ニボルマブは、切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術前補助療法として本邦で使用されているが、米国ではこれに加えて、2024年10月に術前・術後補助療法としての適応も取得している。その根拠となった第III相「CheckMate 77T試験」の日本人集団の結果について、産業医科大学の田中 文啓氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。CheckMate 77T試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageIIA（＞4cm）～IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群：229例）対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群：232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）・病理学的奏効（MPR）、安全性など　追跡期間中央値25.4ヵ月時点における全体集団のEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では18.4ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81）。pCR率はニボルマブ群25.3％、プラセボ群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）、MPR率はそれぞれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団461例中、日本人は68例（ニボルマブ群40例、プラセボ群28例）含まれており、全体集団と比較して、PS0の患者やプラチナ製剤としてシスプラチンを使用する患者の割合が高かった。また、日本人集団のニボルマブ群はプラセボ群と比較して、扁平上皮がん、喫煙歴あり、PD-L1発現1％未満の患者の割合が高かった。・4サイクルの術前補助療法を完遂した割合は、ニボルマブ群で65％、プラセボ群で82％、手術を実施した割合はそれぞれ90％と93％、術後補助療法を実施した割合は60％と71％、術後補助療法を完遂した割合は45％と36％であった。ニボルマブ群では、全体集団と比較して、術前補助療法完遂の割合は低いものの（日本人集団vs.全体集団：65％ vs.85％）、手術実施の割合は高かった（同：90％ vs.78％）。・追跡期間中央値24.9ヵ月時点におけるEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では12.1ヵ月であった（HR：0.46、95％CI：0.22～0.95）。12ヵ月EFS率はニボルマブ群82％、プラセボ群50％、18ヵ月EFS率はそれぞれ77％と43％であった。・pCR率はニボルマブ群42.5％、プラセボ群0％（OR：NA）、MPR率はそれぞれ52.5％と7.1％であった（OR：14.37、95％CI：3.00～68.82）。・全期間におけるGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群55.0％（22/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）に認められ、全体集団よりも高い割合で発現していた（全体集団はそれぞれ32.5％、25.2％）。これを期間別にみると、術前期間ではニボルマブ群47.5％（19/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）、術後期間ではそれぞれ12.5％（3/24例）と0％（0/20例）と、術前期間における発現割合が高かった。・日本人集団でとくに発現割合が高かった免疫介在性有害事象は、皮膚障害や間質性肺疾患などであった。　講演後、全体集団と比較した場合の手術実施割合、pCR率、MPR率の高さの理由について質問があった。田中氏は、「（明確な理由は不明であるものの）無作為化により対照群に割り付けられる患者の不利益を踏まえ、切除可能性やPSなどを考慮して、厳格に患者選定を行った結果ではないか」と考察した。また、術前のみニボルマブを使用するCheckMate 816試験の結果も踏まえ、pCRが得られた場合の後治療の要否やnon-pCRであった場合の後治療など、今後のクリニカルクエスチョンについても議論があった。　田中氏は、今回の有効性と安全性プロファイルの結果はCheckMate 77T試験の全体集団の結果と一致しているとし、「切除可能NSCLC日本人患者に対するニボルマブの術前・術後補助療法としての使用可能性を支持するものである」とまとめた。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

　切除可能なトリプルネガティブ（TN）乳がんの予後は満足のいくものではなく、術後補助化学療法の最適化が必要とされている。中国・復旦大学上海がんセンターのMin He氏らは、開発した多遺伝子シグネチャーを用いてリスク層別化を行い、それに基づく高リスク患者に対してアントラサイクリン/タキサンベースの治療にゲムシタビン＋シスプラチンを組み合わせた強化レジメンが、無病生存期間（DFS）を改善し毒性は管理可能であったことを示した。BMJ誌2024年10月23日号掲載の報告。統合mRNA-lncRNAシグネチャーを用いてリスク層別化、DFSを評価　研究グループは2016年1月3日～2023年7月17日に、中国の7つのがんセンターで、切除可能なTN乳がん患者に対して多遺伝子シグネチャーを用いることで、最適な個別化補助療法の提供が実現可能かを評価する多施設共同第III相無作為化試験を行った。　被験者は、早期TN乳がんで根治手術を受けた18～70歳の女性。研究グループが開発した、統合されたmRNA-lncRNAシグネチャー（3つのmRNA［FCGR1A、RSAD2、CHRDL1］、2つのlncRNA［HIF1A-AS2、AK124454］）を用いてリスク層別化を行い、高リスク患者を強化補助化学療法（ドセタキセル＋エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル後、ゲムシタビン＋シスプラチンを4サイクル）を受ける群（A群）、または標準療法（エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル後、ドセタキセルを4サイクル）を受ける群（B群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。低リスクの患者はB群と同様の補助化学療法を受けた（C群）。　主要評価項目は、A群vs.B群についてITT解析で評価したDFS。副次評価項目は、B群vs.C群のDFS、無再発生存期間（RFS）、全生存期間（OS）および安全性などであった。強化補助化学療法vs.標準療法、3年DFS率のHRは0.51　504例が登録され（A群166例、B群170例、C群168例）、498例が試験の治療を受けた。追跡期間中央値45.1ヵ月の時点で、3年DFS率はA群90.9％、B群80.6％であった（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.28～0.95、p＝0.03）。　3年RFS率は、A群92.6％、B群83.2％（HR：0.50、95％CI：0.25～0.98、p＝0.04）。3年OS率は、A群98.2％、B群91.3％（0.58、0.22～1.54、p＝0.27）であった。　同様の化学補助療法を受けたB群vs.C群の評価では、C群のほうがDFS率が有意に高率であり（3年DFS率：C群90.1％ vs.B群80.6％、HR：0.57［95％CI：0.33～0.98］、p＝0.04）、RFS率（3年RFS率：94.5％ vs.83.2％、0.42［0.22～0.81］、p＝0.007）、OS率（3年OS率：100％ vs.91.3％、0.14［0.03～0.61］、p＝0.002）もC群が有意に高率であった。　Grade3/4の治療関連有害事象の発現率は、A群で64％（105/163例）、B群で51％（86/169例）、C群で54％（90/166例）であった。治療に関連した死亡は報告されなかった。

　2024年9月24日、根治切除不能な尿路上皮がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）とネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ、以下EV）の併用療法および、ペムブロリズマブ単独療法（プラチナ製剤を含む化学療法が選択できない場合のみ）が、本邦で適応追加に関する承認を取得した。尿路上皮がんの標準1次治療の更新としては30年ぶりとなる。10月31日、MSD主催のメディアセミナーが開催され、菊地 栄次氏（聖マリアンナ医科大学腎泌尿器外科学）が「転移性尿路上皮癌治療“ペムブロリズマブ＋エンホルツマブ ベドチンへの期待”」と題した講演を行った。ペムブロリズマブ＋EV併用は化学療法と比較しPFS・OSを約2倍に延長　併用療法の承認根拠となったKEYNOTE-A39/EV-302試験は、未治療・根治切除不能な局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者（886例、日本人40例）を対象に、ペムブロリズマブ（最大35サイクル）＋EV（投与サイクル数上限なし）併用療法と化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、最大6サイクル）の有効性と安全性を評価した非盲検無作為化第III相試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。　患者背景は年齢中央値が69.0歳、ECOG PSは0～1が96％以上を占めたがPS 2も2.5～3.4％含まれ、肝転移ありの患者は22.3～22.6％含まれた。追跡期間中央値17.2ヵ月におけるPFS中央値は化学療法群6.3ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群12.5ヵ月と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.00001）。またOS中央値に関しても、化学療法群16.1ヵ月に対して、ペムブロリズマブ＋EV群31.5ヵ月と、有意に良好であった（HR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV群の完全奏効（CR）が29.1％（化学療法群：12.5％）、進行（PD）は8.7％（同：13.6％）であったことに触れ、「10人に3人で完全奏効が達成され、進行は10％未満というデータは非常に魅力的」と話した。アンメットニーズであるシスプラチン不適格症例でも高い有効性　本試験では、シスプラチンの適格性が層別因子の1つとされ、以下の不適格基準に基づき判断された（1つ以上を満たす場合、シスプラチン不適格とみなす）：腎機能（30≦GFR＜60mL/分※GFR≧50mL/分でそのほかのシスプラチン不適格基準に該当しない患者は、治験担当医師の臨床的判断に基づき、シスプラチン適格とみなしてもよい）全身状態（ECOG PSまたはWHO PSが2）NCI CTCAE（NCI CTCAE Grade2以上の聴力低下、末梢神経障害）心不全クラス分類（NYHAクラスIIIの心不全）　上記の不適格基準に合致したシスプラチン不適格症例は両群で約46％ずつ含まれた。不適格症例におけるPFS中央値は化学療法群6.1ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群10.6ヵ月（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、OS中央値はそれぞれ12.7ヵ月、未到達となり（HR：0.43、95％CI：0.31～0.59）、ペムブロリズマブ＋EV併用療法の有効性が確認されている。とくに注意すべき有害事象とその発現時期　ペムブロリズマブ＋EV群の曝露期間中央値は9.43ヵ月であり、薬剤別にみるとペムブロリズマブが8.51ヵ月、EVが7.01ヵ月であった。いずれかの薬剤の投与中止および休薬に至った副作用としては末梢性感覚ニューロパチーが最も多く（それぞれ10.7％、17.7％）、菊地氏はこのコントロールが重要と指摘した。　ペムブロリズマブ投与による有害事象としては、甲状腺機能低下症が10.7％と最も多く認められた。同氏は甲状腺機能低下症についてはホルモン補充により管理可能とした一方、肺臓炎が9.5％で発生していることに注意が必要と話した。　EV投与による有害事象としては、発疹などの皮膚反応が最も多く（69.1％）、末梢性ニューロパチー（66.6％）、悪心・嘔吐および下痢などの消化器症状（64.8％）が多く認められている。また肺臓炎は10.2％で発生しており、同氏は「定期的な肺臓炎のモニターが必要となる」とした。肺臓炎の発現時期中央値は3.94（0.3～14.5）ヵ月、高血糖（0.72ヵ月）や皮膚反応（0.49ヵ月）は比較的早く発現し、末梢性ニューロパチーの発現時期中央値は3.29（0.1～17.7）ヵ月であった。　欧州臨床腫瘍学会（ESMO）やNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインではペムブロリズマブ＋EV併用療法がすでに1次治療の第一選択として位置付けられている。日本のガイドラインでの位置付けについて菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV併用療法が使えない患者を定義していかなければならないとした。その際に参考になるのがKEYNOTE-A39/EV-302試験の除外基準で、重度の糖尿病、Grade2以上の末梢神経障害、抗PD-1/PD-L1抗体薬治療歴を有する患者であった。また、全身状態だけでなく社会・経済的状況も影響する可能性があるとし、まずは日本の実臨床での使用データを積み上げていく必要があると話した。

　限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、同時化学放射線療法（cCRT）後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告されている1）。本試験の日本人サブグループ解析の結果について、善家 義貴氏（国立がん研究センター東病院）が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例（日本人19例）・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例（日本人31例）・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群の比較結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・日本人集団ではデュルバルマブ群で高齢の割合が高く、65歳以上の割合はデュルバルマブ群74％、プラセボ群39％であった。cCRT時のプラチナ製剤（シスプラチン/カルボプラチン）はデュルバルマブ群、プラセボ群でそれぞれ95％/5％、87％/13％であり、放射線照射の回数（1日1回/1日2回）はそれぞれ11％/89％、0％/100％であった。・日本人集団において24ヵ月の治療を完了した割合は、デュルバルマブ群52.8％（グローバル全体のITT集団：33.5％）、プラセボ群35.5％（同：26.4％）であった。病勢進行による治療中止はそれぞれ21.1％（同：46.0％）、48.4％（同：58.1％）に認められ、デュルバルマブ群が少ない傾向にあった。・日本人集団におけるOS中央値は、デュルバルマブ群が未到達（グローバル全体のITT集団：55.9ヵ月）、プラセボ群が44.9ヵ月（同：33.4ヵ月）であった（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.24～1.62）。・日本人集団におけるBICRによるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.6ヵ月）、プラセボ群が29.4ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：1.05、95％CI：0.44～2.36）。・日本人集団における治験担当医師評価によるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.1ヵ月）、プラセボ群が19.7ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：0.68、95％CI：0.28～1.51）。・日本人集団におけるGrade3/4の有害事象は、デュルバルマブ群21.1％（4/19例）、プラセボ群19.4％（6/31例）に発現した。投与中止に至った有害事象はそれぞれ21.1％（4/19例）、9.7％（3/31例）、免疫関連有害事象はそれぞれ47.4％（9/19例）、12.9％（4/31例）に発現した。・日本人集団における肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群52.6％（10/19例）、プラセボ群45.2％（14/31例）に発現し、そのうち治療中止に至ったのはそれぞれ3例、2例であった。　本結果について、善家氏は「cCRT後のデュルバルマブ地固め療法は、日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善を示した。BICRによるPFSは、日本人集団においてはデュルバルマブ群とプラセボ群で同様であったが、治験担当医師評価によるPFSはデュルバルマブ群で良好な傾向にあった。新たな安全性に関するシグナルは認められず、良好なベネフィット/リスクプロファイルを示した。以上の結果は、cCRT後のデュルバルマブ地固め療法が、日本人においてもLD-SCLCに対する新たな標準治療となることを支持するものである」とまとめた。

　ペムブロリズマブの非小細胞肺がん（NSCLC）周術期治療（KEYNOTE-671）は米国、欧州に続き、本邦でも2024年8月28日にNSCLCにおける術前・術後補助療法の適応を取得している。この根拠となった第III相「KEYNOTE-671試験」における日本人集団の結果について、聖マリアンナ医科大学　呼吸器外科主任教授の佐治 久氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル（ペムブロリズマブ群：397例）対照群：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル（プラセボ群：400例）評価項目：［主要評価項目］無イベント生存期間（EFS）および全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的奏効（mPR）、病理学的完全奏効（pCR）、有害事象など　追跡期間中央値36.6ヵ月の時点における全体集団のEFS中央値は、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月、プラセボ群では18.3ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.48～0.72）。OS中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達、プラセボ群では52.4ヵ月であった（HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、p＝0.0052［片側］）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団797例中、日本人は82例（10.3％）（ペムブロリズマブ群39例、プラセボ群43例）であった。手術に至った割合はペムブロリズマブ群85％（33例）、プラセボ群91％（39例）であり、全体集団（ペムブロリズマブ群82％、プラセボ群79％）より良好であった。・データカットオフ時点（2023年7月10日）におけるEFS中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達、プラセボ群では32.8ヵ月であった（HR：0.62、95％CI：0.33～1.19）。3年EFS率は、それぞれ66.1％、45.1％であった。・OS中央値は、両群ともに未到達であった（HR：0.87、95％CI：0.34～2.20）。3年OS率はペムブロリズマブ群では78.0％、プラセボ群では77.9％であった。・ペムブロリズマブ群のmPR率は28.2％（95％CI：15.0～44.9）、pCR率は12.8％（95％CI：4.3～27.4）、プラセボ群のmPR率は7.0％（95％CI：1.5～19.1）、pCR率は2.3％（95％CI：0.1～12.3）であり、ペムブロリズマブ群で良好であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はペムブロリズマブ群59％（23例）、プラセボ群47％（20例）に認められ、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）およびインフュージョンリアクション（IRR）は、ペムブロリズマブ群で18％（7例）に認められた。両群ともに死亡に至ったTRAE、irAE、IRRは認められなかった。　佐治氏は、今回の有効性、安全性の結果はKEYNOTE-671試験の全体集団の結果と同等であるとし、「日本人におけるペムブロリズマブの術前・術後補助療法の使用を支持するものである」とまとめた。

　持続性、再発または転移を有する子宮頸がんの1次治療において、標準治療の化学療法単独と比較して、化学療法にPD-1とCTLA-4のシグナル伝達経路を同時に遮断する二重特異性抗体cadonilimabを追加すると、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を有意に改善し、安全性プロファイルは管理可能であることが、中国・復旦大学上海がんセンターのXiaohua Wu氏らが実施した「COMPASSION-16試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年10月26日号で報告された。中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　COMPASSION-16試験は、標準治療の化学療法へのcadonilimab追加の有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2021年9月～2022年6月に中国の59施設で患者を登録した（Akeso Biopharmaの助成を受けた）。　年齢18～75歳、持続性、再発または転移（StageIVB）を有する子宮頸がんと診断され、根治的手術または同時化学放射線療法の適応がなく、病変に対する全身療法による前治療歴がなく、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）が0または1の患者を対象とした。　被験者を、cadonilimab（10mg/kg）またはプラセボを静脈内投与する群に1対1の割合で無作為化に割り付けた。全例に、ベバシズマブ（15mg/kg）の投与または非投与下に、化学療法（シスプラチン［50mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 4～5］＋パクリタキセル［175mg/m2］）を3週ごとに6サイクル施行し、引き続き3週ごとに最長2年間の維持療法を行った。　主要評価項目は2つで、最大の解析対象集団（FAS）におけるPFS（盲検下独立中央判定による）とOSとした。2年全生存率は、cadonilimab群62.2％ vs.プラセボ群48.4％　445例の女性を登録し、222例をcadonilimab群に、223例をプラセボ群に割り付けた。ベースラインの全体の年齢中央値は56歳（四分位範囲：50～62）で、287例（64％）はECOG PSが1、370例（83％）は扁平上皮がん、215例（48％）は同時化学放射線療法による前治療歴あり、323例（73％）は転移性病変を有していた。ベバシズマブは、265例（60％）が使用していた。　追跡期間中央値17.9ヵ月の時点におけるPFS中央値は、プラセボ群が8.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.7～9.6）であったのに対し、cadonilimab群は12.7ヵ月（11.6～16.1）と有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.80、p＜0.0001）。　追跡期間中央値25.6ヵ月時のOS中央値は、プラセボ群の22.8ヵ月（95％CI：17.6～29.0）に比べ、cadonilimab群は未到達（27.0～評価不能）であり有意に優れた（死亡のHR：0.64、95％CI：0.48～0.86、p＝0.0011）。24ヵ月全生存率は、cadonilimab群62.2％（95％CI：55.2～68.5）、プラセボ群48.4％（41.1～55.4）だった。10％でGrade3以上の免疫関連有害事象　盲検下独立中央判定による客観的奏効（完全奏効＋部分奏効）の割合はcadonilimab群で高く（83％ vs.69％）、完全奏効の割合もcadonilimab群で高率（36％ vs.23％）だったが、病勢コントロール率は両群で同程度であった（94％ vs.92％）。また、奏効期間中央値はcadonilimab群で長く（13.2ヵ月 vs.8.2ヵ月）、奏効までの期間中央値は両群で同じ（1.5ヵ月 vs.1.5ヵ月）だった。　Grade3以上の試験治療下での有害事象は、cadonilimab群で85％、プラセボ群で80％に発現し、両群とも好中球数の減少（cadonilimab群41％、プラセボ群46％）、白血球数の減少（28％、36％）、貧血（17％、26％）の頻度が高かった。試験薬の投与中止に至った有害事象は、cadonilimab群28％、プラセボ群11％に、死亡に至った有害事象はそれぞれ5％（12例）および3％（7例）に発現し、このうち治療関連死は4％（9例）および3％（6例）だった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、cadonilimab群で82％、プラセボ群で79％に、Grade3以上の免疫関連有害事象はそれぞれ10％（22例）および＜1％（2例）に発現した。　著者は、「これらの知見は、プラチナ製剤ベースの化学療法±ベバシズマブにcadonilimabを追加することで、PD-L1の陽性/陰性を問わず、またベバシズマブの投与が可能か否かにかかわらず、生存ベネフィットがもたらされる可能性を示唆する」「これまでの臨床試験は、参加者のほとんどが白人であるか、高所得地域で実施されたものであったが、本試験の結果はアジア人および中所得国におけるエビデンスを付加するものである」としている。

　局所進行子宮頸がん患者において、短期間導入化学療法後に化学放射線療法（CRT）を行うことで、CRTのみの場合と比較して無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が有意に延長したことが、ブラジル、インド、イタリア、メキシコおよび英国の32施設で実施された無作為化第III相試験「INTERLACE試験」で示された。英国・University College Hospital NHS TrustのMary McCormack氏らINTERLACE investigatorsが報告した。局所進行子宮頸がんの標準治療はCRTであるが、再発する患者が依然として多く、転移がんにより死に至る。結果を踏まえて著者は、「この短期間導入化学療法レジメンと7日以内のCRTを現在の標準治療と考えるべきである」とまとめている。Lancet誌2024年10月19日号掲載の報告。6週間のカルボプラチン＋パクリタキセル導入化学療法後のCRT、PFSとOSを評価　研究グループは、18歳以上で新たに診断された局所進行子宮頸がん（FIGO進行期分類［2008年］のリンパ節転移を伴うIB1期、またはIB2期、IIA期、IIB期、IIIB期、IVA期）患者を、導入化学療法＋CRT群（導入化学療法併用群）またはCRT単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子は、施設、病期、リンパ節転移の有無、3次元原体照射（3DCRT）vs.強度変調放射線治療（IMRT）、年齢、腫瘍径、組織型（扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん）であった。　両群とも、CRTは、シスプラチン40mg/m2を週1回5週間静脈内投与と、外部放射線療法（EBRT）（45.0～50.4Gyを20～28分割）および小線源療法で総線量2Gy相当の78～86Gyを達成することとした。導入化学療法併用群では、カルボプラチンAUC2とパクリタキセル80mg/m2を週1回6週間静脈内投与し、7週目からCRTを行った。　主要評価項目は、ITT集団における治験担当医評価によるPFSならびにOSとし、全体の第1種の過誤確率を5％に制御するため階層的検定（固定順序法：PFS→OS）を行った。PFS、OSともに導入化学療法＋CRTで有意に延長　2012年11月8日～2022年11月17日に、適格基準を満たした500例が無作為化された（導入化学療法併用群250例、CRT単独群250例）。患者背景は年齢中央値46歳、354例（71％）がIIB期、56例（11％）がIIIB期で、骨盤リンパ節転移ありが215例（43％）であった。　導入化学療法併用群では、230例（92％）が5サイクルの導入化学療法を完了した。導入化学療法終了からCRT開始までの期間の中央値は7日であった。CRTでシスプラチンの5サイクル投与を完了した患者は、導入化学療法併用群では212例（85％）、CRT単独群で224例（90％）であった。EBRTが実施された患者で小線源療法も受けた患者は、導入化学療法併用群で242例中238例、CRT単独群で231例中224例、計462例（92％）であり、放射線治療期間の中央値は両群とも45日であった。　追跡期間中央値67ヵ月時点で、5年PFS率は導入化学療法併用群で72％、CRT単独群で64％、PFSのハザード比（HR）は0.65（95％信頼区間[CI]：0.46～0.91、p＝0.013）であり、導入化学療法併用群でPFSの有意な延長が認められた。また、5年全生存率は、導入化学療法併用群80％、CRT単独群72％、ハザード比は0.60（95％CI：0.40～0.91、p＝0.015）で、導入化学療法併用によりCRT単独と比較して死亡のリスクが40％減少することが示された。　Grade3以上の有害事象は、導入化学療法併用群で250例中147例（59％）、CRT単独群で250例中120例（48％）が報告された。

　膀胱全摘除術を受ける限局性筋層浸潤性膀胱がん患者において、拡大リンパ節郭清は標準的リンパ節郭清と比較して、無病生存期間（DFS）および全生存期間（OS）を延長しないばかりか、高率の周術期合併症および死亡の発生が認められた。米国・ベイラー医科大学医療センターのSeth P. Lerner氏らSWOG S1011 Trial Investigatorsが第III相多施設共同無作為化試験「SWOG S1011試験」の結果を報告した。NEJM誌2024年10月2日号掲載の報告。主要評価項目はDFS　研究グループは、臨床病期T2（筋層に限局）～T4a（隣接臓器に浸潤）、リンパ節転移は2個以下（N0、N1、N2）の限局性筋層浸潤性膀胱がん患者を、両側標準リンパ節郭清術（両側骨盤内のリンパ節郭清）または拡大リンパ節郭清術（総腸骨リンパ節、坐骨前リンパ節、仙骨前リンパ節の切除を含む）を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　無作為化は手術中に行われ、術前補助化学療法の内容、臨床病期（T2 vs.T3またはT4a）、Zubrod’s パフォーマンスステータススコア（0または1 vs.2［5ポイントスケールで評価、高スコアほど障害が重度であることを示す］）で層別化した。　主要評価項目はDFSとし、OSおよび安全性も評価した。推定5年DFS率は56％ vs.60％　2011年8月～2017年2月に658例が登録され、適格患者592例が拡大リンパ節郭清群（292例）または標準的リンパ節郭清群（300例）に無作為化された。被験者の大多数の病期がT2であり（各群71％）、組織学的サブタイプの混在が認められたのは13％。各群の被験者57％が術前補助化学療法既往であり、大多数（拡大リンパ節郭清群89％、標準的リンパ節郭清群86％）がシスプラチンベースの治療を受けていた。　手術は、米国とカナダの計27施設36人の外科医により行われた。　追跡期間中央値6.1年の時点で、再発または死亡は、拡大リンパ節郭清群で130例（45％）、標準的リンパ節郭清群で127例（42％）報告された。推定5年DFS率はそれぞれ56％、60％であった（再発または死亡のハザード比[HR]：1.10［95％信頼区間[CI]：0.86～1.40］、p＝0.45）。　5年OS率は、拡大リンパ節郭清群59％、標準的リンパ節郭清群63％であった（死亡のHR：1.13［95％CI：0.88～1.45］）。　Grade3～5の有害事象は、拡大リンパ節郭清群で157例（54％）、標準的リンパ節郭清群で132例（44％）発現した。術後90日以内の死亡は、それぞれ19例（7％）、7例（2％）であった。

　未治療の切除可能な早期非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、術前化学療法単独と比較し、術前ペムブロリズマブ＋化学療法と術後ペムブロリズマブ療法を行う周術期アプローチは、3年全生存率が有意に優れ、無イベント生存期間が延長し、安全性プロファイルも良好であることが、カナダ・マギル大学ヘルスセンターのJonathan D. Spicer氏らが実施した「KEYNOTE-671試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年9月28日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　KEYNOTE-671試験は、日本を含む世界189施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年5月～2021年12月に参加者の無作為化を行った（Merck Sharp & Dohmeの助成を受けた）。　年齢18歳以上、未治療の切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLCで、全身状態はECOG PSが0または1の患者を対象とした。　術前にペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後ペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）療法を13サイクル行う群（ペムブロリズマブ群）、または術前にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）を13サイクル投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は2つで、ITT集団における全生存期間（無作為化から全死因による死亡までの期間）および無イベント生存期間（無作為化から、予定された手術を不可能にする局所進行、手術時の切除不能腫瘍の存在、RECIST version 1.1に基づく担当医評価の病勢進行または再発、全死因死亡、いずれかが最初に発生するまでの期間）とした。全生存期間中央値は未到達　797例を登録し、ペムブロリズマブ群に397例（年齢中央値63歳、女性118例［30％］、東アジア人123例［31％］）、プラセボ群に400例（64歳、116例［29％］、121例［30％］）を割り付けた。2回目の中間解析時の追跡期間中央値は36.6ヵ月だった。　Kaplan-Meier法による36ヵ月全生存率は、プラセボ群が64％であったのに対し、ペムブロリズマブ群は71％と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.93、p＝0.0052［片側］）。全生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達であり、プラセボ群では52.4ヵ月であった。　また、無イベント生存期間中央値は、プラセボ群の18.3ヵ月に比べ、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月と延長した（HR：0.59、95％CI：0.48～0.72）。新たな安全性シグナルの出現はない　as-treated集団の解析では、治療関連有害事象はペムブロリズマブ群で97％（383/396例）、プラセボ群で95％（381/399例）に認めた。Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で45％（179例）、プラセボ群で38％（151例）に、重篤な治療関連有害事象はそれぞれ18％（73例）および15％（58例）に発現した。　ペムブロリズマブ群では、死亡に至った治療関連有害事象が1％（4例）（心房細動、免疫介在性肺疾患、肺炎、心臓突然死、各1例）、すべての治療の中止に至った治療関連有害事象が14％（54例）で発生した。免疫介在性有害事象およびインフュージョンリアクションは、ペムブロリズマブ群で26％（103例）にみられた。　著者は、「周術期ペムブロリズマブの効果に関する有益性は、健康関連QOLの長期的な低下を伴わず、新たな安全性シグナルは出現しなかったことである」とし、「これらの知見は、切除可能なStageII～IIIB（N2）NSCLCに対する術前化学療法への周術期ペムブロリズマブの追加は、標準治療の選択肢となる可能性があることを支持するものである」と述べている。

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レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。

　切除可能な胃または食道胃接合部の腺がんの治療において、周術期化学療法単独と比較して、周術期化学療法に術前化学放射線療法を追加しても全生存期間および無増悪生存期間は改善せず、治療関連の毒性作用の発現は同程度であることが、オーストラリア・メルボルン大学のTrevor Leong氏らが実施したTOPGEAR試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年9月14日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験の第III相の結果　TOPGEAR試験は、10ヵ国（オーストララシア、カナダ、欧州）の70施設で実施した無作為化第II/III相試験であり、2009年9月～2021年5月に参加者を登録した（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。第II相の結果はすでに公表されており、今回は第III相の最終結果が報告された。　執刀医が切除可能と判定したステージT3またはT4の胃・食道胃接合部腺がん患者を対象とした。被験者を、術前化学放射線療法＋周術期化学療法を受ける群（術前化学放射線療法群）、または周術期化学療法のみを受ける群（対照群）に無作為化に割り付けた。　対照群は、術前と術後にエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）またはエピルビシン＋シスプラチン＋カペシタビン（ECX）の投与を3サイクル、あるいはフルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル（FLOT）の投与を4サイクル受けた。　術前化学放射線療法群は、対照群の術前化学療法を1サイクル減らして術前化学放射線療法（放射線照射：45Gy/25回/5週、化学療法：フルオロウラシルまたはカペシタビン）を受け、引き続き対照群と同じ術後化学療法を受けた。　主要評価項目は全生存とし、副次エンドポイントは無増悪生存、病理学的完全奏効（グレード1a：遺残腫瘍0％）、毒性作用などであった。病理学的完全奏効率は良好　574例を登録し、術前化学放射線療法群に286例（平均年齢61歳、女性27％）、対照群に288例（60歳、27％）を割り付けた。全体の35％が食道胃接合部がんで、約61％が臨床的にリンパ節転移陽性であり、67％がECFまたはECXを、33％がFLOTを受けていた。手術を受けた患者における断端陰性（R0）の割合は、術前化学放射線療法群が92％、対照群は88％だった。　病理学的完全奏効率は、対照群が8％（18/225例）であったのに対し、術前化学放射線療法群は17％（36/214例）と良好であった（群間差：9％ポイント、95％信頼区間[CI]：2～15）。また、病理学的ステージT1またはT2へとダウンステージした腫瘍を有する患者の割合も、術前化学放射線療法群で高かった（32％ vs.25％）。　追跡期間中央値67ヵ月の時点で、全生存期間中央値は、術前化学放射線療法群が46ヵ月、対照群は49ヵ月であり、両群間に有意な差を認めなかった（死亡のハザード比[HR]：1.05、95％CI：0.83～1.31）。3年全生存率はそれぞれ55％および58％、5年全生存率は44％および46％だった。　無増悪生存期間にも両群間に有意差はなく、術前化学放射線療法群が31ヵ月、対照群は32ヵ月であった（病勢進行または死亡のHR：0.98、95％CI：0.79～1.22）。3年無増悪生存率はそれぞれ47％および48％、5年無増悪生存率は40％および40％だった。術後化学療法を完遂した患者が有意に少なかった　主な毒性作用は、消化器毒性（術前化学放射線療法群28％、対照群25％）と血液毒性（46％、41％）で、両群間で頻度に大きな差はなかった。また、Grade3以上の毒性作用は術前化学放射線療法群で66％、対照群で61％に認めた。　Grade3以上の外科的合併症は、術前化学放射線療法群で18％、対照群で16％にみられた。30日以内の手術関連死は対照群で3例（1％）に、90日以内では術前化学放射線療法群で3例（1％）、対照群で6例（2％）に発生した。　著者は、「術前化学放射線療法の追加により、病理学的完全奏効率と腫瘍のダウンステージの割合が上昇したが、これは全生存期間や無増悪生存期間の改善には結びつかなかった」、また「周術期化学療法単独に比べ術前化学放射線療法＋周術期化学療法は術後化学療法を完遂した患者の割合が低く（56％ vs.66％、p＝0.01）、これが潜在的な生存の改善効果を相殺した可能性がある」と述べ、「現時点では、切除可能な胃・食道胃接合部がんの術前・術後の管理における放射線療法の役割はほとんどないが、今後、事後解析で術前化学放射線療法が有効な患者サブグループを特定できれば、将来の臨床試験のデザインに役立つと考えられる」としている。

レポーター紹介欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology：ESMO）は臨床腫瘍学の国際学会では米国臨床腫瘍学会（ASCO）と並ぶ最大規模のイベントで、2024年はスペインのバルセロナにおいて9月13～17日の5日間の日程で開催された。ASCOが毎年シカゴで行われるのに対し、ESMOは欧州の各国で開催されるのが参加者のモチベーションにつながっているのか、年々演題の質が上がってきている印象である。2～4日目に最優秀演題の発表としてPresidential Symposiumが設けられ、12演題中泌尿器からは2演題（尿路上皮がんと前立腺がん）が選出された。口演発表は、Proffered PapersとMini Oralsの発表形式があり、日本からHigh grade pT1筋層非浸潤膀胱がんに対するBCG膀胱内注入療法のランダム化比較第III相試験であるJCOG1019試験も報告された。円安の影響（9月13日時点の1ユーロ＝160.88円）で渡航費がかさむ今日この頃、ESMOはオンライン参加で節約をしたが、今年もPractice Changingな話題が豊富だっただけに、「現地参加したかった！」のが本音である。Presidential Symposium#LBA1　Ra223とエンザルタミドの併用療法は骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんのrPFSとOSを延長（PEACE-III試験）A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 （Ra223） and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）: First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3塩化ラジウム223（Ra223）はカルシウム類似物質として骨転移巣を標的とし、崩壊時にα線を放出する放射線内用療法の治療薬で、ALSYMPCA試験において生存期間の延長が示され、日本でも2016年より臨床導入されている。近年は、新規ホルモン薬であるエンザルタミド（ENZ）やアビラテロンなどが転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）治療の主流となり、また非転移去勢抵抗性前立腺がん（m0CRPC）治療においては、アパルタミドやダロルタミドも標準治療となったことから、その使用状況は変化している。PEACE-3試験は、骨転移のあるmCRPC、無症状か軽症状、Performance Status（PS）0～1で臓器転移のない症例を対象とし、Ra223（55kBq/kgの静注、4週ごと、6サイクル）とENZ（160mg経口、連日）の併用と、ENZ単独を比較したランダム化比較第III相試験で、主要評価項目は画像上の無増悪生存（rPFS）であった。骨修飾薬は必須（119例集積後より）としていた。rPFSは片側α＝0.025、β＝0.10とし、ハザード比[HR]＝0.68を検出するのに283イベントを必要とした。主要な副次評価項目として全生存（OS）を設定し、片側α＝0.0034（中間解析）、0.0248（最終解析）でHR＝0.75を検出するのに299イベントを必要とした。Ra223＋ENZ群222例、ENZ群224例が登録され、ドセタキセル既治療は両群約30％、アビラテロン既治療は2～3％、骨以外の病変を有する症例は33～35％であり、バランスがとれていた。観察期間中央値42.2ヵ月時点のrPFS中央値はRa223＋ENZ群で19.4ヵ月、ENZ群で16.4ヵ月（HR：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.87、p＝0.0009）であり、併用群で有意な延長を認めた。OSは80％のイベント数での中間解析であったが、中央値はRa223＋ENZ群で42.3ヵ月、ENZ群で35.0ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.52～0.90、p＝0.0031）であり、有意な延長を認めた。安全性では、治療関連の重篤な有害事象はRa223＋ENZ群で28％、ENZ群で19％とわずかな増加を認めた。とくに注目されていた骨折は5.1％と1.3％、貧血は4.6％と2.2％、好中球減少は4.6％と0％の結果であった。演者のGillessen氏は、この結果によってmCRPCの1次治療の選択肢としてRa223＋ENZが新たなオプションとなった、と締めくくった。日本のRa223の適応症は「骨転移のある去勢抵抗性前立腺がん」であり、本試験の対象患者となっている。CRPCでの新規ホルモン薬は標準治療であり、骨折リスクの増加を考慮してRa223との併用は回避すべき、と考えられてきたが、本試験のように骨修飾薬の併用を徹底すれば、ENZとの併用に関しては比較的安全で有効性も期待できることが読み取れる。日本の臨床現場にとっても日常診療を変える重要な報告であった。Presidential Symposium#LBA5　筋層浸潤膀胱がんに対する術前デュルバルマブ＋化学療法と根治的膀胱全摘術および術後デュルバルマブはEFS、OSを延長（NIAGARA試験）A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer （NIAGARA）筋層浸潤膀胱がんの標準治療は、根治的膀胱全摘術と周術期のプラチナ併用化学療法＋/－術後免疫チェックポイント阻害薬であるが、術前から免疫チェックポイント阻害薬を加えることの意義は検証されていなかった。NIAGARA試験は、シスプラチン適格となる筋層浸潤膀胱がん（cT2-T4aN0/1M0）を対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、根治的膀胱全摘術前にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法4サイクルとGC＋デュルバルマブ4サイクルにランダム化し、試験治療群では術後デュルバルマブを8サイクル行う治療が設定された。2つの主要評価項目として無イベント生存（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）、主要な副次評価項目にOSが設定された。統計計画として、両側α＝0.05が、pCRに0.001、EFSに0.049として割り振られ、いずれかが達成されればPositiveと判断するとされた。EFSが有意の場合、αはリサイクルされOSの検証にあてられる。GC＋デュルバルマブ群は533例、GC群は530例の登録となり、手術はそれぞれ470例、446例で実施された。デュルバルマブの術後療法が開始された383例のうち、終了したのは288例であった。患者背景は、両群にアジア人を30％弱含み、腎機能良好（クレアチニンクリアランス60mL/min以上）はいずれも81％、リンパ節転移陽性例は5～6％であり、両群均等であった。追跡期間中央値42.3ヵ月時点のEFS中央値は、GC＋デュルバルマブ群で「到達せず」、GC群で46.1ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.56～0.82、p＜0.0001）であった。pCR割合は33.8％と25.8％（オッズ比：1.49、95％CI：1.14～1.96、p＝0.0038）で統計学的にNegativeと2022年に報告されていたが、再解析により37.3％と27.5％（オッズ：1.60、95％CI：1.23～2.06、p＝0.0005）と、有意差ありと判断される数値であった。OS中央値は両群ともに「到達せず」であり、2年OSではGC＋デュルバルマブ群で82.2％、GC群で75.2％、HR：0.75（95％CI：0.59～0.93、p＝0.0106）であった。有害事象は、重篤なもので69％と68％と両群に差を認めず、膀胱全摘なしに関連したものは両群ともに1％、手術延期に関連したものは2％と1％であり、術前化学療法（NAC）の増強による悪影響は少ないという結果であった。シスプラチン適格の筋層浸潤膀胱がんにおいては、周術期のGC療法に加えてデュルバルマブを用いることが新たな標準治療と考えられる、とPowles氏は報告した。この報告のディスカッサントはワシントン大学のPetros Grivas氏であり、免疫チェックポイント阻害薬の位置付けの解釈の難しさを指摘した。現在の標準治療である術後ニボルマブ療法の対象は、NAC後はpT2以上の残存腫瘍がある症例である。NIAGARA試験では、pCRとなった3分の1の症例にもデュルバルマブの術後療法が行われているため、バイオマーカーによる追加検討を求めた。とはいえ、NIAGARA試験は日本も参加して行われた第III相試験であり、近い将来薬剤承認が認められれば、日常診療が刷新されるだろう。Proffered Paper session#LBA73　免疫療法を含む1～2ライン既治療の転移のある腎細胞がんに対するニボルマブ＋tivozanib併用療法はPFS、OS延長を示せず （TiNivo-2試験）Tivozanib-nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma （RCC） following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor （ICI）: Results of the phase III TiNivo-2 studytivozanib（Tiv）は経口血管新生阻害薬であり、ニボルマブ（Niv）との併用は第I/II相試験で有効性と安全性が確認されている。TiNivo-2試験は、免疫チェックポイント阻害薬既治療で、転移のある腎細胞がんを対象にTiv＋Niv併用療法とTiv単剤とを比較したランダム化比較第III相試験である。併用療法では、Tivは0.89mgを3週間内服1週間休薬としNiv 480mg静注と併用し、単独療法ではTiv 1.34mgを3週間内服1週間休薬で投与するデザインであり、主要評価項目は中央判定のPFSであった。Tiv＋Niv群は171例、Tiv群には172例が登録され、患者背景は年齢中央値63～64歳、アジア人は含まれず、IMDCリスク分類はFavorable/Intermediate/Poorが18/66～67/16％、既治療ライン数は1/2Lが61～65/35～39％でありバランスがとれていた。PFS中央値はTiv＋Niv群で5.7ヵ月、Tiv群で7.4ヵ月、HR：1.10（95％CI：0.84～1.43）、p＝0.49であり、有意差を認めなかった。OS中央値は17.7ヵ月と22.1ヵ月、HR：1.00（95％CI：0.68～1.46）、p＝0.9868であった。Tiv＋Niv群とTiv群の有害事象（All grade）は、倦怠感で29％と40％、下痢で30％と36％、嘔気で16％と28％、甲状腺機能低下症で9％と15％であり、血管新生阻害薬の用量による有害事象がTiv群に多く発現していた。Tiv＋Niv群に多かったのは、貧血（17％と9％）と掻痒症（16％と6％）であった。Choueiri氏は、TiNivo-2試験はアテゾリズマブ＋カボザンチニブとカボザンチニブを比較したCONTACT-03試験と同様にNegativeな結果であったことから、2次治療がPD-1抗体であっても免疫チェックポイント阻害薬の継続使用は勧められない、と締めくくった。本試験の対象症例の詳細を確認すると、「1～2ライン以内に免疫チェックポイント阻害薬使用歴があり、前治療から6ヵ月以内の症例」が適格となっていた。日常診療では、再発リスクの高い限局性腎がん術後はペムブロリズマブで1年間術後治療を行うのが標準となっている。再発後の治療選択肢として、「免疫チェックポイント阻害薬を用いるべきかどうか」は重要な臨床疑問であったが、本試験とCONTACT-03試験の結果から、重要なのは免疫チェックポイント阻害薬ではなく血管新生阻害薬の単剤を十分量で用いることである、と結論付けてもよさそうである。Mini Oral Session#LBA68　転移性去勢感受性前立腺がんに対するダロルタミド＋ADTはrPFSを延長 （ARANOTE試験）Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy （ADT） in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） from the phase III ARANOTE trial転移のある去勢感受性前立腺がん（mHSPC）の1次治療は、ARASENS試験においてドセタキセル（DTX）＋アンドロゲン除去療法（ADT）と比較し、ダロルタミド（Daro）＋DTX＋ADTがOS延長を示したことから、日本でも承認され日常診療で使用されている。ESMO2024で発表されたARANOTE試験は、同じmHSPCを対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、プラセボ＋ADTとDaro＋ADTを比較するデザインとなっている。主要評価項目は中央判定のrPFSであった。Daro＋ADT群とプラセボ＋ADT群に2：1にランダム化され、それぞれ446例と223例が登録され、アジア人（日本は含まれず、中国とインドが主体）は両群に約30％含まれていた。腫瘍量はHigh-volumeが約70％、de-novo転移の症例が71～75％であり、バランスのとれた患者背景であった。rPFS中央値は、Daro＋ADT群で「到達せず」、プラセボ＋ADT群で25.0ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。サブグループ解析では、High-volume/Low-volumeでのHRはそれぞれ0.60（95％CI：0.44～0.80）/0.30（95％CI：0.15～0.60）であり、点推定値はLow volumeで小さい結果となった。有害事象は、明らかに併用療法で増強するものは認められなかった。これらの結果から、Saad氏は、DTXを使用しないDaro＋ADTもmHSPCの標準治療の1つであると結論付けた。ARANOTE試験は日本が含まれなかった試験ではあるが、日本のダロルタミドの保険適用も変更されることを期待したい。とはいえ、High-volume症例にはDaro＋DTX＋ADTとすべきかDaro＋ADTでよいのか、回答可能な臨床試験は行われておらず、日常診療には解決しない疑問が残っている。

　新規に診断された高リスクの局所進行子宮頸がん患者において、ペムブロリズマブ＋同時化学放射線療法（CCRT）は、CCRT単独と比較して全生存期間（OS）を有意に延長したことが、「ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18試験」で明らかとなった。イタリア・Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS and Catholic University of Sacred HeartのDomenica Lorusso氏らENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 investigatorsが、第2回中間解析の結果を報告した。本試験の第1回中間解析では、ペムブロリズマブ＋CCRTにより、無増悪生存期間（PFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善が示されていた。著者は、先の中間解析の結果も踏まえ、「本研究の結果は、この患者集団に対する新しい標準治療として免疫化学放射線療法を支持するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年9月14日号掲載の報告。第2回中間解析は、OSを評価　本試験は、日本を含むアジア、オーストラリア、欧州、北米、南米の計30ヵ国176施設で実施されている無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験で、現在も進行中である。　研究グループは、18歳以上で新規に診断された高リスク（リンパ節転移陽性でFIGO 2014 StageIB2～IIB、またはリンパ節転移を問わずStageIII～IVA）の局所進行子宮頸がんで、前治療歴がなくECOG PSが0～1の患者を、ペムブロリズマブ＋CCRT群（ペムブロリズマブ群）と、プラセボ＋CCRT群（プラセボ群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　ペムブロリズマブは、1回200mgを3週間間隔で5サイクル投与した後、400mgを6週間間隔で15サイクル投与。CCRTは、シスプラチン（40mg/m2）を週1回5週（または6週）投与に加え、外照射と小線源療法を行った。ペムブロリズマブ、プラセボ、シスプラチンは静脈内投与した。　患者は無作為化時に、計画された外照射の種類（強度変調放射線治療［IMRT］/回転型強度変調放射線治療［VMAT］vs.非IMRT/非VMAT）、スクリーニング時の子宮頸がんの病期（リンパ節転移陽性のFIGO 2014 StageIB2～IIB vs.III～IVA）、計画された全放射線治療（外照射＋小線源）の線量（70Gy未満vs.70Gy以上［2Gy換算等価線量］）により層別化された。　主要評価項目は、治験責任医師の判定によるRECIST 1.1に基づくPFS、または病勢進行が疑われる場合の病理組織学的検査によるPFS、およびOSで、副次評価項目は安全性などであった。3年OS率は82.6％ vs.74.8％で、ペムブロリズマブ併用の優越性を確認　2020年6月9日～2022年12月15日に、計1,060例がペムブロリズマブ群（529例）およびプラセボ群（531例）に割り付けられた。　プロトコールで規定された2回目の中間解析（データカットオフ日：2024年1月8日）の結果、追跡期間中央値29.9ヵ月（四分位範囲：23.3～34.3）において、死亡はペムブロリズマブ群で75例、プラセボ群で109例に認められた。OS中央値は両群とも未到達であり、36ヵ月OS率はペムブロリズマブ群で82.6％（95％信頼区間[CI]：78.4～86.1）、プラセボ群で74.8％（70.1～78.8）であった。死亡のハザード比は0.67（95％CI：0.50～0.90、片側のp＝0.0040［有意水準：片側0.01026］）であった。　ペムブロリズマブ群では528例中413例（78％）、プラセボ群では530例中371例（70％）にGrade3以上の有害事象が認められた。主なGrade3以上の有害事象は、貧血、白血球数減少、好中球数減少であった。免疫介在性有害事象は、ペムブロリズマブ群で528例中206例（39％）、プラセボ群で530例中90例（17％）に発現した。

　昨年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）において局所進行または切除不能のHER2陽性胃がん1次治療として、トラスツズマブ＋化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることによって奏効率（ORR）と無増悪生存期間（PFS）が改善したことを報告したKEYNOTE-811試験。本試験における全生存期間（OS）の最終解析結果を、イタリア・Veneto Institute of Oncology のSara Lonardi氏がESMO2024で発表した。・試験デザイン：第III相無作為化プラセボ対照比較試験・対象：未治療の切除不能HER2陽性胃がんまたは胃食道接合部がん、PS 0～1・試験群（ペムブロリズマブ群）：ペムブロリズマブ200mgを3週間ごと＋トラスツズマブ＋化学療法（5-FUおよびシスプラチン［FP］またはカペシタビンおよびオキサリプラチン［CAPOX］）、最大35サイクル・対照群（プラセボ群）：プラセボを3週間ごと＋トラスツズマブ＋化学療法・評価項目：［主要評価項目］PFS、OS［副次評価項目］ORR、奏効期間（DOR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・計698例がランダム化され、ペムブロリズマブ群350例、プラセボ群348例に割り付けられた。最終データカットオフは2024年3月20日、追跡期間中央値は50.2ヵ月であった。・最終のOS中央値はペムブロリズマブ群20.0ヵ月に対し、プラセボ群 は16.8ヵ月と有意にペムブロリズマブ群で良好な結果だった（ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.67～0.94、p＝0.0040）。PD-L1 CPS≧1の患者におけるOS中央値は、ペムブロリズマブ群で20.1ヵ月、プラセボ群で15.7ヵ月であった（HR：0.79、95％CI：0.66～0.95）。・最終のPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が10.0ヵ月に対しプラセボ群は 8.1ヵ月で、引き続きペムブロリズマブ群が良好な結果だった（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87）。PD-L1≧1の患者におけるPFS中央値は10.9ヵ月対7.3ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.60～0.87）であった。・ORRはペムブロリズマブ群で72.6％、プラセボ群で60.1％であった。 ・Grade3以上の治療関連有害事象はペムブロリズマブ群59％、プラセボ群51％で発生した。　Lonardi氏は「切除不能なHER2陽性、PD-L1≧1の胃がん患者において、1次治療としてのペムブロリズマブ＋トラスツズマブ＋化学療法は、OSを統計的に有意に改善し、臨床的に意義のある改善をもたらした。これらのデータは、このレジメンの有用性を確認するものである」とした。　この最終結果をもって、国内においても同レジメンの承認が進むとみられる。

　膀胱全摘除術が可能な筋層浸潤性膀胱がんにおいて、術前化学療法への周術期デュルバルマブ併用は、術前化学療法単独の場合と比較して、無イベント生存期間（EFS）と全生存期間（OS）の有意な改善をもたらしたことが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らNIAGARA Investigatorsによる第III相非盲検無作為化試験で示された。術前化学療法に続く膀胱全摘除術は、シスプラチン適応の筋層浸潤性膀胱がん患者における標準治療だが、周術期免疫療法の追加によりアウトカムを改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。術前化学療法＋周術期デュルバルマブvs.術前化学療法単独　研究グループは、シスプラチン適応の筋層浸潤性膀胱がん患者を、術前補助療法としてデュルバルマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチンを3週ごと4サイクル投与し、その後に膀胱全摘除術と補助療法としてデュルバルマブを4週ごと8サイクル投与する群（デュルバルマブ群）、または術前補助療法としてゲムシタビン＋シスプラチンを投与し、その後に膀胱全摘除術のみを施行する群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は2つで、そのうちの1つがEFS（もう1つは病理学的完全奏効）だった。重要な副次評価項目はOSとした。EFS、OSが有意に改善　2018年11月～2021年7月に22ヵ国で1,063例が無作為化された（デュルバルマブ群533例、対照群530例）。両群の被験者のベースライン特性は全体的にバランスが取れており、試験対象は欧州、アジア、北米、オーストラリアおよび南米から登録された筋層浸潤性膀胱がんの代表的な患者集団であったが、黒人患者の割合は小さかった。　24ヵ月時点の推定EFS率は、デュルバルマブ群67.8％（95％信頼区間[CI]：63.6～71.7）、対照群59.8％（55.4～64.0）であった（病勢進行、再発、膀胱全摘除術の非施行、死亡のハザード比[HR]：0.68、95％CI：0.56～0.82、層別log-rank検定のp＜0.001）。　24ヵ月時点の推定OS率は、デュルバルマブ群82.2％（95％CI：78.7～85.2）、対照群75.2％（71.3～78.8）であった（死亡のHR：0.75、95％CI：0.59～0.93、層別log-rank検定のp＝0.01）。　Grade3または4の治療関連有害事象の発現頻度は、デュルバルマブ群40.6％、対照群40.9％。死亡に至った治療関連有害事象は、各群で0.6％報告された。　膀胱全摘除術を受けた被験者は、デュルバルマブ群88.0％、対照群83.2％であった。

　切除可能なALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第III相試験「ALINA試験」では、術後補助療法としてアレクチニブを用いた場合、プラチナベースの化学療法を用いた場合と比較して、無病生存期間（DFS）を有意に改善したことが報告されている1）。この結果を基に、本邦でもアレクチニブの術後補助療法での使用が承認されているが、ALINA試験におけるアレクチニブの用量は600mg×2/日であり、本邦における進行・再発時の使用および術後補助療法の承認用量とは異なっている。2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）で、堀之内 秀仁氏（国立がん研究センター中央病院　呼吸器内科）がALINA試験の安全性について詳細データを発表した。・試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験・対象：未治療の切除可能なStageIB〜IIIA（UICC/AJCC第7版）のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者・試験群（アレクチニブ群）：アレクチニブ600mg（1日2回、2年間または再発まで）　130例・対照群（化学療法群）：シスプラチン（不耐の場合はカルボプラチンに変更可能）＋ペメトレキセドまたはビノレルビンまたはゲムシタビン（3週ごと4サイクルまたは再発まで）　127例・評価項目：［主要評価項目］DFS［その他の評価項目］中枢神経系再発に対するDFS（CNS DFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・治療期間中央値はアレクチニブ群23.9ヵ月、化学療法群2.1ヵ月であり、アレクチニブ群の安全性追跡期間が長かった。・Grade3/4の有害事象（AE）の発現割合は、アレクチニブ群30％、化学療法群31％であり、Grade5のAEはいずれの群にも認められなかった。・AEにより減量、中断に至った患者の割合はそれぞれアレクチニブ群で26％、27％、化学療法群で10％、18％であった。・AEにより治療中止に至った患者の割合はアレクチニブ群で5％、化学療法群で13％であった。・アレクチニブ群で多く認められたAEは、CPK上昇（43.0％）、便秘（42.2％）、ASTもしくはALT上昇（43.8％）、血中ビリルビン上昇（39.1％）などであり、最初の発現までの期間中央値は投与1ヵ月以内が多かった。また、これらのAEの多くはグレードが低く、アレクチニブの投与中止には至らなかった。・安全性プロファイルは、進行・再発時の使用において報告されているものと同様であった。　堀之内氏は、アレクチニブ群の治療期間の長さとAEの発現割合、治療中止に至った患者の割合に触れたうえで、忍容性は良好で安全性プロファイルは管理可能なものであるとし、今回の結果を「DFS改善のベネフィットと併せて、術後補助療法としてのアレクチニブの使用が重要な新規標準治療であることを支持するものである」とまとめた。

　限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、同時化学放射線療法（cCRT）後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告されている1）。本試験では、予防的頭蓋照射（PCI）の有無は問わず、cCRT時の放射線照射の回数も1日1回と1日2回が許容されていた。そこで、それらの違いによるOS・PFSへの影響を検討するサブグループ解析（post hoc解析）が実施された。本結果は、オランダ・アムステルダム大学のSuresh Senan氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表された。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群のOS・PFSのサブグループ解析の結果が報告された。報告された主な結果は以下のとおり。・PCIを受けたのはデュルバルマブ群54％、プラセボ群54％であった。cCRT時のプラチナ製剤は、シスプラチンがそれぞれ66％、67％、カルボプラチンがそれぞれ34％、33％であった。放射線照射の回数は、1日1回がそれぞれ73.9％、70.3％、1日2回がそれぞれ26.1％、29.7％であった。・PCIの有無別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットはいずれのサブグループでも同様であった。各群のOS・PFS中央値（調整ハザード比[aHR]、95％信頼区間[CI]）は以下のとおり。　【OS】　PCIあり：未到達vs.42.5ヵ月（aHR：0.72、95％CI：0.50～1.03）　PCIなし：37.3ヵ月vs.24.1ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.52～1.02）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　PCIあり：28.2ヵ月vs.13.0ヵ月（aHR：0.72、95％CI：0.52～0.99）　PCIなし：9.1ヵ月vs.7.4ヵ月（aHR：0.84、95％CI：0.61～1.15）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・cCRT時のプラチナ製剤別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットは、シスプラチンを用いた集団で小さい傾向にあったが、用いたプラチナ製剤による有意な交互作用は認められなかった。各群のOS・PFS中央値（aHR、95％CI）は以下のとおり。　【OS】　シスプラチン：41.9ヵ月vs.34.3ヵ月（aHR：0.81、95％CI：0.60～1.08）　カルボプラチン：未到達vs.33.4ヵ月（aHR：0.55、95％CI：0.35～0.87）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　シスプラチン：11.4ヵ月vs.9.7ヵ月（aHR：0.89、95％CI：0.67～1.17）　カルボプラチン：27.9ヵ月vs.9.2ヵ月（aHR：0.60、95％CI：0.40～0.88）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・放射線照射の回数別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットはいずれのサブグループでも同様であった。各群のOS・PFS中央値（aHR、95％CI）は以下のとおり。　【OS】　1日1回：41.9ヵ月vs.26.1ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.55～0.96）　1日2回：未到達vs.44.8ヵ月（aHR：0.71、95％CI：0.42～1.18）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　1日1回：11.4ヵ月vs.7.8ヵ月（aHR：0.79、95％CI：0.61～1.03）　1日2回：38.7ヵ月vs.14.3ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.46～1.14）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・Grade3/4の有害事象の発現率は、PCIありのサブグループがPCIなしのサブグループよりも高く、同様にカルボプラチンを用いたサブグループがシスプラチンを用いたサブグループよりも高かった。デュルバルマブの中止に至った有害事象の発現率は、いずれのサブグループでも同様であった。　Senan氏は、本結果について「LD-SCLC患者において、cCRT後のデュルバルマブによる地固め療法は新たな標準治療となることを支持するものである」とまとめた。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）において、術前補助化学療法に周術期デュルバルマブを上乗せすることで、無イベント生存期間（EFS）と病理学的完全奏効（pCR）を改善したことが、国際共同第III相試験「AEGEAN試験」のEFSの第1回中間解析およびpCRの最終解析において報告されている1）。2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）において、AEGEAN試験の事前に規定されたEFSの第2回中間解析、全生存期間（OS）および無病生存期間（DFS）の第1回中間解析の結果が報告された。EFSの第2回中間解析においても、引き続きEFSの改善傾向がみられ、DFSの臨床的に意義のある改善が認められた。また、OSについても改善傾向がみられた。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのJohn V. Heymach氏が、本研究結果を発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療の切除可能なStageIIA〜IIIB（AJCC第8版）のNSCLC患者・試験群（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ＋プラチナ併用化学療法（3週ごと4サイクル）→手術→デュルバルマブ（4週ごと12サイクル）　400例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋プラチナ併用化学療法（3週ごと4サイクル）→手術→プラセボ（4週ごと12サイクル）　402例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づくEFS、pCR［主要な副次評価項目］病理学的奏効、BICRに基づくDFS、OS　主な結果は以下のとおり。・EFSの第2回中間解析時点において、すべての患者が試験治療を終了していた。・術後補助療法を開始した患者のうち、デュルバルマブ群の68.6％（166/242例）、プラセボ群の63.7％（151/237例）が治療を完遂した。・EFS中央値はデュルバルマブ群未到達、プラセボ群30.0ヵ月であり、デュルバルマブ群で引き続き改善する傾向がみられた（層別ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.55～0.88）。3年EFS率は、それぞれ60.1％、47.9％であった。・術前補助化学療法に用いたプラチナ製剤別にEFSを比較すると、いずれのサブグループでもデュルバルマブ群が良好な傾向にあった。シスプラチンを用いたサブグループにおけるEFS中央値はデュルバルマブ群未到達、プラセボ群45.0ヵ月であり（HR：0.85、95％CI：0.35～0.93）、カルボプラチンを用いたサブグループでは、それぞれ未到達、26.2ヵ月であった（同：0.75、0.57～0.97）。・術後補助療法の有無別にEFSを比較すると、術後補助療法を受けたサブグループでデュルバルマブ群のベネフィットが大きい傾向にあった。術後補助療法を受けたサブグループにおけるEFS中央値は両群で未到達であり（HR：0.62、95％CI：0.44～0.86）、術後補助療法を受けていないサブグループでは、それぞれ5.1ヵ月、5.2ヵ月であった（同：0.83、0.60～1.14）。・pCR達成の有無別にEFSを比較すると、いずれのサブグループでもデュルバルマブ群が良好な傾向にあった。pCR達成のサブグループにおけるEFS中央値は両群で未到達であり（HR：0.73、95％CI：0.22～3.28）、pCR未達成のサブグループでは、それぞれ41.2ヵ月、25.9ヵ月であった（同：0.81、0.64～1.03）。・DFS中央値は両群で未到達であった（層別HR：0.66、95％CI：0.47～0.92、層別log-rank検定のp＝0.0137）。デュルバルマブ群でDFSが改善する傾向にあったが、本解析における有意水準は0.0123であり、統計学的有意差は認められなかった。3年DFS率は、それぞれ71.2％、61.4％であった。・OS中央値は両群で未到達であった（層別HR：0.89、95％CI：0.70～1.14）。デュルバルマブ群でOSが改善する傾向にあり、3年OS率は、それぞれ67.1％、63.9％であった。なお、本解析時点におけるOSの成熟度は35.3％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象は、試験期間全体ではデュルバルマブ群33.4％（134/401例）、プラセボ群33.4％（133/398例）に認められ、術後補助療法の期間中ではそれぞれ7.5％（20/266例）、3.5％（9/254例）に認められた。　Heymach氏は、本研究結果について「米国食品医薬品局（FDA）が切除可能なNSCLCの周術期の治療薬として承認したデュルバルマブが、切除可能なNSCLC患者の新たな治療選択肢の1つとなることを支持するものである」とまとめた。