抗ウイルス薬＋ブースターで重症化を防ぐ経口COVID-19治療薬「パキロビッドパック」今回は、抗ウイルス薬「ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。本剤は、SARS-CoV-2陽性で重症化リスクを有する軽症～中等症Iの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、臨床的回復までの期間を短縮し、重症化や入院・死亡を予防することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2022年2月10日に特例承認されました。なお、重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ニルマトレルビルとして1回300mgおよびリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与します。中等度の腎機能障害患者（30mL/min≦eGFR＜60mL/min）の場合には、ニルマトレルビルとして1回150mgおよびリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与します。重度の腎機能障害患者（eGFR＜30mL/min）への投与は推奨されていません。なお、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに本剤の投与を開始することが望ましく、臨床試験において症状発現から6日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていません。＜安全性＞国際共同第II/III相試験の中間解析時点で認められた副作用は672例中49例（7.3％）で、主なものは味覚不全25例（3.7％）、下痢13例（1.9％）、高血圧（頻度不明）などでした。なお、重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、肝機能障害（いずれも頻度不明）が設定されています。 ＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、新型コロナウイルスの増殖に必要な酵素を阻害する抗ウイルス薬と、この抗ウイルス薬の分解を抑えて血中濃度を維持する薬の2種類がセットになっています。2.食事の有無にかかわらず、朝と夕の1日2回、12時間ごとに服用してください。症状が改善しても指示どおりに5日分を飲み切ってください。3.飲み合わせに注意が必要な薬剤が多数ありますので、服用している薬剤や健康食品、サプリメント、嗜好品をすべて報告してください。4.服薬開始後、疲れやすい、体がだるい、力が入らない、吐き気、食欲不振などの症状のほか、異常が現れた場合はすぐに相談してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、COVID-19に対する抗ウイルス薬として特例承認されました。経口薬としては、2021年12月に特例承認されたモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオカプセル）に続く2剤目の薬剤となります。セットとなっている2剤のうち、ニルマトレルビルは新型コロナウイルスの増殖に関わるメインプロテアーゼの作用を阻害して抗ウイルス効果を発揮し、リトナビルは抗HIV薬としても用いられている強力なCYP3A阻害薬であり、ニルマトレルビルの濃度を上げるブースター薬として働きます。主な治療対象は、モルヌピラビルと同様に、重症化リスクの高い軽症～中等症Iの患者ですが、本剤は12歳以上（体重40kg以上の場合）から服用できます。ほかに軽症患者を対象とした薬剤としては、中和抗体製剤カシリビマブ/イムデビマブ（同：ロナプリーブ注射液セット）と、ソトロビマブ（同：ゼビュディ点滴静注液）の2剤が承認されています。また、適応外ではありますが、2022年1月よりレムデシビル（同：ベクルリー点滴静注用）も限定された条件下で使用可能です。わが国も参加している国際共同第II/III相EPIC-HR試験の結果において、症状発現から3日以内に本剤の投与を受けた患者では入院・死亡リスクが89％減少し、5日以内に投与を受けた患者では88％減少しました。なお、各変異株に対する臨床試験の有効性データは現時点では得られていませんが、in vitroにおいてはオミクロン株ほか懸念すべき変異株に対する抗ウイルス効果が認められています。用法は、1日2回5日間の経口投与です。シート1枚が1日分となっており、1回にニルマトレルビル錠を2錠およびリトナビル錠を1錠服用します。なお、重度の腎機能障害患者には禁忌となっており、中等度の腎機能障害患者はニルマトレルビル錠を1回1錠に減量して服用します。この場合は薬剤の交付前に朝および夕の服用分それぞれからニルマトレルビル錠1錠を取り除き、取り除いた箇所に専用のシールを貼り付けてから交付します。不要な錠剤を取り除いたことを必ず患者さんに伝えてください。リトナビルはCYP3Aを強く阻害し、またニルマトレルビルおよびリトナビルはCYP3Aの基質となっています。そのため、併用に注意すべき薬剤が多数あり、併用禁忌薬としてはフレカイニド、アミオダロン、ピモジド、ピロキシカム、アゼルニジピン、リバーロキサバン、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、トリアゾラム、ボリコナゾールなど38成分とセイヨウオトギリソウが挙げられています。ほかにも注意すべき薬剤はあると考えられていて、国立国際医療研究センター病院が国内外の資料を基に作成した「パキロビッドパックとの併用に慎重になるべき薬剤リスト」を公開しています。本剤を使用する医療機関は、ファイザーが開設する「パキロビッドパック登録センター」に登録して配分依頼を行います。処方に際しては患者の同意書が必要であり、院外処方に際しては、対応薬局に処方箋とともに記入済みの「投与前チェックシート」を提出する必要があります。処方箋を応需した薬局薬剤師は、とくに併用薬に注意すべきであり、服薬中のすべての薬剤を確認しなければなりません。また、腎機能に応じて適切な投与量になっているかどうかのチェックも行いましょう。参考1）PMDA 添付文書　パキロビッドパック2）ファイザー 新型コロナウイルス『治療薬』医療従事者専用サイト パキロビッドパック

　厚生労働省は2月10日、ファイザーが開発した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する抗ウイルス剤「ニルマトレルビル錠/リトナビル錠」（商品名：パキロビッドパック、以下パキロビッド）について、国内における製造販売を特例承認した。2021年12月24日に承認されたモルヌピラビル（ラゲブリオ）に続き、本剤は国内における2剤目の経口コロナ治療薬となる。2月27日までは、全国約2,000の医療機関における院内処方およびこれらの医療機関と連携可能な地域の薬局でパイロット的な取り組みを実施し、それ以降は全国の医療機関の入院・外来でも処方可能となる。　パキロビッドは、重症化リスク因子を有する軽症～中等症患者が投与対象。通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児に対し、ニルマトレルビル1回300mgおよびリトナビル1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与する。　本剤を巡っては、高血圧や高脂血症、不眠症などの治療薬において併用禁忌薬が多数あることから、審議会でも専門家から慎重な投与が必要との意見が出たという。本剤の添付文書には、下記39種の薬剤および含有食品について併用禁忌が明示されている。【併用禁忌】▼アンピロキシカム▼ピロキシカム▼エレトリプタン臭化水素酸塩▼アゼルニジピン▼オルメサルタン、メドキソミル・アゼルニジピン▼アミオダロン塩酸塩▼ベプリジル塩酸塩水和物▼フレカイニド酢酸塩▼プロパフェノン塩酸塩▼キニジン硫酸塩水和物▼リバーロキサバン▼リファブチン▼ブロナンセリン▼ルラシドン塩酸塩▼ピモジド▼エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン▼エルゴメトリンマレイン酸塩▼ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩▼メチルエルゴメトリンマレイン酸塩▼シルデナフィルクエン酸塩▼タダラフィル▼バルデナフィル塩酸塩水和物▼ロミタピドメシル酸塩▼ベネトクラクス▼ジアゼパム▼クロラゼプ酸二カリウム▼エスタゾラム▼フルラゼパム塩酸塩▼トリアゾラム▼ミダゾラム▼リオシグアト▼ボリコナゾール▼アパルタミド▼カルバマゼピン▼フェノバルビタール▼フェニトイン▼ホスフェニトインナトリウム水和物▼リファンピシン▼セイヨウオトギリソウ含有食品　また、併用に注意すべき薬剤なども多数記載されているので、処方の際には配慮が必要だ。詳細については、添付文書を参照されたい。

四百十一の段　ホリエモンの時間術年が明けたと思ったらもう2月。最近は暗いニュースが続いていますが、読者の皆さんはいかがお過ごしでしょうか？今回は「ホリエモンの時間術」についてお話したいと思います。ホリエモンこと堀江 貴文氏はIT企業のライブドアの元社長で、現在は実業家、投資家、YouTuberなどをしています。最近、「寺田さんも驚き！ホリエモンの毎日ルーティンと時間術」というのをYouTubeで見て、「なるほど！」と思ったので紹介します。朝起きてから家を出るまで、ホリエモンはだいたい20分くらい掛けているということでした。その間にLineをチェックしてシャワーを浴びたり、歯を磨いたり、サプリメントをのんだりして出かける準備をするそうです。驚いたのは、家を出る前にピアノの練習をするということ。これを聞いた司会の寺田 有希さんも仰天です。堀江「今ほら、ピアノの練習しているから。朝、1曲弾いて」寺田「えっ！　すごっ！」堀江「えっ？」寺田「すごいですね。朝から練習していくんですね」堀江「毎日やったほうが良いじゃん」「なんでそんな当然の事で驚かれるのか？」と言わんばかりのホリエモンの表情でした。しかしですよ、考えてもみてください。朝の忙しい時間、たった20分の間にピアノを弾くわけです。どうやったらそんな事ができるねん！ホリエモンの面白いところは、我々が一生かかっても思いつかないような事を言ったりやったりすることで、今回もまさしくそのような発言でした。でも、もし朝の忙しい時間にピアノを1曲弾けるなら、何にでも応用可能です。筋トレでも英語でも何でも、ピアノ1曲分の時間でできることならやってやれなくもありません。ということで、ちょっと想像してみました。中島「今、筋トレやってるから。朝、スクワットを1セットやって」寺田「ええっ、すごい！」中島「は？」寺田「すごいですね。朝からトレーニングするんだ」中島「毎日やったほうがエエやん」こんな感じですね。でも100回もできたもんじゃないので、せいぜい15回ぐらいかな。次は英語。中島「今ほら、英語やっとるから。朝、英文の朗読を1ページやって」寺田「すごーい！」中島「すごい？」寺田「すごいですよ。朝から勉強するんですね」中島「勉強というか、とにかく毎日やったほうがエエがな」たとえ1ページでも、毎日英文を朗読すれば滑舌もよくなるはず。ただ、今これを書いていて思ったのが、ホリエモンのピアノも、朝の1曲だけで上達するのは難しかろう、ということです。普段も時間を取って練習するけど、最低でも朝の1曲は欠かさない、というのが本当のところではないでしょうか。今回の「ホリエモンの時間術」は15分ほどのもので、私が一番感心した部分を取り上げました。ほかにも面白い発想、たとえば「歩きスマホはゴルフ場でやる」など、ヒントがいろいろあったので、興味のある方は聴いてみてください。最後に1句春の朝　ピアノ冴えたる　ホリエモン　

ママに聞いてみよう（1）果物の食べ過ぎで高カリウム血症!?講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説抗アルドステロン薬内服中の患者が果物を過剰摂取して高カリウム血症になったことを聞いた紗耶華さん。高カリウム血症の症状やカリウム値上昇させる可能性のある薬剤・サプリメントなどに関して、薬局で確認すべきポイントを美智子先生が教えます。

　米国の50歳以上のうつ病リスクを有する集団において、海洋由来オメガ3脂肪酸（オメガ3）サプリメントの長期投与によりプラセボと比較し、うつ病または抑うつ症状の新規発症や再発リスクがわずかではあるが統計学的に有意に増加した一方で、気分スコアには差がないという複雑な結果となった。米国・マサチューセッツ総合病院のOlivia I. Okereke氏らが「VITAL-DEP試験」の結果を報告した。　オメガ3サプリメントは、うつ病の治療に用いられているが、一般成人のうつ病予防効果は不明であった。著者は、「今回の知見は、一般成人においてうつ病予防にオメガ3サプリメントの使用は支持されないことを示している」と結論づけている。なお、本研究は、米国の成人（男性50歳以上、女性55歳以上）2万5,871人を対象に、ビタミンD3とオメガ3脂肪酸の心血管疾患およびがんの一次予防効果を評価する無作為化臨床試験「VITAL試験」の補助的な試験で、ビタミンD3の結果はすでに報告されている。JAMA誌2021年12月21日号掲載の報告。うつ病イベントのリスクと、長期の気分スコアの変化を評価　研究グループは、2011年11月～2014年3月の期間に、うつ病の新規発症リスクを有する（うつ病の既往歴がない）1万6,657例と、うつ病の再発リスクがある（うつ病の既往歴はあるが、過去2年間は治療を受けていない）1,696例を、2×2ファクトリアルデザインにより、オメガ3群（エイコサペンタエン酸465mg、ドコサヘキサエン酸375mgを含む魚油1g/日）、ビタミンD3群（2,000IU/日）、オメガ3＋ビタミンD3群、またはプラセボ群に無作為に割り付け、2017年12月31日まで投与した。　主要評価項目は、うつ病イベント（うつ病または臨床的に重要な抑うつ症状）のリスク（初発例と再発例の合計）、ならびに気分スコアの変化とした。うつ病イベントは、うつ病の診断、治療（投薬またはカウンセリング）、または定期的なアンケートでの臨床的に重要な抑うつ症状存在（8項目の患者の健康に関する質問票［PHQ-8］抑うつ尺度スコア≧10）の新規自己申告とした。また、気分スコアの変化はPHQ-8を用いて年6回のアンケートで確認し（範囲0～24、スコアが高いほど症状が重度）、臨床的に意義のある最小変化量は0.5点とした。オメガ3群、うつ病イベントリスクがハザード比1.13と有意に高い　1万8,353例（平均年齢67.5［SD 7.1］歳、女性49.2％）が無作為化され（オメガ3群9,171例、プラセボ群9,182例）、90.3％が試験を完遂した（試験終了時の生存者の93.5％）。治療期間中央値は5.3年であった。　オメガ3とビタミンDの交互作用検定の結果、交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.14）。うつ病イベントのリスクは、オメガ3群（651件、13.9/1,000人年）がプラセボ群（583件、12.3/1,000人年）より有意に高かった（ハザード比 [HR]：1.13、95％信頼区間[CI]：1.01～1.26、p＝0.03）。PHQ-8スコア変化量の平均差は0.03点（95％CI：－0.01～0.07、p＝0.19）で、長期的な気分スコアの変化においてはオメガ3群とプラセボ群で有意差は認められなかった。　重篤または主な有害事象の発現率は、オメガ3群vs.プラセボ群で主要心血管イベント2.7％ vs.2.9％、全死因死亡3.3％ vs.3.1％、自殺0.02％ vs.0.01％、消化管出血2.6％ vs.2.7％、あざになりやすい24.8％ vs.25.1％、胃不快感/胃痛35.2％ vs.35.1％であった。

新しい作用機序で心血管イベントを抑制するHFrEF治療薬「ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg」今回は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬「ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg、製造販売元：バイエル薬品）」を紹介します。本剤は、標準治療を受けている左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）患者に対して、新しい作用機序で心血管イベントリスクを低減させることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2021年6月23日に承認され、9月15日に発売されました。なお、左室駆出率の保たれた慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人にはベルイシグアトとして、1回2.5mgを1日1回食後経口投与から開始し、2週間間隔で1回投与量を5mgおよび10mgに段階的に増量します。なお、血圧など患者の状態に応じて適宜減量します。＜安全性＞国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）において、副作用は本剤投与群2,519例中367例（14.6％）で報告されました。主な副作用は、低血圧172例（6.8％）、浮動性めまい37例（1.5％）、悪心19例（0.8％）、起立性低血圧、消化不良各14例（0.6％）、疲労11例（0.4％）、頭痛10例（0.4％）などでした。なお、重大な副作用として、低血圧（7.4％）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は心臓や血管の機能を調節し、慢性心不全が悪くなるのを抑えます。2.血管を拡張させる作用によって、めまい・ふらつきが現れることがあります。高い所での作業、自動車の運転や機械の操作には注意してください。3.（女性に対して）本剤を服用中および服用終了後一定期間は確実な方法で避妊してください。妊娠を希望する場合は医師に伝え、今後の方針について相談してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、慢性心不全の適応で承認された初の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬です。既存のsGC刺激薬としてはリオシグアト（商品名：アデムパス）が肺動脈性肺高血圧症などの適応で承認されています。慢性心不全の病態では、内皮細胞機能不全による一酸化窒素（NO）産生の低下やsGCの機能不全により、cGMPシグナルの低下が引き起こり、その結果として心筋および血管の機能不全の一因、さらには心不全の悪化に寄与していると考えられます。本剤は、NO受容体であるsGCを直接刺激する作用と、内因性NOに対するsGCの感受性を高める作用の2つの機序により、心血管系の重要なシグナル伝達経路であるNO-sGC-cGMP経路を活性化して、慢性心不全の進行を抑制します。日本人を含む国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）では、慢性心不全の標準的な治療を受けているHFrEF患者に対して本剤またはプラセボが投与されました。前治療として、β遮断薬、ACE阻害薬またはARB、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の3剤併用療法を受けていた患者が59.7％を占めていました。その結果、本剤群では、心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発現の相対リスクが10％減少しました（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.82～0.98）。本剤と既存のsGC刺激薬であるリオシグアトは、降圧作用を増強する恐れがあるため併用禁忌であり、シルデナフィルを含むPDE5阻害薬、一硝酸イソソルビドなどの硝酸剤およびNO供与剤も同様の理由から併用注意となっています。なお、本剤投与前の収縮期血圧が100mmHg未満の患者では過度の血圧低下が起こる恐れがあるため血圧の確認も必要です。近年、HFrEFに対する新しい治療薬として、HCNチャネル阻害薬のイバブラジン（商品名：コララン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）のサクビトリルバルサルタン（同：エンレスト）、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（同：フォシーガ）などが使用できるようになりました。本剤は既存の治療薬とは異なる作用機序であり、標準治療が効果不十分な患者であっても心血管イベントリスクが低減する可能性があります。参考1）PMDA 添付文書　ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg

1 疾患概要原発性アルドステロン症（PA）は治癒可能な高血圧の代表的疾患である。副腎からアルドステロンが過剰に分泌される結果、腎尿細管からのナトリウム・水再吸収の増加による循環血漿量増加、高血圧を呈するととともに、腎からのカリウム排泄による低カリウム血症を示す。典型例では高血圧と低カリウム血症の組み合わせが特徴であるが、近年は、血清カリウムが正常な例も多く経験され、通常の診察のみでは本態性高血圧との区別がつかない。高血圧は頻度の高い生活習慣病であることから、日常診療において常にその診断に配慮する必要がある。頻度が高く、全高血圧の約3～10％を占めることが報告され、わが国の患者数は約100万人とも推計されている。典型例は片側の副腎腺腫が原因となる「アルドステロン産生腺腫」であるが、両側の副腎からアルドステロンが過剰に分泌される両側性の原発性アルドステロン症（「特発性アルドステロン症」と呼ばれてきた）もあり、最近では、前者より後者の経験数が増加している。腺腫による場合は病変側の副腎摘出により、高血圧、低カリウム血症が治癒可能で、治癒可能な二次性高血圧の代表的疾患である。一方、診断の遅れは治療抵抗性高血圧の原因となり、これに低カリウム血症、アルドステロンの臓器への直接作用が加わって、脳・心血管・腎などの重要臓器障害の原因となる。わが国の研究からも通常の高血圧より、脳卒中、心不全、心肥大、心房細動、慢性腎臓病の頻度が高いことが明らかにされていることから、早期診断と特異的治療が極めて重要である1）。腺腫によるPAでは、細胞膜のカリウムチャンネルの一種であるKCNJ5の遺伝子変異などいくつかの遺伝子異常が発見され、アルドステロンの過剰分泌の原因となることが明らかにされている。一方、両側性は肥満との関連が示唆2）されているが、病因は不明である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 自覚症状低カリウム血症がある場合は、四肢のしびれ、筋力低下、脱力感、四肢麻痺、多尿、多飲などを認める。正常カリウム血症の場合では、高血圧のみとなり、血圧の程度に応じて頭痛などを認めることもあるが、非特異的な症状であり、本態性高血圧との区別はつかない。■ どのようなケースで疑うか正常カリウム血症で特異的な症状を認めない場合は本態性高血圧症と鑑別が困難なことから、すべての高血圧患者でその可能性を疑う必要があるが、ガイドラインでは特にPAの頻度が高い高血圧患者を対象として積極的にスクリーニングすることを推奨している（表）3）。表　PAの頻度が高いため、特にスクリーニングが推奨される高血圧患者低カリウム血症合併（利尿薬投与例を含む）治療抵抗性高血圧40歳未満での高血圧発症未治療時150/100mmHg以上の高血圧副腎腫瘍合併若年での脳卒中発症睡眠時無呼吸症候群合併（文献3より引用）■ 一般検査所見代謝性アルカローシス（低カリウム血症がある場合）、心電図異常（U波、ST変化）を認めることがある。典型例では低カリウム血症を認めるが、正常カリウム血症の症例が多い。また、血清カリウム濃度は（1）食塩摂取量、（2）採血時の前腕の収縮・伸展、（3）溶血などのさまざまな要因で変動することから、適宜、再評価が必要である。■ スクリーニング検査血漿アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）を測定し、両者の比率アルドステロン/レニン活性比（ARR）≧200以上かつPAＣ≧60pg/mLの場合に陽性と判定する。ARRは分母であるPRAに大きく依存することから、偽陽性を避けるためにPACが一定レベル以上であることを条件としている。従来、PACはラジオイムノアッセイにより測定されてきたが、本年4月から化学発光酵素免疫測定法（CLEIA）に変更され、それに伴ってPAC測定値が大幅に低下した。このためARR100～200の境界域も暫定的に陽性とし、個々の例で患者ニーズと臨床所見を考慮して検査方針を判断することが推奨される。■ 機能確認検査スクリーニング陽性の場合、アルドステロンの自律性・過剰産生を確認するために機能確認検査を実施する。カプトプリル試験、生食負荷試験、フロセミド立位試験、経口食塩負荷試験がある。カプトプリル試験は外来でも実施可能である。フロセミド立位試験は起立に伴い低血圧を来すことがあるので、前2つの検査が実施困難な場合を除き、推奨されない。一検査が陽性の場合、機能的にPAと診断する。測定法の変更に伴い、陽性判定基準も見直されたため注意を要する。約25％にコルチゾール同時産生を認めるため、明確な副腎腫瘍を認める場合には、デキサメタゾン抑制試験（1mg）を実施する。降圧薬はレニン・アルドステロン測定値に影響するため、可能な限り、Ca拮抗薬、α遮断薬の単独あるいは併用が推奨されるが、血圧コントロールが不十分な場合は、血圧管理を優先し、ARBやACE阻害薬を併用する。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の影響は比較的大きいが、高血圧や低カリウム血症の管理が困難な場合は、適宜使用する必要がある。■ 局在・病型診断病変が片側性か両側性か、片側性の場合、右副腎か左副腎かを明らかにする。副腎摘出術の希望がある場合に実施する。まず副腎腫瘍の有無を確認するため造影副腎CTを実施するが、PAの腺腫は小さいことから、約60％はCTで腫瘍を確認できない。一方、明確な腫瘍を認めても非機能性腺腫の可能性があり、腫瘍の機能評価はできない。このため、確実な局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが最も推奨される。副腎静脈血中のアルドステロン濃度/コルチゾール濃度比の左右差（Lateralized ratio）にて病変側を判定する。侵襲的なカテーテル検査であり、技術に習熟が必要であることなどから、専門医療施設での実施が推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 主たる治療法副腎腫瘍を有する典型的な片側性PAでは腹腔鏡下副腎摘出術が第1選択、両側性や手術希望が無い場合は、MR拮抗薬を主とする薬物治療を行う。片側性PAでは手術による降圧効果が薬物治療より優れることが報告されている。通常の降圧薬のみで血圧コントロールが良好であっても、PAではアルドステロン過剰に対する特異的治療（手術、MR拮抗薬）による治療が推奨される。スクリーニング陽性であるが、機能確認検査を初めとする精査を実施しない場合、臨床所見の総合判断に基づき、MR拮抗薬投与の必要性を検討する。■ 診断と治療のアルゴリズム日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズムを図に示す3）。PAの頻度が高い高血圧患者でスクリーニングを行い、陽性の場合に機能確認検査を実施する。1種類の検査が陽性判定の場合に臨床的にPAとし、CT検査さらには、患者の手術希望に応じて副腎静脈サンプリングを実施する。機能確認検査以降の精査は、専門医療施設での実施が推奨される。局在・病型診断の結果に基づき、手術あるいは薬物治療を選択する。図　日本内分泌学会PAガイドラインにおける診療アルゴリズム3）画像を拡大する（文献3より引用）4 今後の展望局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが標準的であるが、侵襲的検査であるため、代替えとなる各種バイオマーカー4）、PETを用いた非侵襲的画像診断法5）の開発が進められている。MR拮抗薬に変わる治療薬として、アルドステロン合成酵素の阻害薬の開発が進められている。PAの多くが両側性PAであることから、その病因解明、適切な診断、治療方針の確立が必要である。5 主たる診療科診断のスタートは高血圧の診療に従事する一般診療クリニック、市中病院の内科などである。スクリーニング陽性例は、内分泌代謝内科、高血圧内科などの専門外来に紹介する。副腎静脈サンプリングの実施が予想される場合は、それに習熟した専門医療施設への紹介が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）「重症型原発性アルドステロン症の診療の質向上に資するエビデンス構築（JPAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎疾患の診療に直結するエビデンス創出（JRAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎腫瘍の疾患レジストリと診療実態に関する検討」研究班（主任研究者：田辺晶代）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Ohno Y, et al. Hypertension. 2018;71:530-537.2）Ohno Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4456-4464.3）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診断水準向上」委員会 編集.原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021.診断と治療社;2021.p.viii.4）Nakano Y, et al. Eur J Endocrinol. 2019;181:69-78.5）Abe T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1008-1015.公開履歴初回2021年11月11日

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は心血管リスクを軽減　心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。　2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。一方、RAS阻害薬によっても尿アルブミン低減が十分でない症例も少なからずあり、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められている。ステロイド型MRAであるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBとの併用で一層の尿アルブミン低減効果が示唆されている。しかし、これらのMRAは、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが問題視されている。とくにエプレレノンは、DKDや中等度以上のCKDでは禁忌である。　最近、新世代の非ステロイド型選択的MRAとしてエサキセレノンやfinerenoneなどが開発され、本稿で紹介するFIGARO-DKDなどの臨床研究が進んでいる、しかし、はたしてこれら新規薬剤がDKDの心・腎保護において真に「新たな一手」となりうるかは現時点で必ずしも明確でない。FIGARO-DKDの概要　Finerenoneは、MR選択性が高い非ステロイド型選択的MRAである。2015年Bakrisらは、finerenoneの初めてのランダム化試験を行い、DKD患者において尿アルブミン低減効果を報告した（Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.）。FIGARO-DKDは、2021年8月に開催された欧州心臓病学会（ESC 2021）において米国・ミシガン大学のPittらにより、2型糖尿病と合併するCKD患者においてfinerenoneの上乗せ効果が発表された。本研究は、欧州、日本、中国、米国など48ヵ国が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験である。対象は、18歳以上の2型糖尿病患者とDKD患者7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。対象患者は、最大用量のRAS阻害薬（ACE阻害薬あるいはARB）が受容された患者であり、実薬群でfinerenoneの上乗せ効果を観察した。腎機能からは、持続性アルブミン尿が中等度（尿アルブミン/クレアチニン比［ACR］：30～＜300）でeGFRが25～90mL/min/1.73m2（ステージ2～4のCKD）、あるいは持続性アルブミン尿が高度（尿ACR：300～5,000）でeGFRが≧60mL/min/1.73m2（ステージ1～2のCKD）の群について解析された。開始時の血清K値は4.8mEq/L以下であった。　主要エンドポイント（EP）は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の心血管複合アウトカムであり、副次EPとして、末期腎不全（ESRD）、eGFRの40％以上の持続的な低下、腎関連死など、腎複合アウトカムである。結果は、主要EPのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）であり、前者で有意に良好であった（HR：0.87、95％CI：0.76～0.98、p＝0.03）。その内訳は、心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で有意に低かった。一方、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中には差異はみられなかった。なお、収縮期血圧は、4ヵ月で－3.5mmHg、24ヵ月で－2.6mmHg低下した。副次EPは腎関連で、ESRDへの進展がfinerenone群（0.9％）でプラセボ群（1.3％）に比し有意に低値であった（HR：0.64、95％CI：0.41～0.995）。さらに、尿ACRは、finerenone群でプラセボ群に比し32％低下した（HR：0.68、95％CI：0.65～0.70）。腎複合アウトカムであるeGFRの基礎値からの57％低下と腎関連死の評価においても、finerenone群（2.9％）はプラセボ群（3.8％）より低値であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。一方、高K血症（5.5mEq/L以上）の発現頻度は、finerenone群はプラセボ群の約2倍であった（10.8％ vs.5.3％）。　以上の成績から、RAS阻害薬へのfinerenoneの上乗せ療法は、CKDステージ2～4で中等度のアルブミン尿を呈するDKD患者と、CKDステージ1～2で高度のアルブミン尿を呈するDKD患者の両者において、心血管アウトカムを改善すると結論された。FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD　FIGARO-DKDに先行し、2020年のNEJM誌に類似の研究FIDELIO-DKDが発表されている。両者の基本的な差異は、（1）主要EP：FIDELIO-DKDは腎複合、FIGARO-DKDは心血管複合、（2）平均eGFR：FIDELIOで44mL/min/1.73m2、FIGAROで68mL/min/1.73m2、（3）追跡期間中央値：FIDELIOで2.6年、FIGAROでは3.4年と、やや長い点である。　FIDELIO-DKDの結果、主要EPは腎複合アウトカムで18％低下、副次EPとして心血管複合アウトカムは14％低下した。このことから、finerenoneの上乗せ療法は、CKDの進展と心血管系イベントを抑制し、心・腎リスクを低下させることが示唆された。ただし、FIDELIO-DKDにおいて高K血症の発現頻度は、finerenone群でプラセボ群（21.7％ vs.9.8％）より多く、これはFIGARO-DKDの頻度に比べて約2倍であった。　研究の患者背景や試験デザインに差異はあるものの、2021年のFIGARO-DKDは、2020年のFIDELIO-DKDと同様、finerenoneの心・腎保護作用を追従した結果であった。とくに、腎機能が正常なDKD患者でのFIGARO-DKDにおいて心血管系イベントの抑制効果が再現されたことは、MRAによる早期介入の重要性を示唆するものであり、臨床的意義はある。わが国の新規透析導入の原因疾患の第1位が糖尿病によるDKDであることから、新規非ステロイド型MRA、finerenoneによる薬物治療は一定の光明をもたらす期待がある。MRAの上乗せはDKD治療として生き残れるか？　振り返ると、2010年ごろまでの状況においては、2型糖尿病を合併するCKD患者では、RAS阻害薬とMRAを併用することが標準治療となる可能性が期待されていた。しかし、2015年から普及したSGLT2阻害薬は、DKD治療に劇的なインパクトを与えた。すなわち、2015年から2019年にかけてEMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58でSGLT2阻害薬の心血管イベント改善や腎保護が次々に明らかにされた。さらに、2019年から2021年にはEMPEROR-Preserved、Emperor-Reduced、DAPA-HF、DAPA-CKDなどにより、糖尿病CKDに限らず、非糖尿病CKDの心・腎保護のエビデンスも集積されてきた。これらのSGLT2阻害薬の成績は、血糖降下療法に確実な心・腎保護のエビデンスの報告が少なかった時代を経験してきた著者ら腎臓・糖尿内科医にとっては、まさに青天の霹靂なる大きな驚きであった。GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）についても、SUSTAIN、REWIND、LEADERなどで心血管リスクや腎保護が観察され、DKD治療学の根幹が大きく変わろうとしている。欧米のレスポンスは迅速で、「KDIGOガイドライン2020年版」においては、DKDに対する第一選択としてRAS阻害薬と共にメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が推奨されている。　MRAのDKD治療上の位置付けに関しては、「KDIGOガイドライン2020年版」では、DKD治療の難治例に限り使用が推奨されている。確かに、SGLT2阻害薬やGLP-1 RAがなかった時代を時系列で振り返ると、治療抵抗性DKDの腎保護に対してRAS阻害薬とMRAの2剤によるdual blockadeで腎保護を目指すのは、一戦略ではあった。しかし、上述したごとくSGLT2阻害薬とGLP-1 RAの登場と関連する多くの心・腎保護のエビデンス集積から、MRAを上乗せする選択枝に疑問が生じつつある。その最も大きな問題点は、やはり高K血症であろう。MR阻害によるアルドステロン作用の低下が、高K血症を招来させることは自明である。DKDの病態には、普遍的に低レニン性低アルドステロン症（Hyporeninemic hypoaldosteronism：HRHA）が存在する。HRHAの病態下では、アルドステロン作用の低下から高K血症を来しやすい。また、DKDによる腎機能低下は、Kクリアランス低下から高K血症を助長する。RAS抑制薬とMRAのdual blockadeが、DKDでは期待するほどのベネフィットはないと考えるのは、腎臓専門医の立場からの著者の独断と偏見ではないであろう。とはいうものの、DKD治療を離れ循環器専門医の立場から考えると、MRAの慢性心不全への心保護のメリットは決して否定されるものではない。　なお、2019年に日本で開発された非ステロイド型選択的MRA・エサキセレノンもRAS阻害薬との併用療法に期待が持たれている。2型糖尿病で微量アルブミン尿（ACR：45～＜300）を呈するDKD患者449例を対象にした第III相ランダム化試験（ESAX-DN試験、Ito S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1715-1727.）において、プラセボに比べ尿ACRの低下は認めるものの、5.5mEq/L以上の高K血症出現率は4倍と高頻度であった。本剤の適応症は高血圧症のみであり、現時点でDKDや慢性心不全への適応拡大は未定である。

フォシーガ：SGLT2阻害薬で初のCKD適応追加＜対象薬剤＞ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（商品名：フォシーガ錠5mg/10mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜承認年月＞2021年8月＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性腎臓病（CKD）ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く。＜Shimo's eyes＞わが国では現在、本剤を含めて6種類のSGLT2阻害薬が発売されています。本剤はイプラグリフロジン（商品名：スーグラ錠25mg/50mg）と共に、2型糖尿病だけでなく1型糖尿病にも適応があります。2020年11月にはSGLT2阻害薬で初めて慢性心不全の適応を取得し、さらに2021年8月にCKDの適応も取得しました。NEJM誌に掲載された国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験（第III相DAPA-CKD試験）の結果によると、本剤はプラセボと比較して、CKD患者の腎機能低下もしくは死亡などの複合リスクを有意に低下させました。これは、心不全の結果（DAPA-HF試験）と同様に、2型糖尿病合併の有無にかかわらず認められています。参考アストラゼネカ 医療関係者向けサイト フォシーガエンレスト：高血圧症の適応追加＜対象薬剤＞サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）＜承認年月＞2021年9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果高血圧症［追加］用法・用量通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜Shimo's eyes＞2020年6月に承認された「慢性心不全」に対する適応に加えて、今回「高血圧症」が適応追加されました。本剤は、新しいクラスであるARNIに分類され、ネプリライシン（NEP）とARBであるバルサルタンを分子内に持つ薬剤です。海外では2021年6月時点で、高血圧症に係る適応ではロシアと中国で承認、慢性心不全に関連する適応では欧米を含む110以上の国・地域で承認されています。なお、慢性心不全とは異なり、同錠50mgは適応追加の対象外となっています。参考ノバルティスファーマ 医療関係者向けサイト エンレストリンヴォック：JAK阻害薬で初めて間節症性乾癬の適応追加＜対象薬剤＞ウパダシチニブ水和物（商品名：リンヴォック錠7.5mg/15mg/30mg、製造販売元：アッヴィ合同会社）＜承認年月＞2021年5月、8月、9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果関節症性乾癬（5月）、アトピー性皮膚炎（8月）［追加］剤形30mg錠（9月）＜Shimo's eyes＞本剤は2020年1月に関節リウマチの適応を取得し、2021年5月に関節症性乾癬、8月にアトピー性皮膚炎の適応が承認されました。また、同年9月に承認された30mgはアトピー性皮膚炎のみの適応です。関節症性乾癬の治療薬としては、関節炎に対してはNSAIDsが第一選択となり、活動性が高い場合はメトトレキサートなどのDMARDsが追加されます。それでも効果が不十分の場合は生物学的製剤が検討されますが、既存薬では寛解または疾患コントロールの目標と考えられる最小疾患活動性が達成できていない患者も多くいます。今回の適応追加により、機能障害を予防・軽減し、QOLを改善する新たな治療選択肢となることが期待されています。参考アッヴィ 医療関係者向け情報サイト リンヴォックリオナ：鉄欠乏性貧血の適応追加＜対象薬剤＞クエン酸第二鉄水和物（商品名：リオナ錠250mg、製造販売元：日本たばこ産業）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］効能・効果鉄欠乏性貧血［追加］用法・用量通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを1日1回食直後に経口投与する。患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は1回500mgを1日2回までとする。＜Shimo's eyes＞鉄欠乏性貧血は、最も頻度の高い貧血であり、動悸、息切れなどの貧血症状のほか、異食症や易疲労感などが認められます。治療としては、鉄欠乏を来す原因疾患の治療とともに鉄剤の投与が行われます。貧血と高リン血症は慢性腎臓病（CKD）の主要な合併症です。本剤は透析を受けているCKD患者の高リン血症治療薬として2014年に発売され、今回、鉄欠乏性貧血治療薬としても承認されました。本剤は胃腸管で食事に含まれるリン酸塩に結合し、リン酸第二鉄として不溶性の沈殿を形成させることでリンの消化管吸収を抑制するリン吸着剤です。鉄の一部が吸収されるため、ヘモグロビン濃度の上昇につながることから、本剤の投与により貧血の改善も期待できます。参考鳥居薬品 医療関係者向けサイト リオナ錠250mgロナセン：統合失調症治療薬として初の小児適応＜対象薬剤＞ブロナンセリン（商品名：ロナセン錠2mg/4mg/8mg、ロナセン散2％、製造販売元：大日本住友製薬）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］用法・用量小児：通常、小児にはブロナンセリンとして1回2mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として1日8～16mgを2回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は16mgを超えないこと。＜Shimo's eyes＞本剤は統合失調症治療薬として2008年に発売され、2019年には世界で初めて統合失調症を適応としたテープ剤（経皮吸収型製剤）も発売されています。さらに今回、わが国で初めて統合失調症の小児適応が追加されました。統合失調症は18歳より前に発症すると、その後の重症度が高く、成人で発症した場合と比べて神経認知障害がより重度になることがあります。米国児童青年精神医学会の指針では、小児であっても成人と同様に薬物療法と心理社会的療法を併用することが治療の基本とされています。参考大日本住友製薬 医療関係者向けサイト ロナセン

　2型糖尿病を合併する幅広い重症度の慢性腎臓病（CKD）患者の治療において、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬finerenoneはプラセボと比較して、心血管死や非致死的心筋梗塞などで構成される心血管アウトカムを改善し、有害事象の頻度は同程度であることが、米国・ミシガン大学医学大学院のBertram Pitt氏らが実施した「FIGARO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。標準的な治療への上乗せ効果を評価　本研究は、48ヵ国の施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験であり、2015年9月～2018年10月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Bayerの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病を伴うCKDで、添付文書に記載された最大用量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療で受容できない副作用の発現がみられない患者であった。スクリーニング時に、持続性のアルブミン尿の中等度上昇（尿中アルブミン［mg］/クレアチニン［g］比：30～＜300）がみられ、推算糸球体濾過量（eGFR）が25～90mL/分/1.73m2（ステージ2～4のCKD）の患者、または持続性のアルブミン尿の高度上昇（尿中アルブミン/クレアチニン比：300～5,000）がみられ、eGFRが≧60mL/分/1.73m2（ステージ1/2のCKD）の患者が解析に含まれた。　被験者は、finerenone（10mgまたは20mg、1日1回、経口）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合とされ、生存時間解析を用いて評価が行われた。副次アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから4週以降における40％以上の持続的な低下、腎臓が原因の死亡の複合であった。主要アウトカム：12.4％ vs.14.2％　7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は64.1±9.8歳で、69.4％が男性であった。　ベースライン時に、全体の70.5％がスタチン、47.6％が利尿薬の投与を受けていた。また、97.9％が血糖降下薬の投与を受けており、このうち54.3％がインスリン製剤、8.4％がSGLT2阻害薬、7.5％がGLP-1受容体作動薬の投与を受けていた。試験期間中に、15.8％がSGLT2阻害薬、11.3％がGLP-1受容体作動薬の投与を新たに開始した。　追跡期間中央値3.4年の時点で、主要アウトカムのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）で認められ、finerenone群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.76～0.98、p＝0.03）。　この主要アウトカムのfinerenone群での利益は、主に心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で低かったためであり、心血管死（5.3％ vs.5.8％、0.90、0.74～1.09）、非致死的心筋梗塞（2.8 vs.2.8％、0.99、0.76～1.31）、非致死的脳卒中（2.9％ vs.3.0％、0.97、0.74～1.26）に差はみられなかった。　副次アウトカムは、finerenone群が9.5％（350例）、プラセボ群は10.8％（395例）で認められた（HR：0.87、95％CI：0.76～1.01）。　担当医の報告による全般的な有害事象の頻度は両群で同程度であり、重篤な有害事象はfinerenone群が31.4％、プラセボ群は33.2％で発現した。高カリウム血症は、finerenone群で頻度が高かった（10.8％、5.3％）が、高カリウム血症による死亡例はなく、高カリウム血症による恒久的な投与中止例（1.2％、0.4％）や入院例（0.6％、0.1％）は、finerenone群で多いものの頻度は低かった。　著者は、「患者の60％以上がベースライン時にeGFR≧60mL/分/1.73m2のアルブミン尿を伴うCKD患者であったことから、尿中アルブミン/クレアチニン比によるスクリーニングで早期にCKDを診断し、この心血管リスクが高く認知度が低い患者集団の転帰を改善するための治療を開始する必要性が浮き彫りとなった」としている。

がん悪液質は、薬剤をはじめとする治療の開発が進まず、長年にわたり問題となっていた。しかし2021年、アナモレリンが治療薬として認可され、がん悪液質は一躍注目を浴びることとなる。そのような中、栄養・運動療法にアナモレリンによる薬物療法を組み合わせた、がん悪液質治療の研究「NEXTAC-THREE試験」が始まる。栄養・運動療法に薬物療法を加えることで、どのような可能性があるのか。NEXTAC-THREE試験の責任者である静岡県立静岡がんセンターの内藤 立暁氏に聞いた。有効な治療法を模索するがん悪液質―がん悪液質の病態と、研究がどのように進んできたのか教えていただけますか。がん悪液質は、European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）で「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、骨格筋量の持続的な減少を特徴とし、進行性の機能障害に至る、多因子性の症候群」と定義されています。通常、食事から摂取する栄養素は筋肉や脂肪になります。しかし、がん悪液質では、栄養素が豊富にあっても、代謝障害により活用できずに痩せていきます。がん悪液質の代謝障害は、腫瘍由来のさまざまな液性因子で生じます。また、がんを異物と見なした宿主が生体反応として慢性の炎症を生じ、炎症性サイトカインによって食欲が減退し、体の痩せをさらに助長します。がん悪液質は、病理や画像所見などの肉眼で病因を確認することができない機能的疾患であるため、長く疾病として認識されず治療の進歩を妨げていたともいえます。画像を拡大するがん悪液質については世界的に多くの研究が行われてきましたが、有効性が確認されたものは非常に少ないのが現状です。1966～2019年の無作為化比較試験をレビューした2020年のASCOがん悪液質ガイドライン（Management of Cancer Cachexia: ASCO Guideline）は、今までのがん悪液質エビデンスが集約されたものです。ガイドラインの中で、栄養カウンセリングについていくつかの研究が取り上げられていますが、有効性のエビデンスレベルは「Low」という評価です。運動療法については、ほとんどエビデンスがありません。薬物療法についても、多数の研究が行われています。プロゲステロン、ステロイドなど、一時的に食欲改善、体重増加、QOL向上などを示すものもありますが、長期使用では有効性の低下や毒性の問題が出てしまうなど、総合的にみて推奨できるものはありませんでした。その中で、アナモレリンについては、身体機能の改善こそ証明されていませんが、複数の試験で食欲、体重、骨格筋量について、プラセボに対する有意な改善が認められ、2021年1月に日本で製造販売承認を取得しました。―わが国で行われている「NEXTAC研究」は、がん悪液質の集学的治療についての研究ですね。そのとおりです。栄養と運動のプログラムについては、皆が重要だと思っているものの標準プログラムがないため、この2つを組み合わせたオリジナルの栄養・運動プログラムを作ろうというプロジェクトです。NEXTAC（Nutrition and Exercise Treatment for Advanced Cancer）は、がん悪液質のリスクを有する患者さんの身体機能の維持・回復を目的とし、多職種の介入で進行がんの診断後に早期から運動療法と栄養療法を導入する集学的介入の名前です。2016年（平成28年）から国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けて開発を始めました。海外で開発中の栄養・運動プログラムでは、高強度の介入のため患者さんが継続できず、多くが治療中に脱落してしまうため、NEXTACプログラムは高齢者が自宅で毎日行えるよう、低強度の運動と、患者教育を中心に設計されているのが特徴です。これまでに、NEXTAC-ONE試験（安全性と忍容性を見る第I相試験）とNEXTAC-TWO試験（効果を検証する第II相試験）を実施しています。画像を拡大するまず、NEXTAC-ONE試験についてです。この試験は、安全性・忍容性試験として京都府立医科大学、静岡県立静岡がんセンター、新潟県立がんセンター、国立がん研究センター東病院の4施設で行われ、すでに最終結果が公表されています。主要評価項目であるNEXTACプログラムへの参加率（栄養・運動療法の計6回のセッションのうち4回以上参加した患者数の割合）は97％、プログラムのコンプライアンス（サプリメント服用、筋トレ実施、歩数計装着）はいずれも9割を超えて良好でした。さらに、7割の患者さんが屋外活動を、8割の患者さんが屋内活動を増やし、教育的な介入の成果が行動変容に現れたことはとても重要な結果と感じています。次にNEXTACプログラムが健康寿命（自立した生存期間）を延長するか否かを検証する無作為化第II相試験のNEXTAC-TWO試験を行い。国内の16施設から131例の症例登録を完遂し、本年度中に主解析の結果を公表予定です。―栄養・運動療法に薬物療法を加えたNEXTAC-Three試験がスタートするそうですね。NEXTAC-ONEやNEXTAC-TWO試験では、がん悪液質の高リスクの患者さんに対する治療開発を行いました。一方で、がん悪液質を発症してしまった患者さんに対しては、別の戦略が必要です。がん悪液質の病態には多因子が関与しますので、栄養・運動・薬物療法それぞれ単独で行っても、効果が出づらいからです。そこで、薬剤を組み合わせた栄養・運動介入のプログラムを検討する、NEXTAC-THREE試験が開始されることとなりました。これはアナモレリンの発売を見込み、当初から計画していたものです。今まで行ってきたNEXTACの栄養・運動介入プログラムに薬物を組み合わせたらどうなるかを検討します。―3つのモダリティを併せることで予想される効果は？アナモレリンが骨格筋量を増やしても握力などの身体機能が改善しなかったのは、作った筋肉を有効に活用するための運動という介入がないことが主たる理由と推定されます。アナモレリンで骨格筋を増やし、そこに栄養療法で良質の蛋白質を摂取し、さらに継続的なトレーニングを加えることで、進行がんを有する高齢者で、すでにがん悪液質があったとしても、身体機能を改善できるのではないか、というのがNEXTAC-THREE試験の仮説です。3モダリティの併用は、がん悪液質の有効な介入プログラムとなるか―NEXTAC-THREEの試験デザインを教えてください。NEXTAC-THREE試験の正式名称は、「高齢者進行非小細胞肺がん/膵がんに対する早期栄養・運動介入とアナモレリン塩酸塩の併用療法の多施設共同ランダム化第二相試験」です。試験の対象は70歳以上の新規化学療法を開始する患者さんで、全員がん悪液質を有しています。コホート1は非小細胞肺がん（NSCLC）で、サンプルサイズは60例。コホート2は膵がんで、サンプルサイズは30例です。NSCLC患者さんは1次治療で、初回化学療法時からアナモレリンを投与した群と、そこにNEXTACプログラムの栄養・運動療法を併用した群を比較します。評価項目は歩行障害の発生率です。「6分間歩行距離40m以上減少」は臨床的意義のある歩行障害といわれ、身体機能の状態を表します。この障害の発生率を減らすかを見ることで、アナモレリンと栄養・運動療法の組み合わせが身体機能を改善するかを評価します。膵がんについては、今までの研究データがないため、2次治療患者でのアナモレリンと栄養・運動療法の組み合わせの安全性を評価項目としています。画像を拡大する―NEXTAC-THREE試験はどのようなスケジュールで進んでいく予定ですか。NEXTAC-THREE試験は、2021年、AMEDの助成を受けて開始されます。倫理審査で承認をうけ、試験担当者の研修や設備の準備を行い、9月以降に試験開始の予定です。患者さんはすべてがん悪液質を有する方ですし、初回治療なので治験も競合するため、患者登録も苦労すると予想されます。2023年度までに試験を完了し、2024年に主解析を報告の予定です。―今後、参加施設を拡大していくのですか。まずはは、静岡がんセンター、京都府立医科大学、国立がん研究センター東病院、新潟県立がんセンターの4施設で行い、その後、参加施設を徐々に拡大していく予定です。また、国際協力者として、英国のエディンバラ大学、グラスゴー大学と相互に協力していくこととしています。彼らは欧州を中心とした研究グループで、栄養・運動療法（MENACプログラム）を開発しているグループです。NEXTAC-ONEからTHREEまでの結果がそろう時期に、彼らの集学的治療の研究と統合解析して、国際的ながん悪液質のガイドラインを作ろうという計画をしています。日本が世界をリードするがん悪液質研究―CareNet.com会員の方にメッセージをお願いします。がん悪液質は昔からある病気ですが、病態が複雑でわかりにくいため、がんに対する薬物療法や制吐療法などと比べ、治療の開発が遅れていました。しかし、近年の科学の進歩によりその病態が次第に解明され、また2021年のアナモレリンの承認によりスポットライトが当たりました。アナモレリンは、世界に先駆け日本で承認された薬剤です。つまり、日本は一番の先進国といえます。若い研究者の方々には、この機会を活かして、一緒に世界に研究を発信していただければと思います。がんサポーティブケア学会には世界でも少ないがん悪液質に特化した研究グループがありますので、まずは、そこに参加していただきたいと思います。参考1）NEXTAC-TWO試験（UMIN）2）NEXTAC-THREE試験（jRCT）

　例年にない暑さが予想されている今年の夏。夏の暑さによる「夏バテ」は、老若男女を問わず起きりうる、身近な体調の悪化であり、生活の質や仕事や勉強の質を落とすリスクとなる。　この「夏バテ」について、働く世代の実際の状況はどのようなものか、株式会社アイスタットは6月18日にアンケートを行った。アンケートは、セルフ型アンケートツール“Freeasy”を運営するアイブリッジ株式会社の全国の会員30～69歳の300人が対象。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2021年6月18日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（30～69歳/全国）を対象アンケート結果の概要・今までの夏バテ経験率は74.3％。また、毎年夏バテする人は24.3％・「夏バテ経験あり」と「夏バテ知らず」の夏の生活習慣の主な違いは、睡眠・食欲・運動・夏バテ予防対策で、「適度に運動する」「エアコンよりも除湿機能や扇風機を活用する」を回答した人ほど「夏バテ知らず」・コーヒーを毎日1回以上飲む人ほど「夏バテ経験あり」が多い傾向・夏バテの有無に影響している体質の第1位は「手足が冷たく、肩こり」・平熱が「36.4℃以下」の人は「夏バテ経験あり」が多く、「36.5℃以上」の人は「夏バテ知らず」が多い・体型が「やせ型」「ぽっちゃり型」「肥満型」の人ほど「夏バテ経験あり」が多く、「普通体型」の人ほど「夏バテ知らず」が多い夏バテに体温や体型は関連するのかどうか　最初に「今までに夏バテ・夏の暑さによる体調不良を感じたことがあるか」聞いたところ、「毎年ではないが夏バテの経験がある」が50.0％と最も多く、次に「夏バテの経験は1度もない」が25.7％、「ほぼ毎年」が24.3％と続いた。夏バテの経験の有無では、「夏バテ経験あり」は74.3％で、「夏バテ経験なし」は25.7％だった。　「夏の暑い時期に感じる主な症状」（複数回答）について聞いたところ、「体が重い、だるい、疲れ」が60.0％と最も多く、「食欲がない」が39.7％、「やる気が出ない」が33.3％と続いた。また、夏バテ経験別でみると、「体が重い、だるい、疲れ」「やる気が出ない」「不眠・睡眠不足」「身体が熱っぽい」「めまいや立ちくらみ」「頭痛」「むくみ」の症状は、「毎年」夏バテを感じている人が最も多かった。　「夏の生活習慣であてはまること」（複数回答）について聞いたところ、「冷たい物や飲み物をとる機会が増える」が49.7％と最も多く、「入浴はシャワーですませることが多い」が38.3％、「冷房を効かせた部屋で長時間過ごすことが多い」が34.0％と続いた。夏バテ経験の有無でみると、夏バテに影響しやすいと思われる夏の生活習慣を回答している人ほど、夏バテ経験がある傾向がみられた。　「これまでに、夏バテや夏の暑さによる体調不良を予防するために行なっていること」（複数回答）について聞いたところ、「水分をこまめに摂る」が69.0％と最も多く、「1日3食しっかり食べる」が41.3％、「ミネラル・塩分を摂る」が26.7％と続いた。主に体内に摂取する食べ物、飲み物に関する内容が上位を占めた。とくに「夏バテ経験あり」と回答した人ほど「水分をこまめに摂る」（72.2％）と回答し、夏の脱水対策をしていることがうかがえた。　「夏の時期に毎日1回以上飲むもの」（複数回答）について聞いたところ、「水・ミネラルウォーター」が41.3％と最も多く、「麦茶」が38.0％、「アイスコーヒー」が35.7％と続いた。とくに「夏バテ経験あり・なし」の人で大きく違いが出ているのが「アイスコーヒー」で「夏バテ経験あり」の人が41.7％に対し、「経験なし」の人が18.2％とカフェインの過剰摂取などが影響を及ぼすことが推察された。　「1年を通して、あなたの体質であてはまること」（複数回答）について聞いたところ、「いつも不安があり、ストレスを感じる」が27.0％と最も多く、「手足が冷たく、肩こり」が23.3％、「顔から汗をよくかく」が20.0％と続いた。とくに「夏バテ経験あり・なし」の人で大きく差ができたのが「手足が冷たく、肩こり」で「夏バテ経験あり」の人が28.3％に対し、「経験なし」の人が9.1％と普段の体質や身体のコンディションが影響する可能性をうかがわせた。　普段の「平熱」（単一回答）について聞いたところ、「36.0～36.4℃」が56.7％と最も多く、「35.5～35.9℃」が19.7％、「36.5～36.9℃」が14.7％と続いた。夏バテ経験の有無でみると、平熱が「36.4℃以下」の人は「夏バテ経験あり」が多く、「36.5℃以上」の人は「夏バテ知らず」が多かったが、解析から普段の平熱と「夏バテ」の関連性はとくに見いだせなかった。　最後に「体型について」（単一回答）聞いたところ、「普通体型」が47.0％と最も多く、「ぽっちゃり型」が23.0％、「やせ型」が18.3％と続いた。夏バテ経験の有無でみると、体型が「やせ型」「ぽっちゃり型」「肥満型」の人ほど「夏バテ経験あり」が多く、「普通体型」の人ほど「夏バテ知らず」が多かったが、体温と同様に「夏バテ」との関連性はとくに見いだせなかった。

第54回　「シグマート」の名称の由来は？販売名シグマート®錠2.5mgシグマート®錠5mg※シグマート注は錠剤のインタビューフォームと異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）ニコランジル（JAN）効能又は効果狭心症用法及び用量ニコランジルとして、通常、成人1日量15mgを3回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）（次の患者には投与しないこと）ホスホジエステラーゼ 5 阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト）を投与中の患者※本内容は2021年6月2日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年2月改訂（第11版）医薬品インタビューフォーム「シグマート®錠2.5mg・5mg」2）PLUS CHUGAI:製品・安全性

　高齢者において、地中海式食事法※1とマインド食※2が記憶と言語機能に、「アルコール飲料」がワーキングメモリに関連していることが、ドイツ・German Center for Neurodegenerative Disorders（DZNE）のL M P Wesselman氏らの研究により明らかとなった。結果を踏まえて著者は、「認知機能低下率に対する栄養の推定的効果、およびアルツハイマー病（AD）リスクが高いグループへの食事介入の可能性について結論を出すには、縦断的データが必要だ」としている。European Journal of Nutrition誌2021年3月号の報告。　これまで、認知機能と食事に関する研究の多くは一般的な人口をベースにして行われ、1次予防の可能性を導き出してきた。しかし、ADリスクが高い個人を用いた研究は、とくに有益だと考えられる。本研究では、臨床サンプルを用いて認知症でない高齢者の食事パターンと認知機能の間の横断的関連性を検証した。　ドイツのDELCODE試験より、389例の参加者データ（女性52％、平均年齢69±6歳、平均ミニメンタルステートスコア29±1）を抽出した。主観的な認知機能低下、軽度認知障害（MCI）、およびAD患者の兄弟を有する参加者を含めることにより、サンプルにはADリスクが高い高齢者が集まった。地中海式食事法およびマインド食は、148の食事摂取頻度調査票、および39の食品グループの主成分分析（PCA）によるデータ駆動型パターンによって導き出した。食事パターンと5つの認知領域スコア（記憶、言語機能、実行機能、ワーキングメモリ、視空間機能）との関連性は、人口統計（モデル1）、それに加えてエネルギー摂取量、BMI、その他のライフスタイル変数およびAPOe4ステータス（モデル2）で補正した線形回帰分析を用いて分析した。PCAによって関連する食事成分を導くため、最終モデル3には他のすべての食事成分が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・高齢者人口をベースにした研究と一致して、地中海式食事法およびマインド食の順守は、より高い記憶力と関連していた。・「アルコール飲料」のPCA構成要素は、より高い記憶力、言語機能、実行機能、ワーキングメモリと正の相関性を示した。・MCI患者（60例）を除くと、地中海式食事法およびマインド食は言語機能にも関連していた。同様に、アルコール飲料の成分と言語機能についても、弱いものの有意な関連が認められた。※1：地中海式食事法：魚・野菜・フルーツをメインにオリーブオイル・ナッツ類・赤ワインを取り入れた食事※2：マインド食：地中海式食事法と高血圧圧を予防するダイエット食「DASH食」を組み合わせたもので、脂肪分やコレステロールの摂取を減らし、ミネラルを多く摂る食事

　世界的にみてもわが国の睡眠時間、睡眠の質は低いといわれている。そして、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）禍の中で、私たちの睡眠環境に変化はあったのであろうか。　3月19日の「春の睡眠の日」に合わせ、「睡眠が快適な人とそうでない人は何が違うのか」また「昼間の眠気は、睡眠事情が関係しているものなのか」を知る目的で、株式会社アイスタットは睡眠に関するアンケートの調査を行った。　アンケートは、セルフ型アンケートツール“Freeasy”を運営するアイブリッジ株式会社の全国の会員20～59歳の有職者300人が対象。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2021年3月16日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（20～59歳/全国地域/有職者）を対象アンケート結果の概要・最近1ヵ月間の睡眠状況が快適な人は34％。若い世代ほど快適が多い・平日の平均睡眠時間は5～6時間未満（35％）が最多。対象が有職者のため短い傾向・睡眠時間数が満足の割合は約30％で、睡眠時間が長い人ほど満足の人が多くなる傾向・睡眠が快適・そうでない人の違いは、睡眠時間が6時間以上で満足、6時間未満で満足ではない・日中の睡魔、居眠り、昼寝は、「たまにある（50％）」が最多。睡眠時間数が長い人ほど「ほとんどない」が多く、短い人ほど「頻繁にある」傾向・日中の睡魔・居眠り・昼寝が頻繁・たまにある人とほとんどない人の違いは、睡眠時間が6時間以上か未満・調査結果から、健康推進のためにいかに快適な睡眠をとることが大切か示唆された健康のために確保したい7時間の睡眠時間　「最近１ヵ月間の睡眠状況は、快適（ぐっすり眠れている、睡眠で身体の休養がとれるなど）かどうか」を聞いたところ、「非常に」「やや」を足し合わせた「快適」は34.0％、「あまり」「まったく」を足し合わせた「快適でない」は37.0％で「快適」が下回る結果となった。年代別では、「快適」と回答した人は「20・30代」（38.9％）で最も多く、年代が高くなるにつれ、快適の割合が低くなる傾向だった。また、睡眠時間別では、「快適」と回答した人は「7時間以上」（54.2％）が最も多く、睡眠時間が短くなるほど、快適の割合が低くなる傾向だった。　「最近1ヵ月間の平日の平均睡眠時間」について聞いたところ、最近1ヵ月間の平日の平均睡眠時間では、「5～6時間未満」（35.0％）が最も多く、次に「6～7時間未満」（29.0％）と続いた。回答者が有職者対象のため、睡眠時間数が短い傾向がうかがえた。年代別では、「5時間未満」と回答した人は「50代」（24.1％）で最も多く、「5～6時間未満」では「40代」（38.1％）、「6～7時間未満」では「20・30代」（33.3％）、「7時間以上」では「20・30代」（20.4％）で最も多かった。　先の質問と関連し、「睡眠時間数の満足度について」聞いたところ、「非常に満足」「やや満足」を足し合わせた「満足」は29.3％、「やや睡眠不足」「非常に睡眠不足」を足し合わせた「睡眠不足」は43.3％で、「睡眠不足」と回答した人の方が多かった。年代別では、「満足」と回答した人は「20・30代」（35.2％）で最も多く、「睡眠不足」と回答した人は「50代」（47.5％）で最も多い結果だった。また、睡眠時間別でみると、「満足」と回答した人は「7時間以上」（58.3％）だった。　「休日以外の日中で、睡魔に襲われる、居眠り、昼寝をすることがあるか」と聞いたところ、「たまにある」（50％）が最も多く、次に「ほとんどない」（35％）、「頻繁にある」（15％）と続いた。年代別では、「頻繁にある」と回答した人は「50代」（17.0％）で最も多く、「たまにある」と回答した人は「20・30代」（57.4％）で、「ほとんどない」と回答した人は「40代」（37.1％）で最も多い結果となった。睡眠時間別では「頻繁にある」と回答した人の睡眠は「5時間未満」（35％）で最も多く、「ほとんどない」と回答した人の睡眠は「7時間以上」（56.3％）で最も多い結果だった。睡眠時間の長短だけでなく、中年期以降では睡眠時無呼吸症候群などの慢性疾患も併存している可能もあり、必要によっては治療の必要性も示唆される結果となった。　「最近1ヵ月間の起床の仕方について（平均して最も多い起床の仕方なども含む）」を聞いたところ、「自然に目が覚める（体内時計）」が35.7％で最も多く、次に「携帯電話や目覚まし時計などのアラーム1回で起きる」の33.3％が続いた。年代別では「自然に目が覚める」は「50代」（39.7％）で最も多く、「携帯電話アラーム1回」は「20・30代」（35.2％）で最も多い結果だった。　「最近1ヵ月間の睡眠について、11個の選択肢であてはまるもの」を聞いたところ、第1位は「トイレで起きることがある」（47.3％）、第2位は「眠りが浅い」（26.7％）、第3位は「朝起きても眠気を感じる、毎朝スッキリしない」（26.0％）だった。年代別では、睡眠にマイナスと思われる選択肢11個のうち、50代は「トイレで起きることがある」「眠りが浅い」「寝ているのに疲れが残っていてだるい」「寝付きが悪い」「朝早くに目覚めてしまう」「いびきをかいているとよく言われる」「睡眠導入剤や快眠サプリメントを服用している」「寝相が悪い」の8個が最も多かった。　「就寝する部屋の状況」について7個の選択肢からあてはまるものを聞いたところ、「部屋は一人で寝ている」が44.7％で最も多く、次に「ベッドや布団の周りには物があまりなく、整理整頓されている」が33.7％と続いた。年代別では、睡眠にプラス的と思われる選択肢7個のうち、50代は「部屋は一人で寝ている」「外部の騒音など気にならない・静かである」「日当たりが良い部屋である」「部屋は日々、掃除機をかけたり、換気をしてキレイである」「就寝前、就寝中の部屋の温度、湿度は常に快適である」の5個が最も多く、快眠のための工夫がされている傾向がうかがえた。　「最近1ヵ月間の日々の生活状況」について15個の選択肢からあてはまることを聞いたところ、「ストレスがある」（36.7％）が最も多かった。睡眠時間別では、「ストレスがある」「仕事が忙しい」「コロナ禍により、収入面・雇用面・生活面で大きなダメージを受けている」「肥満傾向である」「栄養バランスの良い食事を摂取していない」「規則正しい生活を送っていない」「持病がある」と回答した人の睡眠時間は、「5時間未満」が最も多かった。一方、「どれもあてはまらない」と回答した人は「7時間以上（35.4％）」が最も多い結果だった。睡眠時間の長さが、ストレスの軽減に役立つことが示唆された。

ママに聞いてみよう（2）トリプタンの使用頻度が増えてきた患者にすべきことは？講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説受診間隔が短くなってきたトリプタン服用中の患者に対応した紗耶華さんは、どのような対策ができるか悩みます。そこで美智子先生が、薬物乱用頭痛の確認のためのポイントや片頭痛予防に有効な薬やサプリメントについて教えます。

　抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントオプションおよび治療における有効性、忍容性、薬物相互作用、禁忌、投与計画などの考慮すべきポイントについて、米国・ミズーリ大学のMatthew M. Rusgis氏らが評価を行った。American Journal of Health-System Pharmacy誌オンライン版2021年2月26日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・高プロラクチン血症は、抗精神病薬の使用により発現する副作用の1つである。・高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、まずは以下の手段を検討する。　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の減量　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の中止　●高プロラクチン血症リスクの低い抗精神病薬への切り替え・これらのオプションは、必ずしも実用的であるとはいえず、精神症状の再発リスクを考慮する必要がある。・その他のマネジメントオプションとして、以下の薬剤による補助療法が検討可能である。　●アリピプラゾール　●ドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）　●メトホルミン　●ハーブサプリメント・Embase、PubMed、Google Scholarより、高プロラクチン血症や上記治療薬などのキーワードを用いて検索したところ、入手可能なエビデンスより、次の4点が抽出された。（1）アリピプラゾールは、プロラクチンレベルを正常範囲まで低下させるうえで、安全かつ有用な薬剤である。（2）カベルゴリン、ブロモクリプチンは、プロラクチンレベルを低下させる。しかし、カベルゴリンは、心臓弁膜症などの重篤な副作用と関連している可能性がある。（3）メトホルミンは、プロラクチンレベルの軽度な低下が期待できる。（4）抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症に対する漢方薬（カモミール、芍薬甘草湯）の使用に関するデータは限られていた。　著者らは「抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、抗精神病薬の治療レジメンを変更できない患者でも利用可能な治療方法はいくつかある。抗精神病薬を使用している患者の多くは、慢性疾患であり、長期にわたる薬剤使用が必要であることを考慮すると、高プロラクチン血症に対する治療戦略の有効性、安全性を判断するためには、短期だけでなくより多くの長期的な研究が必要であろう」としている。

　今回は、末期がんの患者さんの下痢に対して、コデインリン酸塩錠で対処した症例を紹介します。代表的な副作用である便秘を活用することで、最終的には疼痛・排便の両方がコントロールできましたが、もっと早くから介入できていたら…という後悔が残った事例です。患者情報87歳、女性基礎疾患膵体部がん（c Stage4b、本人へは未告知）、左加齢性黄斑変性症既往歴子宮筋腫手術、腰椎圧迫骨折、左大腿部頸部骨折診察間隔毎週訪問処方内容1.トラセミド錠4mg 1錠 分1 朝食後2.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.ナイキサン錠100mg 2錠 分2 朝食後・就寝前4.酪酸菌配合錠 4錠 分2 朝食後・就寝前5.パンクレリパーゼカプセル150mg 2カプセル 分2 朝食後・就寝前6.乾燥硫酸鉄徐放錠 2錠 分2 朝食後・就寝前7.ポラプレジンク錠75mg 2錠 分2 朝食後・就寝前8.ロペラミドカプセル1mg 2カプセル 分2 朝食後・就寝前9.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 就寝前10.ロフラゼプ酸エチル錠1mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは、膵体部がんの進行による疼痛と頻回の下痢で体力消耗が激しく、その便処理のために同居する長女の介護負担が非常に大きい状態でした。内服薬の管理も本人では難しく、出勤前と帰宅後に内服支援をする長女のために朝食後と就寝前で統一していました。下痢に関しては以前から悩みの種で、過去の治療において半夏瀉心湯やタンニン酸アルブミンで治療をするも抑えることはできず、現在の治療でも整腸薬のみではまったく効果はありませんでした。ロペラミドも追加しましたがコントロールには至らず、本人と長女の精神的・身体的な疲弊が限界に達していました。そのような中、医師より、どうにか今の服薬管理環境で下痢をコントロールできる内服薬はないかという電話相談がありました。この患者さんは、過去に子宮筋腫の手術歴があり、イレウスのリスクもあることから止瀉作用の過剰発現には注意を払う必要があります。しかし、今も疼痛があり、今後も病勢が進行する可能性から、オピオイド導入のタイミングと考えて、腸管内のオピオイド受容体を刺激して腸管蠕動を抑制するコデインリン酸塩錠の投与について検討しました。処方提案と経過医師に、疼痛と排便コントロールの両方を兼ねて、現行のロペラミドに加えて、弱オピオイドのコデインリン酸塩錠の追加を提案しました。用法については、長女より夜間から明け方の便失禁で困っているという話があったため、20mg錠を朝・夕食後（長女帰宅時に服用）・就寝前の分3で服用する方法を伝えました。医師からは、強オピオイドの導入も考えていたが段階を踏んで治療をしよう、と承認を得ることができ、早速当日の夜より服用開始となりました。投与開始3日目にフォローアップのため訪問したところ、夜間の便失禁が減り、本人と長女の心身の負担が軽減できていました。しかしその後、これまでの度重なる便失禁や病状悪化が影響してか、食事がほとんど摂れずに水分摂取がやっとの状態になっていきました。そして、病状悪化から内服も困難な状態となり、フェンタニルクエン酸塩貼付薬とモルヒネ塩酸塩水和物液での緩和医療へ切り替えることになりました。複数の止瀉薬を検討していた段階で提案することができず、医師から相談を受けるまでなかなか知恵を絞りきれなかったことを反省する事例となりました。

「北ドイツの冬は寒いんじゃないの？」とよく聞かれますが、近年は温暖化の影響もあって、そこまで酷い寒さに悩まされることはありません。実はドイツは南にアルプス山脈があるため、どちらかと言うとむしろ南ドイツの方が寒くなりやすい傾向があるそうです。それよりも問題になるのは日照時間です。北ドイツは冬季の間、日照時間が極めて短くなります。冬至のときで大体昼が6時間くらいです。真っ暗なうちに家を出て、真っ暗になってから家に帰ります。ドイツの冬は日中も曇りが多いので、回診中に晴れ間が少しでもみえたら、一時中断して談話室にいってしばらく日光浴をしたりします。私自身は夜型インドア派ですので、さほど困るわけではありませんが、それでも季節がうつろい日照時間が少しずつでも伸びてくれると、多少なりともホッとする感じを受けます。夏も冬も極端に昼夜が長いヨーロッパ北部の気候ドイツに限らずヨーロッパ全体で言えることですが、この時期はどうしてもうつ傾向になっちゃう人がたくさん出てきます。そこで大抵の人はビタミンDのサプリメントを摂取することになります。実際にスーパーにいくと、それは沢山の製品が販売されていて、どれを買えばいいやら…。錠剤タイプや液体タイプ、週に1回飲むだけでいいタイプも販売されています。もちろん逆に夏は日照時間が長くなります。夜の11時ごろでもまだ空がほんのり明るかったりします。ちょうど夏の時期にイスラム教のラマダン（断食）が行われるのですが、たとえドイツであっても、ムスリムの同僚たちは日没まで飲まず食わずで働いています。そのため夕方くらいになると、低血糖でフラフラしています。呼びかけても返事が弱々しい感じです。日没と同時に一気にドカ食いして次の日に備えようとしている姿は本当に大変そうです。日照時間の激しい変化に対応するのは、生物的にも文化的にもいろいろと大変なのです。

　omecamtiv mecarbilは2011年にScience誌に動物実験の結果が発表されたミオシン活性化薬である。心筋ミオシンに選択的に結合して、ミオシン頭部とアクチン間のATPを消費して生じる滑走力を強め、強心効果が示されている。平滑筋や骨格筋のミオシンには作用しないという。今までの臨床試験でも、短期間の観察で心機能を改善することが示されており、新しい機序の心不全治療薬として期待されていた。そのomecamtiv mecarbilに関する二重盲検の第III相試験の結果である。昨年、米国心臓協会学術集会で発表され、同時にNew England Journal of Medicine誌に公開された。　薬物（ACE阻害薬かARB 約87％、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬 約19％、β遮断薬 約94％、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 約77％、SGLT2阻害薬 約2.5％）、デバイス（心臓再同期療法 約14％、植込み型除細動器 約32％）を用いた標準的な治療を受けている左室駆出率35％以下の症候性心不全の8,256例が2群に割り付けされた。主要評価項目は初回心不全イベント（入院もしくは緊急受診）と心血管死であったが、観察期間中央値21.8ヵ月で有意な効果を認めた（37.0％ vs.39.1％、ハザード比：0.92）。サブグループ解析では駆出率が28％以下で、正常洞調律で効果が大きかったようである。　過去に各種の経口強心薬が開発されてきたが、数々の大規模臨床研究にて心不全患者の予後を悪化させるという結果が報告されている。今までの強心薬は心筋内カルシウム動態に作用し、心筋虚血や心室性不整脈を誘発するためと考えられているが、今回は両群間で差がなかった。　ただ、主要評価項目で有意差がでた（p＝0.03）といっても差はごくわずかである。副次評価項目である心血管死、自己記入式健康状態評価ツールであるKCCQ症状スコアでは両群間で差は認められなかった。NT-proBNP値がomecamtiv mecarbil群で10％低かったというが、試験開始早期である24週時の測定である。長期的な効果は不明である。今までの強心薬のように重篤な副作用が認められなかったのは幸いであるが、広く標準的な心不全治療薬とはならないようである。やはり、「痩せ馬に鞭」は厳しいようである。