Chon氏はITT集団およびMMR状況ごとの無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）の初回カットオフの結果（主要評価項目の成熟度61％）を発表した。・対象：未治療の進行StageIII/IV（FIGO2009）または再発子宮体がん・試験群1： 化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル：CP）＋デュルバルマブ→デュルバルマブ（CP＋D群）・試験群2：CP＋デュルバルマブ→デュルバルマブ＋オラパリブ（CP＋D＋O群）・対照群：CP→プラセボ（CP群）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、ORR、DOR、安全性　主な結果は以下のとおり。［ITT集団］・PFS中央値はCP群9.6ヵ月に対し、CP＋D群では10.2ヵ月（対CP群ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.57〜0.89、p＝0.003）、CP＋D＋O群では15.1ヵ月（対CP群HR：0.55、95％CI：0.43〜0.69、p＜0.0001）で、CP＋D群、CP＋D＋O群ともに有意に改善した。・ORRはCP群55.1％に対し、CP＋D群61.9％（対CP群オッズ比[OR]：1.32、95％CI：0.89〜1.98、p＝0.003）、CP＋D＋O群63.6％（対CP群OR：1.44、95％CI：0.95〜2.18、p＝0.0001）で、CP＋D群、CP＋D＋O群ともに有意に改善した。・DOR中央値はCP群7.7ヵ月に対し、CP＋D群13.1ヵ月、CP＋D＋O群21.3ヵ月であった。［dMMR集団］・PFS中央値はCP群7.0ヵ月に対し、CP＋D群では未到達（対CP群HR：0.42、95％CI：0.22～0.80）、CP＋D＋O群では31.8ヵ月（対CP群HR：0.41、95％CI：0.21～0.75）であった。・ORRはCP群40.5％、CP＋D群71.4％（対CP群OR：3.68、95％CI：1.51～9.39）、CP＋D＋O群73.0％（対CP群OR：3.97、95％CI：1.57～10.65）であった。・DOR中央値はCP群10.5ヵ月、CP＋D群未到達、CP＋D＋O群29.9ヵ月であった。［ミスマッチ修復機能正常（pMMR）集団］・PFS中央値はCP群9.7ヵ月に対し、CP＋D群では9.9ヵ月（対CP群HR：0.77、95％CI：0.60～0.97）、CP＋D＋O群では15.0ヵ月（対CP群HR：0.57、95％CI：0.44～0.73）であった。・ORRはCP群59.0％に対し、CP＋D群では59.4％（対CP群OR：1.02、95％CI：0.65～1.59）、CP＋D＋O群では62.1％（対CP群OR：1.10、95％CI：0.69～1.74）であった。・DOR中央値はCP群7.6ヵ月に対し、CP＋D群では10.6ヵ月、CP＋D＋O群では18.7ヵ月であった。［安全性］・CP＋D群、CP＋D＋O群とも忍容性は良好で管理可能であり、治療中止の頻度も低かった。　ITT集団においては、CP＋D群、CP＋D＋O群ともにPFSの改善がみられた。MMRのサブグループを見ると、dMMRについては両群で、pMMRについてはCP＋D＋O群でPFSの改善傾向がみられた。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とは、ご存じのとおり、近年注目されているがん薬物療法で、T細胞活性を増強することによって抗腫瘍効果をもたらし、多くのがん患者の予後を改善させている。しかし、副作用として心筋炎や致死性不整脈など循環器領域の免疫関連有害事象（irAE）の報告も散見される。そこで、稗田 道成氏（九州大学医学部 第一内科 血液・腫瘍・心血管内科）らがLIFE Study1）のデータベースを基に心臓irAEの発生率を調査し、3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会Late Breaking Cohort Studies2において報告した。　稗田氏らは、大規模なリアルワールドデータを利用することで、心臓irAEを起こしやすい患者タイプ、発症タイミング、リスク因子を明らかにするため、LIFE Studyのデータベースを基にICI治療を受けた2,810例の解析を行い、実臨床で比較的頻度が高い心筋炎、心膜炎、死亡率の高い劇症型心筋炎や致死性不整脈の発症状況を調査した。　解析には、国内承認されているICIの6剤（抗PD-1抗体［ニボルマブ、ペムブロリズマブ］、抗PD-L1抗体［アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ］、抗CTLA-4抗体［イピリムマブ］の投与患者が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・LIFE StudyデータベースからICI治療を受けた2,810例を抽出後、心臓irAEと診断された124例を同定した（ICI治療開始から心臓irAE発症までの期間 3ヵ月未満：69例、3ヵ月以上：55例）。・124例の平均年齢±SDは70.2±8.0歳、女性は39例（31.5％）であった。・全心臓irAEの発症率は4.41％で、その発生率は100人年当たり2.02人だった。・心臓irAEの主な病態として、心膜炎（2.17％）、心室頻拍（1.14％）、心筋炎（0.78％）、心室細動（0.32％）が挙げられた。・3ヵ月未満で心臓irAEを発症したのは69例（56％）で、その割合はICI治療患者の2.46％、発生率は100人年当たり10.16人であった。・多重ロジスティック回帰分析の結果、不整脈、慢性心不全、がん転移の有無が心臓irAE発生の独立した危険因子であることが示唆された。また、年齢が高齢になればなるほど心臓irAEのリスクは低下することが判明した。　同氏は「本解析で明らかになった心臓irAEの発生率は既報の海外データと類似する結果2,3）であったが、日本人の大規模なリアルワールドデータを活用することで、心臓irAEの発生ならびにICI治療患者のリスク因子を実証することができた」とコメントした。

　新薬の登場で変化する胃がん薬物療法の国内研究の最新情報が第96回日本胃癌学会総会で報告された。ペムブロリズマブ＋化学療法による進行胃がん1次治療の日本人サブセット　ペムブロリズマブと化学療法の併用は日本人胃・食道胃接合部がんの1次治療においてもグローバルと同様の結果を示した。　切除不能または転移を有するHER2陰性の胃・食道胃接合部腺がん1次治療で良好な結果を示したペムブロリズマブ＋化学療法の第III相KEYNOTE-859試験における日本人サブセットの結果が示された。日本人サブセットは101例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群は48例、コントロールとなる化学療法群は53例であった。　追跡期間中央値28.9ヵ月における全生存期間（OS）中央値は、ペムブロリズマブ＋化学療法群16.8ヵ月、化学療法群13.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.44〜1.13）、無増悪生存期間（PFS）中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群6.8ヵ月、化学療法群6.7ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.49〜1.36）であった。奏効率（ORR）はペムブロリズマブ＋化学療法群54.2％、化学療法群56.6％、奏効期間中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群18.4ヵ月、化学療法群5.4ヵ月であった。　Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はペムブロリズマブ＋化学療法群の41.7％、化学療法群の39.6％に発現した。Grade3以上の免疫介在性有害事象はペムブロリズマブ＋化学療法群の16.7％、化学療法群の3.8％に発現した。日本人MSI-H胃がんに対するニボルマブ＋イピリムマブの1次治療　切除不能進行再発のマイクロサテライト不安定性の高い（MSI-H）胃がんの1次治療としてのニボルマブ＋イピリムマブの有効性と安全性を評価するNO LIMIT試験（WJOG13320G/CA209-7w7）の結果が発表された。　NO LIMIT試験は医師主導の第II相試験で、全国75施設935例の切除不能かつ化学療法未治療の胃がんからMSI-Hをスクリーニングし、ニボルマブ＋イピリムマブの介入を行った。主要評価項目は盲検下独立中央判定（BICR）によるORRで、推定値を35～65％とした。　MSI-H陽性の割合は5.6％であった。対象は2022年8月29日までに試験に登録された29例。　BICR評価の確定ORRは62.1％（CRは10.3％）で主要評価項目を達成した。病勢コントロール率（DCR）は79.3％であった。Waterfallプロットでは深い奏効が示された。PFS中央値は13.8ヵ月、OS中央値は未達で12ヵ月OS率は80％であった。　Grade3以上のTRAEは41.3％で、安全性プロファイルは既報どおりであった。進行胃がんにおけるラムシルマブのbeyond PD　進行胃がんにおいて血管新生阻害薬の継続療法を評価した第III相RINDBerG試験の結果が発表された。ラムシルマブのbeyond PD療法は主要評価項目であるOSを達成できなかった。　血管新生阻害薬のPD後の継続は、さまざまながんで有効性が報告されている。胃がんでもRAINFALL試験の事後解析で2次治療としてのラムシルマブのPD後投与が良好なOSに関連していると報告されている　RINDBerG試験の対象はラムシルマブおよび化学療法抵抗性で既治療の切除不能胃・食道胃接合部腺がん。登録患者はラムシルマブ＋イリノテカン（RAM＋IRI）群とイリノテカン単剤（IRI）群に割り付けられた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORR、安全性などであった。　OS中央値はRAM＋IRI群9.4ヵ月、IRI群8.5ヵ月で、調整HRは0.91、p値は0.37と主要評価項目は未達であった。PFS中央値はRAM＋IRI群3.8ヵ月、IRI群2.8ヵ月で、HRは0.72、p値は0.001とRAM＋IRI群で有意に優れていた。ORRはRAM＋IRI群22.2％、IRI群15.0％であった。DCRはそれぞれ65.6％と52.7％で、オッズ比は1.71、p値は0.02とRAM＋IRI群で有意に優れていた。　主な有害事象としては、両群とも好中球減少、白血球減少、食欲不振、倦怠感などが多くみられた。RAM＋IRI群の26例、IRI群の32例が毒性中止となっている。

　既治療のKRAS G12C変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するソトラシブの第III相CodeBreaK 200試験におけるアジア人サブグループ解析を、九州大学の岡本 勇氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。・対象：免疫チェックポイント阻害薬と化学療法薬の治療歴を有するKRAS G12C変異陽性のNSCLC（過去の脳転移治療例は許容）・試験群：ソトラシブ960mg/日（Soto群：171例）・対照群：ドセタキセル75mg/m2 3週ごと（Dtx群：174例）Dtx群からSoto群へのクロスオーバー投与は許容・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・アジア人集団は37例（日本24例、韓国13例）、Soto群18例、Dtx群19例であった。・アジア人患者の年齢中央値はSoto群65.0歳、Dtx群68.0歳で、ほとんどが現および前喫煙者であった。・BICR評価のPFS中央値はSoto群8.3ヵ月、Dtx群5.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.18〜1.15）。・BICR評価のORRはSoto群 27.8％、Dtx群15.8％、病勢制御率はSoto群94.4％、Dtx群57.9％であった。・BICR評価による奏効に至るまでの期間はSoto群1.3ヵ月、Dtx群2.3ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はSoto群の44.4％、Dtx群の62.5％で発現した。・Soto群で頻度が高かったTRAEは下痢、悪心、肝機能障害（AST、ALT、ALP上昇）であった。

免疫チェックポイント阻害薬（以下、ICI）の適応がますます広がっているが、同薬剤による免疫関連有害事象（以下irAE）による心筋炎の発症は臨床上の大きな問題となっている。これまで、irAE心筋炎の発症リスク・重症化リスクとして明らかなものはICI同士の併用療法だけであり、そのほかに女性のほうが男性より発症率が高いことも報告されている1）。ICI併用では単剤と比較して2〜6倍、女性は男性に比べて2〜3倍、心筋炎の発症率が高いとされてきた1）。致死的な合併症であるirAE心筋炎のリスクを把握することは安全ながん治療の実施のために極めて重要であるが、最近、irAE心筋炎の発症機序に関する新しい知見が発表された。2023年10月26日のNature Medicine誌オンライン版に胸腺異常がirAE心筋炎の発症に強く関与していることを明らかにした研究成果が掲載された2）ため、以下に紹介する。Thymus alterations and susceptibility to immune checkpoint inhibitor myocarditis.この論文はパリのソルボンヌ大学を中心としたグループからの発表である。グローバル副作用報告データベース（VigiBase）や臨床試験データなど、複数のデータベースを用いて、胸腺上皮性腫瘍（以下、TET）とほかのがん腫を比較したところ、TETの心筋炎や筋炎発症のオッズ比またはリスク比が15〜38倍であったことを明らかにした。VisiBaseの解析ではほかのがん腫では心筋炎の発症率が1％であったのに対して、TETでは16％と驚異的な発症率であったことも明らかにされた。また、VigiBaseデータより、TETに関連して有意に増加するirAEは重症筋無力症様症候群、筋炎、心筋炎、肝炎であり、ほかのirAEは有意な増加を認めなかった（ただし、肝炎の診断根拠はトランスアミナーゼの上昇のみであり、その背景には肝臓の炎症ではなくむしろ筋炎などがあったことが推察される）。また、ICI心筋炎の国際的レジストリデータから、TETに関連する心筋炎は発症がより早期で、筋炎や重症筋無力症様症候群の合併が多く、致死率も高いことが明らかにされた。さらに興味深いことに、非TET患者でも、ICI心筋炎を発症した患者ではCT画像上の胸腺の形態や大きさが心筋炎を来さなかった患者に比べて有意に異なっており、非TET患者のICI心筋炎の発症にも胸腺異常が関わっていることが示唆された。また、ICI心筋炎患者はICI心筋炎を発症しなかった患者と比べて抗アセチルコリンレセプター（AChR）抗体の陽性率が4〜9倍高く（16〜36％ vs. 4％）、抗AChR抗体の存在は心筋炎の発症の独立した危険因子であり、致死性心イベントの増加とも関連していた。胸腺はT細胞が分化成熟するために必須の器官であり、自己抗原を強く認識するT細胞受容体を発現するT細胞を排除する（負の選択）ことにより、自己免疫寛容の成立に寄与する。しかし、一部のT細胞は負の選択をすり抜けて末梢に出現し、心臓に関しては、心筋αミオシンに反応するT細胞が健常人においても末梢に存在しているが3）、主にPD-1/PD-L1経路による末梢性自己免疫寛容が機能しており、自己免疫性心筋炎は滅多に生じることはない。ICI投与によりこの経路がブロックされることにより心筋炎が惹起されると考えられており4）、実際にICI心筋炎動物モデルやICI心筋症患者の末梢血中に心筋ミオシン反応性T細胞が存在することが最近明らかになってきている5,6）。今回の論文から胸腺異常が心筋炎の発症と密接に関わっていることが示されたことにより、ICI心筋炎の発症に胸腺で受けるべきT細胞の正常な分化成熟の阻害が関与していることが示唆され、胸腺をすり抜けたαミオシン反応性T細胞のような心筋反応性T細胞が心筋炎の発症に寄与していることが示唆される。この論文が持つ臨床的意義はとても大きい。抗AChR抗体の存在が有力な発症予測マーカーである可能性があり、そもそも胸腺腫の既往がある人やTETに対するICIの使用はハイリスクであることが明らかになった。また、これまで加齢に伴って生じる胸腺の生物学的および形態学的な変化や成人の免疫系における胸腺の役割に関して、あまり注目がされてこなかった。しかし、この論文においてCTによる胸腺の形態学的特徴がICI心筋炎の予測マーカーとなる可能性が示されたことは、今後がん免疫療法がますます発展していく中で、大きな発見であると考える。1）Yousif LI, et al. Curr Oncol Rep. 2023;25:753–763.2）Fenioux C, et al. Nat Med. 2023;29:3100–3110.3）Lv H, et al. J Clin Invest. 2011;121:1561–1573.4）Tajiri K, et al. Jpn J Clin Oncol. 2018;48:7–12. 5）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:111611.6）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818–826.講師紹介

　近年、いくつかのがん種で免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を使用した周術期治療が開発されている。乳がん領域では2022年9月、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するペムブロリズマブの術前・術後治療が承認されており、他のICIを用いた試験も実施されている。さらにHR+/HER2-乳がんに対する試験も進行中である。第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で企画されたシンポジウム「ICIで変わる、周術期治療」で、乳がんの周術期ICI治療の試験成績や進行中の試験などの最新情報を、がん研究会有明病院の尾崎 由記範氏が紹介した。乳がん周術期ICI治療で現在承認されているのはペムブロリズマブのみ　近年、切除可能TNBCに対する治療は、術前化学療法を実施し、術後に病理学的に残存病変がある場合はカペシタビンとオラパリブ（BRCA変異がある場合）を投与することが標準治療となっている。そのような中、2022年9月、術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せし術後にペムブロリズマブを投与する治療が、国際共同第III相KEYNOTE-522試験の結果を基に承認され、現在の標準治療となっている。KEYNOTE-522試験では、病理学的完全奏効（pCR）率、無イベント生存期間（EFS）が有意に改善し、Stage、PD-L1発現、pCR/non-pCRにかかわらず有効であったことが示されている。一方、non-pCR症例では予後不良であったことから、新たな治療戦略が検討されている（後述）。　KEYNOTE-522試験については、ペムブロリズマブ群における5年EFS割合の改善が9％であることと、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）発現割合（術前薬物療法期）が13.0％ということが釣り合うのか、という議論がしばしば行われるが、尾崎氏は、TNBCの再発後の予後が約2年ということを考慮すると釣り合う、との理解だ。本試験では、ペムブロリズマブ群で薬物療法中止例が1割程度増えるが、手術実施割合の低下は1％未満である。これはirAEをしっかり管理することでほとんどの症例で手術可能であることを示しており、リスクベネフィットバランスを議論するうえで非常に重要なデータと考える、と尾崎氏は述べた。pCR症例の術後ペムブロリズマブは省略可能か？non-pCR症例の術後治療は？　KEYNOTE-522試験では、術前化学療法＋ペムブロリズマブでpCRが得られた症例は予後良好であることから、術後のペムブロリズマブは省略可能ではないかと考える医師が多い。この疑問を解決するために、現在、pCR症例にペムブロリズマブの投与と経過観察を比較するOptimICE-pCR試験が進行中である。　一方、non-pCR症例に対しては、ペムブロリズマブ単独で十分であると考える医師は少なく、従来使用されてきたカペシタビンやオラパリブ（BRCA変異がある場合）を逐次投与するという施設も増えているという。さらに、より有効な術後治療が検討されており、sacituzumab govitecan＋ペムブロリズマブの効果を検討するASCENT-05/OptimICE-RD試験、datopotamab deruxtecan＋デュルバルマブの効果を検討するTROPION-Breast03試験が進行中である。　また、ペムブロリズマブによる術前・術後治療後に再発した症例に対しては、西日本がん研究機構（WJOG）においてペムブロリズマブ＋パクリタキセル＋ベバシズマブの効果を検討するPRELUDE試験が計画中という。予後不良症例に対する新規治療戦略や、他のICIを用いた開発が進行中　TNBCの周術期ICI治療に現在承認されているのはペムブロリズマブのみだが、他の薬剤の試験も実施されている。　アテゾリズマブについては、術前・術後に投与したIMpassion031試験において、pCRの改善は認められたが、EFSは改善傾向がみられたものの統計学的に有意な改善が認められなかった。しかしながら、対照群がKEYNOTE-522試験と同様のGeparDouze/NSABP-B59試験が進行中であり、結果が注目される。　術前・術後の両方ではなく、どちらかのみICIを投与するレジメンも検討されている。術前のみの投与については、アテゾリズマブを用いたneoTRIP試験はnegativeだったが、デュルバルマブを用いたGeparNeuvo試験（第II相試験）において、pCRでは差がなかったもののEFSの改善が認められている。術後のみの投与については、アテゾリズマブを用いたAlexandra/IMpassion030試験ではEFSの改善が認められておらず、ペムブロリズマブを用いたSWOG1418/BR006試験は現在進行中である。尾崎氏は、これまでの成績からは術前・術後とも投与することが重要ではないかと考察している。HR+/HER2-乳がんに対する周術期ICI治療の開発　TNBCだけではなく、現在、他のサブタイプに対しても周術期ICI治療の開発試験が行われている。高リスクのHR+/HER2-乳がんに対して術前化学療法および術後内分泌療法へのICIの上乗せ効果を検討する試験として、ペムブロリズマブのKEYNOTE-756試験とニボルマブのCheckMate 7FL試験が進行中だが、どちらも有意なpCR率の改善が示されており、EFSの結果が期待される。　尾崎氏は、これらの開発状況を踏まえ、「乳がん領域においても、今後さらに周術期ICI治療が増えてくる」と期待を示し、講演を終えた。

　転移を有する腎細胞がん（mRCC）における血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の臨床的有用性が指摘されているが、大規模なデータは不足している。産学連携全国がんゲノムスクリーニングコンソーシアム（SCRUM-Japan）によるMONSTAR-SCREEN1の泌尿器がんグループから、大阪大学の加藤 大悟氏がmRCCにおけるctDNA解析結果を第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　2019年4月～2021年9月、mRCC患者124例を対象に治療前後のctDNA解析（商品名：FoundationOne Liquid CDx）を実施した。34例については組織検体を用いたゲノムプロファイリング（商品名：FoundationOne CDx）も実施された。　主な結果は以下のとおり。・患者特性は年齢中央値が66（21～83）歳、男性が76.0％、淡明細胞型が91.0％、IMDCリスク分類はIntermediateが61.2％、Poorが21.5％であった。・1次治療の症例が74.4％を占め、うち92.7％が免疫チェックポイント阻害薬併用療法を受けていた。・組織検体と血漿検体の検査結果の一致率は16.8％で、18％という過去の報告1）と同様であった。・治療前ctDNAにおけるtumor fraction（TF）中央値は1.15％（四分位範囲：0.62～2.85）であり、治療前TF＞1.2％の症例と比較し治療前TF＜1.2％の症例で有意に予後が良好であった（全生存期間中央値：28.3ヵ月vs.NR、p＝0.0143）。・84.5％で何らかの病的変異が検出され、1症例当たりの変異数中央値は3であった。・治療前ctDNAにおけるBAP1（p＝0.0003）およびTP53（p＝0.025）の変異は予後不良と有意に関連していた。・治療前後のctDNAの一致率は54.6％で、TP53、VHLなどで治療後に新たに変異が発現あるいは発現頻度が増加した。・病勢進行までの期間について、新規遺伝子変異が認められた症例ではそれ以外の症例と比較して有意に短く（中央値：14.1週vs.44.8週、p＝0.046）、新規遺伝子変異数が多いほど短かった（p＝0.032）。・治療後の新規遺伝子変異のうち7つについては、FDA承認済の薬剤の対象となりうることが明らかとなった。　加藤氏は、「本データはアジア人mRCC患者における最初の大規模なctDNAを用いた遺伝子プロファイリングデータであり、臨床予後との関連が示された。今後はリファレンスデータとして活用されることが期待され、現在はアジア人とヨーロッパ人の間のctDNAにおける特徴の違いの評価にも取り組んでいる」とした。

　切除不能または転移を有するHER2陽性乳がん患者を対象に、T-DXd中止後に実施した治療レジメンの分布を調査したEN-SEMBLE試験の中間解析の結果、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことを、愛知県がんセンターの能澤 一樹氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　現在、T-DXdの後治療に関しては見解が割れており、間質性肺疾患などの有害事象や病勢進行によってT-DXdを中止した後の最適な治療の決定は喫緊の課題である。そこで、研究グループは、T-DXd中止後に使用される治療レジメンの分布とその有効性・安全性を検討するために多施設コホート研究を行った。今回は、中間解析としてT-DXd中止後の治療レジメンの分布に関するデータが発表された（データカットオフ：2023年5月31日）。　対象は、特定使用成績調査に登録し、切除不能または転移を有するHER2陽性の乳がんに対して2020年5月25日～2021年11月30日にT-DXdの投与を開始したものの、2023年5月31日までに中止し、後治療を開始した患者であった。主要評価項目は、T-DXd中止後の治療レジメンの分布、無増悪生存期間、治療成功期間、後治療に切り替えるまでの期間、全生存期間、全奏効率などで、T-DXdを中止した理由別に評価される予定。　主な結果は以下のとおり。・解析には664例が組み込まれた。65歳未満は62.5％、年齢中央値は60.0歳（範囲 30～89歳）、女性が99.5％であった。・T-DXdの後治療で多かったのは、（1）トラスツズマブ＋ペルツズマブ（204例［30.7％］）、（2）トラスツズマブ（157例［23.6％］）、（3）ラパチニブ（104例［15.7％］）を含むレジメンであった。・（1）のトラスツズマブ＋ペルツズマブを含むレジメン（30.7％）にさらに併用された治療は、化学療法が23.0％（エリブリン11.6％、ビノレルビン2.7％、ドセタキセル2.0％、パクリタキセル2.0％、カペシタビン1.5％、S-1 1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、レトロゾール0.9％、アナストロゾール0.5％など）で、併用薬なしは4.7％であった。・（2）のトラスツズマブを含むレジメン（23.6％）にさらに併用された治療は、化学療法が16.7％（エリブリン5.4％、ビノレルビン3.8％、S-1 2.0％、ゲムシタビン1.5％、カペシタビン1.4％、パクリタキセル1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、アナストロゾール0.8％、タモキシフェン0.5％など）で、併用薬なしは4.2％であった。・（3）のラパチニブを含むレジメン（15.7％）にさらに併用された薬剤は、カペシタビン13.6％、レトロゾール0.6％、アナストロゾール0.5％などで、併用薬なしは0.3％であった。・エリブリンが投与された130例（19.6％）のうち、併用が多かったのはHER2抗体薬17.3％（トラスツズマブ＋ペルツズマブ11.6％、トラスツズマブ5.4％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋レトロゾール0.2％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋その他の薬剤0.2％）、ドセタキセル0.2％で、併用薬なしは2.1％であった。・ベバシズマブが投与された53例（8.0％）のうち、パクリタキセルが併用されたのは7.8％、nab-パクリタキセルが併用されたのは0.2％であった。・CDK4/6阻害薬が投与された19例（2.9％）のうち、アベマシクリブとの併用が多かったのはフルベストラント1.2％、アナストロゾール0.5％、エキセメスタン0.2％、レトロゾール0.5％、LH-RHアゴニスト0.2％、パクリタキセル0.2％であった。パルボシクリブとの併用が多かったのはレトロゾール0.5％、フルベストラント0.5％であった。・化学療法の有無別にみると、化学療法を含む後治療は484例（72.9％）であった。化学療法との併用で多かったのは、抗HER2療法53.3％、化学療法のみ9.8％、分子標的薬（抗HER2療法以外）8.1％、抗HER2療法＋内分泌療法0.9％、抗HER2療法＋その他の薬剤0.3％、抗HER2療法＋分子標的薬（抗HER2療法以外）0.3％、免疫チェックポイント阻害薬0.2％であった。・化学療法を含まない後治療は180例（27.1％）であった。抗HER2療法のみが11.1％で最も多かったが、抗HER2療法＋内分泌療法6.8％、内分泌療法のみ4.2％、分子標的薬（抗HER2療法以外）＋内分泌療法3.0％、分子標的薬（抗HER2療法以外）のみ0.5％、抗HER2療法＋分子標的治療（抗HER2療法以外）0.2％などもあった。　これらの結果より、能澤氏は「T-DXd中止後の乳がん治療において、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことが明らかになった。最終的な分析として、後治療のレジメンの有効性と安全性を調査する予定である。EN-SEMBLE試験の結果は、アンメット・メディカル・ニーズであるT-DXdの後治療の最適化に関する知見を提供できると考える」とまとめた。