『グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン2023』が8月に発刊。本書は、ステロイド薬処方医が服用患者の骨折前/骨密度低下前の管理を担う際に役立ててもらう目的で作成された。また、ステロイド性骨粗鬆症の表現にはエストロゲン由来の病態も含まれ、海外ではステロイド性骨粗鬆症と表現しなくなったこともあり、“合成グルココルチコイド（GC）服用による骨粗鬆症”を明確にするため、本改訂からグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIOP）と表記が変更されたのも重要なポイントだ。9年の時を経て治療薬に関する膨大なエビデンスが蓄積された今回、ガイドライン作成委員会の委員長を務めた田中 良哉氏（産業医科大学第一内科学講座 教授）に、GIOPにおける治療薬の処方タイミングや薬剤選択の方法などについて話を聞いた。ステロイド薬処方時にグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の予防策　自己免疫疾患や移植拒絶反応をはじめ、多くの疾患治療に用いられるステロイド薬。この薬効成分は合成GCであるため、ホメオスタシスを維持する内在性ホルモンと共通の核内受容体に結合し、糖、脂質、骨などの代謝に異常を来すことは有名な話である。他方で、ステロイド薬の処方医は、GCを処方することで代謝異常を必然的に引き起こしていることも忘れてはいけない話である。　つまり、ステロイド薬を処方する際には、必ずこれらの代謝異常が出現することを念頭に置き、必要に応じた予防対策を講じることが求められる。その1つが“骨粗鬆症治療薬を処方すること”なのだが、実際には「骨粗鬆症の予防的処方に対する理解は進んでいない」と田中氏は話した。この理由について、「GIOPには明確な診断基準がなく、本ガイドラインに記載されていることも、あくまで“治療介入のための基準”である。診断基準がないということは診断されている患者数もわからない。骨粗鬆症患者1,600万人のうち、GCが3ヵ月継続処方されている患者をDPCから推算すると約100～150万人が該当すると言われているが、あくまで推定値に過ぎない。そのような背景から、GIOPに対する管理・治療が世界中で問題になっている」と同氏は警鐘を鳴らした。グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症のガイドラインで治療や予防のための基準このような問題が生じてしまうには、5つの誤解もあると同氏は以下のように示し、それらの解決の糸口になるよう、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン2023ではGIOPの予防的管理や治療に該当する患者を見極めるための基準を設けている（p.xiii 図2：診療アルゴリズムを参照）。1）GC骨粗鬆症の管理にはDXA法などの骨密度検査が必要？→スコアリングシステムで計算すれば、薬物療法の必要性が判断できる。2）ステロイド5mg/dayなら安全と考えがち→人体から2.0～2.5mg/dayが分泌されており、GC投与は1mgでも過剰。安全域がないことも周知されていない。3）骨を臓器の一種とみなしていない→「骨粗鬆症は骨代謝異常症であり代謝疾患の一種」という認識が乏しい。4）命に直結しない!?→「骨が脆弱になっても死なない」と思われる傾向にある。実際には、大腿骨や腰椎などの骨折が原因で姿勢が悪くなり、その結果、内臓・血管を圧迫して循環障害を起こし、死亡リスク上昇につながった報告もある1）。5）GIOP治療が難しいと思われている→スコアリングに基づき薬物介入すれば問題ない。GCを3ヵ月以上使用中あるいは使用予定患者で、危険因子（既存骨折あり/なし、年齢［50歳未満、50～65歳未満、65歳以上］、GC投与量［PLS換算 mg/日：5未満、5～7.5未満、7.5以上］、骨密度［％YAM：80以上、70～80未満、70未満］）をスコアリングし、3点以上であれば薬物療法が推奨される。ステロイド性骨粗鬆症のガイドラインから第一選択薬の明記をなくす　スコアリングシステムは、ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療 ガイドライン2014年改訂版からの変更はないものの、治療薬の選択肢が増えたことからシステマティックレビューなどを行った結果、5つの薬剤（ビスホスホネート［内服、注射剤］、抗RANKL抗体、テリパラチド、エルデカルシトール、またはSERM）が推奨され、抗スクレロスチン抗体はFuture Questionになった。なお、前回まではアレンドロネートとビスホスホネートを第一選択薬として明記していたが、本改訂では第一選択薬の明記がなくなった。これについて同氏は「厳密に各薬剤を直接比較している試験がなかった」と補足した 。　また、新たな薬剤の推奨の位置付けやエビデンスについても「抗RANKL抗体は大腿骨頸部や橈骨の構成要素である皮質骨、椎体の構成要素の半分を占める海綿骨、いずれの骨密度にも好影響を及ぼすが、海外では悪性腫瘍の適応と同一薬価で販売されていることも推奨度に影響した。一方、抗スクレロスチン抗体は現状ではエビデンス不足のため本書での推奨が付かなかった。推奨するにはエビデンスに加えて、医療経済やアドヒアランスの観点も踏まえて決定した」と説明した。グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症のガイドライン準拠は10％未満　最後に同氏は、「GIOPは腰椎と同時に“胸椎”にも高頻度に影響しやすいため、原疾患の治療にてレントゲン撮影をする際にはGIOPの治療効果・経過観察のためにも、ぜひ骨にも目を向けてほしい。そして、本ガイドラインを準拠している内科医は10％にも満たないと言われているので、すべての医師がこれを理解してくれることを期待する。骨代謝異常症に対するビスホスホネートの作用点は、脂質代謝異常薬の作用点であるメバロン酸経由の下流であることからも、骨と脂質異常症の相同性が示唆される。ハートアタックならぬボーンアタックを予防するためにも、3ヵ月以上にわたってステロイドを処方する場合には骨粗鬆症予防の介入を考慮し、GIOPの予防・管理につなげてもらえるように学会としても啓発していきたい」と語った。

アスパラギナーゼ過敏症でも使用可能なALL治療薬「オンキャスパー点滴静注用3750」今回は、抗悪性腫瘍酵素製剤「ペグアスパルガーゼ（商品名：オンキャスパー点滴静注用3750、製造販売元：日本セルヴィエ）」を紹介します。本剤はアスパラギナーゼ製剤に過敏症を示す患者でも使用可能な急性リンパ性白血病および悪性リンパ腫治療薬であり、2週間間隔の投与によって利便性の向上につながることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、急性リンパ性白血病および悪性リンパ腫の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得し、10月2日より販売されています。＜用法・用量＞ほかの抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、ペグアスパルガーゼとして、22歳以上の患者では1回2,000国際単位/m2（体表面積）を2週間間隔で点滴静脈内投与します。21歳以下の患者では、体表面積0.6m2以上の場合は1回2,500国際単位/m2（体表面積）を、体表面積0.6m2未満の場合は1回82.5国際単位/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内投与します。なお、投与の際は、調製後の希釈液を1～2時間かけて投与します。＜安全性＞国内第II相SHP674-201試験の第1パートおよび第2パートにおいて、26例中26例（100％）に副作用が認められ、主なものは血中フィブリノゲン減少19例（73.1％）、白血球数減少およびアンチトロンビンIII減少が各15例（57.7％）、血小板数減少14例（53.8％）、発熱性好中球減少症および貧血が各11例（42.3％）、嘔吐、低蛋白血症および脱毛症が各10例（38.5％）などでした。重大な副作用として、過敏症、膵炎、出血、血栓塞栓症、肝機能障害、骨髄抑制、感染症、脂質異常症、高血糖、中枢神経障害が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、がん細胞の増殖に必要なアミノ酸を分解し、がん細胞のタンパク合成を阻害して増殖を抑えます。2.副作用を確認するため、使用前および使用中に血液検査を実施します。3.けいれん発作、失神などの中枢神経障害が現れることがあるので、この薬の使用中は、自動車の運転など危険を伴う機械を操作する際には注意してください。＜ここがポイント！＞急性リンパ性白血病（ALL）を含む一部の腫瘍細胞では、アスパラギンを合成できないため細胞外からの取り込みを必要とします。わが国でALL治療に使用されるL-アスパラギナーゼ（L-Asp）製剤は、細胞外のL-アスパラギンを分解し、アスパラギン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態にして効果を発揮します。しかし、過敏症の発生頻度が高く、治療上の重要な問題になることがあります。本剤は、大腸菌由来L-Aspをポリエチレングリコール（PEG）で化学修飾して免疫原性を弱めた薬剤です。L-Asp製剤に過敏症を示す患者を救済することなどを背景に、厚生労働省による「未承認薬・適応外薬検討会議」で開発が必要な薬剤と判断されました。PEG化による半減期延長製剤で、2週間間隔の投与が可能です。2023年2月末時点で、世界70ヵ国で承認されており、多くの国でALLの標準治療薬として使用されています。未治療のB前駆細胞性急性リンパ性白血病患者23例（1～21歳）を対象としたSHP674-201試験第2パートにおいて、主要評価項目である初回投与14日後における血中アスパラギナーゼ活性値≧0.1 IU/mL達成率は100％でした。副次評価項目である1年無イベント生存率は100％で、1年全生存率も100％でした。探索的評価項目である寛解導入療法期終了後の完全寛解率は30.0％（6/20例）、奏効率は100％で、早期強化療法期終了後ではそれぞれ47.6％（10/21例）、100％でした。本剤により、アナフィラキシーを含む過敏症が現れることがあるので、過敏症を軽減するために、本剤の使用開始30～60分前に解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモン剤などを使用することがあります。

喘息治療で改善しない運動時の喘鳴・呼吸困難、診断に必要な検査は？講師福岡市立こども病院 アレルギー・呼吸器科　手塚 純一郎 氏【今回の症例】14歳の女性。これまで喘息と診断されたことはなく、陸上部で中距離走を行っている。部活動の練習にて、全力で走ると数分で急にゼーゼーして呼吸が苦しくなる。運動誘発喘息の診断により、吸入ステロイド薬（フルチカゾン換算で100μg）と長時間作用性β2刺激薬（サルメテロールキシナホ酸塩50μg）の合剤を1日2回吸入しているが、運動時の喘鳴を伴う呼吸困難が改善しない。喘鳴は吸気性で短時間作用性β2刺激薬（サルブタモール）を吸入しても良くならないが、運動を中止すると数分で改善する。

　ゲーファピキサント（商品名：リフヌア）は、選択的P2X3受容体拮抗薬である。P2X3受容体は気道に分布する迷走神経のC線維と呼ばれる求心性神経線維末端にあるATP依存性イオンチャネルである。C線維は炎症や化学物質に反応して活性化される。ATPは炎症により気道粘膜から放出され、シグナル伝達を介して咳嗽反応を惹起させる。ゲーファピキサントはP2X3受容体を介したATPシグナル伝達を遮断することにより、感覚神経の活性化や咳嗽の抑制効果が期待されている薬剤である。現在、慢性咳嗽の原因となりうる病歴・職業歴・環境要因・検査結果などを踏まえた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が続く場合、いわゆる難治性の慢性咳嗽に適応となっている。実臨床下では、慢性咳嗽の症例に一般的な鎮咳薬や気管支拡張薬、吸入ステロイド薬が適切に使用されても改善が得られない場合に処方を検討する薬剤となっている。　2005年に亀井らにより咳嗽にP2X3が関与していることが示唆（Kamei J, et al. Eur J Pharmacol. 2005;528:158-161.）されて以来、ゲーファピキサントの開発が進んできた。国際共同第III相試験である「COUGH-1試験」では、治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例732例を対象に、ゲーファピキサント15mg 1日2回群、45mg 1日2回群、プラセボの3群が比較検討された（McGarvey LP, et al. Lancet. 2022;399:909-923.）。主要評価項目としては有効性として12週での24時間当たりの咳嗽頻度が評価された。732例のうち、気管支喘息は40.7％、胃食道逆流症が40.5％、アレルギー性鼻炎が19.7％含まれた。主要評価項目である咳嗽頻度はゲーファピキサント45mg群でベースラインに1時間当たり28.5回認めていたものが、12週時点で14.4回に減少。プラセボ群に対する相対減少率も－18.45％と有意差をもって咳嗽頻度を改善したとされた。また24週時点でも評価された「COUGH-2試験」でも同様の結果が示された。　今回取り上げたKum氏らのCOUGH-1, 2試験を含むメタ解析でも、ゲーファピキサント45mg群はプラセボ群と比較し、覚醒時の咳嗽頻度を17.6％減少させ、咳嗽の重症度や咳嗽に起因するQOLも、わずかではあるが改善させるとの結果であった。実臨床においても、呼吸器内科医が詳細に問診をとり、診察を行い、各医療機関でできる検査を組み合わせて適切な診断や治療を行っても残ってしまう難治性咳嗽の症例は時々見掛けることがある。そのような症例に対し、奥の手としてゲーファピキサントが選択されることがある。ただ、もちろん他の治療や環境因子に介入しても改善しなかったしつこい咳嗽に対する処方なので、他の鎮咳薬などの治療選択肢と比べて劇的な効果への期待は難しいことが多い。COUGH-1, 2試験では「治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例」が含まれているが、ゲーファピキサントがより効果的な症例は喘息なのか、COPDなのか、間質性肺炎なのか、はたまた他の慢性咳嗽の原因となりうる疾患なのか、そのあたりが今後の臨床試験で明らかになると、ゲーファピキサントの立ち位置がよりはっきりしてくるのだろう。　またCOUGH-1, 2試験の併合解析でも指摘されているが、味覚に関する有害事象が高いことが知られている。ゲーファピキサントの承認時資料によると、味覚に関連する有害事象の発現時期としては、中央値で2.0日、1週間以内に52.7％の方が味覚に関する異常を訴えるとされている。さらに気になるところは、有害事象の平均持続期間が200日以上と想像以上に長いことも指摘されている。Kum氏らの報告でも味覚関連有害事象が100人当たり32人増加するとされ、効果に比べて有害事象の懸念が考えられた。　ゲーファピキサントはあくまで症状に対する対症療法に位置付けられる薬剤であり、原疾患に対する薬剤ではない。実際の現場において、内科の短い診療時間で味覚に対するきめ細やかな対応は困難であることが予想されるため、できれば歯科/口腔外科や、看護スタッフ、薬剤師、栄養士などの介入があるとよいだろう。味覚に関する有害事象で困るようであれば、1日1回に減量する、一定期間薬剤を中止するなどの対応も必要となる。承認時資料によると、通常用量の1/3量のゲーファピキサント15mgでは味覚障害の有害事象の頻度は17.5％と報告されているので、投与量の減量は有効な手段の1つと考えられる。また、有害事象を起こしやすい、あるいは起こしにくい患者背景がわかると、処方を勧める1つのきっかけになると考える。　実臨床では、慢性咳嗽で一般的な治療で難治と考えられる症例に、ゲーファピキサントが考慮される。エビデンスのない領域であるが、肥満が問題となっている喘息症例で適切な治療を行っても咳嗽が残ってしまう症例に対し、ゲーファピキサントで咳嗽が抑えられ、食欲も制限されたら、もしかしたら喘息のコントロールも改善するかもしれない。ただし、味覚に関連する有害事象の発現で致命的になりうるような悪液質状態の肺がん症例や、るい痩が進んできているCOPDや間質性肺炎に対する慢性咳嗽に対しては、安易に処方することのないようにされたい。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は抗PD-1抗体のニボルマブが2014年に本邦で上市されて以来、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体も登場し、現在では臓器横断的に幅広いがん種に対し、単独投与のみならず併用投与も行われるようになった。しかし、その一方でさまざまな免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、とくに循環器医も腫瘍医も恐れているirAEの1つに心筋炎がある。これは通常の心筋炎とは何が違い、どのように対処するべきなのだろうか―。9月30日～10月1日に開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会のシンポジウム『免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応』において、3名の医師が心筋炎のメカニズムや病態、実臨床での事例やその対応について発表した。irAE心筋炎でわかっていること、わかっていないこと　Onco-Cardiology教育に力を入れる田尻 和子氏（国立がん研究センター東病院 循環器科長）によると、あいにく現時点ではこの病態の解明には至っていないが、心筋炎を起こす免疫細胞の種類とその働き、免疫細胞を制御している分子・シグナル・液性因子、心臓のT細胞は何を敵だと思って攻撃しているのか、などの疑問が沸いている状況だという。同氏はこれらの疑問点を詳細に解説したうえで、「なぜICI投与患者の約1％だけが心筋炎を発症するのか、そして従来の心筋炎よりなぜ予後が悪いのか」と2つの疑問を挙げた。　前者については「ICI治療前に存在する患者固有の特徴によるのか、またはICI投与によって生じた何らかの事象に関連するのか」と問題提起。また、「心筋に特異的なタンパクであるαミオシンを免疫細胞が敵だと思いこみ自己免疫性心筋炎が発症することは明らかになっている1-4）ものの、心筋炎にならなかったICI投与患者の心筋にもαミオシン反応性T細胞が存在することから、なんらかのウイルス感染が引き起こしている可能性、根底にある遺伝的感受性や腸内細菌の関与も考えられる」とコメントした。　さらに後者の疑問に対しては「いわゆる一般的な心筋炎というのは治療介入しなくとも自然軽快していくが、irAE心筋炎はステロイド抵抗性であったり、免疫応答がより強力（マクロファージの比率が多い、より高密度のリンパ球浸潤）であったりするのではないか。T細胞がICIにより永久的にリプログラムされて抑制シグナルに耐性を持ち、ICI投与終了後数年にわたる可能性も否めない。さらに、ウイルス感染が原因であればそのウイルスを除去すれば終わりだが、irAE心筋炎のT細胞が認識する抗原が腫瘍や心筋だった場合はそれらが除去されないために炎症が収束しないのではないか」と、仮説を挙げた。心筋炎の発症頻度は1％超、致死率は25～40％の可能性　続いて発表した清田 尚臣氏（神戸大学医学部附属病院 腫瘍センター）はirAEの特徴と実際の発症頻度について解説。「当初の発症頻度は0.09％程度と言われていたが、現在のRCTメタ解析などによると最大で5.8％に上り、近年の報告の多くは1％を超えている。つまり、想定していたよりも頻度や致死率が非常に高く、発症までの期間中央値は30日前後であることが各種論文から明らかになってきた」と述べた。同氏の施設では年間290例（ICI延べ処方件数3,341件）がICI治療を行っているが、「irAEの発症頻度を3％、致死率を30％と想定した場合、当院では年間9人が発症し、約3人が死亡することになる」と、いかに発症を抑えることが重要かを示した。　同氏はオンコロジストとしてできることについて、JAVELIN Renal 101試験5）でのMACEの定義や頻度を示し、「ICIを使用する前には脂質異常症などの既往、ベースライン時点での心電図とトロポニン測定などを実施して評価をしておくことが必要。検査所見のみで無症状の場合もあるが、心筋炎を疑う症状（息切れ、胸痛、浮腫、動悸、ショック症状など）がみられたら躊躇せずに、心電図、トロポニンやBNPの測定、心エコーを実施してほしい」と述べ、「irAE心筋炎はCCU管理が必要になる場合もあるため、疑った時点で早期に循環器医にコンサルテーションすることも必要」と連携の重要性も説明した。心筋炎に遭遇、実臨床での適切な対応策　循環器医の立場で登壇した及川 雅啓氏（福島県立医科大学 循環器内科学講座）は、実際にirAE心筋炎に遭遇しており、その際の対処法としてのステロイドの有用性、irAE後のICI再投与について言及した。　同氏の施設ではICI外来を設置し、患者・医療者の双方に負担がない取り組みを行っている。概要は以下のとおり。＜福島県立医科大学附属病院のICI外来＞・ICI治療が予定される場合、がん治療を行う各科にてトロポニンI、心電図、心エコーのオーダーを行い、循環器内科ICI外来（カルテ診）へ紹介する。・検査結果をカルテにて確認し、ICI開始後約1ヵ月、3ヵ月、以後3ヵ月ごとにトロポニンI測定ならびに心電図検査を実施する。・問題が生じた場合には、各科主治医に連絡を取り、今後の方針を検討する。　上記のフォローアップを受けた全271例のうち、トロポニンIの上昇（＞0.05ng/mL）を認めたのは15例（5.5％）で、そのうちirAE心筋炎と診断されたのは4例（1.4％）だったという。この4例に対しては「ESCガイドライン6）に基づく治療として、ICIを中止し、心電図モニターを行った後、メチルプレドニゾロン500～1,000mg/dayを最低3日間実施した。これで改善すれば経口プレドニゾロン1mg/kg/dayに切り替え、ステロイド抵抗性がみられた場合には2ndラインとして免疫抑制薬の投与に切り替えが必要となる。本症例ではステロイド治療が奏効したが、重篤化前の治療介入が非常に重要であることが明らかであった」。　また、irAE心筋炎を診断する際の検査値について、「トロポニンIの持続上昇は臨床的な心筋炎に至る可能性が高いため、綿密なフォローアップが必要である」と説明し、さらに「肝機能異常やCPK上昇を伴っていることも報告7）されているが、実際に当院の症例でも同様の傾向が見られた。このような検査値にも注意を払うことが診断精度向上につながる」と補足した。　ICI再投与についてはJAMA誌での報告8）を示し、「irAE発症者6,123例のうち452例（7.4％）に行われ、再投与により28.8％でirAEが再発している。irAE心筋炎を発症した3例に再投与が行われ再発は0例であったが、例数が少なく判断が難しい。この結果を見る限りでは、現時点で再投与を積極的に行うことは難しいのではないか」と個人的見解を示した。　なお、本シンポジウムでは発表後に症例検討のパネルディスカッションが行われ、会場からの質問や相談が尽きず、盛況に終わった。■参考文献日本腫瘍循環器学会1）Munz C, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:246-258.2）Tajiri K, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:794.3）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:1116114）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.5）Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2022;40:1929-1938.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;44:4229-4361.7）Vasbinder A, et al. JACC CardioOncol. 2022;4:689-700.8）Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020;6:865-871.

　変形性手関節症に対する一般的な治療法であるステロイド薬やヒアルロン酸の注射は、ガイドラインでも推奨されているにもかかわらず、実際には症状を緩和する効果がないとする研究結果が報告された。Parker研究所（デンマーク）リウマチ科のAnna Døssing氏らによるこの研究結果は、「RMD Open」に9月21日掲載された。　Døssing氏らは、MEDLINE、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を検索して、2021年12月26日までに発表された、変形性手関節症の患者に対する薬物療法の効果に関するランダム化比較試験（RCT）を65件選出。これらの研究結果から痛みに対する治療の効果量を計算し、それぞれの治療法の効果をネットワークメタアナリシスおよびペアワイズメタアナリシスで評価した。これらのRCTでは、総計5,975人を対象に、29種類の治療法について検討されていた。　解析の結果、プラセボに比べて、経口非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と経口糖質コルチコイドには変形性手関節症の痛みを軽減する効果のあることが示された〔効果量はNSAIDsで−0.18（95％信頼区間−0.36〜0.02）、経口糖質コルチコイドで−0.54（同−0.83〜−0.24）〕。また、NSAIDsでは、手の機能、患者全般評価、握力に改善が、糖質コルチコイドでは、手の機能、患者全般評価、健康関連QOLに改善が認められた。　これに対して、研究対象者の多くが母指手根中手関節症（母指CM関節症）に対する治療として受けていたヒアルロン酸や糖質コルチコイドの関節内注射、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどに使用されるヒドロキシクロロキン、および局所NSAIDsがプラセボよりも変形性手関節症の症状軽減に有効であることを示す結果は得られなかった。また、痛みに対する局所クリームやジェルの有効性に関する明確なエビデンスは得られなかった。　この研究報告を受けて、米レノックス・ヒル病院ニューヨーク手関節センターの共同ディレクターであるDaniel Polatsch氏は、「変形性手関節症、特に母指CM関節症に対しては、以前より糖質コルチコイドの関節内注射が基本的な治療法として実施されている。しかし、今回の研究により、この治療法の有効性に対するエビデンスが驚くほど欠如していることが明らかになった」と話し、「自分も含めた多くの手外科医が共有している考え方や、臨床現場で経験していることとは真逆の結果だ」と驚きを表す。　Polatsch氏は、変形性手関節症の治療は個別化されるべきだとの考えを示す。「私は常に、最もリスクの低い選択肢から治療を開始するべきことを提唱している。経口NSAIDsや経口糖質コルチコイドの短期使用は、その意味で合理的なアプローチだと言える」と話す。とはいえ、これらの薬の長期使用は副作用を引き起こす可能性があることにも留意すべきだ。例えば、NSAIDsの長期使用は、出血性潰瘍と関連することが指摘されている。また、経口ステロイド薬の長期間の服用は、高血圧、体重増加、皮膚の菲薄化、感染症を招く可能性がある。　Polatsch氏は、「変形性手関節症の患者は、医療従事者とさまざまな治療法について話し合い、一緒に計画を立てるべきだ」と助言する。また、「症状が長引く患者は、薬物療法、スプリント療法、ハンドセラピー、注射、そして最終手段として手術など、あらゆる選択肢を徹底的に評価できる手外科医に診てもらうのも良いだろう」と話している。

　日本において2018年に実施された横断的調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の結果から、吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬（ICS/LABA）に対するアドヒアランスが高い喘息患者であっても、そのうち約40％は、症状をコントロールできていないことが報告されている1）。そこで、長瀬 洋之氏（帝京大学医学部内科学講座 教授）らの研究グループは、ICS/LABAを適切に使用している喘息患者を対象として、喘息が健康関連QOLや労働生産性などに及ぼす影響を調べた。その結果、ICS/LABAで喘息コントロール不十分・不良の患者が45.2％存在し、コントロール良好の患者と比べて健康関連QOLが低下していた。また、咳嗽の重症度が健康関連QOLと相関していた。本研究結果は、Advances in Therapy誌オンライン版2023年9月12日号に掲載された。　ICS/LABAを4週間以上使用し、アドヒアランス良好であった20歳以上の喘息患者454例を対象に、インターネット調査を実施した。対象患者を喘息コントロールテスト（ACT）スコアに基づき、コントロール不十分・不良（19点以下）、コントロール良好（20点以上）に分類して評価した。主要評価項目はAsthma Health Questionnaire-33（AHQ-33）に基づく健康関連QOL（スコアが高いほど不良）であった。副次評価項目は日本語版レスター咳質問票（J-LCQ）に基づく咳嗽の重症度（スコアが高いほど良好）、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire（WPAI）-asthmaに基づく労働生産性であった。　主な結果は以下のとおり。・ICS/LABAを使用している喘息患者の45.2％（205/452例）がコントロール不十分・不良であった。・健康関連QOLは、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて低かった（AHQ-33合計スコア：39.3点vs.11.5.点、p＜0.0001）。喘息症状、喘息症状の増悪因子など、AHQ-33のすべてのドメインスコアがコントロール不十分・不良群で有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の重症度は、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて高かった（J-LCQ合計スコア：15.2点vs.19.1点、p＜0.0001）。J-LCQの身体面、精神面、社会面のいずれのドメインスコアもコントロール不十分・不良群が有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の症状を有している患者の割合は、コントロール良好群が22.1％（55/249例）であったのに対し、コントロール不十分・不良群は63.9％（131/205例）であった。・J-LCQ合計スコアはAHQ-33合計スコアと強い相関が認められ（r＝－0.8020）、咳嗽が健康関連QOLに大きな影響を及ぼすことが示唆された。・労働生産性に関して、アブセンティーズム、プレゼンティーズム、総労働損失、日常生活における活動障害のいずれの項目についても、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。　本研究結果について、著者らは「ICS/LABAに対するアドヒアランスが良好であったにもかかわらず、喘息コントロールが不十分・不良であった喘息患者は、喘息コントロールが良好であった喘息患者と比べて、症状の負荷が大きく、健康関連QOLと労働生産性が損なわれていた。咳嗽症状は大きな負荷であり、健康関連QOLの低下との相関も認められたことから、咳嗽は喘息患者の個別化治療戦略における重要なマーカーの1つである可能性が示された」とまとめた。

このコンテンツでは、乾癬の治療法について解説していきます。日常診療のアップデートに、ぜひご活用ください。講師紹介多くの乾癬患者さんたちからは、「ずっと同じ薬ばっかりで良くならない」というお声を多く頂きます。乾癬の治療は塗り薬しかない、と思っておられる方も多いかもしれません。しかし、そうではありません。乾癬は治療に苦労する皮膚疾患でありますが、ここ10年ほどで大変多くの治療薬が出てきました。皮膚の症状は大半の方でコントロール可能になりました。今、患者さんの乾癬はどんな状態でしょうか？患者さんのライフスタイルに応じて、適切な治療方針を選ぶための参考にしていただけると幸いです。治療がうまくいかないとき、マンネリ化したときに、次の一手を考えるヒントになってくれると思っております。このページでは、乾癬について保険適用のある治療について解説しています。乾癬には尋常性乾癬、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬、滴状乾癬の5種類があります。薬によって適用が異なりますので、ご注意ください。1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬1-1．ステロイド外用薬ステロイド外用薬は皮膚疾患に幅広く使われていますが、もちろん乾癬にも有効です。今のところ、乾癬に一番多く使われているお薬です。多くの乾癬患者さんは、一度は塗ったことがあると思います。ステロイドは昔からある薬ですが、ここにも進歩があります。ステロイド外用薬の弱点は長期に使うと副作用が出てくる点なのですが、それを和らげるための手だてとしてシャンプーになっている薬が出ました。コムクロシャンプー（一般名：クロベタゾールプロピオン酸エステル）というもので、15分だけつける、という方法を用いて副作用を減らす工夫がなされています。また、シャンプーは薬を塗りにくい頭という場所の特性を生かした大変興味深い方法です。なお、ステロイドの飲み薬は乾癬には通常使用しません。長期的なステロイド外用薬の副作用を避けるためにも、ステロイド外用薬単体での長期的な治療は避ける必要があります。治療が長引いてきた場合は方法を見直しましょう。1-2．ビタミンD3外用薬乾癬患者さんの塗り薬で、一番大切なのはビタミンD3です。効果が出てくるまで時間がかかりますが、一度改善すると再発しにくいこと、長期間塗っても副作用が出にくいことが大切なポイントです。ただし、大量に塗ると血液中のカルシウムが増え過ぎて二日酔いのような症状（高カルシウム血症）が出る可能性がありますので、注意が必要です。皮膚の増殖を抑えるのが主な効き目ですが、IL-17という乾癬の皮膚症状に重要な役割を果たすタンパクを作りにくくすることにも役立ちます。1日2回塗ることが推奨されています。カルシポトリオール（商品名：ドボネックス）：軟膏マキサカルシトール（商品名：オキサロール）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファハイ）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファ）：軟膏、ローション、クリーム1-3．配合外用薬配合外用薬も、ここ10年の進歩の1つです。ステロイドとビタミンD3の2つを配合させた薬がデビューし、乾癬の治療に幅広く使われるようになりました。昔は、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬を薬局で混ぜてもらって処方されることが多かったと思います。お薬の性質上、単純に混ぜるだけでは効果が落ちてしまいます。そのため、ステロイドとビタミンD3の両方を使いたい場合は、重ねて塗るか、両方とも特殊な製法で配合した塗り薬を使う必要があります。乾癬の塗り薬が効かない人は、まず混ぜた薬を使っていないか確認する必要があります。国内では、現在2種類の配合外用薬が使用可能です。カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（商品名：ドボベット）：軟膏、ゲル、フォームゲル剤があるので頭皮の中に塗るのにも向いています。頭皮の中に塗る際は、意外にベタつくことに注意が必要です。また、フォーム剤もデビューしました。フォーム剤は塗りやすさから海外で多く使われているようです。上手に使わないと飛び散るので注意が必要です。マキサカルシトール／ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（商品名：マーデュオックス）：軟膏ページTOPへ2．経口薬2-1．アプレミラスト（商品名：オテズラ）PDE4（ホスホジエステラーゼ4）という酵素をブロックする薬です。頭痛、吐き気、下痢などの副作用が最初に出ることが多いので、お薬に体を慣らしていくためのスターターパックがあります。副作用は使っていくうちに慣れてくることが多いです。長期的に内服すると体重減少の副作用もあります。効果はゆっくり出てくるので、焦らず使用することが大切です。痒みや関節の痛みにも効果があります。注射薬のような劇的な効果ではないですが、症状が軽くなるので塗り薬を塗るのが面倒な方や小さなぶつぶつがたくさん出ている方には向いています。当院では小さなぶつぶつがたくさん出て塗りにくい方、頭のぶつぶつやかさぶたが治りにくい方、少し関節が痛い方、手足に分厚いかさぶたができて治りにくい方などに使っています。また、生物学的製剤の治療が終了した、もしくは何らかの理由で中断せざるを得なかった方にも使用できます。腎機能が低下している方は、半分の量で内服する必要があります。2-2．シクロスポリン（商品名：ネオーラル）乾癬が出てくるのに重要な働きをするT細胞の働きを抑える薬です。効果は比較的速やかで、量を多くすると生物学的製剤に近いくらいの効果を得ることもできます。ただし、血圧上昇などの副作用があることは注意が必要です。長期間内服すると、腎臓にダメージが起こります。海外のガイドラインでは1年程度の服用にとどめるように勧められています。これらの理由もあり、定期的な血液検査を必要としています。2-3．メトトレキサート（商品名：リウマトレックス）リウマチではよく使われている薬ではありますが、乾癬でも最近保険適用になりました。リウマトレックスだけがジェネリックも含め乾癬に保険適用となっています。日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設でのみ乾癬に使用できます。妊娠計画の少なくとも3ヵ月前から男性、女性とも内服を中断しなければなりません。腎機能障害のある方には使用できません。副作用対策として葉酸製剤を内服することがあります。2-4．エトレチナート（商品名：チガソン）エトレチナートはビタミンA誘導体であり、免疫を落とさないことにより光線療法との併用が可能です。表皮細胞の異常増殖を抑えてくれることで効果を発揮します。唇が荒れる、手足の皮がむける、皮膚が薄くなるなどの副作用があります。催奇形性といって、お腹の赤ちゃんに奇形を起こす副作用が報告されています。そのため女性は服用中止後2年間、男性は半年間避妊することが必要になります。2-5．ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）乾癬性関節炎（関節症性乾癬）に適応があります。JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬という新しいメカニズムの治療薬です。もともと関節リウマチの治療薬として使用されていました。皮膚にも効果があります。15mg錠を1日1回内服します。帯状疱疹のリスクが高まることが知られていますので、この治療薬を検討されている方には事前に帯状疱疹ワクチンの接種を強くお勧めしています。深部静脈血栓症、肺塞栓症といった血栓のリスクが高まります。そのための注意が必要になります。また、生物学的製剤と同様に事前に結核の検査をする必要があります。2-6．デュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）2022年11月デビューの内服薬です。既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。比較的副作用の少ない薬ですが、TYK2という分子をブロックするJAK阻害薬というジャンルに入っているため、日本皮膚科学会の分子標的薬使用承認施設のみで投与可能となっています。成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与します。ページTOPへ3．光線療法治療の位置付けとしては、寛解導入、すなわち週2～3回程度の細かい間隔で照射し、ぶつぶつをできるだけ消失させるのを最初の目的としています。効果が出て皮膚症状が寛解したら間隔をのばしていく、ないしは中止します。ナローバンドUVBは発がん性が上昇するリスクは今のところ報告されていません。しかし、紫外線であるため、ダラダラと継続して無駄な照射をしないように気を付けることも大切です。ページTOPへ4．顆粒球吸着除去療法アダカラムという特殊な体外循環装置を使い、白血球の一部である、活性化した顆粒球を取り除く方法です。膿疱性乾癬に保険適用があります。薬剤の投与をしないため、妊娠中でも実施できます。ページTOPへ5．生物学的製剤乾癬の治療は、2010年に生物学的製剤が使えるようになってから劇的に変化しました。今までの治療で効果がなかった患者さんも、この薬の投与を開始してから皮膚や関節の症状と無縁の生活を送れるようになってきました。このように非常によく効く薬なのですが、大変高額です。そのため、高額療養費制度の理解や活用も大切になってきます。どんどん薬剤の開発が進み、10年で10種類以上のお薬が乾癬に対して使えるようになってきました。生物学的製剤が使えない方、注意が必要な方活動性の結核を含む重い感染症がある方は使用できませんので、事前にしっかりと検査を行い、必要な対処を行ってから投与する必要があります。また、悪性腫瘍のある方は投与禁忌ではありませんが、投与に当たっては（がん治療の）主治医としっかり相談・確認して慎重に進めなければなりません。現在、乾癬に使える生物学的製剤だけで、こんなにたくさんの種類があります（2023年9月現在）。画像を拡大する（各薬剤の電子添付文書を基にケアネット作成）5-1．TNF-α阻害薬TNF-αというタンパクをブロックする薬です。TNF-αは体のあちこちで作られ、乾癬を悪化させていきます。内臓脂肪からも作られます。メタボ気味の人は内臓脂肪からのTNF-αが増えてきます。すると、インスリン抵抗性といって血糖が上がりやすい状態になってしまうこともあります。これをブロックすることで、全身のさまざまな炎症を抑えてくれることも期待されています。また、関節炎にも効果が高いです。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の症状が進行すると骨びらんという骨へのダメージが来るのですが、TNF-α阻害薬は骨破壊を抑え、回復させてくれる効果が期待できます。インフリキシマブ（商品名：レミケード）唯一、これだけが点滴で投与する薬です。効果不十分時に増量ないし投与期間を短縮することが可能です。アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）2週間に1回皮下注射する薬です。効果不十分時に増量することが可能です。シリンジだけでなく、ペン型の注射器具があるため自己注射が簡単に行えます。セルトリズマブ ペゴル（商品名：シムジア）この薬剤は製法が特殊であり、胎盤をお薬が通過しにくいことがわかっています。そのため唯一、妊娠中でも使える生物学的製剤です。TNF-α阻害薬が使えない人うっ血性心不全のある方多発性硬化症などの脱髄性疾患をお持ちの方TNF-α阻害薬はどんな人に向いている？乾癬性関節炎（関節症性乾癬）で、とくに関節の症状が強い人メタボ気味の人炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）の既往がある人体重が重い人インフリキシマブは体重1kg当たり5mgの量を投与します。体重がかなり重い方は十分な薬剤量を行きわたらせるためにインフリキシマブを選択することがあります。5-2．IL-23阻害薬IL-12/23 p40阻害薬のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が最初に出ました。IL-23はp40とp19というタンパクが合体しているものです。p40はIL-12という別のタンパクにも含まれている構造のため、IL-12/23 p40阻害薬は乾癬に関係のない細胞の働きも弱めてしまいます。そこで、ウステキヌマブ以降に出た次世代型のIL-23阻害薬は、p19をブロックすることでよりピンポイントな効き目を実現させています。すべての薬剤にある特長は、効果が持続しやすい、投与間隔が長いという点、副作用が少ないことです。ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）2011年から使用されている薬剤です。効果不十分な場合に増量できるのが特徴です。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）掌蹠膿疱症にも適応があります。維持投与期は8週間に1回の投与を行います。リサンキズマブ（商品名：スキリージ）維持投与期は12週間に1回という長さが魅力です。チルドラキズマブ（商品名：イルミア）尋常性乾癬のみに適応があります。この薬剤も維持投与期は12週間に1回です。IL-23阻害薬はどんな人に向いている？治りにくい尋常性乾癬の方仕事が忙しくて通院が大変な方自分で注射を打つのが怖い方5-3．IL-17阻害薬IL-17とは乾癬を発症させるのに大変重要な役割を果たすタンパクです。IL-17にはIL-17AからFまでの6つのサブファミリーがあります。とくにIL-17ファミリーの中で乾癬の成り立ちに重要な役割を果たすタンパクが、IL-17AとIL-17Fです。治療効果が早く出ること、そして4種類の薬剤それぞれ非常に高い効果が得られることが特長です。セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブは維持投与期に自己注射をすることが可能です。セクキヌマブ（商品名：コセンティクス）最初の1ヵ月に毎週注射をすることで効果を早く出せることが特長です。完全ヒト型抗体であり、中和抗体が出にくいのが特徴です。成人には300mgを投与しますが、状況により減量が可能です。生物学的製剤の中で唯一小児にも適応があります。通常、6歳以上の小児にはセクキヌマブ（遺伝子組換え）として、体重50kg未満の患者には1回75mgを、体重50kg以上の患者には1回150mgを皮下投与します。なお、体重50kg以上の患者では、状態に応じて1回300mgを投与することができます。イキセキズマブ（商品名：トルツ）IL-17Aを阻害します。薬剤の特長として高い治療効果が早期から出てくることが多いです。効果がいまひとつだったり、安定しなかったりするとき、つまり使用開始後12週時点で効果不十分な場合には、投与期間を短縮することが可能です。乾癬の皮膚や関節症状が強い方、安定しない方に向いています。ブロダルマブ（商品名：ルミセフ）この薬剤は、乾癬の治療薬ではIL-17の受容体であるIL-17RAをブロックする薬です。そのため、IL-17A、IL-17A/F、IL-17C、IL-17E、IL-17Fが受容体に結合するのをブロックすることができます。皮膚症状に対しては、かなり有効性が期待できる薬剤です。ビメキズマブ（商品名：ビンゼレックス）IL-17A、IL-17Fをブロックできる薬剤です。尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）には適応がありません。今までの治療でうまくいかなかった人でも鋭い効果を出すことが期待されています。IL-17阻害薬が使えない方炎症性腸疾患のある方IL-17は腸管のバリア機能を保つために重要な役割を果たします。炎症性腸疾患のある方は、IL-17をブロックすることで悪化する可能性があります。真菌感染症のある方IL-17は真菌（カビ）の防御に大切な働きをします。そのため、これらの感染症がある方は、IL-17をブロックすることで悪化させてしまう可能性があります。IL-17阻害薬はどんな人に向いている？皮膚の症状がかなり重度な方自分で注射を打てる方素早い効果を期待している方5-4．IL-36受容体阻害薬スペソリマブ（商品名：スペビゴ）抗IL-36受容体抗体であるスペソリマブが主成分です。膿疱性乾癬における急性症状の改善、という適応で保険収載されました。投与開始1週後に有意な膿疱の減少、12週後には84.4％の患者で膿疱が消失という劇的な効果を呈することが知られています。ページTOPへまとめ乾癬の治療薬、治療法はたくさんあることがおわかりいただけたと思います。乾癬の治療に絶対の正解はありませんが、いろいろな治し方を知り、治療方針を決めていく参考になればと思っております。乾癬の治療薬は、まだたくさん開発されています。内服薬（RORγtインバースアゴニスト）、外用薬（アリル炭化水素受容体モジュレーター）などが治験中です。今後も多くの治療選択肢ができることで、乾癬患者さんたちの未来は明るくなっていくのではと期待しています。1）森田明理ほか. 乾癬の光線療法ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:1239-1262.2）佐伯秀久ほか. 乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2022年版）. 日皮会誌. 2022;132:2271-2296.3）各薬剤の電子添付文書

標的部位で持続的に放出される潰瘍性大腸炎薬「コレチメント錠9mg」今回は、潰瘍性大腸炎治療薬「ブデソニド腸溶性徐放錠（商品名：コレチメント錠9mg、製造販売元：フェリング・ファーマ）」を紹介します。本剤は、標的部位の大腸にブデソニドが送達され、持続的に放出されるように設計されている1日1回服用の薬剤で、良好な治療効果や服薬アドヒアランスが期待されています。＜効能・効果＞活動期潰瘍性大腸炎（重症を除く）の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはブデソニドとして9mgを1日1回朝経口投与します。投与開始8週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないように留意します。＜安全性＞2～5％未満に認められた副作用として潰瘍性大腸炎増悪があります。2％未満の副作用は、乳房膿瘍、感染性腸炎、乳腺炎、口腔ヘルペス、不眠症、睡眠障害、腹部膨満、口唇炎、ざ瘡、湿疹、蛋白尿、月経障害、末梢性浮腫、白血球数増加、尿中白血球陽性が報告されています。＜患者さんへの指導例＞本剤は、大腸に送られて持続的に炎症を鎮める潰瘍性大腸炎活動期の薬です。服薬時にかまないでください。生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）を接種する際には医師に相談してください。疲れを残さないよう十分な睡眠と規則正しい生活が重要です。消化の悪い繊維質の多い食品や脂肪分の多い食品、香辛料などを避けて、腸に優しい食事を心がけましょう。＜Shimo's eyes＞潰瘍性大腸炎は、活動期には下痢や血便、腹痛、発熱などを伴い、寛解と再燃を繰り返す炎症性腸疾患であり、わが国では指定難病に指定されています。潰瘍性大腸炎の活動期には、軽症～中等症では5-アミノサリチル酸製剤が広く用いられ、効果不十分な場合や重症例にはステロイド薬などが投与されます。ステロイド抵抗例ではタクロリムスや生物学的製剤、ヤヌスキナーゼ阻害薬などが使用されます。本剤の特徴は、MMX（Multi-Matrix System）技術を用いた薬物送達システムにあり、pH応答性コーティングにより有効成分であるブデソニドを含むマルチマトリックスを潰瘍性大腸炎の標的部位である大腸で送達し、親水性基剤と親油性基剤がゲル化することでブデソニドを持続的かつ広範囲に放出させます。また、本剤の有効成分であるブデソニドはグルココルチコイド受容体親和性が高いステロイド薬であり、局所的に高い抗炎症活性を有する一方、肝初回通過効果によって糖質コルチコイド活性の低い代謝物となるため、経口投与によるバイオアベイラビリティが低いと考えられ、全身に曝露される糖質コルチコイド活性の軽減が期待されるアンテドラッグ型のステロイドとなります。本剤は1日1回投与の経口薬であることから、良好な服薬利便性や服薬アドヒアランスも期待でき、海外では2023年3月現在、75以上の国または地域で承認されています。なお、本成分を有効成分とする既存の潰瘍性大腸炎治療薬には、直腸～S状結腸に薬剤を送達するブデソニド注腸フォーム（商品名：レクタブル2mg注腸フォーム）がありますが、本剤は大腸全体が作用部位となる点に違いがあります。本剤の主な副作用として、潰瘍性大腸炎の増悪が2～5％未満で報告されています。本剤はほかの経口ステロイド薬と同様に、誘発感染症、続発性副腎皮質機能不全、クッシング症候群、骨密度の減少、消化性潰瘍、糖尿病、白内障、緑内障、精神障害などの重篤な副作用に注意が必要です。本剤投与前に水痘または麻疹の既往歴や予防接種の有無を確認しましょう。製剤の特性を維持するために、本剤を分割したり、乳鉢で粉砕したりすることはできません。患者さんにもかんで服用しないように伝えましょう。潰瘍性大腸炎治療の新たな選択肢が増えることで、患者さんのQOL向上が期待されます。

　本研究は、2020年10月から2021年12月までに新型コロナウイルス肺炎で入院した患者に対して、標準治療に加えて、アバタセプト、cenicriviroc、あるいはインフリキシマブを追加した治療群とプラセボ群を比較した試験であり、和文要約は「コロナ肺炎からの回復、アバタセプトやインフリキシマブ追加で短縮せず/JAMA」にまとめられている。　本研究は、マスタープロトコルを使用したランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験で、プライマリーエンドポイント（1次アウトカム）は新型コロナウイルス肺炎からの28日目までの回復期間（8段階の順序尺度を使用して評価）と設定されたが、標準治療にアバタセプト、cenicriviroc、あるいはインフリキシマブを追加してもプラセボ群に比較して短縮しなかった。しかし、本研究結果のうち、アバタセプトとインフリキシマブのセカンダリーエンドポイント（2次アウトカム）である28日死亡率および14日後の臨床状態は、統計的な有意差こそ認められなかったものの、プラセボに対しては良好な結果だった。　今回の試験結果は、1次アウトカムに対する効果を示せなかったが、2次アウトカムは良好そうに見える結果でもあり、単純にNegative studyと片付けてしまわずに、今回のような結果になった理由を考える必要はあるだろう。本論文のEDITORIAL（Kalil AC, et al. JAMA. 2023;330:321-322.）でも、この1次アウトカムと2次アウトカムのねじれに対する解釈を提案している。　さて、本研究結果ではアバタセプトとインフリキシマブのセカンダリーエンドポイントは良好に見えたと記載はしたものの、この結果のみでは実臨床で新型コロナウイルスに伴う肺炎患者に対する臨床プラクティスを変更するほどの影響はないと考える。　では、今後どのような研究結果が判明すれば臨床プラクティスを変更しうるかを考えてみる。まずアウトカムは、今回のセカンダリーアウトカムである28日死亡率の低下や14日後の臨床状態の改善を設定することがよいだろう。そして、本研究で有意差を示すことができなかった理由は、検出力が不足していた可能性が考えられる。本研究結果を参考に28日死亡率の低下、14日後の臨床状態の改善で有意差を示すことができる参加者人数を再計算して、臨床試験を実施し、アウトカムの改善を再現することができれば、臨床のプラクティスとして検討してもよさそうである。　ただし、2023年8月の本原稿執筆時点としては、わざわざそのような臨床試験を行うメリットは乏しいと考える。　理由を説明するうえで、新型コロナウイルス肺炎に対する免疫抑制薬・免疫調整薬の役割について振り返ってみようと思う。重症COVID-19患者では、肺障害および多臓器不全をもたらす全身性炎症反応が宿主免疫反応により発現するが、コルチコステロイドの抗炎症作用薬が有効であることがRECOVERY試験（RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）で示された。本邦でも中等症II以上の患者で、宿主免疫反応に対して、抗ウイルス薬のレムデシビルと共にデキサメタゾンやバリシチニブ（Kalil AC, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807., Wolfe CR, et al. Lancet Respir Med. 2022;10:888-899.）が用いられている。その後、ステロイド薬とトシリズマブの併用により全死亡率が低下する可能性も示唆され（RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2021;397:1637-1645., WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. JAMA. 2021;326:499-518.）、本邦の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」や、米国国立衛生研究所（NIH：National Institutes of Health）の「COVID-19治療ガイドライン」でもデキサメタゾン、バリシチニブ、トシリズマブは治療薬の候補に記載されている。　中等症II以上の新型コロナウイルス肺炎に対する治療薬としては、上記のようにエビデンスのある薬剤がすでにあり、これらの薬剤の効果を上回ることが期待される薬剤でなければ、わざわざ費用をかけて臨床試験を行うメリットは乏しいだろう。　また、新型コロナウイルスの変異株の特徴とワクチン・抗ウイルス薬の効果についても考えてみる。　宿主免疫反応による肺炎による死亡者の増加は、主にデルタ株流行下以前で問題となることが多かった。現在の本邦における新型コロナウイルスの亜系統検出割合はEG.5.1を含めたXBB系統が上昇傾向であり、免疫回避の高いオミクロン株が主流である（国立感染症研究所感染症疫学センター. 新型コロナウイルス感染症サーベイランス週報: 発生動向の状況把握. 2023年第31週［2023年7月31日～2023年8月6日］）。オミクロン株流行下でも、まれにデルタ株流行下のようなCOVID-19肺炎患者を診療する機会はあるが、頻度は低く、本研究の対象となったようなCOVID-19に対する宿主免疫反応が原因で中等症Ⅱ～重症となるような患者層は、適切なワクチン接種や抗ウイルス薬の投与が行われるならば、今後も臨床現場で診療する機会は以前よりは少なくなると考える。　以上より、本研究は、臨床診療を担当する立場からは本邦の新型コロナウイルス感染症治療に与える影響は乏しい試験と考えるが、臨床研究を担当する立場としては、パンデミック状況下で複数の治療候補薬がある際に、適切かつ効果的なランダム化プロセスとバイアスを最小限にする工夫をした試験であり、今後の臨床研究でも参考にすることができる研究デザインと考える。

　アストラゼネカとMSDは2023年8月23日、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌」の適応症において、オラパリブ（商品名：リムパーザ）とアビラテロンおよびプレドニゾロンとの併用療法が承認されたことを発表した。オラパリブとアビラテロンの併用療法が画像診断による無増悪生存期間延長　この承認は、BRCA遺伝子変異陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）患者において、オラパリブとアビラテロンの併用療法が、アビラテロン単独療法と比較して、画像診断による無増悪生存期間（ハザード比[HR]：0.23、95％信頼区間[CI]：0.12～0.43）および全生存期間（HR：0.39、95％CI：0.16～0.86）のいずれにおいても臨床的に意義のある延長を示した第III相PROpel試験のサブグループ解析に基づくもの。

　IgA腎症は糸球体メサンギウム領域を中心に、一部糸球体毛細血管係蹄にIgA1の有意な沈着を伴うメサンギウム増殖腎炎であり、最も頻度の高い原発性糸球体腎炎である。未治療で経過すると4割が末期腎不全に至る腎予後不良の疾患であり、病因解明に向けて多くの研究が行われているが、いまだにその病因の詳細は不明である。これまでは主に粘膜免疫異常がその病因候補として検討されてきた。　わが国では以前から上気道粘膜、とりわけ口蓋扁桃粘膜の関与が注目され、治療法として扁桃摘出＋ステロイドパルス療法（扁摘パルス）が広範囲に行われ、その有効性が報告されている。早期介入では高率な寛解も一部の試験で報告されている。しかし欧米では扁摘パルスは必ずしも有効性は高くなく、ステロイドの副作用などの観点から推奨されていない。　欧米では、IgA腎症と炎症性腸疾患やセリアック病との合併例が多いことから、腸管における粘膜免疫異常が病因に関連する可能性が議論されてきた。Nefeconは、腸管作用型ステロイド薬のブデソニドが徐放されて腸管由来のIgA1の産生・放出を抑制する。今回のNefIgArd試験ではNefeconが著明な腎機能障害進行抑制作用を示した。また、eGFR低下が2.47mL/min/1.73m2にとどまっており、欧米における45歳以上の健康成人の年間のeGFRが約1mL/min/1.73m2であることから、とりわけ尿蛋白が1.5g/gCr未満の群では自然経過とほぼ変わりない。開始時eGFRでの層別解析でpoint of no remissionの解析や、地域差・人種差を考慮すると、アジア地区の解析もあればわが国にとってはより有益な情報となるであろう。有害事象に関しては、全身投与よりは頻度も程度も低値であろうが、ステロイドによると考えられるものがやはり主体である。

　ノバルティス ファーマは2023年8月23日、JAK阻害薬ルキソリチニブ（商品名：ジャカビ）について、「造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）」の効能又は効果の追加承認を取得した。ルキソリチニブは急性GVHDと慢性GVHD両試験とも主要評価項目を達成　移植片対宿主病（GVHD）は、同種造血幹細胞移植で多く認められる移植合併症である。ドナー由来の免疫細胞が、移植を受けた宿主の正常な組織を攻撃することにより引き起こされる。GVHDは急性GVHDと慢性GVHDに分けられる。　今回の効能追加承認は、急性GVHDに対するルキソリチニブの国際共同第III相試験（C2301試験/REACH2試験）と、慢性GVHDに対する国際共同第III相試験（D2301試験/REACH3試験）のデータに基づいている。両試験とも主要評価項目を達成し、忍容可能な安全性プロファイルも示された。　GVHDの現在の標準治療は、副腎皮質ステロイドの全身投与とされているが、半数の患者がステロイド抵抗性を来すとされる。そのような患者では、免疫抑制薬などさまざまな治療が行われるが、いずれも有用性が示されておらず、保険償還されている薬剤も限られている。このような状況の中、より有効で安全な治療法が望まれていた。

　出生前ステロイド投与1コースが行われた母親から生まれた児は、生後12ヵ月間、重篤な感染症のリスクが有意に高いことが、台湾・長庚記念病院のTsung-Chieh Yao氏らによる全国コホート研究の結果で示された。新生児の死亡率および罹患率の減少における出生前ステロイド投与の有益性が多くの研究で報告されているが、小児の重篤な感染症に対する出生前ステロイド曝露の潜在的な有害性に関するデータは乏しく、とくに地域住民を対象とした大規模なコホートに基づく厳密なエビデンスは不足していた。著者は今回の結果について、「治療を開始する前に、出生前ステロイド投与による周産期の有益性と、まれではあるが重篤な感染症の長期的リスクについて慎重に比較検討する必要がある」とまとめている。BMJ誌2023年8月2日号掲載の報告。生後12ヵ月以内の重篤な感染症の発生率を出生前ステロイド曝露児と非曝露児で比較　研究グループは、台湾のNational Health Insurance Research Database、Birth Reporting DatabaseおよびMaternal and Child Health Databaseを用い、2008年1月1日～2019年12月31日における台湾のすべての妊婦とその出生児を特定し解析した。　主要アウトカムは、出生前に副腎皮質ステロイド曝露があった児と非曝露児における、生後3ヵ月、6ヵ月および12ヵ月時の入院を要する重篤な感染症、とくに敗血症、肺炎、急性胃腸炎、腎盂腎炎、髄膜炎または脳炎、蜂窩織炎または軟部組織感染症、敗血症性関節炎または骨髄炎、心内膜炎の発生率で、Cox比例ハザードモデルを用い補正後ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　台湾において一般的な母体出生前ステロイド投与は、ベタメタゾン12mgを24時間間隔で2回筋肉内投与、またはデキサメタゾン6mgを12時間間隔で4回筋肉内投与である。すべての重篤な感染症、敗血症、肺炎、急性胃腸炎のリスクが有意に増加　解析対象は、196万545組の妊婦（単胎妊娠）とその出生児で、出生前に副腎皮質ステロイド曝露があった児が4万5,232例、非曝露児が191万5,313例であった。　生後6ヵ月において、出生前ステロイド曝露児は非曝露児と比較し、すべての重篤な感染症、敗血症、肺炎および急性胃腸炎の補正後HRが有意に高かった。補正後HRは、すべての重篤な感染症1.32（95％CI：1.18～1.47、p＜0.001）、敗血症1.74（1.16～2.61、p＝0.01）、肺炎1.39（1.17～1.65、p＜0.001）、急性胃腸炎1.35（1.10～1.65、p＜0.001）であった。　同様に、生後12ヵ月において、すべての重篤な感染症（p＜0.001）、敗血症（p＝0.02）、肺炎（p＜0.001）、急性胃腸炎（p＜0.001）の補正後HRも有意に高かった。　きょうだいをマッチさせたコホートにおいても、コホート全体で観察された結果と同様、生後6ヵ月（p＝0.01）および12ヵ月（p＝0.04）において敗血症のリスクが有意に高かった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に起因する肺炎による入院患者において、アバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブはCOVID-19肺炎からの回復までの期間を短縮しなかった。米国・セントルイス・ワシントン大学のJane A. O'Halloran氏らが、米国および中南米の95病院で実施したマスタープロトコルデザインによる無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines（ACTIV）-1 Immune Modulator：ACTIV-1 IM試験」の結果を報告した。本検討は、COVID-19の予後不良の一因として免疫調節異常が示唆されていたことから実施された。JAMA誌2023年7月25日号掲載の報告。標準治療へのアバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブ追加の有効性をプラセボと比較　研究グループは2020年10月16日～2021年12月31日に、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が確認されてから14日以内で肺病変が認められる18歳以上の入院患者を、3つのサブスタディにおいてそれぞれアバタセプト（10mg/kg、最大1,000mg、単回投与）群またはプラセボ群、cenicriviroc（300mg負荷投与後、150mgを1日2回、28日間経口投与）群またはプラセボ群、インフリキシマブ（5mg/kg、単回投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付け、標準治療（レムデシビルおよび副腎皮質ステロイド）に追加して投与した。　主要アウトカムは、28日以内における回復までの期間で、8段階の順序尺度（スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す）を用いて評価した。回復日は、順序尺度が6点以上となった初日と定義した。主な副次アウトカムは28日全死因死亡率などであった。　3つのサブスタディで無作為化された全患者1,971例の背景は、平均（±SD）年齢54.8±14.6歳、男性1,218例（61.8％）であった。いずれの追加投与も、COVID-19肺炎の回復期間は短縮せず　COVID-19肺炎からの回復までの期間の中央値は、アバタセプト群vs.プラセボ群でいずれも9日（95％信頼区間[CI]：8～10）、cenicriviroc群vs.プラセボ群でどちらも8日（95％CIは8～9 vs.8～10）、インフリキシマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ8日（95％CI：7～9）vs.9日（95％CI：8～10）であり、アバタセプト、cenicrivirocおよびインフリキシマブのいずれも、プラセボと比較して有意差は認められなかった。　28日全死因死亡率は、アバタセプト群11.0％ vs.プラセボ群15.1％（オッズ比[OR]：0.62、95％CI：0.41～0.94）、cenicriviroc群13.8％ vs.プラセボ群11.9％（OR：1.18、95％CI：0.72～1.94）、インフリキシマブ群10.1％ vs.プラセボ群14.5％（OR：0.59、95％CI：0.39～0.90）であった。　安全性は、3つのサブスタディすべてにおいて、2次感染を含め実薬とプラセボで同等であった。

　糖尿病治療薬DPP-4阻害薬やその配合剤の副作用として知られている類天疱瘡。DPP-4阻害薬服用後にこの副作用を疑う皮膚異常がみられたにもかかわらず、投与が継続され類天疱瘡の悪化を来し入院するケースが報告されているという。これに対して医薬品医療機器総合機構PMDAは7月27日に医薬品適正使用のお願いを発出した。DPP-4阻害薬の副作用として類天疱瘡は以前から添付文書に記載　PMDAは以下のように注意を呼びかけている。＜DPP-4阻害薬による類天疱瘡への適切な処置について＞DPP-4阻害薬の使用中に、そう痒を伴う浮腫性紅斑、水疱、びらん等が現れ、類天疱瘡の発現が疑われる場合には、速やかに皮膚科医と相談し、DPP-4阻害薬の投与を中止するなどの適切な処置を行うよう、注意をお願いいたします。【代表的な症例】70代・男性。シタグリプチン投与開始後、3～4ヵ月目に水疱出現、自然軽快を繰り返し、投与7ヵ月目に水疱が多発し全身に広がり、投与8ヵ月目にクリニック受診。内服薬および外用薬で治療したが改善せず、皮膚科を受診。水疱性類天疱瘡の診断となり、入院。治療により改善しプレドニゾロン減量のうえで、投与9ヵ月目に退院となったが、再度水疱が出現し、水疱形成増悪が確認され、再入院。プレドニゾロンを増量したが改善せず、血漿交換療法を施行。薬剤性の水疱性類天疱瘡が疑われ、シタグリプチンの投与を中止。プレドニゾロンを減量し、シタグリプチンの中止11日後、水疱性類天疱瘡は回復し、退院した。―――　類天疱瘡は、血液中に存在する皮膚の基底膜に対する自己抗体が自己抗原に反応して、皮膚を傷害し、皮膚に水ぶくれ（水疱）を作る病気1）。DPP-4阻害薬やその配合薬の各添付文書には以前から副作用として記され、日本糖尿病学会での演題にも上がるほど比較的認知度の高い副作用ではある。しかし、DPP-4阻害薬やその配合薬の副作用報告数は2018年（365件）をピークに右肩下がりではあるものの、2022年時点でもなお149件報告されている。＜該当医薬品＞アナグリプチン含有製剤（商品名：スイニー錠、メトアナ配合錠LD/HD）アログリプチン安息香酸塩含有製剤（ネシーナ錠、イニシンク配合錠、リオベル配合錠LD/HD）オマリグリプチン（マリゼブ錠）サキサグリプチン水和物（オングリザ錠）シタグリプチンリン酸塩水和物含有製剤（グラクティブ錠、ジャヌビア錠、スージャヌ配合錠）テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物含有製剤（テネリア錠/OD錠、カナリア配合錠）トレラグリプチンコハク酸塩（ザファテック錠）ビルダグリプチン含有製剤（エクア錠、エクメット配合錠LD/HD）リナグリプチン含有製剤（トラゼンタ錠、トラディアンス配合錠AP/BP）

レポーター紹介2023 ASCO Annual Meeting2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）は6月2日から6日にかけてシカゴを舞台に開催されました。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、前立腺がん領域においてmCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験結果が多く発表されていたのが印象的でした。そのほか、尿路上皮がん領域では周術期化学療法としてのdd-MVAC、FGFR変異陽性例におけるerdafitinib、膀胱全摘における拡大リンパ節郭清の意義に関する重要なデータが発表されました。腎がんでも免疫チェックポイント阻害薬（ICI）のリチャレンジに焦点を当てた、他に類を見ない試験の結果が発表され注目を集めました。そのうちのいくつかを紹介いたします。CAPTURE試験（Abstract # 5003）mCRPC患者の最大30％でDNA損傷修復（DDR）遺伝子の病的変異が観察されます。BRCA2の変異はmCRPCを含むさまざまな前立腺がんの段階において一貫して不良な生存転帰と関連しているだけでなく、PARP阻害薬の効果予測因子となることも知られています。一方で、ほかの生殖細胞系列DDR変異の予後因子としての意義は未解明の部分も多く残されています。本試験は、mCRPCの1次治療としてドセタキセル、カバジタキセル、酢酸アビラテロン/プレドニゾン、またはエンザルタミドの投与を受けた患者の前向き観察研究PROCUREに登録されているmCRPC患者を対象として行われました。ATM、BRCA1/2、BRIP1、CDK12、CHECK2、FANCA、HDAC2、PALB2、RAD51B、およびRAD54Lを含むDDR遺伝子の生殖細胞系列変異および体細胞変異（腫瘍FFPE検体を使用）を解析し、画像上無増悪生存期間（rPFS）、2次治療を含めた無増悪生存期間（PFS2）、および全生存期間（OS）との関連が検証されました。遺伝子変異は、変異遺伝子のカテゴリー（BRCA1/2＞HRR non-BRCA＞non-HRR）、生殖細胞系列・体細胞変異の別（Germline＞Somatic＞None）、片アレル・両アレルの別（Bi-allelic＞Mono-allelic＞None）に基づき階層的に分類されました。解析の結果、BRCA1/2変異患者はHRR non-BRCA変異患者およびnon-HRR変異患者と比較して、2次治療を受けた割合が高いということがわかりました（92％、79％、79％）。にもかかわらず、BRCA1/2変異患者はHRR non-BRCA変異患者およびnon-HRR変異患者と比較してrPFS、PFS2、OSが不良でした。BRCA1/2変異患者に限定した探索的サブグループ解析では、BRCA1/2変異のタイプ（生殖細胞系列変異か体細胞変異か、片アレルか両アレルか）と腫瘍学的転帰（rPFS、PFS2、およびOS）の間に有意な関連は見られませんでした。1次治療として新規ARシグナル阻害薬またはタキサンのいずれかを投与されたmCRPC患者では、ほかのDDR遺伝子と比較してBRCA1/2変異がrPFS、PFS2、OSの短縮と関連していました。BRCA1/2変異陽性患者の不良な転帰は、変異のタイプにかかわらず観察され、また治療への曝露が低いことが原因ではないことが示唆されました。これらの結果は進行前立腺がんの治療において、とくにBRCA1/2の生殖細胞系列および体細胞変異をスクリーニングすることの重要性を示しています。TALAPRO-2試験（Abstract # 5004）TALAPRO-2試験（NCT03395197）は、mCRPC患者の1次治療としてtalazoparib＋エンザルタミドとプラセボ＋エンザルタミドの併用を評価した第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、患者はtalazoparib 0.5mgを1日1回（標準の1.0mgから減量）＋エンザルタミド160mgを1日1回投与する群と、プラセボ＋エンザルタミドを投与する群に1：1で無作為に割り付けられました。TALAPRO-2は、PROpelと同様に「オールカマー」のバイオマーカー未選択コホート（HRR遺伝子の変異ステータスにかかわらず組み入れ）を対象とした試験として注目を集めました。バイオマーカー未選択コホート（コホート1、805例）の主解析の結果はすでに報告されており（Agarwal N, et al. Lancet. 2023 Jun 2. [Epub ahead of print]）、talazoparib＋エンザルタミド併用群のrPFSは、プラセボ＋エンザルタミド群と比較して有意に良好でした（中央値：未到達vs.22ヵ月、HR：0.63、95％CI：0.51～0.78、p＜0.001）。今回は、コホート1におけるHRR遺伝子変異陽性患者（169例）に、新たにリクルートしたHRR遺伝子変異陽性患者（230例）を加えたコホート2（399例）のデータが公表されました。コホート2もコホート1と同様、talazoparib＋エンザルタミド群とプラセボ＋エンザルタミド群とに1：1で無作為に割り付けられました。変異HRR遺伝子の内訳は、BRCA2（34％）が最多で、ATM（20～24％）、CDK12（18～20％）がこれに続きました。観察期間中央値16.8～17.5ヵ月の時点で、talazoparib＋エンザルタミドの併用はrPFSの有意な改善と関連しており、rPFS中央値は介入群では未達だったのに対し、プラセボ＋エンザルタミド群では13.8ヵ月でした（HR：0.45、95％CI：0.33～0.81、p＜0.0001）。変異HRR遺伝子に基づくサブグループ解析では、rPFSの有意な延長は BRCA（とくにBRCA2）変異患者に限定されており、PALB2、CDK12、ATM、およびそのほかのHRR遺伝子変異患者ではrPFSの有意な改善は見られないことが本試験でも示されました。PROpel試験のPROデータ（Abstract # 5012）PROpel試験（NCT03732820）はmCRPCに対する1次治療としての、アビラテロン＋オラパリブとアビラテロン＋プラセボを比較した第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、患者はHRR遺伝子の変異ステータスに関係なく登録され、アビラテロン（1,000mgを1日1回、プレドニゾン/プレドニゾロンを併用）に加えて、オラパリブ（300mgを1日2回）またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為（1：1）に割り付けられました。主要評価項目であるrPFSに関しては、オラパリブ＋アビラテロン群がプラセボ＋アビラテロン群と比べて有意に良好でした（中央値：24.8ヵ月vs.16.6ヵ月、HR：0.66、95％CI：0.54～0.81、p＜0.001）。rPFSの延長はHRR遺伝子の変異ステータスに関係なく観察されましたが、効果の大きさはHRR変異陽性患者（HR：0.50、95％CI：0.34～0.73）では、HRR変異陰性患者（HR：0.76、95％CI：0.60～0.97）と比べて高いことが示されました。OSに関しては現在のところ有意差を認めていません。初回の報告ではFACT-Pで評価された健康関連QOL（HRQOL）に有意差はありませんでしたが、今回最終解析時点におけるHRQOLデータが報告されました。本報告でもFACT-Pで評価されたHRQOLに有意差は認められませんでした。また、BPI-SFで評価された疼痛スコアの平均、悪化までの期間も両群間に有意差を認めませんでした。さらに、初回の骨関連有害事象までの期間や麻薬系鎮痛薬使用までの期間にも有意差を認めませんでした。結論として、アビラテロン単独と比較して、アビラテロン＋オラパリブの併用はHRQ OL転帰の悪化とは関連していないことが示唆されました。TALAPRO-2試験のPROデータ（Abstract # 5013）上述のTALAPRO-2試験（NCT03395197）のコホート2の腫瘍学的アウトカムの報告に続いて、Patient Reported Outcome（PRO）の結果も発表されました。PROはEORTC QLQ-C30とその前立腺がんモジュールQLQ-PR25を用いて、ベースラインからrPFSに到達するまで4週間ごと（54週以降は8週ごと）に評価されました（BPI-SFおよびEQ-5D-5Lも使用されたようですが、今回は報告されませんでした）。個々のドメインスコアのベースラインからの平均変化および臨床的に意味のある（10ポイント以上） 悪化までの時間（TTD）が解析されました。その結果、EORTC QLQ-C30における全般的なQOLを示すGHS/QOLスコアのTTDはプラセボ＋エンザルタミド群と比較して、talazoparib＋エンザルタミド群で有意に長くなりました（HR：0.78、95％CI：0.62～0.99、p＝0.038）。ベースラインからのGHS/QOLスコアの推定平均変化も同様にtalazoparib＋エンザルタミド群で有意に良好でしたが、その差は臨床的に意味のあるものではありませんでした。さらに、両群間で身体面、役割面、感情面、認知面、社会面の各機能スケールに有意な差は観察されませんでした。また、個々の症状スケールにも臨床的に意味のある差異は認められませんでした。プラセボ＋エンザルタミドと比較して、talazoparib＋エンザルタミドの併用は、全体的な健康状態とQOLの改善に関連している可能性がありますが、その差は臨床的に意味のあるものではないことが示されました。ここ数年で、mCRPCにおける1st-line治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験に関する報告が相次いでいます。今回紹介したPROpel（アビラテロン＋オラパリブ）、TALAPRO-2（talazoparib＋エンザルタミド）のほかに、MAGNITUDE試験（ニラパリブ＋アビラテロン）の中間解析結果も公表されています（Chi KN, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3339-3351.、Chi KN, et al. Ann Oncol. 2023 Jun 1. [Epub ahead of print]）。これらの新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用療法が、mCRPCにおいてHRR遺伝子の変異ステータスにかかわらずベネフィットをもたらすのかどうかが最大の焦点と言えますが、現在のところ共通して言えるのは、（1）いずれの併用療法においても効果の大きさは、BRCA2-associated mCRPC＞all HRR-deficient mCRPC＞unselected mCRPC＞non-HRR-altered mCRPCの順に大きいこと。（2）現在のところベネフィットが示されているのはrPFSまでで、OSではベネフィットが示されていないこと。（3）新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用は新規ARシグナル阻害薬単剤と比べて、QOL悪化までの期間を延長すること。（4）新規ARシグナル阻害薬＋PARP阻害薬と新規ARシグナル阻害薬＋プラセボの各群間のQOLスコアに、有意差あるいは臨床的に意味のある差は報告されていないこと。などです。（1）からは、併用療法をHRR遺伝子の変異ステータスにかかわらず（つまり「オールカマー」に）適応した場合、その効果はその集団に占めるHRR遺伝子（とくにBRCA2）変異陽性症例の占める割合によって影響を受けることを意味します。このことはHRR遺伝子（あるいはBRCA2）変異の頻度が低いといわれている日本人集団への適応を考える際に重要です。（2）と併せて、本治療が本邦で承認される場合、どのような条件が付くことになるのか注視したいと思います。（3）はrPFSの延長と無関係ではないと思われますが、OSのベネフィットが示されない状況で、rPFS延長の意義を高めるデータではあります。少なくとも（4）からは、mCRPC患者が同様のHRQOLを維持しながら、新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用療法を継続可能であることを示していると言えるでしょう。GETUG/AFU V05 VESPER試験（Abstract # LBA4507）GETUG/AFU V05 VESPER試験（NCT01812369）は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に対する周術期化学療法として、dd-MVACとGCを比較する試験で、すでにdd-MVACがGCと比較して3年のPFSを改善することが報告されています。2013年2月から2018年2月まで、フランスの28施設で500例が無作為に割り付けられ、3週間ごとに4サイクルのGC、または2週間ごとに6サイクルのdd-MVACのいずれかを手術前（術前補助療法群）または手術後（補助療法群）に受けました。今回は5年のOSを含む最終解析の結果が報告されました。OSはdd-MVAC群で改善され（64％ vs.56％、HR：0.77、95％CI：0.58～1.03、p＝0.078）、疾患特異的生存期間（DSS）も改善しました（72％ vs.59％、HR：0.63、95％CI：0.46～0.86、p＝0.004）。とくにネオアジュバント群においてdd-MVACはGCよりも有意に優れていました（OS：66％ vs.57％、HR：0.71、95％ CI：0.52～0.97、p＝0.032、DSS：75％ vs.60％、HR：0.56、95％CI：0.39～0.80、p＝0.001）。MIBCの周術期化学療法において、dd-MVACはGCに比べてOS、DSSを有意に改善することが示されました。今後、本邦でも標準治療となっていくかどうか動向が注目されます。THOR試験（Abstract # LBA4619）FGFR変異は転移性尿路上皮がん患者の約20％で観察され、ドライバー変異として機能していると考えられています。THOR試験（NCT03390504）は、プラチナ含有化学療法および抗PD-(L)1治療後に進行した、FGFR3/2変異を有する局所進行性または転移性尿路上皮がん患者を対象とし、erdafitinibと化学療法を比較するランダム化第III相試験でした。266例の患者が無作為化され、そのうち136例がerdafitinib、130例が化学療法を受けました。今回は、追跡期間の中央値15.9ヵ月時点での主要評価項目のOSのデータが発表されました。erdafitinibは化学療法と比較してOSを有意に延長し、死亡リスクを減少させました（12.1ヵ月vs.7.8ヵ月、HR：0.64、95％CI：0.47～0.88）。さらに、erdafitinibと化学療法によるOSのベネフィットは、サブグループ全体で一貫して観察されました。さらに、客観的奏効率（ORR）はerdafitinibのほうが有意に良好でした（45.6％ vs.11.5％、相対リスク：3.94、95％CI：2.37～6.57、p＜0.001）。安全性に関しても新たな懸念は見いだされませんでした。erdafitinibはプラチナ含有化学療法および抗PD-(L)1治療後に進行した、FGFR3/2 変異を有する局所進行性または転移性尿路上皮がん患者における標準治療になりうると考えられます。SWOG S1011試験（Abstract # 4508）MIBCに対する膀胱全摘除術（RC）におけるリンパ節郭清の範囲に関する前向き試験であるSWOG S1011（NCT01224665）の結果が報告されました。詳細は別項に譲りますが、主要評価項目であるDFS、副次評価項目であるOSともに両群間に有意差を認めませんでした。この結果は数年前に報告された同様の試験であるLEA AUO AB 25/02試験（NCT01215071、Gschwend JE, et al. Eur Urol. 2019;75:604-611.）と同様でしたが、サンプルサイズ、観察期間などの不足から検出力が不足しているとの指摘（Lerner SP, et al. Eur Urol. 2019;75:612-614.）もあり、今後より大規模なデータベース研究や長期フォローアップの結果が待たれます。いずれにせよ、RCにおける拡大郭清がDFS、OSに与える影響はそれほど大きくはないということが示唆されました。CONTACT-03試験（Abstract # LBA4500）CONTACT-03試験（NCT04338269）は、ICI治療中または治療後に進行した、切除不能または転移性の淡明細胞型または非淡明細胞型RCC患者を対象とし、アテゾリズマブ（1,200mg IV q3w）とカボザンチニブ（60mg 経口 qd）の併用またはカボザンチニブ単独の治療に1：1に無作為に割り付けました。RECIST 1.1に基づくPFSおよびOSが主要評価項目でした。552例が無作為化され、263例がアテゾリズマブ＋カボザンチニブ群に、259例がカボザンチニブ単独群に割り付けられました。観察期間の中央値15.2ヵ月の時点で、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群にOS、PFSに関するベネフィットは認められませんでした。Grade3/4の有害事象は、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群の68％（177/262）およびカボザンチニブ単独群の62％（158/256）で報告されました。Grade5のAEは6％と4％で発生しました。治療中止につながる有害事象は、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群で16％、カボザンチニブ単独群では4％で発生しました。本試験は、ICI治療中あるいは治療後に進行した腎がん患者に対してカボザンチニブにアテゾリズマブを追加しても臨床転帰は改善されず、毒性が増加するという残念な結果に終わりましたが、ICIのリチャレンジを検証する初のランダム化第III相試験として注目度も高く、論文はLancet誌に掲載されています（Pal SK, et al. Lancet. 2023;402:185-195.）。おわりに本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍各領域で今後の治療の在り方に重要な示唆を与える報告が多数見られました。前立腺がん領域では、mCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験以外にも、mCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬と放射線治療および化学療法の併用に関するPEACE-1試験の放射線治療のベネフィットに関するデータも公表されました。総じて、ここ10年で開発されてきた治療法の併用による治療強度の増強に関する研究が多かったように思います。これらの治療は、対象患者、治療レジメンともに、さらなる最適化が必要と考えられます。今後の動向にも注目していきたいと思います。

　今回は、抗菌薬の服薬直前に患者さんから飛び出た思わぬ発言から処方変更につなげた症例を紹介します。患者さんの話をしっかり聞き、気になることは深掘りすることが大事だと改めて感じた事例です。患者情報50歳、男性（施設入居中）基礎疾患多発性血管炎性肉芽腫、脊髄梗塞、仙骨部褥瘡既往歴半年前に総胆管結石性胆管炎副作用歴シロスタゾールによる消化管出血疑い処方内容1.アザルフィジン錠50mg 1錠 朝食後2.プレドニゾロン錠5mg 2錠 朝食後3.ランソプラゾールOD錠15mg 1錠 朝食後4.アムロジピン錠5mg 1錠 朝食後5.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1C 朝食後6.アピキサバン錠5mg 2錠 朝夕食後7.マクロゴール4000・塩化ナトリウム・炭酸水素ナトリウム・塩化カリウム散 13.7046g 朝食後本症例のポイント訪問診療に同行したところ、この患者さんは褥瘡の状態が悪く、処置後の感染リスクを考慮して抗菌薬が処方されることになりました。アモキシシリン・クラブラン配合薬＋アモキシシリン単剤（オグサワ処方）が処方となり、緊急対応の指示で当日中の服薬開始となりました。薬を準備して再度訪問した際に、患者さんより「過去に抗菌薬でひどい目にあったと思うんだよなぁ」と発言がありました。お薬手帳や過去の診療情報提供書には抗菌薬による副作用の記載はなく、その症状はいつ・何があったときに服用した薬なのかを患者さん確認してみると、「胆管炎を起こして入院したとき、抗菌薬を服用して2日目くらいに悪心と発疹が出て具合がものすごく悪くなった。医師に相談したら薬剤誘発性リンパ球刺激試験（DLST）のようなものを行ったら抗菌薬が原因だということで治療内容が変更になったことがある」とのことでした。準備した薬は服薬させず、過去に胆管炎で入院した病院に連絡し、病院薬剤師に詳細を確認することにしました。担当薬剤師によると、副作用の登録はシロスタゾールしかありませんでしたが、カルテの詳細な経過を追跡調査してもらうことにしました。すると、胆管炎時に使用したアンピシリン・スルバクタムを投与したところ、アナフィラキシー様反応があったという医師記録があり、投与を中止して他剤へ変更したことがわかりました。処方提案と経過病院薬剤師から得たペニシリン系抗菌薬アレルギーの結果をもとに、医師にすぐ電話連絡をして事情を話しました。そこで、代替薬として皮膚移行性が良好かつ表層菌をターゲットにできるドキシサイクリンを提案しました。医師より変更承認をいただき、ドキシサイクリン100mg 2錠 朝夕食後へ変更となり、即日対応で開始となりました。施設スタッフおよび本人には、過去に副作用が生じた抗菌薬とは別系統で問題ない旨を伝えて安心してもらいました。お薬手帳にも今後の重要な情報なのでペニシリンアレルギーの記載を入れ、臨時で受診などがある場合は必ずこのことを伝えるように共有しました。変更対応後に皮疹や悪心、下痢、めまいなどが出現することなく経過し、皮膚症状も悪化することなく無事に抗菌薬による治療は終了となりました。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、広範ながん種において生存率の向上をもたらし、使用が拡大している。しかし、ICIによって生じる免疫関連有害事象（irAE）が治療の中断・中止の原因となるため、その管理が重要である。irAEに対する標準治療は副腎皮質ステロイドであるが、高用量かつ長期間の使用は、抗腫瘍免疫の減弱や有害事象の原因となる可能性がある。そこで、米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer CenterのFaisal Fa'ak氏らは、後ろ向き研究によりIL-6受容体（IL-6R）阻害薬のirAEに対する有効性と、ICIの抗腫瘍効果への影響を検討した。その結果、IL-6R阻害薬は、ICIの抗腫瘍効果を減弱せずにirAEを改善することが示唆された。本研究結果は、Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年6月11日号で報告された。　がん治療のためにICIを投与された患者のうち、ICI投与後にirAEが発現または自己免疫疾患が再燃し、IL-6R阻害薬（トシリズマブまたはサリルマブ）が投与された患者92例を対象に、後ろ向き解析を実施した。主要評価項目は、irAEの臨床的改善（irAEや自己免疫疾患の再燃の消失、またはGrade1以下への改善）であった。副次評価項目は、IL-6R阻害薬に関連する有害事象、RECIST v1.1に基づくICIの奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、ICI投与開始時の年齢中央値61歳、男性63％で、ICIによる治療は抗PD-1抗体薬単剤が69％、抗CTLA-4抗体薬と抗PD-1抗体薬の併用療法が26％であった。主ながん種（5％以上）は、悪性黒色腫（46％）、泌尿生殖器がん（35％）、肺がん（8％）であった。・IL-6R阻害薬投与の理由となった主なirAE（2例以上に発現）は、炎症性関節炎（73％）、胆管炎/肝炎（7％）、筋炎/重症筋無力症/心筋炎（5％）、脳炎（5％）、リウマチ性多発筋痛症（4％）であった。・irAEの発現からIL-6R阻害薬投与開始までの期間の中央値は3ヵ月（範囲：0.03～51.0）であった。対象患者のうち91％は、副腎皮質ステロイドや疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による十分な治療効果が得られなかったことから、IL-6R阻害薬が投与された。・IL-6R阻害薬によりirAEの臨床的改善に至った患者の割合は73％であり、IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月（範囲：0.03～23.0）であった。・ICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前66％、投与後66％であったが、完全奏効の割合はIL-6R阻害薬投与後が投与前と比較して8％高かった。・IL-6R阻害薬投与後のICIのORRは、50歳超が50歳以下と比較して高かった（調整オッズ比：3.53、95％信頼区間：1.17～10.65、p＝0.02）。同様に、IL-6R阻害薬を24週間以上投与した群は24週間未満の群と比較してICIのORRが高かった（同：3.21、1.03～9.96、p＝0.04）・評価可能な病変を有する悪性黒色腫患者34例におけるICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前56％から投与後68％に上昇した（p＝0.04）。・IL-6R阻害薬の投与中止に至った有害事象は6例（7％）に認められた。　著者らは、「IL-6Rを標的としたアプローチは、抗腫瘍免疫を減弱させることなくirAEを効果的に治療することが可能な手法であると考えられる。本研究結果は、抗IL-6R抗体薬トシリズマブとICIの併用の有効性および安全性の評価を目的とした、現在進行中の臨床試験を支持するものである」とまとめた。

喘息既往、CT所見から判断すべき追加検査は？講師東海大学医学部 呼吸器内科学教授　浅野 浩一郎 氏【今回の症例】52歳の女性。35歳ごろに喘息を発症したが、中用量の吸入ステロイド薬治療でここ数年間の症状は安定していた。3ヵ月前から粘膿性喀痰を伴う咳嗽を自覚するようになった。撮影した胸部X線写真で、左下肺野の浸潤影を指摘された。発熱は認めない。末梢血白血球数9,000/μL（好中球48％、リンパ球18％、好酸球22％、単球12％）、血液生化学異常なし、CRP 1.38mg/dL、IgE 1,247 IU/mL。喀痰細菌培養陰性。胸部CTの所見を下に示す。追加で行うべき検査は何か？1．血清プロカルシトニン2．アスペルギルス・フミガーツスIgE3．鳥抗原IgG抗体4．MPO-ANCA