切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたKEYNOTE-671試験の第1回中間解析において、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法、術後補助療法としてペムブロリズマブを用いた場合、術前補助療法として化学療法を用いた場合と比較して、無イベント生存期間（EFS）が有意に改善したことが報告されている1）。今回、KEYNOTE-671試験の第2回中間解析の結果が、カナダ・McGill UniversityのJonathan Spicer氏により、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表され、EFSと全生存期間（OS）が有意に改善したことが示された。本試験の結果から、米国食品医薬品局（FDA）は2023年10月16日に切除可能なNSCLC患者に対する術前・術後補助療法としてペムブロリズマブの使用を承認したことを発表している2）。・試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験・対象：切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル（ペムブロリズマブ群：397例）・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル（プラセボ群：400例）・評価項目：［主要評価項目］EFSおよびOS［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、病理学的奏効（mPR）など・解析計画：計2回の中間解析が事前規定され、今回の中間解析はEFSの最終解析とした。今回の解析におけるOSの有意水準は片側α＝0.00543であった。・データカットオフ日：2023年7月10日　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は36.6ヵ月（範囲：18.8～62.0）であり、254例（31.9％）が死亡した。・OS中央値はプラセボ群が52.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：45.7～推定不能）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では未到達（同：推定不能～推定不能）であり、ペムブロリズマブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.72、95％CI：0.56～0.93、片側p＝0.00517）。・3年OS率はプラセボ群64.0％、ペムブロリズマブ群71.3％、4年OS率はそれぞれ51.5％、67.1％であった。・OSのサブグループ解析においてもペムブロリズマブ群が良好な傾向であったが、PD-L1発現状況別にみたOSのHR（95％CI）は、PD-L1（TPS）50％以上が0.55（0.33～0.92）、1～49％が0.69（0.44～1.07）、1％未満が0.91（0.63～1.32）であり、PD-L1発現が少ないほどペムブロリズマブ群のベネフィットは減少する傾向にあった。また、東アジア人集団のHR（95％CI）は1.05（0.64～1.73）、喫煙歴のない集団は1.00（0.41～2.46）であった。・EFS中央値はプラセボ群が18.3ヵ月（95％CI：14.8～22.1）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月（同：32.9～推定不能）であり、第1回の中間解析に続き、ペムブロリズマブ群が有意に改善した（HR：0.59［95％CI：0.48～0.72］）。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はプラセボ群37.8％、ペムブロリズマブ群45.2％に認められ、治療中止に至ったTRAEはそれぞれ5.3％、13.6％、死亡に至ったTRAEはそれぞれ0.8％、1.0％に認められた。　本結果について、Spicer氏は「OSの有意な改善が認められ、新たな安全性シグナルは検出されなかったことから、本試験の周術期レジメンは切除可能なStageII、IIIA、IIIBのNSCLCに対する新たな標準治療となる」とまとめた。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部（G/GEJ）がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の開発が進められているが、今年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）において術後療法にニボルマブの上乗せを検証したATTRACTION-5試験では上乗せ効果は示されなかった。同じくG/GEJがん患者を対象として、術前術後の化学療法にペムブロリズマブの上乗せ効果を検証した無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-585試験においても、無イベント生存期間（EFS）に有意な延長はみられなかったことがすでに報告されている。本試験の詳細について、国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。・対象：未治療の局所進行、切除可能G/GEJがん、PS0～1・試験群（メインコホート）：術前にペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋カペシタビンまたはシスプラチン＋5-FU）を3サイクル、術後にペムブロリズマブ＋化学療法を3サイクル実施、さらにペムブロリズマブ単剤を最大11サイクル投与（ペムブロ群）・対照群：術前・術後にプラセボ＋化学療法、さらにプラセボ単剤投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効率（pCR率）、EFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］安全性　主な結果は以下のとおり。・804例が登録され、ペムブロ群とプラセボ群に1対1で割り付けられた。追跡期間中央値は47.7ヵ月だった。アジア人47％、欧米人26％、その他27％だった。・pCR率はペムブロ群で12.9％（95％信頼区間[CI]：9.8～16.6）、プラセボ群で2.0％（95％CI：0.9～3.9）だった。・EFSはペムブロ群で改善したが（中央値44.4ヵ月vs.25.3ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.99、p＝0.0198）、わずかな差であったものの、事前に規定された有意差を示すには至らなかった。・OS中央値はペムブロ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月で、有意差はなかった。・Grade3以上の薬物関連有害事象はペムブロ群で64％、プラセボ群で63％で発生した。　設楽氏は「未治療の局所進行切除可能G/GEJがん患者において、周術期のペムブロ＋化学療法は残念ながらEFSに有意な改善はみられなかったが、pCR率は大幅に改善した。周術期における免疫チェックポイント阻害薬の有効性を確かめるためには、さらなる研究が必要だ」とした。　続いて発表された、本試験同様に胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬投与を検討するMATTERHORN試験（術前化学療法にデュルバルマブ上乗せ）がポジティブな結果となったことを踏まえ、発表後のディスカッションでは、差異が出た要因や適切な化学療法の種類、恩恵を受ける患者の特性などについて、盛んな議論が交わされた。

　切除不能または転移を有する尿路上皮がんの1次治療として、シスプラチンベースの化学療法へのニボルマブの追加が全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。日本も参加している第III相CheckMate 901試験の結果を、オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMichiel S. van der Heijden氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。なお本結果は、2023年10月22日にNEJM誌オンライン版へ同時掲載されている。・対象：シスプラチン適格、未治療の切除不能または転移を有する尿路上皮がん患者（18歳以上、ECOG PS 0～1）・試験群：ニボルマブ（360mg、1日目）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2、1日目・8日目）＋シスプラチン（70mg/m2、1日目）を3週ごとに最大6サイクルまで→ニボルマブ（480mg）を4週ごとに疾患進行/許容できない毒性の発現または最大2年まで　304例・対照群：ゲムシタビン＋シスプラチン　304例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるOS、PFS［副次評価項目］PD-L1≧1％におけるOS、PFS、健康関連QOL（HRQOL）［探索的評価項目］BICRによる奏効率（ORR）、安全性・層別化因子：PD-L1発現状況（≧1％ vs.

　切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準治療は、プラチナ製剤を用いた化学療法である。そこで、進行期のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者に対する有効性が認められているアレクチニブを術後補助療法として用いた場合の有効性・安全性を検討するALINA試験が実施され、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのBenjamin Solomon氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で中間解析の結果を発表した。アレクチニブはプラチナ製剤を用いた化学療法と比較して無病生存期間（DFS）が有意に改善したことが示された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：抗がん剤による全身療法歴のないECOG PS 0/1の切除可能なStageIB（4cm以上）～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者（UICC/AJCC第7版に基づく）試験群：アレクチニブ600mg（1日2回）を2年間または再発まで（アレクチニブ群：130例）対照群：シスプラチン＋ペメトレキセドまたはビノレルビンまたはゲムシタビン（シスプラチン不耐の場合はカルボプラチンに変更可能）を3週ごと4サイクルまたは再発まで（化学療法群：127例）評価項目：［主要評価項目］DFS（StageII～IIIA集団→ITT集団［StageIB～IIIA］の順に階層的に検証）［その他の評価項目］中枢神経系再発に対するDFS（CNS DFS）、全生存期間（OS）、安全性など解析計画：今回の解析におけるStageII～IIIA集団の有意水準はα＝0.0118、ITT集団の有意水準はα＝0.0077とした。データカットオフ日：2023年6月26日　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は27.8ヵ月であった。・StageII～IIIA集団におけるDFS中央値は化学療法群44.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：27.8～推定不能）であったのに対し、アレクチニブ群は未到達であり、アレクチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001）。・StageII～IIIA集団における2年DFS率は化学療法群63.0％、アレクチニブ群93.8％、3年DFS率はそれぞれ53.3％、88.3％であった。・ITT集団においても、アレクチニブ群は化学療法群と比較してDFSが改善した（HR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。・DFSのサブグループ解析において、いずれのサブグループにおいてもアレクチニブ群が良好な傾向にあった。・ITT集団において、アレクチニブ群は化学療法群と比較してCNS DFSが改善した（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。・再発はアレクチニブ群15例、化学療法群49例に認められ、そのうち遠隔転移はアレクチニブ群33.3％（5/15例）、化学療法群55.1％（27/49例）であった。脳転移はアレクチニブ群4例、化学療法群14例に認められた。・OSのデータは未成熟であった（死亡は6例）。・Grade3以上の有害事象は化学療法群31％（37/120例）、アレクチニブ群30％（38/128例）に認められ、Grade5の有害事象は認められなかった。重篤な治療関連有害事象はそれぞれ7％（8/120例）、2％（2/128例）、治療中止に至った有害事象はそれぞれ13％（15/120例）、5％（7/128例）に認められた。　本結果について、Solomon氏は「本試験は、切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者におけるALK阻害薬の有効性を第III相試験で初めて示した試験であり、アレクチニブは術後補助療法における新たな治療選択肢となる」とまとめた。

　筋層浸潤性膀胱がんは、膀胱全体を摘出する膀胱全摘除術が標準治療とされているが、尿路変向の必要があり、合併症や死亡のリスクも存在する。抗PD-1抗体薬と化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）の併用による術前化学療法で膀胱がん患者の40～50％で病理学的完全奏効（pCR）が得られることが報告されているが1,2）、pCRは膀胱全摘除術後に判定する必要がある。そこで米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学のMatthew D. Galsky氏らの研究グループは、術前化学療法により臨床的完全奏効（cCR）を達成した患者が安全に膀胱全摘除術を回避できるか検討した。その結果、cCRが得られた患者33例中32例が膀胱全摘除術を回避し、32例における2年無転移生存率は97％であり、膀胱温存の可能性が示された。・試験デザイン：海外多施設共同第II相医師主導治験（HCRN GU16-257試験）・対象：経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）に基づき筋層浸潤性膀胱がん（cT2-4N0M0）と診断され、シスプラチンに適格の18歳以上の患者76例・治療：ゲムシタビン（1、8日目に1,000mg/m2）＋シスプラチン（1日目に70mg/m2）＋ニボルマブ（1日目に360mg）を4サイクル（21日1サイクル）投与した。cCRを達成し、膀胱全摘除術を回避した患者はニボルマブ（240mg、隔週）を8サイクル投与した。cCRを達成しなかった患者は術前化学療法後に膀胱全摘除術を実施することとした。・評価項目：［複合主要評価項目］cCR（生検、細胞診で悪性腫瘍なし、画像検査で局所再発/転移なし）達成率、cCRの陽性的中率（膀胱全摘除術を回避した患者：2年無転移生存、膀胱全摘除術を実施した患者：pT1N0未満で評価、95％信頼区間[CI]の下限値が80％超で複合主要評価項目達成）［副次評価項目］体細胞変異（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）およびTMB高値（≧10mut/Mb）とcCRの陽性的中率の関連、無転移生存期間（MFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・4サイクルの治療終了後に病期の再分類評価が行われた72例中、43％（33/72例）がcCRを達成した。・cCRを達成した患者の観察期間中央値は30ヵ月（範囲：18～42）であった。・cCRを達成した患者33例中32例が膀胱全摘除術を回避した。・cCRの陽性的中率は97％（95％CI：0.91～1）であり、複合主要評価項目を達成した。・cCRを達成した患者は達成しなかった患者と比較して、MFSおよびOSが有意に延長した（それぞれp＝0.007、p＝0.003）。・体細胞変異（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）およびTMB高値（≧10mut/Mb）はcCRの陽性的中率を改善しなかった。・Grade3以上の有害事象は75％の患者に発現し、主なものは好中球数減少（34％）、尿路感染（17％）、貧血（16％）であった。全Gradeの主な有害事象は疲労（76％）、貧血（75％）、好中球数減少（68％）、悪心（58％）であった。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、オシメルチニブと化学療法の併用は、オシメルチニブ単独と比較して、統計学的に有意な無増悪生存期間（PFS）の延長を示した。　世界肺癌学会（WCLC2023）で、米国・ダナ・ファーバーがん研究所の Pasi A. Janne氏らが発表した、進行期NSCLCにおけるオシメルチニブと化学療法の併用を評価する第III相FLAURA2試験の結果である。・対象：局所進行および転移のある未治療のEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）NSCLC患者557例・試験群：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと（オシメルチニブ＋化学療法群、279例）・対照群：オシメルチニブ80mg/日（オシメルチニブ群、278例）・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）など　主な結果は以下のとおり。・治験担当医評価のPFS中央値はオシメルチニブ＋化学療法群で25.5ヵ月、オシメルチニブ群で16.7ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79、p＜0.0001）。・盲検下独立中央判定（BICR）のPFS中央値はオシメルチニブ＋化学療法群で29.4ヵ月、オシメルチニブ群で19.9ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.48～0.80、p＝0.0002）。1年PFS率は併用群で80％、オシメルチニブ群で67％であった。・中枢神経系（CNS）転移患者の治験担当医評価のPFS中央値は併用療法群で24.9ヵ月、オシメルチニブ群で13.8ヵ月だった（HR：0.47、95％CI：0.33〜0.66）。 ・OS中央値は両群とも未到達であった。・治験担当医評価のORRはオシメルチニブ＋化学療法群83％、オシメルチニブ群76％、BICR評価のORRはそれぞれ92％と83％であった。・Grade≧3の有害事象は、オシメルチニブ＋化学療法群の64％ 、オシメルチニブ群の27％で発現した。　Janne氏は、これらの結果から、オシメルチニブと化学療法の併用は、EGFR変異を有する進行NSCLC患者の新たな治療選択肢となり得る、と結論付けた。

　シスプラチン不適格の局所進行または転移を有する尿路上皮がん（UC）に対する1次治療としての、エンホルツマブ ベドチン（EV）とペムブロリズマブ（Pem）の併用療法のフォローアップ解析が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、米国・Taussig Cancer InstituteのShilpa Gupta氏から発表された。　第Ib/II相のEV-103試験における、用量漸増コホート（5例）と拡大コホートA（40例）合計45例の解析で、追跡期間中央値は47ヵ月である。・対象：未治療のシスプラチン不適格の局所進行または転移を有するUC・介入：EV（day1、8）＋Pem（day1） 3週ごと・評価項目：［主要評価項目］安全性［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ORRは73.3％、DCRは84.4％であり、投与サイクル中央値は9であった。・DOR中央値は22.1ヵ月、12ヵ月DOR率（非PD症例の割合）は63.9％、24ヵ月DOR率は47.0％であった。また、PFS中央値は12.7ヵ月、12ヵ月PFS率は55.0％、24ヵ月 PFS率は41.1％であった。・OS中央値は26.1ヵ月、12ヵ月OS率は83.4％、24ヵ月OS率は56.4％であり、その後も持続的な効果が認められていた。・治療関連有害事象（TRAE）は、95.6％の症例に認められ、主なものは末梢神経障害（55.6％）、倦怠感（51.1％）、脱毛（48.9％）などであった。Grade3以上のTRAEは64.4％に認められ、主なものはリパーゼ上昇（17.8％）、斑状丘疹状皮疹（11.1％）、倦怠感（11.1％）などであった。・TRAEの発現までの時間（中央値）は、皮膚障害0.7ヵ月、末梢神経障害2.4ヵ月、高血糖0.5ヵ月で、回復までの期間はそれぞれ1.2ヵ月、7.2ヵ月、1.6ヵ月であった。　最後に演者は、中央値4年にわたる長期追跡の結果でも、EV＋Pemは管理可能な安全性プロファイルを有し、高い奏効率、効果の持続性、2年を超える生存期間中央値といった、臨床的に意味のある有効性を示した、と述べている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

　HER2陽性胆道がんに対する抗HER2二重特異性抗体zanidatamabの有用性に関するデータが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、米国・MDアンダーソンがんセンターのShubham Pant氏から発表された。　zanidatamabはHER2の細胞外部位のドメイン2とドメイン4に同時に結合する新規の二重特異性抗体であり、HER2の二量体形成の強力な抑制作用が示されている。今回の発表はアジアを中心に行われた国際共同の第IIb相試験HERIZON-BTC-01の結果である。・対象：ゲムシタビン含有レジメンの治療歴を有する局所進行または転移のあるHER2陽性胆道がん・介入：HER2のIHC 2+/3+症例（コホート1）　　　　HER2のIHC 0/1+症例（コホート2）　　　　zanidatamab（20mg/kg、day1および15）4週間ごと投与・評価項目：［主要評価項目］独立中央判定によるコホート1の奏効率［副次評価項目］奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2020年9月〜2022年3月に、コホート1に80例、コホート2に7例が登録された。コホート2では奏効例がなかったことから、今回はコホート1のみの集計解析。・症例はアジア人が65%、胆のうがんが51%、肝内胆管がんが29%、肝外胆管がんが20%であった。・前治療の中央値は1ラインで、ゲムシタビン＋シスプラチンが76%、フッ化ピリミジンが34%、抗PD-1/L1抗体が26%に使用されていた。・奏効率は41.3%（95%信頼区間[CI]：30.4〜52.8）で、DCRは68.8%であった。・DOR中央値は12.9ヵ月、奏効発現までの期間中央値は1.8ヵ月であった。・追跡期間中央値12.4ヵ月における、PFS中央値は5.5ヵ月であった。・治療関連の有害事象は、全Gradeで76.3%、Grade3以上は18.8%に発現した。主な項目は下痢（40%）、インフュージョンリアクション（35%）、EF値低下（10%）、悪心（10%）などであった。・有害事象による治療中止は2.5%、治療関連の死亡例はなかった。　発表者であるPant氏は「本剤が将来のHER2陽性胆道がんの有望な治療オプションとなり得る可能性がある」と結んだ。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブと化学療法の併用は、統計学的に有意な生存ベネフィットを示さなかった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏が発表した、国際共同二重盲検第III相KEYNOTE-789試験の最終解析の報告である。・対象：EGFR-TKI治療後のEGFR変異陽性NSCLC症例・試験群：ペムブロリズマブ（Pembr）＋カルボプラチン/シスプラチン＋ペメトレキセド（Peme）→Pembr＋Peme（Pembr群：245例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/シスプラチン＋Peme→プラセボ＋Peme（CT群：247例）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）および盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など今回の発表には、追跡期間中央値28.6ヵ月（データカットオフ：2021年12月）における2回目の中間解析のPFSと、追跡期間中央値42.0ヵ月（同：2023年1月）のOS最終解析が含まれている。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値はPembr群が5.6ヵ月、CT群が5.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.80（95%信頼区間[CI]：0.65〜0.97、p＝0.0122）であった。事前に設定されていた2回目の中間解析のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・6ヵ月PFS率はPembr群が42.8%、CT群が34.6%、12ヵ月PFS率はそれぞれ14.0%と10.2%であった。・OS中央値はPembr群が15.9ヵ月、CT群が14.7ヵ月で、HRは0.84（95%CI：0.69〜1.02、p＝0.0362）と、こちらも事前設定のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・12ヵ月OS率はPembr群が61.6%、CT群が59.4%、24ヵ月OS率はそれぞれ30.6%と26.4%であった。・PD-L1発現状況別に見たOSのHRは、TPS≧50％で0.84（95％CI：0.55～1.30）、1〜49％で0.76（同：0.52～1.10）、＜1％では0.91（同：0.70～1.19）であった。・ORRはPembr群で29.0％、CT群で27.1％、DOR中央値は、それぞれ6.3ヵ月と5.6ヵ月であった。・両群ともに新たな安全性シグナルは報告されなかった。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　完全切除を達成したEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による術後補助療法の効果や、再発を予測するバイオマーカーは、十分に検討されていないのが現状である。そこで、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の完全切除後の術後補助療法として、ゲフィチニブとシスプラチン＋ビノレルビン（cis/vin）を比較した、国内第III相試験「IMPACT試験」の対象患者においてバイオマーカーが検討された。その結果、ゲフィチニブに対してはNOTCH1遺伝子変異が、cis/vinに対してはCREBBP遺伝子変異が効果不良を予測する因子となることが示唆された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、池田 慧氏（神奈川県立循環器呼吸器病センター）が本結果について発表した。　IMPACT試験の対象患者のうち202例が対象となった。外科切除された肺がんの組織標本について、409の体細胞変異や腫瘍遺伝子変異量（TMB）、全ゲノムのコピー数について解析した。5％以上の検体で変異が検出された遺伝子、TMB、15％以上の検体でコピー数変化が検出された遺伝子領域について、無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・5％以上の検体に体細胞変異が認められた遺伝子は20種で、主なものはTP53（58.4％）、CSMD3（11.8％）、NOTCH1（9.9％）、SYNE1（9.9％）であった。・ゲフィチニブ群において、NOTCH1遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（ハザード比[HR]：5.90、95％信頼区間[CI]：1.85～18.82、ｐ＝0.003）、DFSも短い傾向にあった（HR：1.72、95％CI：0.59～4.97、p＝0.317）。・cis/vin群において、CREBBP遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（HR：7.51、95％CI：1.06～53.33、p＝0.044）、DFSも有意に短かった（HR：6.47、95％CI：1.56～28.87、p＝0.010）。・バイオマーカーによるサブグループ解析を実施した結果、OSについてはNOTCH1遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.039）、NOTCH1遺伝子変異がある患者において、cis/vin群はゲフィチニブ群と比べてOSが延長した（p＝0.0227）。・DFSについてはCREBBP遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.058）、CREBBP遺伝子変異がある患者において、ゲフィチニブ群はcis/vin群と比べてDFSが延長した（p＝0.0136）。　以上から、池田氏は「NOTCH1遺伝子変異はゲフィチニブ群の予後不良因子であり、ゲフィチニブに対する効果不良を予測する可能性がある。一方、CREBBP遺伝子変異は、cis/vin群の予後不良因子であり、cis/vinに対する効果不良を予測する可能性がある」とまとめた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するペムブロリズマブの術前・術後補助療法の無イベント生存期間（EFS）の成績が明らかにされた。　米国・スタンフォード大学のHeather Wakelee氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。KEYNOTE-671試験は、NSCLC患者を対象に周術期におけるペムブロリズマブの効果を評価した、無作為化二重盲検第III相試験。免疫チェックポイント阻害薬の術前・術後補助療法において、同試験は、デュルバルマブのAEGEAN試験に続き、toripalimabのNEOTORCH試験と共に有意な改善を示したことになる。・対象：切除可能なStage（AJCC第8版）II、IIIA、IIIB（N2）NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大13サイクル・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボ3週ごと最大13サイクル・評価項目：［主要評価項目］EFSおよび全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、主要な病理学的奏効（mPR）　主な結果は以下のとおり。・786例の登録患者をペムブロリズマブ群およびプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。・EFS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群17.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.00001）。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群45.5ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.54〜0.99、p＝0.02124）。・mPRはペムブロリズマブ群30.2％、プラセボ群11.0％、pCRはペムブロリズマブ群18.1％、プラセボ群4.0％であった。・治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群96.7％、プラセボ群95.0％で発現、免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群25.3％、プラセボ群10.5％で発現した。　このデータは、ペムブロリズマブを含む術前・術後補助療法が、切除可能なNSCLCの新たな治療選択肢となることを支持するものだと、Wakelee氏は述べた。

　6月2～6日（現地時間）まで、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が、米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催される。新型コロナ感染拡大の影響が薄まり、コロナ前の規模に戻りつつあるようだ。各種カンファレンスや交流会なども多く企画されている。　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」（医師会員限定）では、ASCO2023のスタートに合わせ、5,000を超す演題の中から、複数のエキスパートが、専門分野の注目演題を計100題あまりピックアップ。学会期間スタートを控えてオープンした「ASCO2023特設サイト（医師会員限定）」では、「肺がん」「消化器がん」「乳がん」「泌尿器がん」「血液がん」「がん全般」のカテゴリに分け、ASCO視聴サイトの該当演題へのリンクを、エキスパートのコメントとともに紹介している。　各がん種別の注目演題の一部はこちら。【肺がん】・EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ、3年OSは？／ADAURA・EGFR陽性NSCLCに対するEGFR-TKI vs. EGFR-TKI途中にシスプラチン＋ペメトレキセド挿入／JCOG1404/WJOG8214L、AGAIN・NSCLCに対するDato-DXdとペムブロリズマブ±化学療法／TROPION-Lung08【乳がん】・HR+HER2-乳がんの術後療法、内分泌療法とribociclibの併用効果／NATALEE・HR+HER2-乳がんのCDK4/6阻害薬、1次治療か2次治療か／SONIA・StageIV乳がんにおける原発腫瘍切除の意義／JCOG1017【消化器がん】・局所進行直腸がん、術後化学療法の効果によって放射線療法を省略できるか／PROSPECT・KRAS G12C変異の既治療大腸がんに対するソトラシブ＋パニツムマブにFOLFIRI上乗せ／CodeBreaK 101・StageIII胃がんに対する術後補助療法としてのニボルマブ＋化学療法／ATTRACTION-5【泌尿器がん】・転移のある去勢抵抗性前立腺がんを対象とした177Lu-PSMA-617＋オラパリブ／LuPARP・転移のある去勢抵抗性前立腺がん1次治療におけるエンザルタミド＋タラゾパリブ／TALAPRO-2・ICI治療後の進行腎がんにおけるアテゾリズマブ＋カボザンチニブ／CONTACT-03【造血器腫瘍】・未治療ホジキンリンパ腫におけるニボルマブ＋AVD vs. A-AVD／SWOG S1826・未治療Ph陽性高齢ALLに対するイノツズマブ オゾガマイシン＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンの有用性／Alliance・未治療の多発性骨髄腫におけるエロツズマブ＋KRd対KRd　学会終了後は、視聴レポートやまとめ記事なども続々アップしていく予定。　Doctors’Picks　ASCO2023特設サイト（医師会員限定）

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

　アストラゼネカは、2023年5月18日付のプレスリリースにおいて、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の国際共同第III相無作為化比較試験（FLAURA2試験）の結果を発表した。EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブと化学療法の併用は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者586例・試験群（オシメルチニブ＋化学療法群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）・対照群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ80mg/日・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主要評価項目であるPFSについて、最終解析が行われた。今回の解析において、オシメルチニブ＋化学療法群はオシメルチニブ群と比べて、PFSの統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。安全性の結果および有害事象により投与中止至った患者の割合は、各薬剤の確立されたプロファイルと一貫していた。なお、今回の解析時点ではOSについてのイベント数が不十分であったため、今後の解析時に評価が行われる予定。

　未治療、切除不能な局所進行または転移のある胆道がんの1次治療として、ゲムシタビン＋シスプラチンの標準化学療法と比較して、ペムブロリズマブを加えた併用療法は全生存期間（OS）を統計的に有意に改善したことが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のRobin Kate Kelley氏らによる第III相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験「KEYNOTE-966試験」の結果で、著者は「標準化学療法＋ペムブロリズマブの併用療法は、進行転移胆道がん患者の1次治療として新たな選択肢となる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年4月16日号掲載の報告。ECOGパフォーマンスステータス0～1の18歳以上を対象に試験　KEYNOTE-966試験は、世界175ヵ所の医療センターで、未治療の切除不能な局所進行または転移のある胆道がんで、RECIST第1.1版に基づく測定が可能で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1の18歳以上の患者を対象に行われた。　研究グループは被験者を1対1の割合で無作為に2群に分け、一方にはペムブロリズマブ200mg（3週ごとに静脈内投与、最大35サイクル）、もう一方にはプラセボを、標準化学療法のゲムシタビン（1,000mg/m2、3週ごとに1・8日目に静脈内投与）＋シスプラチン（25mg/m2、3週ごと1・8日目に静脈内投与、最大8サイクル）と併用投与した。　無作為化は中央双方向音声応答システムを使い、試験地域、病期、原発部位により層別化した。　主要評価項目はOSで、ITT集団で評価した。副次評価項目は安全性で、治療を受けた集団で評価した。治療関連有害事象発生率、両群で同程度　2019年10月4日～2021年6月8日に1,564例がスクリーニングを受け、適格とされた1,069例が無作為化を受けた（ペムブロリズマブ併用群533例、プラセボ群536例）。最終解析時の追跡期間中央値は、25.6ヵ月（四分位範囲[IQR]：21.7～30.4）だった。　OS中央値は、ペムブロリズマブ併用群12.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.5～13.6）、プラセボ群10.9ヵ月（9.9～11.6）だった（ハザード比[HR]：0.83、95％CI：0.72～0.95、片側検定のp＝0.0034、有意性閾値のp＝0.0200）。　治療集団におけるgrade3/4の有害事象発生は、ペムブロリズマブ併用群420/529例（79％）、プラセボ群400/534例（75％）だった。治療関連有害事象発生は、それぞれ369例（70％）、367例（69％）で、うちgrade3/4事例はそれぞれ31例（6％）、49例（9％）だった。また、治療関連有害事象による死亡は、それぞれ8例（2％）、3例（1％）だった。

　Merck社は2023年3月1日、Stage II、IIIA、IIIB（T3-4N2）の切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する周術期療法としてのペムブロリズマブを評価する第III相KEYNOTE-671試験において、2つの主要評価項目のうち無イベント生存期間（EFS）を達成したことを発表した。周術期療法レジメンには術前補助療法（ネオアジュバント療法）とそれに続く術後補助療法（アジュバント療法）が含まれる。　KEYNOTE-671試験は、上記NSCLC患者を対象とした、無作為化二重盲検第III相試験。786例の登録患者を以下のいずれかの群に、1：1に無作為に割り付けた。・試験群：術前補助療法としてペムブロリズマブ（200mgを3週ごと最大4サイクル）＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）、その後術後補助療法としてペムブロリズマブ（200mgを3週ごと最大13サイクル）・対照群：術前補助療法としてプラセボ（3週ごと最大4サイクル）＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）、その後術後補助療法としてプラセボ（3週ごと最大13サイクル）　主要評価項目はEFS、全生存期間（OS）、副次評価項目は病理学的完全奏効（pCR）、主要な病理学的奏効（mPR）などであった。　試験の結果、プラセボ群と比較して、ペムブロリズマブ群で統計学的に有意かつ臨床的に意味のあるEFSの改善が認められた。副次評価項目であるpCRおよびmPRについても統計学的に有意な改善が認められている。この結果は今後の医学学会で発表する予定。　この試験データに基づき、Stage II、IIIA、IIIB（T3-4N2）の切除可能NSCLCのプラチナ化学療法との併用による術前補助療法と、その後の単独療法による術後補助療法として、ペムブロリズマブの生物製剤承認一部変更申請（sBLA）が米国食品医薬品局（FDA）に受理された。審査完了予定日は2023年10月16日。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。2014年9月のニボルマブの販売開始から8年半が経過した2023年2月現在、本邦では6種類の免疫チェックポイント阻害薬（ICIs：immune checkpoint inhibitors）が承認されています。これまで、再発、遠隔転移、難治性、切除不能のがん症例に対しては、悪性黒色腫を皮切りに、肺、消化管、乳腺、腎・尿路、子宮、リンパ腫、頭頚部、原発不明のがんに承認されてきました。近年は根治性を高め、再発・転移を予防する目的で、悪性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がんにおいて適応が拡大しています。ICIsは今やがん薬物療法における標準治療薬の地位を確立しつつあります。一方で、思いがけない副作用で大変な思いをする患者さんもいます。今回、その一例をご紹介しましょう。《今回の症例》70代・男性。進行期食道がんに対し、ペムブロリズマブ、シスプラチンおよび5-FUによる化学療法開始後6日目に嘔気と全身倦怠感を訴えた。既往歴特記すべきことなし。現症血圧80/56mmHg、脈拍110/分・整、体温35.5℃、SpO2 96%（室内気）、冷汗をかいている。心音でIII音を聴取する。呼吸音に異常はない。腹部は平坦・軟で、圧痛はない。下腿浮腫は認めない。検査所見［血液検査］白血球 1万1,500/μL、赤血球466万/μL、ヘモグロビン15.3g/dL、血小板36.1万/μL［血液生化学］総蛋白6.1g/dL、アルブミン2.7g/dL、AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 139U/L、総ビリルビン0.6 mg/dL、CPK 314U/L（正常値59～248U/L）、Na 131mEq/L、K 5.0mEq/L、Cl 97mEq/L、クレアチニン 0.95mg/dL、尿素窒素21mg/dL、CRP 2.16mg/dL、SCC 6.6ng/mL（正常値2.0ng/mL未満）、心筋トロポニンI 178pg/mL（正常値26.2pg/mL未満）、NT-proBNP 1,560pg/mL（心不全除外のカットオフ値125pg/mL未満）、血糖値180mg/dL、TSH 2.5μU/mL、FT4 1.3ng/dL、コルチゾール 23.6μg/dL（正常値6.2～18.0μg/dL）治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図と、発症時の経胸壁心エコー図（左室長軸像）を以下に示す。治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図画像を拡大する発症時の経胸壁エコー図（左室長軸像）画像を拡大する※所見（1）～（3）は解説をご覧ください【問題】本症例は免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Events）による急性心不全と診断された。本症例のirAEついて正しいものを選べ。a.患者数は増加傾向にある。b.ICIs投与後1ヵ月以内の発症はまれである。c.本症例の心電図には予後不良の所見を認める。d.本症例の心エコー図所見は当irAEのほとんどの症例で認められる。e.診断したら速やかにステロイドパルス療法を開始する。今日、がん薬物療法においてICIsは多くのがん種で標準治療薬としての地位を確立しています。適応は進行がんのみならず術後補助化学療法にも拡大してきており、近い将来、がん患者の40％以上が免疫療法の対象となる可能性が指摘されています10）。早期発見、ICIs中止、かつステロイドパルス療法が救命のポイントですが、一部の医師だけによる場当たり的な対応には限界があります。“がん治療に携わる医師が心筋炎を疑い、循環器医が遅滞なく診断をし、速やかに患者をICUに収容し、厳重な循環監視（または補助）下でステロイドパルス療法を開始する”という、複数の診療科間と病院間の連携体制を事前に確立しておく必要があります11）。腫瘍循環器領域を担う医師は、ICIs関連心筋炎患者の救命のための連携体制を構築すべく、リーダーシップを発揮することが期待されています。心筋炎の検査体制が整備されるにつれ、きちんと診断される患者が増え、適切な治療により本疾患による死亡率が低下することを期待しましょう。1）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.2）Furukawa A, et al. J Cardiol. 2023;81:63-67.3）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.4）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.5）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022:43:4229-4361. 6）Power JR, et al. Circulation. 2021;144:1521-1523. 7）Awadalla M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:467-478. 8）Zhang L, et al. Circulation. 2020;141:2031-2034.9）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.10）Haslam A, et al. JAMA Netw Open. 2019;2:e192535.11）大倉裕二ほか. 新潟県医師会報2023年2月号. 診療科の垣根を越えてノベル心筋炎に備える.講師紹介

　アストラゼネカは、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）が2022年12月23日に「治癒切除不能な胆道癌」「切除不能な肝細胞癌」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を適応症とした承認を取得したことを受け、「進行胆道がん治療におけるイミフィンジの役割とは～免疫チェックポイント阻害剤による胆道がん治療の変革～」をテーマとして、2023年2月7日にメディアセミナーを開催した。　胆道がんの1年間の罹患数は2万2,201例（2018年）、死亡数は1万7,773例（2020年）と報告されている1）。一般的に、胆道がんは予後不良であり、手術による切除例や切除不能例を含めた胆道がん全体での5年生存率は、20～30％とされている1）。多くの場合、胆道がんは進行期になってから診断され、遠隔転移が認められてから診断される割合は全体の4割に上るという報告もある2）。また、遠隔転移のある場合、1年生存率は14～16％と非常に予後が悪いことも報告されている3）。このように、胆道がんはアンメットメディカルニーズの高いがんといえる。　セミナーの前半では、アストラゼネカが実施した「胆道がん患者調査」の結果4）について、調査を監修した古瀬 純司氏（神奈川県立がんセンター総長）が解説した。セミナーの後半では、古瀬氏が「胆道がんに対する治療選択と薬物療法」をテーマとして、胆道がんの薬物治療の変遷や、治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」を中心に解説した。早期発見・支援には、胆道がんの認知度向上が重要　アストラゼネカは、胆道がん患者の診断～治療の過程での経験や治療に伴う生活の変化を明らかにすることを目的として、全国の胆道がん患者203例を対象にアンケート調査を実施した4）。　胆道がんの年間罹患数は2万2,201例（2018年）と報告されているが1）、胆道がん患者調査では、胆道がん患者の80％は診断される前に胆道がんを知らなかったという。このように胆道がんの認知度が低いこと、胆道がんには特徴的な症状が乏しいことから、「体調の変化があって自ら受診した」ことで診断がついた患者の割合は34％にとどまった。実際に、診断される前の症状として多く挙げられたものは、「みぞおちや右わき腹の痛み（36％）」「食欲不振（34％）」「体重減少（33％）」であり、いずれも胆道がんに特徴的な症状ではなかった。胆道がんに多いとされる「黄疸」を挙げた割合は25％であった。また、体調の変化があってから1週間以内に受診した患者の割合は25％にとどまり、1週間以上経過してから受診した理由として「重大な病気だとは思わなかった（52％）」「普段の生活に影響がない程度だった（45％）」が多く挙げられ、早期診断の難しさを反映する結果であった。　早期診断に向けて、古瀬氏は「胆道がんに多い黄疸の症状に気付いたらすぐに受診してほしい。消化器症状が出たときには胃の異常を疑うだけでなく、患者が『膵臓がん、胆道がんはないでしょうか』と医師に聞くくらい、胆道がんの認知を向上させたい」と語った。　胆道がんの認知度の低さは、早期発見の障壁となるだけでなく、患者が病気について周囲に知らせることや治療についての困りごとの相談の障壁にもなる。胆道がん患者調査において、胆道がんと診断されたことを身近な人に知らせることの障壁となった理由として多く挙げられたものは、「相手が胆道がんという病気をあまり知らなかった（35％）」「胆道がんがどのような疾患か説明するのが難しかった（28％）」「相手に説明できるほど自分自身が胆道がんについて理解できていなかった（26％）」であり、認知度の低さに関する理由が上位を占めた。　古瀬氏は、本調査結果についての結論を以下のとおりまとめた。・胆道がんは初期症状や特有の症状に乏しく、受診につながりにくいため早期発見の取り組みが必要である。・セカンドオピニオン、治療内容について、患者はとくに情報を求めている。・治療のみならず、日常生活の変化を支える情報提供・サポート体制が必要である。・胆道がんの認知度の低さが、患者の周囲への打ち明けにくさにつながるため、疾患の認知度向上が重要である。デュルバルマブが胆道がん1次治療の新たな選択肢に　本邦のガイドラインでは、切除不能胆道がん、切除不能肝内胆管がんに対する1次治療の薬物療法として、「ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法」「ゲムシタビン＋S-1併用療法」「ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法」が推奨されている5,6）。2019年以降、免疫チェックポイント阻害薬・がんゲノム医療の時代となってきたが、これまで胆道がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、2次治療以降の位置付けであった。そこで、新たな1次治療の開発が行われており、その1つが治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した、国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」である。デュルバルマブは、本試験の結果をもとに「治癒切除不能な胆道癌」を適応症とした承認を取得している。　TOPAZ-1試験7-9）は、治癒切除不能な胆道がん患者685例を対象に、1次治療として「デュルバルマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（デュルバルマブ＋GC群）」または「プラセボ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（プラセボ＋GC群）」に1：1に無作為に割り付け、3週間間隔で最大8サイクル投与し、その後デュルバルマブまたはプラセボを4週間間隔で、疾患進行または許容できない毒性が認められるまで投与した試験である。主要評価項目は全生存期間（OS）、主要な副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）であった。その他の副次評価項目として、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）などが評価された。　有効性について、中間解析時においてデュルバルマブ＋GC群はプラセボ＋GC群に比べて、OSが有意に延長し、優越性が検証された（OS中央値：12.8ヵ月vs.11.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.66～0.97、p＝0.021［両側有意水準0.0300］）。24ヵ月時点の全生存率は、デュルバルマブ＋GC群24.9％、プラセボ＋GC群10.4％であった。ORRはそれぞれ26.7％、18.7％であり、デュルバルマブ＋GC群が有意に高率であった（オッズ比：1.60、95％CI：1.11～2.31、p＝0.011）。奏効が認められた患者のDoR中央値はそれぞれ6.4ヵ月、6.2ヵ月であった。12ヵ月以上奏効が持続した患者の割合はそれぞれ26.1％、15.0％であった。　安全性に関して、Grade3または4の有害事象の発現率はそれぞれ73.7％、79.2％であった。この結果について、古瀬氏は「デュルバルマブ上乗せにより懸念される有害事象はなかった」と述べた。ただし、「免疫チェックポイント阻害薬に共通することとして、免疫介在性有害事象が認められる。一つひとつの事象の頻度は高くないが、注意が必要である」とも述べた。　米国のNCCNガイドライン第5版には、すでに「デュルバルマブ＋GC療法」が切除不能な胆道がんに対するpreferred regimensの1つとして記載されており10）、古瀬氏は「本邦のガイドラインも改訂作業に入っており、遠からず掲載されるだろう」と語った。■参考文献1）公益財団法人がん研究振興財団. がんの統計20222）九州大学病院がんセンター. 九州大学病院のがん診療 胆道がん3）大阪国際がんセンター. 胆のう・肝外胆管がん4）アストラゼネカの「胆道がん患者調査」で判明、胆道がんの認知度の低さが周囲に病気を知らせることや困りごとを相談するハードルになっている5）日本肝胆膵外科学会、胆道癌診療ガイドライン作成委員会編. エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン 改訂第3版. 医学図書出版;2019.6）日本肝癌研究会編. 肝内胆管癌診療ガイドライン 2021年版. 金原出版;2020.7）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］、2021）8）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］：日本人集団、2021）9）Oh DY, et al. NEJM Evid. 2022;1:1-11.10）National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers Version 5, 2022