本稿では「妊娠可能年齢の女性と妊婦を守るワクチン」について取り上げる。これらのワクチンは、女性だけが関与するものではなく、その家族を含め、「彼女たちの周りにいる、すべての人たち」にとって重要なワクチンである。なぜなら、妊婦は生ワクチンを接種することができない。そのため、生ワクチンで予防ができる感染症に対する免疫がない場合は、その周りの人たちが免疫を持つことで、妊婦を守る必要があるからである。そして、「胎児」もまた、母体とその周りの人によって守られる存在である。つまり、妊娠可能年齢の女性と妊婦を守るワクチンは、胎児を守るワクチンでもある。VPDs（Vaccine Preventable Diseases：ワクチンで予防ができる病気）は、禁忌がない限り、すべての人にとって接種が望ましいが、今回はとくに妊娠可能年齢の女性と母体を守るという視点で、VPDおよびワクチンについて述べる。ワクチンで予防できる疾患（疾患について・疫学）妊娠可能年齢・妊婦にとってワクチン接種が重要な理由は下記3つである。（1）妊婦がVPDに感染すると、重症化しやすい感染症がある。また、胎児に感染すると胎児に健康問題が生じ、最悪の場合、流産/早産を含め、胎児の生命に関わることがある。（2）一方で、あらかじめワクチンで予防できていれば、高確率でVPDによる上記の事態を免れる。（3）しかし、妊婦は生ワクチンを接種できないため、「妊娠前」に（計画的な）接種が必要である。上記の理由以外に、妊婦が免疫をつけておくと新生児のVPD感染や、それによる重症化を予防することにもつながるVPDもある。つまり、女性1人のワクチン接種の有無が、その女性（妊婦）以外に、胎児、産後の新生児の健康問題にまで関りうるという点において、本稿の重要性は高い。妊娠前に免疫をつけておくべきVPDを表に示す。表　感染症に罹患した場合の胎児および母体への影響画像を拡大する上記以外のあらゆる感染症でも、流早産のリスクが伴うどのワクチンも世界的に安全性と有効性が確かめられているワクチンの概要（効果・副反応・生または任意・接種方法）妊婦に生ワクチンの接種は禁忌である。そのため妊娠可能年齢の女性には、事前に計画的なワクチン接種が必要となる。しかし、妊娠は予期せず突然やってくることもある。そのため、日常診療やライフステージの変わり目などの機会を利用して、予防接種が必要なVPDについての確認が重要となる。一方、不活化ワクチンは妊娠中でも接種が可能である（詳細は後編で詳述する）。以下に生ワクチン（麻疹、風疹、水痘、ムンプス）について説明する。1）麻疹、風疹、水痘、ムンプス（生ワクチン）これら4つの生ワクチンはしばしばMMRV（Measles Mumps Rubella Varicella）と略して表現されることが多い、重要性の高いVPDである。MMRVそれぞれのワクチンについての共通点としては、1歳以上でそれぞれ計2回の接種を受けていることが必要であることが挙げられる。また、感染症としても基本再生産数（R0）*1が高く、麻疹・水痘は空気感染するなど、その感染性の高さも共通項といえる（R0：麻疹12-18、風疹6-7、水痘8-10、ムンプス4-7）。いずれも子供の感染症であるという印象を持つ医師も少なくないかもしれないが、現代においては、小児は定期接種で予防されている割合が格段に増えた。そして、幼少期に定期接種になっていなかったがために、ワクチンを接種する機会がなく、かつ、感染機会もないまま、キャッチアップの機会に恵まれなかった、「置いてけぼりの成人」が主に罹患する感染症であると心得たい。*1基本再生産数（R0：アールノート）集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が大きいほど感染力が強い。それぞれの疾患やワクチンの詳細については、本コンテンツのバックナンバーを参照していただきたい。MRワクチン（麻疹・風疹）水痘、帯状疱疹ワクチン流行性耳下腺炎（ムンプス）妊婦に関連する内容を下記に述べる。（1）麻疹麻疹は先進国でも死亡率0.1％の重症感染症である。また、命をとり止めたとしても、呼吸器（肺炎、中耳炎など）や消化器（下痢、口内炎）の合併症が多い。頻度は少ないが神経系合併症は予後不良で、感染してから数週間、数年、数十年後に発症するものもある。胎児が麻疹に感染しても奇形などを来すことはないが、妊婦が感染することで、妊婦の重症化やそれに伴う流・早産のリスクが伴う。わが国での麻疹発生数は、コロナ禍はその感染対策の影響で年間10例以下であったが、いわゆる「コロナ明け」に伴いその数は徐々に増加傾向にある。世界全体では継続的に毎年12～15万人の死者が出ている。麻疹感染の発端はそのほとんどが輸入麻疹（海外から持ち込まれた麻疹のこと：日本人が渡航先で感染して帰国するパターンや、麻疹に感染した海外の人がわが国で発症するパターンなどが代表例）である。インバウンド（海外からの旅行客）が確実に回復し、増加傾向である以上、再度感染者数が増えるのは想像に難くない（図）。図　麻疹累積報告数の推移 2017～2024年（第1～47週）画像を拡大する感染症発生動向 2024年第47週（2024/11/27） 国立感染症研究所より引用麻疹の年代別感染者の割合は、例年20～30代が約半数以上を占めており、女性では妊孕性の高い年代といえる。2000（平成12）年4月2日以降に生まれた人（2024年4月1日時点で23歳以下）は、予防接種制度で2回のワクチン接種を推奨されていた年代であるが、それ以外（24歳以上）は、接種回数が不足している可能性がある*2。妊娠可能年齢の女性には、日常診療での積極的なワクチン接種歴の確認が望ましい。*2　2008（平成20）年4月1日から行われた特例措置（5年間）では、1990（平成2）年4月2日～2000（平成12）年4月1日生まれの人に対して、MRワクチン2回目接種が行われた。そのため、この24～33歳（2024年4月1日時点）で特例措置を受けている人は2回接種していることになる。（2）風疹妊婦が妊娠初期に風疹に感染すると、高い確率で胎児にも感染し、先天性風疹症候群（Congenital Rubella Syndrome：CRS）の赤ちゃんが生まれる可能性がある。CRSの3大症状は、難聴、心疾患、白内障だが、その他、精神や身体の発達の遅れなどもある。感染時期が、妊娠初期であればあるほど胎児に異常が認められる確率は高くなるが、妊娠20週以降では異常がないことが多いと報告されている1）。また、成人でも15％程度不顕性感染があるため、母親が無症状であってもCRSは発生し得ることにも留意したい。2012～13年の風疹大流行時には45例のCRSの赤ちゃんが生まれた。その後のフォローアップ調査でCRS児の致命率は24％、CRSを出生した母親の中で風疹含有ワクチンを2回接種した人は0人であった2）。CRSを出生した母親の多くは、単に「風疹ワクチンの必要性や重要性について知らなかった」「誰かが教えてくれていたら…」という、自身の無知に対する後悔の念を述べている3）。妊娠可能年齢の女性やそのパートナーへの事前の情報提供がいかに重要か、また、他人事ではなく、自分事として考えることの難しさについて考えさせられる体験談をぜひご一読頂きたい。なお、風疹流行時の首座は、幼少期に予防接種の機会がなかった40～50代の成人男性である。その年代に対して2019年4月から実施された風疹第5期定期接種は2024年度末まで延期されたが、2024年11月時点で抗体検査を受けた人は500万人弱（対象男性人口の32.4％）、ワクチン接種を受けた人は107万人強（対象男性人口の7.0％）*3と、目標には程遠い結果である。残りの期間（抗体検査は2月末、定期接種は3月末まで）でどこまで接種率が伸びるか、これにはわれわれ医療従事者の啓発力が試されるかもしれない。*3　風疹に関する疫学情報 2025年1月29日現在（3）水痘水痘は2014年10月に1～2歳児での2回の接種が定期接種化され、患者数は大幅に減少した。しかし、そんな中でも国立感染症研究所（感染研）のレポートでブレイクスルー水痘による集団感染事例が報告されるなど、気が抜けない感染症である。水痘は小児に比し、成人で重症化しやすく、中でも妊婦は重症化しやすいハイリスク者である。風疹は妊娠初期の感染でCRSとなるリスクが高いと述べたが、水痘は妊娠中だけでなく、周産期の母児に対しても大きな影響を及ぼす。たとえば、水痘に対する免疫がない妊婦が妊娠中に初感染すると、10～20％で水痘肺炎を発症し、時に致死的となる。その他、妊娠中期の感染で胎児が先天性水痘症候群（Congenital Varicella Syndrome：CVS）を発症するリスク（2％程度の頻度で出生）があり、周産期（分娩5日前～2日後）では重篤な新生児水痘を生じ得る。妊娠前のブライダルチェックなどで、麻疹・風疹についてはよく議論に上がりやすいが、水痘はなぜか忘れられがちである。妊娠前に接種記録を確認し、1歳以降で2回の接種歴が確認できない場合は不足分の接種を推奨したい。次回、後編では、不活化ワクチンなどの概要、接種のスケジュール、接種時のポイントなどを説明する。参考文献・参考サイト1）病原微生物検出情報 (IASR) 先天性風疹症候群に関するQ＆A（2013年9月）2）2012～2014年に出生した先天性風疹症候群45例のフォローアップ調査結果報告. 国立感染症研究所.3）体験談「妊娠中に風疹になって～予防の大切さを伝えたい！～」（風疹をなくそうの会　「hand in hand」）講師紹介

　一部の皮膚疾患患者は心臓病の早期スクリーニングを受ける必要があるかもしれない。米テキサス大学サウスウェスタン医療センター皮膚科のHenry Chen氏らの最新の研究によると、免疫システムが自己を攻撃する自己免疫性皮膚疾患患者では動脈硬化を発症するリスクが対象群と比べて72％増加することが、明らかになった。同氏らによる研究結果は、「JAMA Dermatology」に12月4日掲載された。　全身性エリテマトーデス（SLE）は全身に炎症を引き起こし、皮膚、関節、臓器に損傷を与える疾患である。米疾病対策センター（CDC）の報告によれば、米国にはSLE患者が約20万4,000人存在し、そのうちの少なくとも80％が皮膚症状を発症している。一方、皮膚のみに症状が現れることもあり、この病態は皮膚エリテマトーデス（CLE）と診断される。これまでに、SLEや乾癬のような自己免疫疾患の患者では、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の発症リスクが高まることが報告されている。しかし、CLE患者では、メタボリックシンドロームやがんのリスクが高まることは報告されてはいるものの、ASCVDのリスクについてはこれまで検証されてこなかった。　この研究では、IBM MarketScan Commercial Claims and Encounters Databaseの2018年から2020年までの保険請求データが後ろ向きに解析された。具体的には、CLE患者群8,138人、SLE患者群2万4,675人、乾癬患者群19万2,577人を無病対照群8万1,380人と比較し、ASCVDの有病率および発症リスクを検証した。無病対照群はSLE、CLE、乾癬を発症していない人と定義し、年齢、性別、保険の種類などをCLE患者群とマッチングさせた。ASCVDは冠動脈疾患、心筋梗塞または脳血管障害の既往と定義。ASCVDの有病率と発症リスクの比較には、多変量ロジスティック回帰分析とCox比例ハザードモデルが用いられた。　多変量ロジスティック回帰分析によるASCVDの有病率は、無病対照群と比較してCLE患者群で72％（オッズ比1.72、95％信頼区間1.45～2.02）、SLE患者群で141％（同2.41、2.14～2.70）有意に高くなっていた（いずれもP＜0.001）。　Cox比例ハザードモデルによるASCVDの発症リスクは、無病対照群と比較してSLE患者群（ハザード比2.23、95％信頼区間2.05～2.43）、CLE患者群（同1.32、1.13～1.55）で、有意な増加が認められた（いずれもP＜0.001）。一方、乾癬患者群（同1.06、0.99～1.13）では統計学的有意性は認められなかった。　これらの結果を受けて研究グループは、「SLEやCLEはASCVDのリスク増加と関連しており、これらの患者の担当医には、適切なスクリーニング検査の実施と専門医への紹介が求められる可能性がある。また担当医は、心臓によい生活習慣（健康的な食事、適度な運動、喫煙の見直しなど）の重要性について患者にアドバイスを行う必要があるのではないか」と述べている。また、「これらの患者には、血圧とコレステロールの定期的なモニタリング、迅速な治療が必要になるかもしれない。喫煙を始めとしたASCVDのリスク因子についても今後の検証が必要である」と付言している。

画像を拡大するTake home messageAustrian症候群は、肺炎球菌による肺炎、髄膜炎、感染性心内膜炎の3つがそろった症候群。とくに脾臓摘出後の患者を中心に液性免疫低下患者では、脾臓摘出後重症感染症（overwhelming postsplenectomy infection：OPSI）と呼ばれる致死率の高い重症感染症を引き起こすことがある。皆さんは、Austrian症候群という言葉を聞いたことがありますか。Austrian症候群は、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）を原因菌とする肺炎、髄膜炎、感染性心内膜炎の3つが、同時または短期間に発生することを特徴とする疾患です。疾患名を覚えることは必須ではありませんが、肺炎球菌による感染症はこれまで取り上げた感染症の中でも頻度が高い感染症であり、肺炎球菌は世界的にも重要な菌の1つです。今回は、Austrian症候群を入口として、肺炎球菌感染症について学んでいきます。背景Austrian症候群はRichard Heschlがドイツで最初に提唱したとの記述がありますが、正式には1881年にWilliam Oslerによって「Osler's triad（オスラーの3徴）」として報告されました。そして、1957年にRobert Austrianが詳細な臨床報告を発表したことから、その名を取ってAustrian症候群という疾患名で広く認知されています。リスク因子肺炎球菌は、市中肺炎や細菌性髄膜炎、さらに菌血症の原因菌として最も頻度が高い病原体の1つです。リスク因子を持つ患者では、通常よりも侵襲性感染症に進行する可能性が高くなります。具体的には、アルコール多飲、高齢、脾摘後や脾機能低下、免疫抑制（HIV感染者や化学療法中の患者など）が主なリスク因子として挙げられます。臨床症状近年では、Austrian症候群の「オスラーの3徴」がすべてそろうことはまれですが、3つの中で最も頻度の高い肺炎球菌による肺炎患者において、頭痛、発熱、意識障害、項部硬直など髄膜炎を疑う症状を合併する、心雑音、塞栓症状、持続的菌血症などを伴い感染性心内膜炎を疑う所見を合併する、といった場合には、血液培養のみならず髄液検査、心エコー検査（とくに経食道エコー）など、それぞれの診断のための精査を進めることが求められます。治療法、予防Austrian症候群は致死率が高いため、迅速な治療が求められます。臨床的に髄膜炎を疑った段階では、抗菌薬の髄液移行性とペニシリン耐性肺炎球菌の可能性を考慮し、セフトリアキソンとバンコマイシンの併用療法をただちに開始します。とくに脾摘後患者を中心に液性免疫低下患者では、致死率が高い脾臓摘出後重症感染症を引き起こすことがあります。こうしたリスクのある患者に対しては、肺炎球菌感染症の予防のために、積極的な肺炎球菌ワクチン接種やペニシリンの予防内服が推奨されます。1）AUSTRIAN R. AMA Arch Intern Med. 1957;99:539-544.2）Rakocevic R, et al. Cureus. 2019;11:e4486.3）Rubin LG, et al. N Engl J Med. 2014;371:349-356.

睡眠薬は睡眠中の脳の洗浄を妨げるらしいアドレナリンの弟分の分子ノルアドレナリンの周期的放出と連動した血管収縮が、睡眠中の脳の老廃物を除去する脳脊髄液（CSF）流を生み出していることがマウスでの検討で示されました1～3）。また、定番の睡眠薬ゾルピデムは都合の悪いことに、ノルアドレナリンの周期的放出を抑制して脳のCSFの流れを妨げるようです。脳には体液を集めて移動させるリンパ管がありませんが、それに代わるグリンパティック系という仕組みを備えます。グリンパティック系は脳を浸すCSFを血管に沿った細道を伝わせることで、老廃物やその他の不要分子を洗い流します。グリンパティック系の流れは睡眠中に増えることが報告されています。グリンパティック系の発見を2012年に報告4）したロチェスター大学のMaiken Nedergaard氏らは、新たな研究で何が脳のCSFを流すのかをマウスを使って調べることにしました。血管を収縮させる神経伝達物質であるノルアドレナリンの量がマウスの脳で周期的に変動しており、およそ50秒ごとに最大になることが先立つ研究で知られています2）。Nedergaard氏らの新たな研究の結果、記憶や学習などの認知機能に不可欠な睡眠段階であるノンレム睡眠のときにノルアドレナリン量の増減に応じて脳の血管が伸縮して血液量が増減し、CSFが脳に入ったり出ていったりすることが示されました。そのようにしてノルアドレナリンの変動はノンレム睡眠時にポンプのようなグリンパティック系の働きを生み出します。覚醒しているときやレム睡眠時にはノルアドレナリンと血流量はあまり関連しませんでした。ノルアドレナリンがすべてではなくとも、グリンパティック系の流れの最も重要な原動力かもしれないとNedergaard氏は言っています2）。ヒトもマウスと同様に睡眠中にノルアドレナリンが周期的に放出されて血管が拍動するようであり、マウスと同様のポンプ機能がヒトの脳にもあるかもしれません。先立つ研究でゾルピデムは睡眠中の脳の活動や睡眠段階の長さを変えるらしいことが示されています。また、ゾルピデムに限らず睡眠薬はほぼどれもノルアドレナリンの生成を抑制します。そこで、Nedergaard氏らはマウス6匹にゾルピデムを投与してその影響を調べました3）。その結果、ゾルピデムを投与したマウスはプラセボ投与のマウスに比べて早く眠りについたものの、脳のCSFの流れが平均して30％ほど落ちていました。CSFの流れが滞ることは脳の洗浄が不調を来すことを意味しており、ノルアドレナリンを抑制する睡眠薬は脳が不要物を排出するのを妨げるかもしれません。今回の結果をもってゾルピデムの服用を止めるべきではありませんが、今ある睡眠薬が睡眠中の脳の毒素排出を実際に妨げるなら、そうしない新しい睡眠薬の開発が必要でしょう。さもなければ睡眠薬でむしろ睡眠が一層損なわれて脳が不調になってしまうかもしれません。別のチームが最近発表した研究で、睡眠中のマウスのノルアドレナリン量の周期的増減の幅が睡眠中の記憶増強に携わることも示されています5）。抗うつ薬のいくつかは睡眠薬とは反対に体内のノルアドレナリン量を上げる働きがあり、記憶に支障を来すかもしれません。睡眠中のノルアドレナリン量の波に影響しない薬の開発が必要だと研究者は言っています6）。参考1）Hauglund NL, et al. Cell. 2025 Jan 8. [Epub ahead of print] 2）Sleeping pills disrupt how the brain clears waste / NewScientist 3）Scientists uncover how the brain washes itself during sleep / Science4）Iliff JJ, et al. Sci Transl Med. 2012;4:147ra111.5）Kjaerby C, et al. Nat Neurosci. 2022;25:1059-1070.6）Stress transmitter wakes your brain more than 100 times a night – and it is perfectly normal / University of Copenhagen

　うたた寝する時間や起床時間が日々異なっているなど睡眠習慣が不規則であると、心筋梗塞や脳卒中のリスクが高まる可能性があるようだ。新たな研究で、睡眠習慣が不規則な人では、規則的な人に比べて主要心血管イベント（MACE）の発生リスクが26％高いことが示された。東オンタリオ小児病院研究所（カナダ）のJean-Philippe Chaput氏らによるこの研究結果は、「Journal of Epidemiology & Community Health」に11月27日掲載された。　この研究では、40〜79歳のUKバイオバンク参加者7万2,269人の8年間の追跡データを用いて、活動量計で測定した睡眠の規則性とMACEリスクとの関連が検討された。UKバイオバンク参加者は、7日間にわたって手首に装着する活動量計で睡眠を記録していた。Chaput氏らはその情報に基づき、参加者の睡眠規則性指数（Sleep Regularity Index；SRI）を算出し、参加者を不規則（SRI＜71.6、1万7,749人）、中程度に不規則（SRIが71.6〜87.3、3万6,602人）、規則的（SRI＞87.3、1万7,918人）の3群に分類した。　解析の結果、SRIが不規則または中程度に不規則だった人では規則的だった人に比べて、MACEリスクがそれぞれ26％（ハザード比1.26、95％信頼区間1.16〜1.37）と8％（同1.08、1.01〜1.70）高いことが明らかになった。SRIを連続変数とした用量反応解析では、SRIが高いほど（つまり、睡眠習慣が規則的）、MACEリスクがほぼ直線的に減少する傾向が認められ、特に高いSRIを持つ人でリスク低下がより顕著になることが示された。さらに、SRIと睡眠時間を組み合わせた解析では、年齢別の推奨睡眠時間を満たすことにより、SRIが中程度に不規則な人のMACEリスクはほぼ相殺されるが（同1.07、0.96〜1.18）、SRIが不規則な人では、推奨睡眠時間を満たしていてもリスクは依然として有意に高いことが示された（同1.19、1.06〜1.35）。　Chaput氏は、「われわれの研究結果は、MACEリスクの調整には、十分な睡眠時間よりも睡眠の規則性の方が重要である可能性を示唆するものだ」と話している。研究グループは、不規則な睡眠パターンにより、体内の血糖値やコレステロール値が上昇し、炎症が亢進し、免疫機能が乱れ、それが心臓の健康に悪影響を及ぼす可能性があると推測している。研究グループは、「これらの障害は、ストレスホルモンの放出増加、血圧の上昇、内皮機能障害、心血管疾患や代謝障害の発症リスク増大などの原因となる」と述べている。　研究グループはさらに、「米国心臓協会（AHA）が提唱する心血管の健康に関する概念である『Life’s Essential 8』の要素に睡眠時間が追加されたことは注目に値する。この追加は間違いなく朗報であり、心血管の健康における睡眠の重要性が認識されたことを意味する」と述べている。

言葉の由来ムンプスは英語で“mumps”で、「マンプス」に近い発音になります。なお、耳下腺は英語で“parotid gland”で、耳下腺炎は“parotitis”といいます。英語での“mumps”は日本語での「おたふく風邪」のように、医療者以外でも一般的に広く使われる言葉です。“mumps”の語源は諸説あります。1つの説によると、“mumps”という病名は1600年ごろから使用され始め、「しかめっ面」を意味する“mump”という単語が複数形になったものとされています。ムンプスが引き起こす耳下腺の腫れと痛み、嚥下困難などの症状による独特の顔貌や表情からこの名前が付いたと考えられています。もう1つの説は、ムンプスでは唾液腺の激しい炎症で患者がぼそぼそと話すようになることから、「ぼそぼそ話す」を意味する“mumbling speech”が元になって“mumps”と呼ばれるようになったというものです。日本語の「おたふく風邪」も、耳下腺が腫れた様子が「おたふく」のように見えることに由来します。いずれの呼び方も、特徴的な見た目や症状から病気の名前が付けられたことがわかりますよね。ムンプスは古代から知られており、ヒポクラテスが5世紀にThasus島での発生を記録し、耳周辺の痛みや睾丸が腫脹することも記載しています。近代では、1790年に英国のロバート・ハミルトン医師によって科学的に記述され、第1次世界大戦期間中に流行し兵士たちを苦しめました。1945年に初めてムンプスウイルスが分離され、その後ワクチンが開発されたことで予防可能な疾患になりました。併せて覚えよう！ 周辺単語耳下腺炎parotitis精巣炎orchitis卵巣炎oophoritis無菌性髄膜炎aseptic meningitisMMRワクチンMeasles, Mumps, and Rubella vaccineこの病気、英語で説明できますか？Mumps is a contagious viral infection that can be serious. Common symptoms include painful swelling of the jaw, fever, fatigue, appetite loss, and headache. The MMR vaccine offers protection from the virus that causes mumps.講師紹介

カルシニューリン阻害で免疫を抑制するループス腎炎治療薬「ルプキネス」今回は、カルシニューリン阻害薬「ボクロスポリン（商品名：ルプキネスカプセル7.9mg、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は、ループス腎炎に対する治療薬として承認された新規のカルシニューリン阻害薬であり、免疫抑制作用により予後が改善することが期待されています。＜効能・効果＞ループス腎炎の適応で、2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。本剤投与により腎機能が悪化する恐れがあることから、eGFRが45mL/min/1.73m2以下の患者では投与の必要性を慎重に判断し、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者では可能な限り投与を避けます。＜用法・用量＞通常、成人にはボクロスポリンとして1回23.7mgを1日2回経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。本剤の投与開始時は、原則として、副腎皮質ステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルを併用します。＜安全性＞重大な副作用には、肺炎（4.1％）、胃腸炎（1.5％）、尿路感染症（1.1％）を含む重篤な感染症（10.1％）があり、致死的な経過をたどることがあります。また、急性腎障害（3.4％）が生じることがあるため、重度の腎機能障害患者への投与は可能な限り避けるようにし、中等度の腎機能障害患者には投与量の減量を行います。その他の副作用は、糸球体濾過率減少（26.2％）、上気道感染（24.0％）、高血圧（20.6％）、貧血、頭痛、咳嗽、下痢、腹痛（いずれも10％以上）、インフルエンザ、帯状疱疹、高カリウム血症、食欲減退、痙攣発作、振戦、悪心、歯肉増殖、消化不良、脱毛症、多毛症（いずれも10％未満）があります。本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤（アゾール系抗真菌薬やリトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤など）との併用は禁忌です。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3への阻害作用を有するので、ジゴキシンやシンバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用には注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ループス腎炎の治療薬であり、体内の免疫反応を抑制します。2.飲み始めは原則としてステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルと併用します。3.この薬は、体調が良くなったと自己判断して使用を中止したり、量を加減したりすると病気が悪化することがあります。4.この薬を使用中に、感染症の症状（発熱、寒気、体がだるいなど）が生じたときは、ただちに医師に連絡してください。＜ここがポイント！＞ループス腎炎は、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）が原因で生じる腎機能障害です。この疾患は、尿蛋白や尿潜血を伴い、ネフローゼ症候群や急速進行性糸球体腎炎症候群を引き起こすことがあります。治療は、急性期の寛解導入療法と慢性期の寛解維持療法があり、急性期の寛解導入療法には強力な免疫抑制療法を実施し、尿蛋白や尿沈査、腎機能の正常化を目指します。治療薬はグルココルチコイド（GC）に加えてミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはシクロホスファミド間欠静注療法（IVCY）の併用投与が推奨されています。ボクロスポリンは、ループス腎炎の治療薬として開発された新規の経口免疫抑制薬です。最近の研究では、MMFとの併用療法がMMF単独療法に比べて、より有効であることが示されています。ボクロスポリンはカルシニューリン阻害薬であり、T細胞の増殖・活性化に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで免疫抑制作用を発揮します。ボクロスポリンの投与開始時は、原則として、GCおよびMMFを併用します。ループス腎炎患者を対象とした国際共同第III相試験（AURORA1試験）では、主要評価項目である投与開始52週時点の完全腎奏効患者の割合は、本剤群の40.8％に対してプラセボ群は22.5％と有意な差が認められました（p＜0.001、ロジスティック回帰モデル）。なお、本剤群およびプラセボ群ともに、MMFとGCが併用されていました。

　2024年10月11～13日に第86回日本血液学会学術集会が開催され、13日のJSH-ASH Joint Symposiumでは、『次世代のCAR-T細胞療法』と題して、キメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞（CAR-T細胞）療法の効果の毒性を最小限にとどめ、治療効果をより高めるための新たな標的の探索や、細胞工学を用いてキメラ抗原受容体（CAR）構造を強化した治療、およびoff the shelf therapyを目標としたiPS細胞由来次世代T細胞療法の試みなど、CAR-T細胞療法に関する国内外の最新の話題が紹介された。CAR-T細胞療法を最適化するための新しい標的の開発　CAR-T細胞療法はB細胞性悪性腫瘍や多発性骨髄腫（MM）などに対する効果が認められているが、毒性については解決すべき課題が残っている。ガイドラインでは主な合併症として、サイトカイン放出症候群（CRS）および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）が取り上げられているが、CAR-T細胞療法による新たな、または、まれな合併症とその管理についての情報は少なく、新たな標的の検討とともに明らかにしていく必要がある。米国血液学会（ASH）のCAR-T細胞療法のワークショップでは、CAR-T細胞の病態生理の理解、まれな毒性についてのデータの蓄積、on-target off-toxicityを回避するための的確な標的となる抗原などが検討されている。　Fabiana Perna氏（Moffitt Cancer Center）らは腫瘍関連抗原（TAA）および腫瘍特異的抗原（TSA）、さらに腫瘍特異的細胞表面プロテオームの解析を行っている。同氏らはこれまで、急性骨髄性白血病（AML）におけるCAR-T細胞療法の標的を同定するために、プロテオームと遺伝子発現の同時解析を行い、26個の標的を同定した。このうち15個は臨床試験で用いられ、その多くがAMLの正常細胞上に高発現する蛋白であった。　MMに対してはB細胞成熟抗原（BCMA）を標的としたCAR-T（BCMA-CAR-T）細胞療法の成績は良好とはいえず、新たな標的抗原が必要である。Perna氏らはMM患者約900例のサンプル約4,700検体を用い細胞表面のプロテオームを解析し、RNAシーケンスを行い、腫瘍組織に高発現するBCAAを含む6個の標的を同定した。そのうちSEMA4Aは再発/難治性MM患者での高発現が認められた。BCMA-CAR-T細胞療法後の再発はBCMAの発現低下に関連し、CARの機能低下を惹起すると考えられ、的確な標的の探索が必要である。Perna氏らはSEMA4AがCAR-T細胞療法の標的となりうると考え、SEMA4A-CAR-T細胞療法を試みている。なお、MM患者の免疫療法に関しては第I相試験が予定されている。　また、Perna氏らはmRNAスプライシングに由来する白血病特異的抗原の解析パイプラインを開発中であり、AML患者サンプルからスプライスバリアントの異常発現を認めたことから、同氏は、疾患特異的スプライスバリアントを標的とした治療法につながることを期待していると述べた。CAR-T細胞療法抵抗性克服と新たな応用の探求　CAR-T細胞療法は、CD19およびBCMA抗原を標的として、B細胞性悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）およびMMに対して行われている。BCMA-CAR-T細胞療法は初期治療の奏効率は高いが、長期寛解率は低くとどまっている。CAR-T細胞の機能不全は抗原逃避、T細胞欠損、腫瘍微小環境（TME）などにより惹起される。そこで、酒村 玲央奈氏（メイヨー・クリニック 血液内科）は、CAR-T細胞療法の治療抵抗性克服と新たなストラテジーを探求するうえで、重要な鍵となる免疫抑制細胞について検討した。　がん関連線維芽細胞（CAF）は、CAR-T細胞の機能不全を誘導するが、同時にMM患者の治療効果を高める可能性があると考えられている。これまでの酒村氏の検討でMM患者由来のCAFがTGF-βなど抑制性サイトカイン産生を増加させ、PD-1/PD-L1結合を介してCAR-T細胞を阻害し、FAS/FASリガンド経路を介してCAR-T細胞にアポトーシスを誘導、制御性T細胞（Treg）を動員することが示された。また、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を標的としたCAR-T細胞はマウスの体重を有意に減少させ、off target効果による重篤な毒性を惹起すると考えられ、CAF表面上に発現するCS1およびBCMAの2つを標的としたCAR-T細胞は腫瘍細胞およびCAFを溶解することが示された。さらに、BCMA-CAR-T細胞療法施行患者由来の骨髄サンプルを用いたシングルセルRNAシーケンスを行い、non-responder由来のCAFが高頻度にデスリガンド（抗腫瘍性リガンド）を発現すること、non-responder由来のT細胞は慢性的に刺激され疲弊したphenotypeであることが明らかとなった。また、non-responder由来の骨髄サンプルではTMEを支配する腫瘍関連マクロファージ（TAM）とCAFの有意なクロストークの存在が示された。　間葉系幹細胞（MSC）は多能性細胞であり、免疫抑制および組織再生治療における効果が研究されている。そこで酒村氏は、MSCの免疫抑制効果を向上させるために、細胞工学技術を用い健康な人から得た脂肪由来のMSCにCARを搭載し、移植片対宿主病（GVHD）に対する治療戦略をマウスモデルで検討した。研究には、とくにGVHDをターゲットとしたE-cadherin（Ecad）特異的なCAR-MSC（EcCAR-MSC）を用いた。EcCAR-MSCの開発では、Ecad特異的な単鎖可変フラグメント（scFV）クローンが生成され、CAR-CD28ζ構造を設計し安定発現させてMSCの免疫抑制機能を強化したことが示された。　GVHDモデルにおいてEcCAR-MSCはマウスの体重減少を軽減し、GVHD症状を緩和し生存率を向上させた。また、Ecad陽性大腸組織へ特異的に移行し、T細胞活性を抑制し免疫調節機能効果を向上させた。また、シングルセルRNAシーケンスにより、抗原特異的刺激を受けたEcCAR-MSCにおいてIL-6、IL-10、NF-κBなどの免疫抑制シグナル経路の活性化が認められた。EcCAR-MSCのCD28ζシグナルドメインを含むCAR構造体はより強い免疫抑制効果を示した。　酒村氏は、CARを用いたMSCの免疫抑制機能を強化する新たな細胞治療とGVHDおよび腫瘍抑制における可能性を提示した。また、MSCの開発は免疫環境の調節を可能とし、炎症性腸疾患（IBD）、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）など自己免疫疾患の治療にも新たなアプローチを提供するものと考えると述べ、CAR-T細胞療法を進展させ、より多くの患者予後の改善を目指したいと結んだ。難治性腫瘍に対するiPS細胞由来次世代T細胞療法の開発　難治性NK細胞リンパ腫に対しては、L-アスパラギナーゼを含む抗がん剤治療や末梢血由来細胞傷害性T細胞（CTL）による細胞治療が試みられてきたが、治療効果は十分ではなかった。とくに末梢血由来T細胞は細胞治療後に疲弊し、長期的には腫瘍が増大することが知られている。そこで、安藤 美樹氏（順天堂大学大学院医学研究科血液内科学）はNK細胞リンパ腫患者の末梢血よりエプスタイン・バーウイルス（EBV）抗原特異的CTLを使用し、iPS細胞を作製後、再びT細胞に分化誘導し、iPS細胞由来若返りCTL（rejT）を作製し、NK細胞リンパ腫に対する抗腫瘍効果を検討した。その結果、rejTはNK細胞リンパ腫細胞株に対し強力な細胞傷害活性を示した。次いでNK細胞リンパ腫細胞株を腹腔内注射したマウスを用い、rejTおよび末梢血由来T細胞で治療し生体内での抗腫瘍効果を比較検討した結果、両群とも有意な腫瘍増大抑制効果が認められた。さらにrejTは末梢血由来T細胞に比べ有意な生存期間延長効果を示し、マウス体内でメモリーT細胞として長期間生存し、リンパ腫再増殖抑制効果が持続したことが示された。　次いで安藤氏は、末梢血EBV抗原LMP2特異的CTLからiPS細胞を作製し分化誘導後、iPS細胞由来若返りLMP2抗原特異的CTL（LMP2-rejT）がEBV関連リンパ腫に対し強い抗腫瘍効果を発揮することをマウスモデルで証明した。また、LMP2-rejTは生体内でメモリーT細胞として長期生存し、難治性リンパ腫の再発抑制を維持することを確認した。　安藤氏はこの手法を応用し、LMP2-rejTにCARを搭載することで、2つの受容体を有し、同時に2つの抗原（CD19、LMP2抗原）を標的にできるiPS細胞由来2抗原受容体T細胞（DRrejT）を作製した。マウスを用いた検討ではDRrejTは受容体を1つのみ有する従来のT細胞に比べ、難治性の悪性リンパ腫に対し強力な抗腫瘍効果と、生存期間延長効果を示し、メモリーT細胞として長期生存が示された。　また、安藤氏はiPS細胞に小細胞肺がん（SCLC）に高発現するGD2抗原標的キメラ抗原受容体（GD2-CAR）を遺伝子導入後、分化誘導したiPS細胞由来GD2-CART細胞（GD2-CARrejT）を作製し、SCLCに対する強い抗腫瘍効果を示した。さらに、GD2-CARrejTは末梢血由来のGD2-CART細胞に比べ、疲弊マーカーであるTIGITの発現がきわめて低いことを明らかにした。また、マウスの検討でGD2-CARrejTは末梢血由来LMP2-CTLに比べNK/T細胞リンパ腫を抑制することが示された。　さらに、安藤氏はiPS細胞由来ヒトパピローマウイルス（HPV）抗原特異的CTL（HPV-rejT）を作製し、HPV-rejTは末梢血由来CTLと比較して子宮頸がんの増殖を強力に抑制することを確認した。子宮頸がん患者由来のCTL作製は時間とコストがかかり実用化には課題がある。一方、健康な人のCTLから作成した他家iPS細胞を用いた場合、これらの問題は解決するが、患者免疫細胞からの同種免疫反応により抗腫瘍効果が減弱する。そこでCRISPR/Cas9技術を用い、HLAクラスIをゲノム編集した健常人由来他家HPV-CTL（HLA-class I-edited HPV-rejT）を作製した。マウスを用いた検討で、HLA-class I-edited HPV-rejTは患者免疫細胞から拒絶されずに子宮頸がんを強力に抑制し、長期間の生存期間延長効果も認められた。また、末梢血由来HPV-CTLに比べ、細胞傷害活性に関するIFNG遺伝子や、組織レジデントメモリー細胞に関係するITGAE遺伝子などの発現レベルが有意に高く、組織レジデントメモリー細胞を豊富に含むことが示された。これらの機能解析により、HLA-class I-edited HPV-rejTはTGF-βシグナリングによりCD103発現レベルを上昇させ、その結果、抗原特異的細胞傷害活性が増強することが明らかとなった。現在、HLA-class I-edited HPV-rejTを用いた治療の安全性を評価する医師主導第I相試験が進行中である。　安藤氏はiPS細胞由来の抗原特異的、そしてHLA編集細胞が、off the shelfのT細胞療法に、持続可能で有望なアプローチを提供するものと期待されると締めくくった。

　ベンゾジアゼピン（BZD）受容体作動性催眠薬（BZD睡眠薬）の臨床試験では、プラセボ効果が観察される。臨床ガイドラインでは、とくに高齢者においてBZD睡眠薬を中止し、不眠症の第1選択治療として不眠症の認知行動療法（CBT-I）が推奨されている。BZD睡眠薬の減量中に1日投与量をマスクし、プラセボ効果のメカニズムを活用してCBT-Iを強化する新たな介入方法が、BZD睡眠薬中止を促進するかは、不明である。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のConstance H. Fung氏らは、BZD睡眠薬のマスクした減量と増強CBT-Iを併用した介入は、BZD睡眠薬の長期中止に寄与するかを検討するため、ランダム化臨床試験を実施した。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年10月7日号の報告。　対象は、大学および退役軍人省医療センターで現在または過去に不眠症に対しジアゼパム換算量8mg未満の用量でロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、temazepam、ゾルピデムを3ヵ月以上、2回/週以上使用した55歳以上の患者。2018年12月〜2023年11月のデータを収集した。データ分析は、2023年11月〜2024年7月に実施した。BZD睡眠薬のマスクした減量と増強CBT-Iを併用した介入（MTcap群）と標準CBT-IとマスクしないBZD睡眠薬漸減による介入（SGT群）との比較を行った。主要有効性アウトカムは、治療終了後6ヵ月（6ヵ月ITT）でのBZD睡眠薬の中止率とし、7日間の自己申告による服薬記録を行い、サブセットについては尿検査測定を行った。副次的アウトカムは、治療後1週間および6ヵ月後の不眠症重症度質問票（ISI）スコア、治療1週間後にBZD睡眠薬の中止率、治療後1週間および6ヵ月後のBZD睡眠薬の投与量とDysfunctional Beliefs About Sleep-Medication subscaleとした。　主な結果は以下のとおり。・詳細なスクリーニングを行った338例のうち対象患者188例（平均年齢：69.8±8.3歳、男性：123例［65.4％］、女性：65例［35.6％］）は、MTcap群92例、SGT群96例にランダムに割り付けられた。・MTcap群は、SGT群と比較し、6ヵ月後のBZD睡眠薬の中止率向上、1週間後のBZD睡眠薬の中止率向上、1週間後のBZD睡眠薬の1週間当たりの使用頻度の減少が認められた。【6ヵ月後のBZD睡眠薬の中止率】MTcap群：64例（73.4％）、SGT群：52例（58.6％）、オッズ比（OR）：1.19、95％信頼区間[CI]：1.03〜3.70、p＝0.04【1週間後のBZD睡眠薬の中止率】MTcap群：76例（88.4％）、SGT群：62例（67.4％）、OR：3.68、95％CI：1.67〜8.12、p＝0.001【1週間後のBZD睡眠薬の1週間当たりの使用頻度】−1.31、95％CI：−2.05〜−0.57、p＜0.001・フォローアップ時のISIスコアは、両群間で有意な差がなく改善が認められた（ベースラインから1週間後：1.38、p＝0.16、6ヵ月後：0.16、p＝0.88）。　著者らは「プラセボ効果のメカニズムをターゲットとしたBZD睡眠薬の減量とCBT-Iとの新たな併用療法により、BZD睡眠薬の長期中止率を改善することが示唆された」と結論付けている。

抗核抗体検査問題21歳女性。2週間前から昼間に37.5℃の発熱がよくある。朝と夕方は平熱である。軽度の食欲低下あり。それ以外は明らかな症状なし。関節痛なし。皮疹なし。全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病の可能性を考えて抗核抗体（ANA）をオーダーした。

子供の睡眠時間の目安⚫ 睡眠時間の不足によって、肥満のリスクが高くなること、抑うつ傾向が強くなること、学業成績が低下すること、幸福感や生活の質（QOL）が低下することが報告されています⚫ 朝は太陽の光を浴びて、朝食をしっかり摂り、日中は運動をして、夜ふかしの習慣化を避けるようにしましょう年齢別の推奨睡眠時間1～2歳児3～5歳児小学生中学生高校生11～14時間10～13時間9～12時間8～10時間夜ふかしを習慣化させないために…日中はからだを動かし、スクリーンタイムはほどほどに朝起きたら日光浴を••乳幼児期は朝起きる時間を決め、カーテンを開けて部屋を明るくしましょう小学生以降は登校時や学校で日光を十分に浴び、休日もできるだけ普段と同じ時間に起床しましょう•小・中・高校生は１日当たり60分以上からだを動かし、スクリーンタイムは２時間以下にすることが推奨されています出典：厚生労働省「健康づくりのための睡眠ガイド 2023」Paruthi S, et al.J Clin Sleep Med. 2016;12:785-786.Copyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

画像を拡大するTake home message関節炎を診る際には「急性・慢性」「単関節・多関節」の組み合わせで4つにカテゴリー分けをしたうえで診断を進める。皆さんは関節炎を訴える患者さんを診る際、どのように問診や検査を進めていきますか？今回は、関節炎をカテゴリーに分けてその特徴を学んでいきましょう。関節炎は、その臨床経過や関与する関節の数に基づいて分類され、この分類結果が診断や治療の方針決定に役立ちます。具体的には「急性」か「慢性」か、1つの関節だけに起こる「単関節炎」か、多くの関節に起こる「多関節炎」か、これらの組み合わせで4つのカテゴリーに分類します。I. 急性単関節炎急性単関節炎では、主な原因として細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎、外傷性関節炎が考えられます。【細菌性関節炎】細菌性関節炎には非淋菌性と淋菌性があり、非淋菌性関節炎の原因菌としては一般的に黄色ブドウ球菌が最多で、それにβ溶血性連鎖球菌が続きます。また、頻度は高くないものの、高齢者や免疫抑制患者ではグラム陰性桿菌も考えられます。一方、淋菌性関節炎は性行為を介して感染し、移動性の関節痛がみられることが特徴です。【結晶誘発性関節炎】臨床上、細菌性と判断が難しいケースが多いです。痛風と偽痛風があり、偽痛風は、ピロリン酸カルシウムが関節に沈着し炎症を引き起こし、高齢者に多い傾向があります。【外傷性関節炎】外傷や過度の運動によるもの。このほかの急性単関節炎の鑑別としては、反応性関節炎や急性多関節炎の初期段階などが挙げられます。II. 急性多関節炎急性多関節炎では、主な原因として細菌性関節炎、ウイルス性関節炎が考えられます。【細菌性関節炎】感染性心内膜炎を含めた全身性の血行性感染や淋菌性関節炎などが含まれます。感染性心内膜炎は歯科治療歴や心雑音などを診断の手掛かりとします。また、淋菌性関節炎ではリスクのある性交渉歴がポイントとなります。全例ではないものの、移動性の関節痛がみられるのも特徴です。【ウイルス性関節炎】インフルエンザやCOVID-19などを含めた呼吸器感染症のほか、ヒトパルボウイルスB19感染では皮疹や小児との接触歴が重要な診断の手掛かりです。とくに急性HIV感染症はリスクが高く、早期の診断が重要です。また、肝炎ウイルスによるものも報告されており、輸血歴や性交渉歴、刺青がリスクファクターとして挙げられます。このほかの急性多関節炎の鑑別としては、慢性多関節炎の初期段階などが挙げられます。III. 慢性単関節炎慢性単関節炎では、まれであるものの抗酸菌性関節炎や大腿骨頭壊死、悪性腫瘍などが鑑別診断として考えられます。MRIによる画像診断やそのほかのリスクを考慮する必要があります。このほかに、慢性多関節炎の早期段階などが挙げられます。IV. 慢性多関節炎慢性多関節炎では、関節リウマチやSLE（全身性エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症を含めた自己免疫疾患をまず検討します。ほかには変形性関節症などが鑑別診断として挙げられます。そのほかの症状や身体所見、家族歴、各種スクリーニング検査などを総合的に判断し診断を進める必要があります。これらの4つのカテゴリーを大まかに理解しながら、さらなる追加問診や該当関節以外の身体所見を加えて、診断のための次なる検査をスムーズに進めていくようにしましょう。1）Earwood JS, et al. Am Fam Physician. 2021;104:589-597.2）Horowitz DL, et al. Am Fam Physician. 2011;84:653-660.3）McBride S, et al. Clin Infect Dis. 2020;70:271-279.4）Lin WT, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2017;50:527-531.

　高齢者を対象とした横断研究で、週末のキャッチアップ睡眠で認知機能障害リスクが70％以上低下する可能性が示唆された。台湾・National Taiwan Normal UniversityのChi Hsiao氏らがSleep Breath誌2024年10月号で報告した。　本研究は、2020年9月～2022年12月に台湾・台北市の医療センターにおいて65歳以上で自立歩行が可能な参加者を登録し、自己申告による睡眠日誌と加速度計を用いて連続7日間の睡眠関連データを記録・測定した。週末キャッチアップ睡眠は、週末の平均睡眠時間から平日の平均睡眠時間を引いた時間とし、認知機能障害リスクはミニメンタルステート検査（MMSE）で評価した。週末キャッチアップ睡眠とMMSEスコアとの関連について二項ロジスティック回帰モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・計215人（女性：53.0％、80.5±7.1歳、認知機能障害リスク：11.6％）を対象とした。・性別、教育レベル、中～高強度の身体活動、加速度計の総装着時間で調整したモデルにおいて、睡眠日誌（オッズ比[OR]：0.26、95％信頼区間[CI]：0.09～0.69、p＝0.007）と加速度計データ（OR：0.27、95％CI：0.10～0.70、p＝0.007）から、キャッチアップ睡眠が認知機能障害リスクを73～74％低下させる可能性が示された。　著者らは「この結果から、週末のキャッチアップ睡眠と認知機能障害のリスク低下が関連することが示唆された」としている。

　2024年10月8日、厚生労働省はNSAIDsの添付文書の改訂指示を発出した。全身作用が期待されるNSAIDs（医療用）の添付文書には重大な副作用の項に「心筋梗塞、脳血管障害」を、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するNSAIDs※の添付文書には特定の背景を有する患者に関する注意として、妊婦に対し「シクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用により胎児動脈管収縮を疑う所見を適宜確認する」旨の追記がなされる。※すべての妊婦が禁忌とされている薬剤を除く重大な副作用の項に「心筋梗塞、脳血管障害」　匿名医療保険等関連情報データベース（NDB）を用いたNSAIDsの心筋梗塞および脳血管障害リスクに関する調査（以下、本調査）結果から、全身作用が期待されるNSAIDs（アスピリンを除く）の心筋梗塞および脳血管障害リスクが示唆されたと判断。なお、アスピリンについては本調査において心血管系事象の発現リスクが高い患者に対して予防的に処方されていた可能性が否定できなかったことなどから、本調査結果からアスピリンの心筋梗塞および脳血管障害リスクについて結論付けることは困難と判断された。　対象医薬品は以下のとおり。◯ アセメタシン、インドメタシン（坐剤）、インドメタシン ファルネシル、オキサプロジン、チアラミド塩酸塩、プログルメタシンマレイン酸塩、メロキシカム◯ アンピロキシカム、イブプロフェン、エトドラク、ナプロキセン、ピロキシカム（経口剤）、フルルビプロフェン（経口剤）、フルルビプロフェン アキセチル、ロキソプロフェンナトリウム水和物（経口剤）、ロルノキシカム◯ ケトプロフェン（注射剤、坐剤）◯ ザルトプロフェン◯ ナブメトン、ブコローム、メフェナム酸◯ フルフェナム酸アルミニウム◯ エスフルルビプロフェン・ハッカ油「胎児動脈管収縮を疑う所見」の確認を　妊娠中期のシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するNSAIDsの曝露に関する観察研究、系統的レビューなどの公表論文、妊娠中期の当該薬剤の曝露による胎児動脈管収縮関連症例を評価し、使用上の注意の改訂要否および措置範囲の検討がなされた。NSAIDsによる妊娠後期の胎児動脈管収縮は知られており、今般、妊娠中期のNSAIDs（低用量アスピリン製剤を除く）の曝露による胎児動脈管収縮について、公表論文が複数報告されていること、因果関係が否定できない症例が認められたことから、低用量アスピリン製剤を除くNSAIDsについて、使用上の注意を改訂することが適切と判断された。　なお、局所製剤については、全身作用を期待する製剤と比較し相対的に曝露量が低いことから、胎児動脈管収縮を疑う所見を適宜確認する旨の注意喚起は不要と判断された。　また、低用量アスピリン製剤については、妊娠中期の当該製剤の曝露は胎児動脈管の収縮および心拡張能に影響がないことを示唆する公表論文が複数報告されていること、当該製剤と胎児動脈管収縮の因果関係が否定できない症例が認められていないことから、現時点で安全対策措置は不要と判断された。　対象医薬品は以下のとおり。◯ アスピリン（解熱鎮痛消炎の効能を有する製剤）◯ アンピロキシカム、イブプロフェン、エトドラク、ナプロキセン、ピロキシカム（経口剤）、フルルビプロフェン（経口剤）、フルルビプロフェン アキセチル、ロキソプロフェンナトリウム水和物（経口剤）、ロルノキシカム◯ イソプロピルアンチピリン・アセトアミノフェン・アリルイソプロピルアセチル尿素・無水カフェイン［SG配合顆粒］、サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・クロルフェニラミンマレイン酸塩［ペレックス配合顆粒］、サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・プロメタジンメチレンジサリチル酸塩［PL配合顆粒ほか］◯ エテンザミド、スルピリン水和物◯ ケトプロフェン（注射剤、坐剤）◯ ザルトプロフェン◯ ジブカイン塩酸塩・サリチル酸ナトリウム・臭化カルシウム［ネオビタカイン注ほか］◯ セレコキシブ◯ ナブメトン、ブコローム、メフェナム酸◯ フルフェナム酸アルミニウム◯ イブプロフェンピコノール、インドメタシン（貼付剤）、ジクロフェナクナトリウム（外皮用剤）、ピロキシカム（外皮用剤）、フルルビプロフェン（外皮用剤）、ロキソプロフェンナトリウム水和物（外皮用剤）◯ インドメタシン（塗布剤）◯ エスフルルビプロフェン・ハッカ油◯ ケトプロフェン（外皮用剤）◯ サリチル酸グリコール・l-メントール、サリチル酸メチル、サリチル酸メチル・dl-カンフル・トウガラシエキス［MS温シップほか］、サリチル酸メチル・dl-カンフル・l-メントール［MS冷シップ「タイホウ」ほか］、サリチル酸メチル・l-メントール・dl-カンフル・グリチルレチン酸［スチックゼノールA］、フェルビナク、ヘパリン類似物質・副腎エキス・サリチル酸［ゼスタッククリーム］、サリチル酸◯ ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム

言葉の由来“lupus”は自己免疫疾患の1つであるSLE（systemic lupus erythematosus：全身性エリテマトーデス）の別名として知られています。この病名は、ラテン語で「オオカミ」を意味する“lupus”に由来しています。“lupus”（ループス）という言葉が医学的に使用された起源は、中世欧州にさかのぼります。12世紀に活躍したイタリアの医師、ルッジェーロ・フルガルドが、下肢の皮膚病変を「オオカミに噛まれたような」と表現した、という記録が残っています。当時、欧州ではオオカミは身近な存在であり、オオカミに襲われた人の傷痕と、SLEの皮膚症状が類似していたことから、このような表現が用いられたと考えられています。1850年ごろから“lupus erythematosus”という言葉で顔面の蝶形紅斑が定義されるようになり、さらにその後、近代医学の父であるウィリアム・オスラー医師が皮膚の病変を全身性の症状と関連付けたことで、病気の理解がより深まりました。1971年に米国リウマチ学会が提唱した分類基準で、“systemic lupus erythematosus”（全身性エリテマトーデス）という病名が正式に採用され、現在の疾患概念が確立されました。併せて覚えよう！ 周辺単語蝶形紅斑malar rash光線過敏症photosensitivity多発関節炎polyarthritis心膜炎pericarditis胸水pleural effusionこの病気、英語で説明できますか？Lupus is an autoimmune disease where the immune system attacks healthy tissues, leading to inflammation and damage in various parts of the body, including the skin, joints, kidneys, and heart. Symptoms can range from mild to severe and may include fatigue, joint pain, skin rashes, and fever.講師紹介

　不眠症と心血管疾患（CVD）との関連性は、観察研究により示唆されているが、その原因やメカニズムは明らかになっていない。中国・The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical UniversityのXuejiao Zhang氏らは、不眠症とCVDの潜在的な因果関係を調査するため、システマティックメタレビューおよび観察研究のメタ解析とメンデルランダム化（MR）研究を組み合わせて分析を行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2024年8月21日号の報告。　2023年7月11日までに公表された英語論文をPubMed、Web of Science、Embaseより検索した。独立した2人の査読者により論文をスクリーニングし、潜在的なバイアスを最小限に抑えた。観察研究のメタ解析とMR研究により、不眠症と冠動脈疾患（CAD）、心房細動（AF）、心不全（HF）、心筋梗塞（MI）、高血圧（HTN）、脳卒中との関連性を評価した現在のエビデンスをまとめた。　主な結果は以下のとおり。・最終的な分析には、観察研究のメタ解析4件、MR研究9件を含めた。・観察研究のシステマティックメタレビューにより、不眠症は、AF、MI、HTNを含む多くのCVDの独立したリスク因子であることを裏付ける強力なエビデンスが得られた。・MR研究のメタ解析では、不眠症は、CAD、AF、HF、HTN、大動脈性脳卒中、虚血性脳卒中、原発性頭蓋内出血と潜在的な因果関係を有する可能性が示唆された。【CAD】オッズ比（OR）：1.14、95％信頼区間（CI）：1.10〜1.19、I2＝97％【AF】OR：1.02、95％CI：1.01〜1.04、I2＝94％【HF】OR：1.04、95％CI：1.03〜1.06、I2＝97％【HTN】OR：1.16、95％CI：1.13〜1.18、I2＝28％【大動脈性脳卒中】OR：1.14、95％CI：1.05〜1.24、I2＝0％【虚血性脳卒中】OR：1.09、95％CI：1.03〜1.14、I2＝60％【原発性頭蓋内出血】OR：1.16、95％CI：1.05〜1.27、I2＝0％・不眠症と心原性脳塞栓症、小血管性脳卒中との因果関係を示唆するエビデンスは見当たらなかった。　著者らは「不眠症とCVDリスクとの間に因果関係のある可能性を裏付ける強力なエビデンスが得られた。不眠症の治療戦略は、CVD予防の有望なターゲットとなる可能性がある」と結論付けている。

　日本の医師の約40％は年間960時間以上の残業を報告しており、10％は1,860時間を超えている。2024年、医師の健康を守るため、年間の残業時間に上限が設定された。順天堂大学の和田 裕雄氏らは、長時間労働医師の働き方改革に関する全国横断調査において、自己報告による睡眠時間と、メンタルヘルスおよび客観的覚醒度との関連を調査した。Journal of Sleep Research誌オンライン版2024年8月12日号の報告。　調査に協力した医師は、毎日の睡眠時間、燃え尽き症候群（Abbreviated Maslach Burnout Inventory：マスラック・バーンアウト尺度簡易版）、うつ病（CES-D：うつ病自己評価尺度）、交通事故に関して自己報告を行った。覚醒度は、精神運動覚醒度検査短縮版を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査の依頼をした2万382人のうち1,226人の医師が、調査および精神運動覚醒度検査を完了した。・毎日の睡眠時間は、週の労働時間と逆相関が認められた（β＝－5.4、95％信頼区間[CI]：－6.8～－4.0、p＜0.0001）。・1日当たりの睡眠時間6時間未満および8時間以上は、精神運動覚醒度検査短縮版の反応遅延と関連が認められた（調整済みp＜0.05）。・1週当たりの労働時間が10時間増加するごとに、燃え尽き症候群の重症度（0.40ポイント、95％CI：0.08～0.72）および交通事故の報告率（1.7％、95％CI：0.1～3.3）が増加した。・覚醒度の低下（精神運動覚醒度検査短縮版での間違いの増加）は、うつ病（β＝0.23ポイント、95％CI：0.14～0.31、p＜0.0001）および燃え尽き症候群（β＝0.25ポイント、95％CI：0.13～0.36、p＜0.0001）の症状悪化と関連が認められた。　結果について著者らは、「覚醒状態を維持するためには十分な睡眠が重要であることを強調し、日本の医師のメンタルヘルスを守るため勤務時間を制限することを支持するものである」とし、「精神運動覚醒度検査短縮版の成績は、メンタルヘルスの有用な指標となる可能性がある」とまとめている。

　選択的ニューロキニン（NK）-1,3受容体拮抗薬elinzanetantは、中等度～重度の更年期血管運動神経症状（vasomotor symptoms：VMS）に対し有効で、忍容性も良好であった。米国・バージニア大学のJoAnn V. Pinkerton氏らが、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「OASIS 1試験」および「OASIS 2試験」の結果を報告した。更年期VMSに対する安全で効果的な非ホルモン治療が必要とされていた。JAMA誌オンライン版2024年8月22日号掲載の報告。中等度～重度のVMSを有する女性をelinzanetant群とプラセボ群に無作為化　OASIS 1試験およびOASIS 2試験は、同一の試験方法により米国および欧州の異なる施設で並行して実施された（OASIS 1試験は2021年8月27日～2023年11月27日に米国、欧州、イスラエルの77施設、OASIS 2試験は2021年10月29日～2023年10月10日に米国、カナダ、欧州の77施設）。　対象は、中等度～重度のVMSを有する40～65歳の閉経後女性で、適格参加者をelinzanetant群（120mgを1日1回26週間経口投与）、またはプラセボ群（プラセボを12週間投与後、elinzanetant120mgを14週間投与）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、ホットフラッシュを評価する電子日誌（electronic hot flash daily diary）で測定された、ベースラインから4週時および12週時までの中等度～重度VMSの頻度と重症度の平均変化量であった。重要な副次エンドポイントは、睡眠障害を評価する患者報告アウトカム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance Short Form 8b：PROMIS SD-SF-8b）総スコアならびに更年期特有のQOL質問票（Menopause-Specific Quality of Life questionnaire：MENQOL）総スコアの、ベースラインから12週時までの変化量であった。VMSの頻度と重症度、睡眠障害、更年期関連QOLがelinzanetant群で有意に改善　適格参加者がelinzanetant群（OASIS 1試験199例、OASIS 2試験200例）またはプラセボ群（同：197例、200例）に無作為に割り付けられた。参加者の平均（±SD）年齢はOASIS 1試験が54.6±4.9歳、OASIS 2試験が54.6±4.8歳であった。それぞれ計309例（78.0％）および324例（81.0％）が試験を完了した。　ベースラインにおける24時間当たりのVMS頻度（平均±SD）は、OASIS 1試験でelinzanetant群13.4±6.6、プラセボ群14.3±13.9、OASIS 2試験でそれぞれ14.7±11.1、16.2±11.2であった。また、ベースラインにおけるVMS重症度は、OASIS 1試験で2.6±0.2、2.5±0.2、OASIS 2試験で2.5±0.2、2.5±0.2であった。　elinzanetant群はプラセボ群と比較して、4週時および12週時のVMS頻度が有意に減少した。群間差は4週時がOASIS 1試験で－3.3（95％信頼区間[CI]：－4.5～－2.1、p＜0.001）、OASIS 2試験で－3.0（－4.4～－1.7、p＜0.001）、12週時がそれぞれ－3.2（－4.8～－1.6、p＜0.001）、－3.2（－4.6～－1.9、p＜0.001）であった。　同様にelinzanetant群はプラセボ群と比較して、4週時および12週時のVMSの重症度が改善した。群間差は4週時がOASIS 1試験で－0.3（95％CI：－0.4～－0.2、p＜0.001）、OASIS 2試験で－0.2（－0.3～－0.1、p＜0.001）、12週時がそれぞれ－0.4（－0.5～－0.3、p＜0.001）、－0.3（－0.4～－0.1、P＜0.001）であった。　重要な副次エンドポイント（睡眠障害、更年期関連QOL）についても、両試験においてプラセボに対しelinzanetant群で有意な改善が認められた。　elinzanetant群の安全性プロファイルは良好であった。

　久留米大学の内村 直尚氏らは、日本人不眠症患者を対象にdaridorexantの有効性および安全性を評価した国内第III相二重盲検プラセボ対症試験の結果を報告した。Sleep Medicine誌2024年10月号の報告。　対象は、国内95施設より登録された不眠症患者490例。対象患者はdaridorexant 50mg群（163例）、daridorexant 25mg群（163例）、プラセボ群（164例）にランダムに割り付けられた。4週間の治療後、7日間プラセボを投与し、30日間の安全性フォローアップ調査を実施した。主要有効性エンドポイントは、プラセボ群と比較したdaridorexant 50mg群における4週目の主観的総睡眠時間（sTST）および主観的睡眠潜時（subjective latency to sleep onset：sLSO）のベースラインからの変化とした。副次的エンドポイントとして、プラセボ群と比較したdaridorexant 25mg群における4週目のsTSTおよびsLSOも評価した。安全性エンドポイントは、有害事象およびVAS（Visual Analog Scale）による翌朝の眠気を含めた。　主な結果は以下のとおり。・daridorexant 50mg群は、プラセボ群と比較し、sTSTの有意な増加、sLSOの有意な減少を認めた。【sTST】最小二乗平均差（LSMD）：20.3分、95％信頼区間（CI）：11.4～29.2、p＜0.001【sLSO】LSMD：−10.7分、95％CI：−15.8～−5.5、p＜0.001・daridorexant 25mg群においても、プラセボ群と比較し、有意な改善が認められた。【sTST】LSMD：9.2分、95％CI：0.3～18.1、p＝0.042【sLSO】LSMD：−7.2分、95％CI：−12.3～−2.0、p＝0.006・全体的な有害事象の発生率は、群間で同様であり（50mg群：22％、25mg群：18％、プラセボ群：23％）、最も多い有害事象は眠気であり、用量依存性が認められた（50mg群：6.8％、25mg群：3.7％、プラセボ群：1.8％）。・しかし、daridorexant群は、翌朝の眠気のVAS値を増加させることはなかった。・治療中止後のリバウンドや離脱関連症状は認められなかった。　著者らは「日本人不眠症患者に対するdaridorexantは、忍容性が良好で、主観的な睡眠アウトカムの有意な改善を示した。また、残留効果は認められなかった」とまとめている。

　そう痒を伴う中等症～重症のアトピー性皮膚炎を有する成人および青少年の治療において、基礎治療（局所コルチコステロイド［TCS］±局所カルシニューリン阻害薬［TCI］）単独と比較して、基礎治療＋ネモリズマブ（インターロイキン-31受容体サブユニットα拮抗薬）は、治療成功および皮膚症状改善の達成率の向上をもたらし、安全性プロファイルは両群でほぼ同様であることが、米国・ジョージ・ワシントン大学のJonathan I. Silverberg氏らが実施した2つの臨床試験（ARCADIA 1試験、ARCADIA 2試験）で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年8月3日号に掲載された。同じデザインの2つの無作為化プラセボ対照第III相試験　ARCADIA 1試験とARCADIA 2試験は、同じデザインの48週の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、ARCADIA 1試験は2019年8月～2021年9月に14ヵ国161施設で、ARCADIA 2試験は2019年8月～2022年11月に11ヵ国120施設で患者を登録した（Galdermaの助成を受けた）。　2つの試験とも、年齢12歳以上、そう痒を伴う中等症～重症のアトピー性皮膚炎（登録の2年以上前に診断）で、TCS±TCIによる治療で効果が不十分であった患者を対象とした。　被験者を、基礎治療（TCS±TCI）との併用で、ネモリズマブ30mg（ベースラインの負荷用量60mg）を4週に1回皮下投与する群、またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは2つで、16週目の時点でのInvestigator's Global Assessment（IGA）に基づく治療成功（IGAが0［皮膚病変消失］または1［同ほぼ消失］で、かつベースラインから2段階以上の改善）、およびEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから75％以上の改善（EASI-75）とした。9つの主な副次エンドポイントもすべて有意に改善　2つの試験に合計1,728例を登録した。ネモリズマブ群に1,142例（ARCADIA 1試験620例［平均年齢33.5歳、女性48％］、ARCADIA 2試験522例［34.9歳、52％］）、プラセボ群に586例（321例［33.3歳、45％］、265例［35.2歳、51％］）を割り付けた。　両試験とも2つの主要エンドポイントを満たした。16週時のIGAに基づく治療成功の割合はプラセボ群に比べネモリズマブ群で有意に優れた（ARCADIA 1試験：36％ vs.25％、補正後群間差：11.5％［97.5％信頼区間[CI]：4.7～18.3］、p＝0.0003/ARCADIA 2試験：38％ vs.26％、12.2％［4.6～19.8］、p＝0.0006）。　また、EASI-75の達成割合も、プラセボ群に比しネモリズマブ群で有意に良好だった（ARCADIA 1試験：44％ vs.29％、補正後群間差：14.9％［97.5％CI：7.8～22.0］、p＜0.0001/ARCADIA 2試験：42％ vs.30％、12.5％［4.6～20.3］、p＝0.0006）。　9つの主な副次エンドポイント（そう痒［Peak Pruritus Numerical Rating Scale：PP-NRS］、睡眠［Sleep Disturbance Numerical Rating Scale：SD-NRS］など）はいずれも、ネモリズマブ群で有意な有益性を認めた。ネモリズマブ関連の可能性がある有害事象は1％　安全性プロファイルは両群でほぼ同様だった。少なくとも1件の試験治療下における有害事象を発現した患者は、ネモリズマブ群ではARCADIA 1試験で50％（306/616例）、ARCADIA 2試験で41％（215/519例）、プラセボ群ではそれぞれ45％（146/321例）および44％（117/263例）であった。このうち重篤な有害事象は、ネモリズマブ群ではARCADIA 1試験で1％（6例）、ARCADIA 2試験で3％（13例）、プラセボ群ではそれぞれ1％（4例）および1％（3例）であった。　ネモリズマブ関連の可能性がある治療関連有害事象は、ARCADIA 2試験で5例（1％）に10件報告された。　著者は、「アトピー性皮膚炎は多面的な病態生理を有する疾患で、臨床においてはさまざまな作用機序を有する薬剤を必要とするため、有効な治療法の探索を継続することは重要である」と述べた。