年明けの日本では毒ギョーザが話題となっていたが、米国では透析患者から相次いでいた静脈注射用ヘパリン投与後のアナフィラキシー様反応の報告が大きな関心事となっていた。死亡例も相次いだ本件に関して米国疾病管理センターは共通の症例報告からBaxter Healthcare社のヘパリン製剤を特定。1月17日にリコール開始、2月28日に回収を終了する。しかし3月6日、ドイツから他社製品での事例が報告。これを受け米食品医薬品局（FDA）はヘパリンの全製造業者に汚染物質混入の検査を命じた。そして混入が明らかになったのが、過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）。本論は、これまで立証されていなかったOSCSと臨床有害事象との生物学的関連を目的に、Momenta Pharmaceuticals社のTakashi Kei Kishimoto氏らが、FDAの協力を得て行った試験結果。NEJMオンライン版2008年4月23日に速報され、本誌では2008年6月5日号にて掲載された。ブタ体内で有害事象の再現実験試験はFDAから、有害事象との関連が疑われたヘパリン製剤ロットと比較対照用のロットの提供を受けて実施された。OSCSの有無、および汚染物質と観察された臨床有害事象（低血圧、顔面浮腫、頻脈、蕁麻疹、吐き気など）とを結び付ける可能性がある生物活性について盲検下でスクリーニング。in vitroで接触系活性化と補体カスケードを分析。さらにブタの生体内でOSCSが問題の臨床症状を再現するかどうかin vivoの試験も行われた。ブタもヒトもOSCSに同様の反応示す未分画へパリンの汚染ロットで見つかったOSCSは、標準試料の合成OSCSと同様に直接、ヒト血漿中のキニンカリクレイン経路を活性化したが、これは強力な血管作用を持つブラジキニン産生につながる可能性を示唆するものでもあった。加えてOSCSは、補体系タンパク由来の強力なアナフィラトキシンであるC3a、C5aの産生も誘導した。意外なことに、この2つの経路の活性化は連鎖しており、第XII因子の液相活性化に依存していた。また、さまざまな種の血漿サンプルのスクリーニングによって、ブタとヒトのOSCSの作用に対する感受性は同様なことがわかった。ブタの静脈に投与したOSCS汚染ヘパリンと合成OSCSは、いずれもカリクレイン活性化に関連する低血圧を引き起こした。これらからKishimoto氏は「本試験結果は、疑惑のヘパリン・ロットに混入しているOSCSが、観察された有害事象と生物学的な関連のあることを示す科学的根拠を提供するものだ」と結論。また、カリクレインのアミド溶解性の活性を評価する分析試験を行い、ヘパリンのOSCSや、その他の接触系を活性化する高度の過硫酸化多糖類の混入物質をスクリーニングすることで、ヘパリン供給経路を保護するための分析試験を補足できるとも報告した。（武藤まき：医療ライター）

無作為割り付けが適切になされていない、あるいは二重盲検ではない介入試験では、主観的評価項目に対する介入の効果が強調されていることが明らかになった。University of Bristol（英国）のLesley Wood氏らによる報告がBMJ誌HPで早期公開（2008年3月3日付、本誌3月15日号に収載）された。メタ解析の対象となった試験で検討検討の対象となったのは、予後に対する介入の影響を検討した1,346試験を対象としたメタ解析146件。「適切な無作為割り付けの有無」、「二重盲検化の有無」で試験を分け、介入に対する評価が異なるかを検討した。「適切な無作為割り付け」とは参加者や登録者が事前に割り付け群が分からぬよう行なわれる割り付け、「二重盲検化」とは完全な患者、治療者だけでなく、イベント判定者も治療内容を知り得ない状況とされた。　非無作為、非盲検化で増強するのは「主観的」評価項目への作用「無作為割り付けの適切さ」は804件の試験で検討された。その結果、無作為割り付けが「適切」だった272試験（34%）に比べ「不適切」な試験では介入の効果が相対的に17%、有意に大きかった（評価項目オッズ比：0.83、95%信頼区間：0.74～0.93）。しかし、評価項目を「主観的」、「客観的」に分けると、不適切な無作為割り付け」により介入の効果が有意に増大していたのは「主観的」評価項目だけだった（オッズ比：0.69、95%信頼区間：0.59～0.82。客観的評価項目オッズ比：0.91、95%信頼区間：0.80～1.03）。「二重盲検の有無」を評価できたのは746試験だった。二重盲検化されていた432試験（58%）に比べ、非二重盲検試験では介入の効果が相対的に７%増強されていたが、有意ではなかった。しかし「主観的」評価項目に限れば、非二重盲検試験では介入により有意にリスクは減少していた（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.61～0.93）。最後に、「適切な無作為割り付けの有無」「二重盲検化の有無」を変数として同じ回帰分析に入れてみた。その結果、総死亡、「客観的」評価項目に対してはいずれも有意な因子ではなかったが、「主観的」評価項目のリスクは「適切ではない無作為割り付け試験」（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.63～0.88）、「非二重盲検化試験」（同0.77、0.65～0.91）のいずれにおいても介入により有意に低下していた。　「客観的」評価項目の採用が重要二重盲検試験でも有害事象により患者の割り付け群が分かる場合は珍しくない。Wood氏らはそれを踏まえ、臨床試験では客観的な評価項目を必ず設ける必要があるとしている。最近増えている複合評価項目では、どれほど客観的な項目が含まれているか確認する必要があるということだろう。オープン試験でイベント判定だけを盲検化するPROBE法を用いた大規模臨床試験ではなおさらである。Wood氏らまた、メタ解析を行う場合、このようなバイアスにも留意して解析対象の試験を選択するよう呼びかけている。たとえば高血圧領域なら、1日3回服用のACE阻害薬の1日服用量を1回で服用させたCAPPP試験、また、長時間Ca拮抗薬の有用性を確認したとされるSyst-EUR研究（プラセボ群は追加薬のACE阻害薬、利尿薬もプラセボ）あたりは、特に薬剤間の比較を行うメタ解析からは除外を検討する余地はあるのではないだろうか。（宇津貴史：医学レポーター）

JAMA誌10月3日号に寄せられた本論は、植込型除細動器（ICD）使用の性差に着目した、複数年にわたる患者追跡調査を踏まえた研究報告で、米国デューク医科大学クリニカルリサーチ研究所のLesley H. Curtis氏らによる。一次あるいは二次予防目的使用群ごと複数年にわたって検証Curtis氏らは、心突然死の一次予防もしくは二次予防を目的にICD使用が適用された患者群を追い検証した。連邦機関の一つであるCMMS（Centers for Medicare & Medicaid Services：旧保健医療財政局）から得られた1991年～2005年の間の調査定義可能な5%相当の全国サンプルを解析。メディケアに該当する65歳以上患者で、急性心筋梗塞、心機能不全あるいは心筋症と診断された（心停止、心室頻拍は除く）男性65,917例、女性70,504例を一次予防コホート群として、心停止または心室頻拍と診断された男性52,252例、女性47,411例を二次予防コホート群として解析が行われた。主要評価項目は、1999年から2005年までの1年ごとのICD治療の受療状況と全死亡率。ICD治療群と未治療群との死亡率の有意差が少ないのは性差のせい？2005年時の一次予防コホート群で、コホートエントリー1年以内でICD治療を受けていたのは男性が32.3/1,000例、女性は8.6/1,000例。多変量解析によって、男性のほうが女性よりもICD治療を受けている傾向が強かった（ハザード比3.15、95%信頼区間2.86－3.47）。またコホートエントリー180日時点で存命のICD未治療群とICD治療群との、1年以内の死亡率に有意差はなかった（ハザード比1.01、95%信頼区間0.82－1.23）。一方、2005年時の二次予防コホート群は、男性102.2/1,000例、女性38.4/1,000例がICD治療を受けていた。人口統計学的変数および共存症の有無で調整後、男性のほうが女性よりもICD治療を受けている傾向が強いことが明らかとなった（ハザード比2.44、95%信頼区間2.30－2.59）。またコホートエントリー30日時点で存命だったICD未治療群とICD治療群との、1年以内の死亡率は、治療群のほうが有意に低かった（ハザード比0.65、95%信頼区間0.60－0.71）。Curtis氏らは、メディケア集団においては、一次予防もしくは二次予防目的いずれでも、女性のほうがICD治療を男性よりも受けていないという性差が見いだされたと報告。これまでの報告ではギャップは少ないとされていたが、性差があると認識することが死亡率改善のためにも必要だと述べている。（武藤まき：医療ライター）

重症患者によくみられる貧血に対して施行される赤血球輸血療法は、予後不良と関連している。そこでHoward L. Corwin氏らエポ治験グループは、「遺伝子組換え型ヒトエリスロポエチン（エポエチンα）の投与が赤血球輸血の必要性を減少させる」との仮説を立て、前向き臨床試験を行った。NEJM誌9月6日号の報告より。プラセボと有意差なし試験に登録されたのは、内科、外科、外傷で集中治療室に入室後48時間から96時間の患者1,460例。被験者はエポエチンα（40,000 U）またはプラセボを最高3週間、週1回投与され、140日間にわたって追跡された。主要エンドポイントは赤血球輸血を受けた患者の割合。2次エンドポイントは輸血された赤血球の単位数、死亡率、ベースラインからのヘモグロビン濃度の変化とされた。その結果、エポエチンα投与はプラセボと比較して、赤血球輸血を必要とする患者数の減少も（エポエチンα群対プラセボ群の相対危険度：0.95、95%信頼区間：0.85－ 1.06）、輸血された赤血球単位の平均値（±SD）の低下ももたらさなかった（エポエチンα群：4.5±4.6単位、プラセボ群：4.3±4.8単位、 P = 0.42）。外傷患者で死亡率低下の可能性あるが、血栓イベント発生率上昇との関連もしかし、29日目にヘモグロビン濃度について、エポエチンα群がプラセボ群よりも上昇していた（1.6±2.0 g/dL対1.2±1.8 g/dL、P

　関節リウマチは重要な遺伝的要因をもつ慢性炎症性疾患である。疾患に対する感受性は、染色体2q上の領域と関連付けられてきた。特に、Jakキナーゼアとともにサイトカインシグナルの伝達経路となるSTAT 分子は7種類あることがわかっており、Th1反応を起こすIL-12に反応するSTAT4 の役割の解明に注目が集まっている。　アメリカ国立衛生研究所関節炎・骨格筋・皮膚疾患研究所のElaine F. Remmers氏らは、すでに関節リウマチと関連づけられている染色体2q領域中の13の候補遺伝子の内外にある一塩基多型（SNP）を調べた。NEJM誌9月6日号の報告から。STAT4 第3イントロン（＊1）のSNPハプロタイプ（＊2）の関連を示唆　研究グループは、関節リウマチと診断された北米の症例患者群1,620例と対照群2,635例についてSTAT1-STAT4 領域の微細な遺伝子マッピングを実施した。関連するSNPについては独立したケース-対照群シリーズから、スウェーデンの初期関節リウマチ患者群 1,529例と対照群881例、さらに全身性エリテマトーデス（SLE）患者については3シリーズから計患者群1,039例と対照群1,248例を登録し、調査した。その結果、STAT4 の第3イントロンにおけるSNPハプロタイプが、関節リウマチとSLE両方の感受性と関連していることがわかった。ハプロタイプを定義しているSNPのマイナー対立遺伝子は、診断が確定した関節リウマチ患者群の染色体の27%に存在する一方、対照群では22%であった（関連が最も強く示されたIDナンバー SNP rs7574865についてP= 2.81×10（-7）、対照群に対して患者群が染色体にリスク対立遺伝子を持つオッズ比1.32）。この関連はスウェーデンの最近の初発関節リウマチ患者で繰り返され（P = 0.02）、対照群とも合致した。STAT4 は関節リウマチ・SLE双方に共通の伝達経路　rs7574865 でマークされたハプロタイプはSLEの主症状である狼瘡と強い関連があり、症例患者群31%の染色体上に存在し、対照群では22%だった（P=1.87× 10（-9）、対照群と比較して患者の染色体にリスク対立遺伝子が存在するオッズ比1.55）。リスク対立遺伝子のホモ接合性は、対立遺伝子の欠如と比較して、狼瘡では2倍のリスクと、関節リウマチでは60%のリスク増加と関連していた。これらの結果から研究グループは、STAT4 のハプロタイプは関節リウマチとSLEの両方のリスク増加と関連しており、これらの疾患には共通の経路があることが示唆されたとしている。＊1　遺伝子中でタンパク質を作るための情報をもたない部分＊2　同一染色体上で、遺伝的に連鎖している多型（一塩基多型：SNPなど）の組み合わせ（朝田哲明：医療ライター）

人口の高齢化にもかかわらず、高齢者の性行動と性機能についてはあまり知られていない。シカゴ大学プリッツカー医科大学院で医療倫理学を扱うStacy Tessler Lindau氏らは、米国内で57～85歳の3,005人（女性1,550人と男性1,455人）をランダムに抽出。性行動、活動性、問題点の出現率について報告するとともに、これらの変数が年齢や健康状態とどのように関連するのかについて報告した。NEJM誌8月23日号より。高齢者の性問題、女性は性欲低下、男性は勃起不全抽出したサンプルの非加重平均応答率は74.8%で、加重平均応答率は75.5%だった。回答者の性行動に関する応答率は年齢と共に減少した（57～64歳で73%、65～74歳で53%、75～85歳で26%）。女性は全年齢の男性より性行動に関する回答が有意に少なかった。性的にアクティブな回答者では、男女とも半数は少なくとも1つの性に関する面倒な問題があると回答した。女性にとって最もポピュラーな性の問題は、性欲低下（43%）、膣潤滑不全（39%）、不感症（34%）。男性では勃起不全（37%）であった。そして男性の14％は、性機能を高めるために薬物療法または補助食品を使用すると答えた。男女とも、自分が健康でないと考えている人ほど性的にアクティブではなく、性的にアクティブだと答えた回答者ほど性の問題に積極的に回答を寄せていた。性について問題を抱えてはいるが医師に相談する高齢者は少ない高齢者は全般に性的にアクティブではあることはわかったが、女性は男性より夫婦生活やそれに類した関係を持つこと、そして性的にアクティブになることについて積極的でないことも明らかになった。また男性の38%、女性の22%が50歳頃から、性行動について医師に相談していると回答。高齢者において性の問題はしばしば起こるが、そうした問題について医師と話し合われる機会は少ないことも判明した。Lindau氏らは報告の中で、「医師には、高齢者の一般的な健康問題や臨床上で治療可能な性の問題を見つける能力とともに、性に関する指導やカウンセリングができる能力も磨いてほしい」と述べている。（朝田哲明：医療ライター）

英国人のデータから作成された「10年間心血管系イベント率予測スコア」であるQRISKは、米国人データを基にしたFraminghamスコアに比べリスク予測がより正確であるとする論文がBMJ誌HPで早期公開された（オンライン版7月5日号、本誌7月21日号掲載）。英国University ParkのJulia Hippisley-Cox氏らによる研究だが、背景には「より適切なリスク評価による医療費削減」という狙いもあるという。「家族歴」だけでなく「貧富」もリスクにQRISKの基になったのはQRESEARCHと呼ばれる電子データベースである。17年間にわたり蓄積された英国529件の一般医を受診したおよそ1千万人のデータが蓄積されている。この中から初診時35～74歳で心血管系疾患と糖尿病を認めなかった約130万例を抽出し、その後10年間の心血管系イベント発生率とリスク因子を検討した。その結果QRISKでは、年齢、LDLコレステロール/総コレステロール比、喫煙、収縮期血圧（SBP）に加え、「降圧薬服用の有無」と「SBPと降圧治療の相互作用項」、さらに「家族歴」と「貧富」が有意な因子となっていた。後者4要因は、Framinghamリスクスコアでは評価されない。なおサッチャー政権以前は「ゆりかごから墓場まで」と言われていた英国において、現在では「貧富」が有意なリスクとなっている点も感慨深い。Framinghamリスクスコアよりも英国人には適している次にこのQRISKの妥当性をQSEARCH内61万例で検討したところ、QRISKによるイベント発生予測率は実際のイベント発生率を相対的に0.4%上回ったのみだった。一方Framinghamリスクスコアでは、実際のイベント発生リスクよりも相対的に35%の過大評価となった。またD statisticとR2 statisticを用いて検討したモデルの適合度も、Framinghamに比べQRISKで高かった。「治療方針の決定にあたりQRISKはより適したツールであろう」と筆者らは結論している。（宇津貴史：医学レポーター）