再発子宮頸がんの2次または3次治療において、化学療法と比較してtisotumab vedotin（組織因子を標的とするモノクローナル抗体と微小管阻害薬モノメチルアウリスタチンEの抗体薬物複合体）は、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、新たな安全性シグナルの発現はないことが、ベルギー・Universitaire Ziekenhuizen LeuvenのIgnace Vergote氏らが実施した「innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年7月4日号で報告された。27ヵ国168施設の無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む27ヵ国168施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、前治療後に病勢が進行した再発子宮頸がん患者におけるtisotumab vedotinの有効性と安全性の評価を目的に行われた（GenmabとSeagenの助成を受けた）。　再発または転移を有する子宮頸がんと診断され、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusのスコアが0または1の患者502例（年齢中央値50歳［範囲：26～80］、前治療ライン数は1が61.4％、2が38.4％）を登録した。　tisotumab vedotin単剤（2.0mg/kg体重、3週ごと）の静脈内投与を受ける群に253例、担当医が選択した化学療法（トポテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセドのいずれか）を受ける群に249例を無作為に割り付けた。奏効率も有意に優れる　前治療薬として、全体の63.9％がベバシズマブの投与を、27.5％が抗PD-1または抗PD-L1抗体製剤の投与を受けていた。　主要評価項目であるOS中央値は、化学療法群が9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.9～10.7）であったのに対し、tisotumab vedotin群は11.5ヵ月（9.8～14.9）と有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.54～0.89、両側p＝0.004）。　12ヵ月時のOS率は、tisotumab vedotin群が48.7％（95％CI：41.0～55.8）、化学療法群は35.3％（28.0～42.7）であった。　PFS中央値は、化学療法群が2.9ヵ月（95％CI：2.6～3.1）であったのに比べ、tisotumab vedotin群は4.2ヵ月（4.0～4.4）と有意に優れた（HR：0.67、95％CI：0.54～0.82、両側p＜0.001）。　また、確定された奏効の割合は、化学療法群の5.2％と比較して、tisotumab vedotin群は17.8％と有意に高率だった（オッズ比：4.0、95％CI：2.1～7.6、両側p＜0.001）。毒性による投与中止は14.8％　初回投与の1日目から最終投与後30日までに有害事象が1件以上発現した患者の割合は、tisotumab vedotin群が98.4％、化学療法群は99.2％であり、Grade3以上の有害事象は、それぞれ52.0％および62.3％で発現した。tisotumab vedotin群では、14.8％の患者が毒性により投与を中止した。　とくに注目すべき有害事象では、眼イベントがtisotumab vedotin群で52.8％、化学療法群で6.3％に発現し、このうちGrade3以上はそれぞれ4.0％および0％であった。また、末梢神経障害イベントはそれぞれ38.4％および4.2％、Grade3以上は5.6％および0.4％に、出血イベントは42.0％および14.2％、Grade3以上は2.4％および2.9％に発現した。　著者は、「これらのデータを総合すると、tisotumab vedotinは、再発子宮頸がん患者の治療において化学療法よりも優先される2次または3次治療の選択肢となる可能性が示唆される」としている。

Microaxial flow pump or standard care in infarct-related cardiogenic shockMøller JE, et al. N Engl J Med 2024;390:1382-1393.＜DanGer Shock＞：心原性ショックのSTEMI患者で、Impellaは死亡を減らすが合併症を増やす経皮的左室補助装置であるImpellaにより、標準治療に比して全死亡を18％減らすことが示されました。心原性ショックのSTEMI患者は、虚血性心疾患治療に残された課題であっただけに、この肯定的なデータは意義深いと思われます。一方で、重度の出血、四肢虚血、溶血、機器故障、または大動脈弁逆流の悪化などの安全性評価のイベントは4倍に増加しており、この合併症低減がいっそうの普及の鍵となるでしょう。RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical TrialBakris GL, et al. JAMA. 2024;331:740-749.＜KARDIA-1＞：zilebesiranをシランと！高血圧治療のゲームチェンジャーとなるか血圧調節の重要な経路であるレニン-アンジオテンシン系の最上流の前駆体であるアンジオテンシノーゲンの肝臓での合成を標的とするRNA干渉治療薬がzilebesiranです。RNA干渉治療薬は「～シラン」と呼称され各領域で開発が進展しており、2023年以降zilebesiranの有効性と安全性が実証する試験結果が続いています。降圧治療のゲームチェンジャーとして心臓病や腎臓病の治療に役立つ可能性が示されました。Long-term outcomes of resynchronization-defibrillation for heart failureSapp JL, et al. N Engl J Med. 2024;390:212-220.＜RAFT Long-Term＞：心不全患者に対するCRT-DはICDのみに比して心不全患者予後を長期的に改善するNYHAクラスIIまたはIIIのEF＜30％でQRS幅広の心不全患者で、CRT-Dによる心臓再同期療法はICD単独よりも中央期間14年にわたる長期追跡においても予後改善を持続することが報告されました。一方で、デバイスまたは手技に関連した合併症発生率が高いことや、CRT-DはICDに対する費用対効果などの課題もあります。Intravascular imaging-guided coronary drug-eluting stent implantation: an updated network meta-analysisStone GW, et al. Lancet. 2024;403:824-837.＜Intravascular imaging-guided PCI, メタ解析＞：血管内イメージングを用いたPCIの有効性がメタ解析で示されたIVUSやOCTなどの血管内イメージングをガイドにすることで、血管造影のみをガイドにするよりもPCIの安全性と有効性を改善することが報告されました。このメタ解析の素材の各研究は、日本に加えて中国や韓国などアジア諸国からのデータも多く含まれています。血管内イメージングガイド下のPCIは日常臨床で定着し、日本のお家芸ともいえるものです。その領域のエビデンス構築においては日本のイニシアチブを期待します。Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA)Miyauchi K, et al. Circulation. 2024 Jun 14. [Epub ahead of print]＜RESPECT-EPA＞：日本発のエビデンス、スタチン上乗せのEPA製剤は心血管イベントを減少させるも有意差なし慢性冠動脈疾患でEPA/AA比の低い日本人患者で、スタチンに追加投与の高純度EPAによる心血管イベント再発予防の可能性を検討した試験です。心血管イベントは減少したものの、統計学的に有意に至る差異はありませんでした（HR：0.79、95％CI：0.62～1.00、p＝0.055）。冠動脈イベントの複合は、EPA群で有意に少なかったものの、心房細動の新規発症は有意に増加していました。今後の詳細なサブ解析に注目したいところです。

フィブラート系薬とスタチンの併用についてQ15フィブラート系薬や選択的PPARαモジュレーターとスタチンとは併用しても大丈夫ですか？

特長・6つの最新試験を含む大規模なメタアナリシスを使用しているため、最新かつ信頼性の高い結果である・ベイズ解析と頻度主義分析を併用し、治療効果の包括的評価と信頼性を高めている・持続投与は間欠投与に対し、90日間の死亡リスクを14％減少させる効果が確認されている。NNTは26であり、持続投与の高い有効性が示唆される。また、ICU死亡率の低下と臨床的治癒率の向上にも寄与している研究上の制約・敗血症および敗血症性ショックの定義が一定していないため、結果の比較にばらつきがある・試験ごとに治癒の定義が異なり、治癒判断が主観的である可能性がある　βラクタム系抗菌薬は、最小発育阻止濃度以上の時間（time above MIC）が長いほど効果がある時間依存性であり、頻回投与、長時間投与が望ましいとされている。そのため、究極的に持続投与ならばMIC以上の最適な状態が維持され、より高い治療効果が得られるのではないかと推論される。　この推論に基づき、これまで多数の間欠投与と持続投与の比較試験が行われてきた。最近発表されたものとしては、重症患者におけるメロペネムの持続投与と間欠投与を比較した多国間ランダム化臨床試験であるMERCY試験、BLING III試験が知られている。持続投与は理論上間欠投与より有効であるが、実際に患者の転帰を改善するかどうかについては、有効であったとする研究と差がなかったとする研究があり、結果が分かれている。　本調査では持続投与と間欠投与の比較に関して、敗血症、敗血症性ショックを患う成人患者を対象に、90日間での全死亡率をメインアウトカム、ICU死亡率、臨床的治癒率、微生物学的治癒率、有害事象、ICU滞在期間を２次アウトカムとして検討を行っている。　参考までに使用された抗菌薬は、メロペネム8件、セフェピム3件、チカルシリン-クラブラン酸2件、アンピシリン-スルバクタム、セフトリアアキソン、イミペネム-シラスタチン各1件であった。　サブグループ分析は7項目で行われているが、いずれも差がなかった。１）メロペネム対ピペラシリン・タゾバクタム（相対リスク比 [RRR], 1.00; 95%信用区間 [CrI], 0.75-1.29）２）培養陽性対培養陰性感染（RRR, 1.13; 95%CrI, 0.91-1.72）３）グラム陰性対グラム陽性感染（RRR, 1.13; 95%CrI, 0.85-1.79）４）腎置換療法対非腎置換療法（RRR, 1.08; 95%CrI, 0.82-1.53）５）肺感染対その他の感染（RRR, 0.90; 95%CrI, 0.64-1.15）６）敗血症対敗血症性ショック（RRR, 0.97; 95%CrI, 0.75-1.23）７）男性対女性（RRR, 0.91; 95%CrI, 0.71-1.12）　敗血症、敗血症性ショックという重篤な状態の患者を対象とし、90日間の全死亡をメインアウトカムとしている本調査は臨床的に現実的な調査である。敗血症治療に抗菌薬は不可欠であるが、信頼性の高い調査で投与方法の選択次第で死亡リスクを減少できることが示された意義は大きい。二次アウトカムとしてICU死亡率の減少と臨床的治癒率向上に関連していることが示されたことも臨床的に有益な情報である。　NNT（1人の死亡を防ぐために必要な治療人数）が26と治療効果は高く、サブグループ分析の結果を踏まえても、敗血症治療にβラクタム系抗菌薬を使用する際は持続投与を選択するのがよいと思われる。

　スタチン治療を受けている慢性冠動脈疾患の日本人患者で、エイコサペンタエン酸/アラキドン酸（EPA/AA）比の低い患者において、高純度EPAのイコサペント酸エチルによる心血管イベント再発予防の可能性を検討したRESPECT-EPA試験で、心血管イベントリスクは数値的には減少したが統計学的有意差は認められなかった。一方、冠動脈イベントの複合は有意に減少した。順天堂大学の宮内 克己氏らがCirculation誌オンライン版2024年6月14日号で報告。　本試験はわが国の前向き多施設共同無作為化非盲検試験である。スタチン投与中の慢性冠動脈疾患でEPA/AA比が低い（0.4未満）患者を、通常治療による対照群とイコサペント酸エチル（1,800mg/日）を併用するEPA群に割り付けた。主要エンドポイントは、心血管死・非致死性心筋梗塞・非致死性脳梗塞・不安定狭心症・冠血行再建術の複合とした。冠動脈イベントの副次複合エンドポイントは、心臓突然死・致死性および非致死性心筋梗塞・緊急入院を要し冠血行再建術を必要とした不安定狭心症・臨床所見に基づく冠血行再建術の複合とした。　主な結果は以下のとおり。・国内95施設で3,884例が登録され、うち2,506例がEPA/AA比が低く、1,249例がEPA群、1,257例が対照群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値5年で、主要エンドポイントはEPA群では1,225例中112例（9.1％）、対照群では1,235例中155例（12.6％）に発生した（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.62～1.00、p＝0.055）。・冠動脈イベントの複合は、EPA群で有意に少なかった（6.6％ vs.9.7％、HR：0.73、95％CI：0.55～0.97）。・有害事象に差はなかったが、心房細動の新規発症がEPA群で有意に高かった（3.1％ vs.1.6％、p＝0.017）。　著者らは「これらの結果を総合すると、スタチン治療を受けている慢性冠動脈疾患でEPA/AA比の低い患者において、イコサペント酸エチルが将来のイベントを軽減するという臨床的意義を有する可能性が示唆される」としている。

スタチン投与後の検査問題64歳女性。6ヵ月前の検診結果でLDL-C 190mg/dLだったためスタチンを開始した。2ヵ月ごとに来院している。筋痛などの症状は何もない。肝機能とCK値の確認のため血液検査をオーダーした。

　オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJos P. Kanning氏らは、動脈瘤によるくも膜下出血（aSAH：aneurysmal subarachnoid hemorrhage）の発症リスクを下げるとされる処方薬として、5剤（リシノプリル［商品名：ロンゲスほか］、アムロジピン［同：アムロジンほか］、シンバスタチン［同：リポバスほか］、メトホルミン［同：メトグルコほか］、タムスロシン［同：ハルナールほか］）を明らかにした。一方で、aSAHの発症に関連している可能性がある薬剤についても示唆した。Neurology誌オンライン版2024年6月25日号掲載の報告。　研究者らは、処方薬とaSAH発症リスクとの関連性を体系的に調査するため、drug-wide association study（DWAS）を実施。Secure Anonymised Information Linkage（SAIL）データバンクの1982年1月1日以前に生まれた患者を研究対象とし、ICD-9およびICD-10を用いて2000～20年までの全aSAH症例を抽出した。さらに、各症例を年齢、性別で9つの対照群と無作為にマッチングさせ、さらに症例と対照の観察期間を比較できるようデータベースへの登録年を基にマッチングさせた。本研究集団の2％超に処方された薬剤を調査し、インデックス日（aSAH発生）前で、処方に関連する曝露期間を重複しないように3つ定義付けした（現在：インデックス日から3ヵ月以内、最近：インデックス日から3〜12ヵ月、過去：インデックス日から12ヵ月より前）。また、年齢、性別のほか、交絡因子の調整のためaSAHと薬物曝露に関連するであろう変数として、既知のaSAHリスク因子（喫煙状況、高血圧の有無、飲酒、BMI）についてコントロールし、インデックス日以前の1年間のヘルスケアの利用（かかりつけ医への来院数など）も評価した。　主な結果は以下のとおり。・aSAH群4,879例（平均年齢±SD：61.4±15.4歳、女性：61.2％）と対照群4万3,911例を照合した。・aSAH症例群は対照群よりもかかりつけ医の受診回数が多く（平均受診回数：23回vs.19回）、インデックス日以前の喫煙率（37％ vs.21％）や高血圧症の既往（42％ vs.37％）も高かった。・本研究中に特定された2,023種類の薬剤のうち、205種類（10.1％）が共通して処方されていた。・二項ロジスティック回帰分析でボンフェローニ補正を用いたところ、現在服用中でaSAH発症リスクが低下した薬剤は、リシノプリル（オッズ比[OR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.44～0.90）、アムロジピン（OR：0.82、95％CI：0.65～1.04）であった。ただし、両者とも服用が「最近」の場合には、aSAH発症リスクが上昇（リシノプリルのOR：1.30［95％CI：0.61～2.78］、アムロジピンのOR：1.61［95％CI：1.04～2.48］）し、リシノプリルとアムロジピンで同様の傾向が見られた。・シンバスタチン（OR：0.78、95％CI：0.64～0.96）、メトホルミン（OR：0.58、95％CI：0.43～0.78）、タムスロシン（OR：0.55、95％CI：0.32～0.93）を現在服用中の場合でも、aSAH発症リスクの低下が認められた。・対照的に、ワルファリン（商品名：ワーファリンほか、OR：1.35、95％CI：1.02～1.79）、ベンラファキシン（同：イフェクサー、OR：1.67、95％CI：1.01～2.75）、プロクロルペラジン（同：ノバミン、OR：2.15、95％CI：1.45～3.18）、Co-codamol＊（OR：1.31、95％CI：1.10～1.56）を現在服用中の場合、aSAH発症リスクの増加が認められた。＊アセトアミノフェン・コデインリン酸塩、国内未承認

　心不全ステージBである急性心筋梗塞（MI）患者では心不全（HF）発症リスクが高く、とくにうっ血やLVEFの低下がある場合は予後不良とされる。SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、2型糖尿病、CKD、HF患者における心血管イベント抑制効果が示されており、MI後の心不全発症の予防も期待される。Butler氏らは、MI後のHF発症に対するエンパグリフロジン上乗せの有効性と安全性を検証する国際共同第III相多施設ランダム化並行群間プラセボ対照優越性試験EMPACT-MI試験を行った。　急性心筋梗塞（STEMIまたはNSTEMI）発症後14日以内でLVEFが45％未満、またはうっ血が認められる18歳以上のHF高リスク患者6,522例が対象で、慢性HFの既往、1型糖尿病、eGFR 20mL/分/1.73m2未満などは除外した。2型糖尿病31.9％、心筋梗塞の既往13.0％、STEMI 74.3％、三枝病変31.0％、心房細動10.6％などであった。RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、スタチン、抗血小板療法などの標準治療がなされ、血行再建術は89.3％に行われた。主要評価項目は複合イベント（HFによる初回入院または全死亡）の発生であった。　17.9ヵ月の追跡期間中にHFによる初回入院または全死亡の発生について、エンパグリフロジン群の優越性は認められなかった。副次評価項目のうち全入院または全死亡の発生は、プラセボ群に比べてエンパグリフロジン群で有意に少なかったが（HR：0.87）、その他の副次評価項目に有意差は認められなかった。評価項目の構成要素別の解析では、エンパグリフロジン群でプラセボ群に比べHFによる初回入院までの期間（HR：0.77）、HFによる入院は有意に良好だった（RR：0.67）。安全性プロファイルは既報のデータと一貫していた。　主要評価項目において、エンパグリフロジン群はプラセボ群に対する優越性が認められなかった。その理由としてはイベントの数が少なかったこと、PCIを施行されたMI後のLVEFの低下は一部気絶心筋によるためSGLT2阻害薬の効果が出にくかった可能性が考えられる。なお、Butler氏はACC.24でHFに対するSGLT2阻害薬の有効性に関するシステマティックレビューとメタ解析を行い、HFによる初回入院までの期間を検討したRCT 12件、HFによる入院の発生を検討したRCT 8件において、EMPACT-MI試験と同様の「29％、30％のリスク低減が確認された」と述べた。　同様な患者を対象とした2021年のPARADISE-MI試験で、サクビトリル・バルサルタン400mgはラミプリル10mgと比較して、心血管死亡とHF入院を減らさなかった。一方、2023年のDAPA-MI試験では、MI後でLVEFの低下した糖尿病のない患者を、ダパグリフロジン10mgまたはプラセボに無作為に割り付けた。主要アウトカムは、死亡、HFによる入院、非致死的MI、心房細動/粗動、2型糖尿病、最終来院時のNYHA機能分類、最終来院時の5％以上の体重減少の階層的複合で、ダパグリフロジンのwin ratioはプラセボよりも有意に高かった。ダパグリフロジンは階層的複合の改善に関して有意なメリットがあったが、心血管死またはHFによる入院はプラセボと比較して有意な差はなかった。DAPA-MI試験はレジストリーベースの無作為化試験であり、イベント発生が少なかったため、途中で試験デザインがwin ratioに変更されたうえ、有意な結果は追加された心代謝系アウトカムによっていた。MI後のHF高リスク患者に対するSGLT2阻害薬のエビデンスとしては合わせ技一本ということかもしれない。さらに、EMPACT-MI試験がNEJMで、DAPA-MI試験がNEJM evidence（臨床試験の結果、方法論、分析に焦点）である点も興味深いところである。

　人工知能（AI）は、高齢者の多剤併用（ポリファーマシー）対策に役立つ可能性のあることが、新たな研究で示唆された。OpenAI社の大規模言語モデル（LLM）であるChatGPTに高齢者の架空の投薬リストを評価させたところ、一貫して不必要な可能性のある薬の使用の中止を推奨したという。米ハーバード大学医学大学院のArya Rao氏らによるこの研究の詳細は、「Journal of Medical Systems」に4月18日掲載された。　Rao氏らによると、高齢者の40％以上が5種類以上の薬を処方されており、それが薬物相互作用のリスクを高めているという。このリスクは、不要な薬の処方をやめることで軽減されるが、そのための意思決定プロセスは複雑であり、時間もかかる。そのため、特に人手不足に直面していることの多いプライマリケア従事者をサポートする、効果的なポリファーマシー管理ツールが必要とされている。　今回の研究でRao氏らは、多剤を併用している同一の高齢患者に関する複数の臨床シナリオを作成し、ChatGPTの薬物削減を通じたポリファーマシー管理の性能についての評価を行った。それぞれのシナリオでは、心血管疾患の既往歴や日常生活動作（ADL）の障害の程度が異なっていた。薬の削減については、ChatGPTにイエス/ノーで回答させた。　その結果、患者に心血管疾患の既往歴がない場合には、ChatGPTは一貫して薬の削減を推奨することが明らかになった。一方、心血管疾患の既往歴がある場合には、ChatGPTはより慎重な姿勢を示し、患者の薬物療法の変更はしないと判断する傾向が認められた。いずれのケースでも、ADLの障害の重症度はChatGPTの意思決定に影響を与えていなかった。また、ChatGPTは、痛みについては考慮しない傾向や、スタチンや降圧薬などの種類の薬を削減するよりも痛み止めを削減することを推奨する傾向があることも示された。　このほか、同じシナリオを新しいチャットセッションで提示すると、ChatGPTの応答が異なることもあったという。研究グループはこの結果について、「モデルのトレーニングに使用された研究報告の中で、臨床上の減薬傾向が一貫していないことを反映している可能性がある」との見方を示している。　こうした結果を受けてRao氏は、「本研究結果は、高齢者に対する薬剤処方の安全性を確実なものにする上でAIベースのツールが重要な役割を果たし得ることを示唆している。ただし、医療上の意思決定の複雑さに対応できるよう、これらのツールを改良し続けることが不可欠だ」と述べている。　研究グループは、医師が患者の処方箋を管理するのはますます難しくなっていると指摘する。さまざまな専門医を受診するメディケア加入の高齢患者が増えている一方で、それらの患者の服薬管理はプライマリケア医に一任されているからだ。　論文の上席著者で、米Mass General Brigham放射線学部門のMarc Succi氏は、「このようなモデルの精度を高める上では注意が必要だが、AIによる服薬管理は、一般開業医の負担増を軽減するのに役立つ可能性がある」と話す。その上で同氏は、「服薬管理のために特別に訓練されたAIツールを使ってさらに研究を進めれば、高齢患者のケアを大幅に改善できるだろう」との見方を示している。

　スタチン療法により、糖尿病の新規発症リスクが約10％増加すると報告されているが、そのタイミングやどのような患者でリスクが高いかは明らかでない。英国・Cholesterol Treatment Trialists'（CTT）Collaborationの研究者らは、大規模な無作為化比較試験の個々の参加者データを用いたメタ解析を実施し、結果をLancet Diabetes &Endocrinology誌2024年5月号に報告した。　対象となったのは、追跡期間2年以上で1,000人以上が参加するスタチン療法に関する二重盲検無作為化比較試験。メタ解析では、糖尿病の新規発症（糖尿病関連有害事象、新規血糖降下薬の使用、血糖値［空腹時血糖値≧7.0mmol/Lまたは随時血糖値≧11.1mmol/Lが2回以上］、HbA1c値［≧6.5％が1回以上］により定義）、糖尿病患者における血糖値悪化（ケトーシス関連の有害事象または血糖コントロールの悪化、ベースラインから≧0.5％のHbA1c値上昇、血糖降下薬の強化で定義）に対するスタチン療法の影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・CTT Collaborationの研究のうち、スタチンとプラセボを比較した19試験（参加者：12万3,940例、糖尿病患者：2万5,701例［21％］、追跡期間中央値；4.3年）が解析に含まれた。うち2試験（2万1,455例）は高強度スタチン療法と、16試験（9万5,890例）は中強度スタチン療法と、1試験（6,605例）は低強度スタチン療法とプラセボを比較していた。・低または中強度スタチン療法を受けた患者では、プラセボ群と比較して糖尿病の新規発症が発生率比で10％高かった（3万9,179例中2,420例［1.3％/年］ vs.3万9,266例中2,214例［1.2％/年］、発生率比[RR]：1.10、95％信頼区間[CI]：1.04～1.16）。・高強度スタチン療法を受けた患者では、プラセボ群と比較して糖尿病の新規発症が発生率比で36％高かった（9,935例中1,221例［4.8％/年］vs.9,859例中905例［3.5％/年］、RR：1.36、95％CI：1.25～1.48）。・ベースラインで糖尿病のなかった参加者において、平均血糖値は低または中強度スタチン療法群で0.04mmol/L（95％CI：0.03～0.05）、高強度スタチン療法群でも0.04mmol/L（0.02～0.06）上昇し、平均HbA1c値は低または中強度スタチン療法群で0.06％（0.00～0.12）、高強度スタチン療法群では0.08％（0.07～0.09）上昇した。・スタチン療法群でプラセボ群と比較して過剰に糖尿病を発症した症例の約62％は、ベースラインの血糖値が最高四分位群に属する参加者であった。・糖尿病新規発症に対するスタチン治療の相対的影響は、さまざまなタイプの参加者および治療期間で同様であった。・ベースラインで糖尿病があった参加者において、血糖値悪化のRRはプラセボ群と比較して、低または中強度スタチン療法群で1.10（1.06～1.14）、高強度スタチン療法群で1.24（1.06～1.44）であった。　著者らは、スタチンは糖尿病の新規発症について用量依存的な増加を引き起こしたが、これは血糖値のわずかな上昇と一致しており、糖尿病の新規発症の多くはベースラインの血糖マーカーが糖尿病の診断基準値に近い人々で起こっていたとし、スタチンの主要な心血管イベントに対するベネフィットはこれらの糖尿病リスクを大幅に上回ると結論付けている。

　「心血管疾患（CVD）イベントのリスク予測（Predicting Risk of CVD EVENTs；PREVENT）」方程式は、心不全を含むCVDのリスクを正確に推定できることが、「Circulation」に11月10日掲載のmethods paperおよび付随する科学的声明により報告された。この結果は、米国心臓協会の年次学術集会（AHA 2023、11月11～13日、米フィラデルフィア）でも同時発表された。　CVDの絶対リスクを評価する多変量リスク予測方程式の使用は、複数の一次予防ガイドラインにおいて現在推奨されているが、課題も多く存在する。米ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のSadiya S. Khan氏らは、心血管・腎臓・代謝の3つの軸に関連する予測因子や、健康の社会的決定因子も考慮した新たな方程式が必要と考え、CVDの既往のない30～79歳の米国成人を対象としたPREVENT方程式を開発した。　主要アウトカムはCVD〔アテローム動脈硬化性CVD（ASCVD）および心不全（HF）〕で、予測因子は従来のリスク因子である喫煙、収縮期血圧、コレステロール、降圧薬・スタチン使用、糖尿病に加え、推算糸球体濾過量（eGFR）を用いた。モデルの導出は、コホート25件から得た個人レベルの対象者データ328万1,919人を対象とし、外部検証は、追加コホート21件の対象者333万85人を対象とした。モデルの開発では、年齢を尺度として使用し、非CVD死亡を競合リスクとして考慮した上で、男女別に予測因子とCVDとの関連を推定した。モデルの予測能はC統計量で評価し、較正は十分位数による観察リスクと予測リスクの傾きとして算出した。　対象者全体の平均年齢は53歳、女性56％で、平均4.8年間の追跡期間中に21万1,515件のCVD発症が確認された。外部検証の結果、PREVENTモデルはCVDリスク予測において、C統計量の中央値が女性で0.794、男性で0.757を達成した。較正曲線は女性で1.03、男性で0.94だった。ASCVDとHFを個別に予測するモデルにおいても、予測能と較正は同程度だった。選択可能な予測因子として、尿中アルブミン・クレアチニン比、HbA1c、社会的剥奪指数を追加したところ、モデルのCVD予測能はわずかながら有意に向上した（C統計量の差は女性で0.004、男性で0.005）。　Khan氏らは科学的声明の中で、PREVENT方程式の臨床的意義を説明している。この方程式を使用すれば、10年間および30年間におけるCVD（ASCVDとHF の複合）リスクを推定可能になることが重要という。方程式は男女別であり、予測因子としてeGFRを含み、人種を含んでいないことも特徴である。　Khan氏らは「PREVENT方程式は、CVDのリスク予測に心血管・腎臓・代謝に関わる健康因子と社会的因子を含めるための重要な第一歩である」と結論付けている。　なお、複数人の著者がバイオ医薬品企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）に、2024年2月、慢性腎臓病（CKD）の適応が追加された。この適応追加に関連して日本ベーリンガーインゲルハイムと日本イーライリリーは、3月29日に都内でプレスセミナーを共同開催した。セミナーでは、CKDの概要、エンパグリフロジンのCKDに対するEMPA-KIDNEY試験の結果などについて講演が行われた。CKDの早期発見、早期介入で透析を回避　はじめに「慢性腎臓病のアンメットニーズと最新治療」をテーマに岡田 浩一氏（埼玉医科大学医学部腎臓内科 教授）が講演を行った。　腎炎、糖尿病、高血圧、加齢など腎疾患の原因はさまざまあるが、終末期では末期腎不全となり透析へと進展する。この腎臓疾患の原因となる病気の発症から終末期までを含めてCKDとするが、CKDの診療には次の定義がある。（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか（とくに蛋白尿）（2）GFR＜60mL/分/1.73m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3ヵ月以上持続した場合にCKDと診断　また、重症度分類として18区分でヒートマップ化したものがあり、個々の患者の病態に応じ早期に治療介入することが必要だという。　最近の研究では、心血管死へのCKDの影響も解明されつつあり、厚生労働省の調査班の研究では、喫煙、糖尿病、高血圧、CKDが心血管死の主要因子とされ、とくにCKDの頻度は高血圧44.3％に次いで高く20.4％、人口寄与危険割合も高血圧26.5％に次いで10.4％と2番目に高いリスクであると説明した。また、わが国のCKD患者は、2005年時に推定1,328万人から2015年には推定1,480万人に増加しており、そのうち2022年時点で透析患者は約35万人、年間で約1.63兆円の医療費が推計されている。この対策に厚生労働省は、腎疾患対策検討会などを設置し、「2028年までに新規透析導入患者数を3万5千人以下に減少させる（10年で10％以上減少）」などの目標を示し、さまざまな調査と対策を打ち出している。　CKDの治療では、減塩や蛋白質制限などの食事療法、禁煙などの生活習慣改善のほか、RA系阻害薬を中心とした降圧療法、スタチンを用いた脂質異常症の治療など個々の患者の病態に合わせた多彩な治療が行われている。先述の対策委員会の中間報告では、診療ガイドラインの推奨6項目以上を達成すると予後が良好となりCKDの進展抑制が可能との報告もあり、「個別治療を1つでも多く達成することが重要」と岡田氏は指摘する。また、CKD患者への集学的治療は、患者のeGFRの低下を有意に遅らせる可能性があり、初期段階を含めて原疾患に関係なく有効である可能性があると示唆され、とくにステージ3〜5の患者には集学的治療が推奨されるという研究結果も説明した1）。　今後の課題として、わが国の新規透析導入患者は、2020年をピークに減少傾向にあるが、高齢男性では依然として増加傾向にあること、主な透析導入の原因として、第1位に糖尿病、第2位に高血圧・加齢、第3位に慢性腎炎が報告されている（日本透析医学会「わが国の慢性透療法の現況」［2022年12月31日現在］）ことに触れ、第3位の慢性腎炎の疾患の1つである腎硬化症に焦点を当て解説を行った。腎硬化症は、蛋白尿を伴わず、進行も遅いためになかなか治療対象として認知されておらず、また、現在は根治療法がなく、診療エビデンスも少ないと今後解決すべきアンメットニーズであると説明した。　岡田氏は最後に「CKDは早期発見と介入が何よりも重要であり、eGFR＞30である間に、かかりつけ医から専門医への紹介を推進することが大切」と語り講演を終えた。糖尿病の有無にかかわらずCKD患者の心血管死リスクを低下させる　次に「慢性腎臓病に対する新しい治療選択肢としてジャディアンスが登場した意義」をテーマに門脇 孝氏（虎の門病院 院長）が、エンパグリフロジンのCKDへの適応追加の意義や臨床試験の内容について説明を行った。　糖尿病などの代謝性疾患、心血管疾患、CKDは相互に関連し、どこか1つのサイクルが壊れただけでも負のスパイラルとなり、身体にさまざまな障害を引き起こすことが知られている。　2014年に糖尿病治療薬として承認されたSGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、当初から心臓、腎臓への保護作用の可能性が期待され、2021年には慢性腎不全に追加承認が、本年にはCKDへ追加承認がされた。その追加承認のベースとなった臨床試験がEMPA-KIDNEY試験である。　EMPA-KIDNEY試験は、8ヵ国で行われた第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、目的は「CKD患者にエンパグリフロジンが腎疾患の進行または心血管死のリスクを減少させるかを検討すること」、対象範囲は糖尿病ではない患者、低蛋白尿を呈する患者を含む、腎疾患進行リスクを有する幅広いCKD患者である。　EMPA-KIDNEY試験の概要は以下の通り。〔試験デザインとアウトカムなど〕・腎疾患進行リスクのあるCKD患者6,609例（うち9％が日本人）を、エンパグリフロジン10mg/日＋標準治療（3,304例）とプラセボ＋標準治療（3,305例）に割り付けた。・主要評価項目：心血管死または腎疾患の進行・副次評価項目：心不全による初回入院または心血管死までの期間など・患者背景は糖尿病患者と非糖尿病患者が半々だった。・eGFR＜30mL/分/1.73m2の低下例も組み入れたほか、微量アルブミン尿患者も組み入れた。〔主な結果〕・主要評価項目では2.5年の追跡期間で腎臓病進行または心血管死の初回発現について、エンパグリフロジン群で432例（13.1％）、プラセボ群で558例（16.9％）だった（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.64～0.82、p＜0.001）ことから初回発現までの期間が有意に抑制された2）。・ベースラインから最終フォローアップ来院までの全期間のeGFRスロープ（年間変化率）は、プラセボ群の－2.92に対してエンパグリフロジン群が－2.16で、その差は0.75だった。・2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院までの慢性期のeGFRスロープは、プラセボ群の－2.75に対してエンパグリフロジン群が－1.37で、その差は1.37だった。・安全性については、有害事象発現率はエンパグリフロジン群で43.9％、プラセボ群で46.1％であり、エンパグリフロジン群では骨折、急性腎障害、高カリウム血症などが報告されたが重篤なものはなかった。　門脇氏は、本試験の特徴について、「蛋白尿が正常な患者を初めて組み入れたCKDを対象としたSGLT2阻害薬の臨床試験であること」、「幅広いeGFR値のCKD患者に対し、糖尿病罹患の有無にかかわらず、腎疾患の進行または心血管死の発現リスクの有意な低下を示したこと」、「有害事象発現率がプラセボよりも低かった」とまとめ、レクチャーを終えた。　今後、微量アルブミン尿患者などを含め、幅広く使用される可能性があり、CKDへの有効な治療手段となることが期待されている。

　Ultragenyx Japan（ウルトラジェニクスジャパン）は「エヴキーザ点滴静注液 345mg（一般名：エビナクマブ［遺伝子組換え］、以下エヴキーザ）」の日本における製造販売承認を取得したことを機に、「治療の選択肢が広がるホモ接合体家族性高コレステロール血症―病態、現状の課題及び今後の治療について―」と題したメディアセミナーを2024年3月12日に開催した。　本セミナーでは、初めに大阪医科薬科大学 循環器センター特務教授 斯波 真理子氏より「病態と新薬への期待」について語られた。ホモ接合体家族性高コレステロール血症（HoFH）治療の課題　HoFHは、LDL-C値が370mg/dL以上あるいは小児期より皮膚および腱黄色腫が認められる指定難病であり、若年齢より動脈硬化性心血管疾患を引き起こすことが知られている。LDL-C値を下げるためには、LDL受容体の活性を上昇させることが有効とされ、スタチンやエゼチミブ、PCSK9阻害薬などが用いられている。しかし、HoFHではLDL受容体活性がないあるいはほとんどないため、こうした薬剤を投与しても効果が得られにくい。そのため、HoFHにおいてLDL-C値を低下させる有用な手段として、長い間LDLアフェレシスが用いられてきた。LDLアフェレシスの登場により動脈硬化の進行をある程度抑制できるようになったものの、効果が一時的であることや、体外循環血流量を確保できる年齢になるまでは実施できないという課題が残されていた。HoFHの治療実態　わが国におけるHoFHの実態を調査したデータベース研究では、目標LDL-C値に到達できているのは、一次予防（LDL-C値≦100mg/dL）で21.7％、二次予防（LDL-C値≦70mg/dL）で30.5％であったとされている。また、HoFH患者のうち70％が冠動脈疾患を、24％が心臓弁膜症を合併しているとされ1）、現行の治療法では動脈硬化性心血管疾患の予防が困難であることが示唆された。LDL-C値を低下させることで予後改善にもつながる可能性があることから、斯波氏はLDL-C値の厳格なコントロールの重要性を強調した。　また、HoFHは認知度が低く、診断に至っていないケースが多い。中年になって心筋梗塞を発症し、スタチンやエゼチミブ、PCSK9阻害薬を使用してもLDL-C値が下がらない症例に対して、遺伝子検査をしたらHoFHであったというケースは少なくない。斯波氏は、「HoFHはいかに若年期に診断できるかが重要である」と強く訴えた。　次いで、Ultragenyx Japanのメディカル・クリニカルオペレーション部門長 飛田 公理氏より「エビナクマブ（遺伝子組換え）について」と題し、エヴキーザの作用機序や臨床試験について語られた。エヴキーザの推定作用機序　エヴキーザは、ANGPTL3に特異的に結合して阻害する遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体である。ANGPTL3は肝臓で合成される血中タンパク質で、本剤によって阻害されると、脂質の代謝をコントロールしているリポタンパクリパーゼ（LPL）および血管内皮リパーゼ（EL）の活性が制御される。その結果、超低比重リポタンパク（VLDL）からLDL-Cへの移行を阻害し、LDL-C値を低下させると考えられている。エヴキーザの臨床試験成績　エヴキーザは、国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）、国際共同第III相長期継続試験（R1500-CL-1719試験）、海外第Ib/III相小児試験（R1500-CL-17100試験）の成績を基に製造販売承認申請が行われた。　国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）は、日本人10例を含む多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本試験は24週間の二重盲検投与期間と24週間の非盲検投与期間で構成されており、二重盲検投与期間には、患者をエヴキーザ15mg/kgまたはプラセボをそれぞれ4週に1回静脈内投与する群に2：1の割合で無作為化し、治験薬を24週間投与した。本試験の参加者が行っていた基礎治療としての脂質低下療法の内訳は、エヴキーザ群（43例）でスタチン41例（95.3％）、エゼチミブ33例（76.7％）、PCSK9阻害薬34例（79.1％）、ロミタピド11例（25.6％）、LDLアフェレシス14例（32.6％）、プラセボ群（22例）でスタチン20例（90.9％）、エゼチミブ16例（72.7％）、PCSK9阻害薬16例（72.7％）、ロミタピド3例（13.6％）、LDLアフェレシス8例（36.4％）であった。また、ベースラインの平均LDL-C値は、エヴキーザ群259.5±172.40mg/dL、プラセボ群246.5±153.71mg/dLであった。　主な結果は以下のとおり2）。・ベースラインから投与24週後のLDL-C値の変化率はエヴキーザ群で－47.1％であり、プラセボ群1.9％に対して優位であった。なお、LDL受容体の活性の程度によらず、LDL-C値の低下が認められた。・投与24週後にLDL-C値が50％以上低下した患者割合はエヴキーザ群で55.8％であり、プラセボ群4.5％に対する優越性が示された。・有害事象の発現率は、二重盲検投与期間にエヴキーザ群で29/44例（65.9％）、プラセボ群で17/21例（81.0％）、非盲検投与期間では、全体集団で47/64例（73.4％）であった。いずれの期間においても、有害事象により治験薬の投与中止に至った患者はおらず、死亡例は認められなかった。　なお、国際共同第III相長期継続試験（R1500-CL-1719試験）、海外第Ib/III相小児試験（R1500-CL-17100試験）は、現在も進行中である。

新規機序のホモ接合体家族性高コレステロール血症薬「エヴキーザ点滴静注液345mg」今回は、ヒト化抗ANGPTL3モノクローナル抗体「エビナクマブ（遺伝子組換え）注射液（商品名：エヴキーザ点滴静注液345mg、製造販売元：Ultragenyx Japan）」を紹介します。本剤は、LDL受容体非依存的にLDL-コレステロールを低下させるため、既存薬で効果不十分であったホモ接合体家族性高コレステロール血症患者の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞ホモ接合体家族性高コレステロール血症の適応で、2024年1月18日に製造販売承認を取得しました。本剤投与の要否は、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分または忍容性が不良な場合に検討します。＜用法・用量＞通常、エビナクマブ（遺伝子組換え）として15mg/kgを4週に1回、60分以上かけて点滴静注します。なお、HMG-CoA還元酵素阻害薬などによる治療が適さない場合を除き、ほかの脂質低下療法と併用します。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーや注入部位そう痒感を含むinfusion reaction（4.8％）が報告されています。主な副作用である上咽頭炎（1～10％未満）のほか、浮動性めまい、鼻漏、悪心、腹痛、便秘、背部痛、インフルエンザ様疾患が現れる可能性があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ホモ接合体家族性高コレステロール血症の治療に用いる注射薬です。2.ほかの治療薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）で効果が不十分な場合または副作用のため治療ができない場合に使用されます。3.「ANGPTL3」というタンパク質を阻害することで脂質代謝を促進し、LDL-コレステロールを低下させます。4.妊娠する可能性がある女性は、この薬を使用している間および使用終了から少なくとも5ヵ月間は、適切な避妊を行ってください。＜ここがポイント！＞家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolaemia：FH）は、早発性冠動脈疾患と腱・皮膚黄色腫を高率に合併する常染色体優性遺伝性の高LDL-コレステロール血症です。ホモ接合体FH（homozygous FH：HoFH）は重度の高LDL-コレステロール血症（LDL-コレステロール値＞500mg/dL［13mmol/L］）を呈するまれな疾患であり、早発性の心血管系疾患（CVD）や未治療患者の若年死亡などを引き起こす可能性があります。治療にはLDL-コレステロール低下作用を持つスタチンやPCSK9阻害薬が用いられますが、LDL受容体活性が低いHoFH患者では治療抵抗性があります。本剤は遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体で、脂質代謝の調節に関与しているアンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）を特異的に阻害します。ANGPTL3の阻害により、LDL形成の上流に位置するVLDLのプロセシングおよびクリアランスを促し、LDL受容体非依存的にLDL-コレステロールを低下させると考えられています。成人および青年HoFH患者（12歳以上）を対象とした国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）において、ベースラインから投与24週後のLDL-コレステロールの変化率（LS平均値）は、本剤群－47.1％、プラセボ群＋1.9％で、LS平均値の群間差は－49.0％（95％信頼区間：－65.0～－33.1）であり、本剤群はプラセボ群に比べ有意なLDL-コレステロール低下を示しました。

　日本を含む諸外国で行われたさまざまな研究結果から、高コレステロール血症治療薬PCSK9阻害薬の使用は費用対効果が見合わないと結論付けられているが、果たしてそうなのだろうか―。今回、得津 慶氏（産業医科大学公衆衛生学 助教）らはPCSK9阻害薬の処方患者の背景や特徴を把握することを目的に、国内のレセプトデータを用いた後ろ向きコホート研究を行った。その結果、PCSK9阻害薬はエゼチミブと最大耐用量スタチンが併用処方された群と比較し、高リスク患者に使用されている一方で、PCSK9阻害薬を中断した患者割合は約45％と高いことが明らかになった。本研究結果は国立保健医療科学院が発行する保健医療科学誌2023年12月号に掲載された。　本研究は、国内3自治体の国民健康保険および後期高齢者医療制度の2015年4月～2021年3月のレセプトデータを用いて調査を行った。2016年4月～2017年3月の期間にPCSK9阻害薬が未処方で、2017年4月～2020年3月に初めてPCSK9阻害薬が処方された患者群を「PCSK9群」、同様の手法で抽出したエゼチミブと最大耐用量スタチンが併用処方された患者を「エゼチミブ最大耐用量スタチン併用群」とした。PCSK9阻害薬もしくはエゼチミブと最大耐用量スタチンが初めて処方された日を起算日とし、起算日より前12ヵ月間（pre-index期間）、起算日より後ろ12ヵ月間（post-index期間）に観察された生活習慣病（脂質異常症、糖尿病、高血圧症）治療薬の処方、心血管イベント（虚血性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、脳出血）や経皮的冠動脈インターベンション（PCI）および冠動脈バイパス術（CABG）などの実施状況について調査し、両群で比較した。また、post-index期間における3ヵ月以上の処方中断についても調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象者はPCSK9群184例（平均年齢：74.0歳、男性：57.1％）、エゼチミブ最大耐用量スタチン併用群1,307例（平均年齢：71.0歳、男性：60.5％）だった。・起算日前後（pre-/post-index期間）の虚血性心疾患の診療・治療状況の変化を両群で比較すると、pre-index期間では有意な差はなかったが、post-index期間では、PCSK9群のほうが割合が高かった（85.3％ vs.76.1％、p=0.005）。・PCIの実施割合は、起算日前後の両期間においてPCSK9群のほうがエゼチミブ最大耐用量スタチン併用群より有意に高かった（pre-index期間：40.8％ vs.24.0％、p＜0.001、post-index期間：13.6％ vs.8.1％、p=0.014）。・処方中断率はPCSK9群では44.6％であったが、エゼチミブ最大耐用量スタチン併用群ではみられなかった。　研究者らは「因果関係までは言及できないものの、PCSK9阻害薬による治療が患者側の経済的負担になっていること、医療者側が高価な薬剤を予防目的に使用することを躊躇した可能性が示唆された」としている。

　米国では、医師が皮膚症状を訴える患者に外用抗真菌薬を処方することが非常に多く、それが薬剤耐性真菌感染症の増加の一因となっている可能性のあることが、米疾病対策センター（CDC）のJeremy Gold氏らによる研究で示唆された。この研究結果は、「Morbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）」1月11日号に掲載された。　抗真菌薬に耐性を示す白癬（カビの一種である皮膚糸状菌を原因菌とする感染症）は、新たに現れつつある非常に大きな脅威の一つである。例えば、南アジアでは近年、外用や経口の抗真菌薬が効かない白癬が大流行した。このような薬剤耐性白癬の症例は米国の11の州でも確認されており、患者には広範囲に及ぶ病変が現れ、診断が遅れる事態が報告されているという。　抗菌薬の乱用が薬剤耐性細菌の増加につながるように、真菌も抗真菌薬に曝露すればするほど、薬剤耐性真菌が自然に増えていく。CDCのチームは、世界中で報告されている薬剤耐性真菌感染症の増加は、外用の抗真菌薬の過剰処方が原因ではないかと考え、2021年のメディケアパートDのデータを用いて、外用抗真菌薬の処方状況を調べた。データには、抗真菌薬（ステロイド薬と抗真菌薬の配合薬も含める）の処方箋の数量や処方者などに関する情報が含まれていた。　その結果、2021年にメディケアパートD受益者に処方された外用抗真菌薬の件数は645万5,140件であることが明らかになった。最も多かったのは、ケトコナゾールの236万4,169件（36.6％）、次いでナイスタチンの187万1,368万件（29.0％）、クロトリマゾール・ベタメタゾンの94万5,838件（14.7％）が続いた。101万7,417人の処方者のうち、13万637人（12.8％）が外用抗真菌薬を処方していた。645万5,140件の処方箋の40.0％（257万9,045件）はプライマリケア医の処方によるものだったが、処方者1人当たりの処方件数は皮膚科医で最も多く（87.1件）、次いで、足病医（67.2件）、プライマリケア医（12.3件）の順だった。さらに、645万5,140件の処方箋の44.2％（285万1,394件）は、処方数が上位10％に当たる1万3,106人の処方者により処方されたものだった。　Gold氏らは、抗真菌薬処方にまつわる大きな問題は、ほとんどの医師が皮膚の状態を見ただけで診断しており、「確認診断検査」を行うことがほとんどない点だと指摘する。さらに研究グループは、ほとんどの外用抗真菌薬が市販されていることを指摘した上で、「この研究結果は、おそらくは外用抗真菌薬の過剰処方の一端を示しているに過ぎない」との見方を示している。外用抗真菌薬の中でも、特に、ステロイド薬と抗真菌薬を組み合わせたクロトリマゾール・ベタメタゾンの多用は、薬剤耐性白癬の出現の大きな要因であると考えられている。この薬は、鼡径部、臀部、脇の下など、皮膚が折り重なる部分に塗布すると、皮膚障害を引き起こす可能性がある上に、長期にわたって広範囲に使用すると、ホルモンバランスの異常を引き起こすこともあると、研究グループは説明している。　こうしたことを踏まえて研究グループは、「真菌による皮膚感染症が疑われる場合、医療従事者は慎重に抗真菌薬を処方すべきだ」と結論付けている。さらに、「過剰処方や薬剤耐性真菌感染症の危険性を減らすために、医師は外用抗真菌薬や抗真菌薬・ステロイド薬配合薬の正しい使用法について患者を教育すべきだ」と付言している。

　植物性食品をベースとする健康的な食習慣によって、2型糖尿病の発症リスクが大きく低下することを示唆する研究結果が報告された。ウィーン大学（オーストリア）のTilman Kuhn氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes and Metabolism」1月号に掲載された。遺伝的背景や肥満などの既知のリスク因子の影響を調整後に、最大24％のリスク差が認められたという。　植物性食品ベースの食事スタイルは、健康に良く、かつ環境負荷が少ないことを特徴とする。またそのような食事スタイルは、2型糖尿病のリスク低下と関連のあることも知られている。Kuhn氏らは、健康的な植物性食品ベースの食事スタイルが2型糖尿病リスクを押し下げる、潜在的なメカニズムを探る研究を行った。　研究には、40～69歳の一般成人を対象とした英国の大規模コホート研究であるUKバイオバンクのデータが用いられた。11万3,097人の研究参加者を12年間前向きに追跡したところ、2,628人が新たに2型糖尿病を発症。食生活が健康的な植物性食品ベースか否かを評価する指標（healthful plant-based index；hPDI）の第1四分位群（スコアの低い下位4分の1）を基準として、年齢や肥満、身体活動量、遺伝的背景などの既知の2型糖尿病リスク因子を調整した上で発症リスクを検討した。なお、hPDIは新鮮な果物や野菜、全粒穀物の摂取量が多いほどスコアが高くなる。　多変量Cox回帰モデルでの解析の結果、第4四分位群（スコアの高い上位4分の1）は、2型糖尿病発症リスクが24％低いことが明らかになった〔ハザード比（HR）0.76（95％信頼区間0.68～0.85）〕。媒介分析からは、BMIがこの関連性の28％を媒介し、ウエスト周囲長も28％媒介していることが示された。そのほかに、糖代謝の指標のHbA1cが11％、脂質代謝の指標の中性脂肪が9％、肝機能の指標のALTが5％、γ-GTが4％を媒介。また、炎症の指標であるC反応性蛋白、腎機能の指標のシスタチンC、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、尿酸がそれぞれ4％ずつ媒介していた。このことは、体重や内臓脂肪の管理および糖代謝や脂質代謝が良好であること以外に、肝臓や腎臓の機能が良好であることも、2型糖尿病発症リスクの低さに関与していることを意味している。　hPDIとは反対に、精製穀物の摂取量が多いなどの非健康的な食事スタイルを評価する指標（unhealthful PDI；uPDI）を用いた検討からは、第1四分位群に比べて第4四分位群は2型糖尿病発症リスクが37％高いことが明らかになった〔HR1.37（同1.22～1.53）〕。また媒介分析から、ウエスト周囲長が17％、中性脂肪が13％、BMIが7％、この関連性を媒介していることが示された。　Kuhn氏によると本研究は、「植物性食品ベースの食事スタイルの健康への影響を、代謝関連指標と臓器機能のバイオマーカーを媒介因子として設定し、それらの関連の程度を明らかにした初の研究」だという。結果として、「植物性食品ベースの食事スタイルは、単に体重や内臓脂肪の増加を抑制するにとどまらず、炎症の抑制、腎臓や肝臓の機能の維持・改善を介して、2型糖尿病リスクを低下させることが示された」と、結論付けられている。

　脳梗塞後の再発予防薬として、その塞栓機序に基づいて抗血小板薬やDOACなどが用いられますが、出血などの問題から導入が見送りになっているケースもあります。脳梗塞が再発した場合の患者さんやその介護者への負担は大きなものとなるため、適応とならなかった原因やリスクの評価が必要です。今回は、再発予防薬のアンダーユース（本来使うべき薬が処方されていない）にどのように介入したかを紹介します。患者情報80歳　女性（個人在宅）基礎疾患アテローム性脳梗塞、高血圧症、認知症既往歴2ヵ月前に虚血性腸炎で入院、血便もあったため抗血小板薬を中止介護度要介護2訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週2回、通所介護主な介護者同居の長女、胃瘻からの経管投与処方内容1.カンデサルタンOD錠4mg　1錠　分１　朝食後2.アムロジピンOD錠５mg　1錠　分１　朝食後3.ランソプラゾールOD錠15mg　1錠　分１　朝食後4.ピタバスタチンOD錠1mg　1錠　分１　朝食後5.ピコスルファート内用液　便秘時　適宜調節（未排便３日で10滴）本症例のポイントこの患者さんの通院には元々長女が同行していましたが、2ヵ月前の虚血性腸炎の入院を契機に訪問診療を利用することとなりました。当薬局もそのタイミングで介入となり、服薬管理や血圧の状況、排便状況のモニタリングを開始しました。気になるポイントとしては、血便をきっかけにアテローム性脳梗塞の再発予防薬が中止になっていたことです。薬局スタッフがOP（観察計画）として、抗血小板薬の再開について確認と計画を立てていました。しかし、この計画を立てた後のアクションがなく、そのままになっていたので、訪問時に血便や排便の状況を改めて確認することにしました。訪問時に長女に話を聞いたところ、退院後は血便は１回も出ておらず、排便コントロールもブリストル便形状スケール3〜4の正常便が連日出ていたことが確認できました。出血していた頃はスケール1〜２の硬便が出ていたことから、肛門口を傷つけていたのではないかと医師から話があったことも聴取できました。いずれにしても、すでに血便は解消しています。このまま抗血小板薬が再開されないことで脳梗塞の再発を招いた場合、高次機能障害から患者本人と介護者への負担が増大するというリスクを抱えていたため、医師への確認が必要だと判断しました。ブリストル便形状スケールによる便の性状分類画像を拡大する処方提案と経過医師にトレーシングレポートで、現状は排便に問題がなく、血便もないことを伝え、抗血小板薬の再開を検討してみてはどうか提案しました。医師より返事があり、出血や貧血もなく、再開をどうするか検討していたので次回の訪問診療で再開について家族に話をします、と返答がありました。また、薬剤師にこのようにリマインドしてもらえるのは、処方漏れを回避できるのでとても助かるとコメントをいただきました。その後、この患者さんはクロピドグレル錠を再開する予定でしたが、肝機能や血球系の副作用を懸念して、低用量アスピリンが開始となりました。今後は脂質の評価を行い、必要に応じてスタチンの導入を提案したいと考えています。

　脂質異常症の患者に対する管理栄養士によるオンラインでの栄養指導は、対面での指導と同等の効果があるとする研究結果が報告された。米ミシガン大学のShannon Zoulek氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Clinical Lipidology」に11月17日掲載された。　オンラインによる遠隔医療は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックによって急速に普及した。その後、COVID-19は収束したが、引き続き遠隔医療を利用する患者が少なくない。本研究が行われたミシガン大学の心臓病予防のための栄養プログラムでは、2022年時点において受診者の約5人に1人が遠隔での指導を希望している。ただし、これまでのところ、脂質異常症に対する栄養指導の効果が、対面と遠隔で異なるのかどうかは十分検討されておらず、Zoulek氏らはその点を観察研究により検証した。　2019年3月末から2022年9月末に、同大学の心疾患予防プログラムの栄養指導を受けた274人のうち192人が解析対象とされた。このうち151人（78.6％）が対面、41人（21.4％）が遠隔で指導を受けていた。これら両群間で、性別、人種/民族、BMI、処方されているスタチンの強度、エゼチミブの処方率、およびその他の脂質異常症治療薬の使用状況などの群間差は非有意だった。　栄養指導の前と指導の後（間隔は中央値33日）に、血清脂質〔総コレステロール、善玉コレステロール（HDL-C）、中性脂肪〕を測定。それらの測定値からSampson式に基づき悪玉コレステロール（LDL-C）を算出し、また善玉以外のコレステロール（non-HDL-C）も算出した。これらの検査値の改善幅を両群間で比較したところ、総コレステロール、LDL-C、non-HDL-Cは、いずれも両群ともに指導後に有意に低下していて、低下幅に有意差は見られなかった。　この結果について論文の筆頭著者であるZoulek氏は、「われわれの研究は、バーチャルのフォーマットを利用した栄養指導でも、対面での介入と同等の短期的な臨床転帰を達成できるという考えを裏付けるものだ」と総括。その上で、「コレステロール値の改善は心血管イベントリスクの軽減につながると考えられ、治療アクセスの選択肢が増えることは、治療を受けようとしている患者にとってメリットとなるだろう」と付け加えている。　また、共著者の1人である同大学のBeverly Kuznicki氏は、「栄養ケアへのアクセスは非常に重要であり、われわれの研究はコレステロール値の改善に対してバーチャルケアがいかに効果的であるかを示している。バーチャルケアでは、栄養士が患者のキッチンの様子を覗き込み、2人が協力して冷蔵庫の中にある食材を使った献立を考えたりすることも可能だ」と、対面医療にはない遠隔医療の特色を強調している。　また研究グループによると、遠隔医療のそのほかのメリットとして、経済的弱者やマイノリティー、非都市部の居住者の医療アクセスが改善される可能性が、米国全土での調査結果として示されているという。さらに論文の上席著者である同大学のEric Brandt氏は、「バーチャルケアの推進は、COVID-19パンデミックという災禍の中から生まれた希望の光と言えるのではないか。従来型のケアにあった、いくつかの障壁の克服につながる多くのメリットが、バーチャルケアには存在している」と評している。

デュピルマブ（商品名：デュピクセント）デュピルマブは、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体の治療薬で、2018年から使用できるようになったアトピー性皮膚炎の治療薬です。2週間に1回注射をします。生物学的製剤であり、生体が作る抗体タンパクを人工的に作成しアトピーを悪化させる活性物質にピンポイントで作用させることを目的としています。デュピルマブの対象患者ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者。デュピルマブの注射の種類注射器型のシリンジと自己注射に向いているペンの2種類。デュピルマブの特徴アトピー性皮膚炎の炎症やかゆみに大きく関わる蛋白であるインターロイキン4（IL-4）、IL-13の働きを抑えます。具体的には、IL-4受容体α（IL-4Rα）をブロックする薬です。ブロックすることでアトピー性皮膚炎のかゆみ、皮膚炎症状が改善します。また、IL-4、13はフィラグリンという皮膚のバリア機能を保つための重要な蛋白を作りにくくさせることが知られており、これを抑制することで皮膚バリア機能の回復も期待できます。デュピルマブの用法・用量15歳以上の成人の初回投与は600mg（2本）です。以後、2週間おきに300mg（1本）ずつ注射します。初診時は問診と診察で適応があるかどうかの確認を行います。なお、初診時にデュピルマブの投与はできません。2023年9月25日より生後6ヵ月以上の小児に適応が追加されました。また、2023年12月18日より200mgシリンジが発売されました。小児では体重ごとに用法が変わります。具体的には5kg以上15kg 未満：1回 200mgを4週間隔、15kg以上30kg未満：1回 300mgを4週間隔、30kg以上60kg未満：初回に400mg、その後は1回 200mgを2週間隔、60kg以上：初回に600mg、その後は1回 300mgを2週間隔（成人と同様の用法、用量）で投与します。デュピルマブの薬価300mgシリンジ：5万8,593円300mgペン：5万8,775円200mg シリンジ：4万3,320円〔ワンポイント〕高額療養費制度の勧め：薬剤費が高額なため、高額療養費制度を利用されることを強くお勧めします。収入や年齢により適応となる場合やそうでない場合があります。自己注射をする場合、最大6本の注射薬を処方することができ、一部の方には高額療養費制度を用いて医療費の負担軽減が可能です。デュピクセント皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第6版））ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）ネモリズマブは、ヒト化抗ヒトIL-31受容体A（IL-31RA）モノクローナル抗体です。IL-31は、かゆみに重要な役割を果たすサイトカインで、主にTh2細胞から作られます。ネモリズマブは、アトピー性皮膚炎に伴うかゆみを改善する新しい発想の治療薬です。IL-31とアトピー性皮膚炎、そしてかゆみIL-31は、Th2細胞から産生され、アトピー性皮膚炎の皮膚病変部では、過剰に産生されていることが知られています1）。また、血清中のIL-31の濃度はアトピー性皮膚炎患者では上昇しており、病勢と相関していることが知られています2）。IL-31は神経線維が成長することを促進し、かゆみを増強する働きもあります3）。IL-31の受容体は神経線維や表皮角化細胞に分布しています。また、IL-31はバリア低下にも働くことが知られています4）。そして、この受容体は、感覚情報の中継点として機能する脊髄後根神経節に多く発現しており、かゆみを脳に伝えることにも深く関わっています5）。つまり、IL-31はかゆみに関係する神経を刺激して脳にそのかゆみを伝え、そして神経の成長を助けてかゆみを起こしやすくする働きがあります。この受容体は、IL-31RAとオンコスタチンM受容体（OSMR）が合わさってできており、ネモリズマブはそのうちIL-31RAに結合して働きを抑えます。ネモリズマブの効果第III相臨床試験の結果6）より、かゆみに関しては、1週目より有意な差がみられています。速やかなかゆみの改善という点を期待したいところです。ネモリズマブの副作用電子添文7）によると、アトピー性皮膚炎（18.5％）、皮膚感染症（ヘルペス感染、蜂巣炎、膿痂疹、二次感染など）（18.8％）が頻度の多い副作用です。ウイルス、細菌、真菌などによる重篤な感染症が3.4％に認められ、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、蕁麻疹など）などの重篤な過敏症が0.3％報告されています。使用上の注意ネモリズマブはかゆみを治療する薬剤であり、かゆみが改善した場合も含め、投与中はアトピー性皮膚炎に対して外用薬をはじめとした必要な治療を継続することが必要です。ネモリズマブはIgGという種類の抗体製剤ですので、胎盤や乳汁に移行することがあります。そのため、妊娠中や授乳中の投与は禁忌ではありませんが、治療上の有益性が投与の危険性を上回ると判断された場合にのみ使用することになっています。ネモリズマブの適応13歳以上のアトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）となっています。ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤および抗ヒスタミン剤などの抗アレルギー剤による適切な治療を一定期間施行しても、そう痒を十分にコントロールできない患者さんが対象です。ネモリズマブの用法・用量ネモリズマブとして60mgを4週に1回皮下注射で投与します。在宅自己注射も可能です。ネモリズマブの薬価60mgシリンジ：11万7,181円1）Guttman-Yassky E, et al: J. Allergy Clin. 2019;143:155-172.2）Ezzat M H M, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:334-339.3）Feld M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:500-508.4）Cornelissen C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:426-433.5）Furue M, et.al. Allergy. 2018;73:29-36.6）Kabashima K, et al. N Engl J Med. 2020;383:141-150.7）ミチーガ皮下注 電子添文（2023年11月改訂（第3版））トラロキヌマブ（商品名：アドトラーザ）トラロキヌマブは、IL-13を選択的に阻害するヒト免疫グロブリンIgG4モノクローナル抗体であり、IL-13がその受容体に結合するのをブロックします。IL-13はアトピー性皮膚炎の病変ができ、慢性化していくのに重要な働きをしますので、IL-13をブロックするのは合理的と考えられます。2022年12月に製造販売承認を取得、2023年3月に薬価基準に収載されました。2023年9月26日、アドトラーザ皮下注150mgシリンジが発売されました。IL-13の働きアトピー性皮膚炎の病変が持続するために重要な働きをするのが、Th2細胞というリンパ球です。Th2細胞は、IL-13やIL-4を産生することで皮膚のバリア機能低下、抗菌ペプチドの産生低下、IL-31というかゆみに関連するサイトカインの産生などを起こしてアトピー性皮膚炎の特徴的な病変を作ります。IL-13はIL-4と似た働きをしていますが、アトピー性皮膚炎の病態が作られる上で、IL-4よりIL-13のほうがより中心的な働きをしていることが知られています。また、線維化に関しても重要な役割を果たすことが解明され、アトピー性皮膚炎の慢性病変では苔癬化という皮膚がゴワついた感じになる病変ができますが、それにもIL-13の働きが重要であることが判明しています。トラロキヌマブの効果ステロイド外用剤併用下で、16週間トラロキヌマブを投与することで皮膚炎の重症度指標であるEASIが75％減少した患者割合であるEASI75は56.0％でした。これに対し外用薬だけの患者は35.7％でした。トラロキヌマブの適応従来の治療（ステロイド外用剤など）で十分な効果が得られない15歳以上のアトピー性皮膚炎患者トラロキヌマブの用法・用量トラロキヌマブはシリンジ製剤で、初回4本、その後2週間隔で2本を皮下注射します。現段階では在宅自己注射はできません。トラロキヌマブの薬価150mgシリンジ：2万9,295円アドトラーザ皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第2版））