日本糖尿病学会の年次学術集会（会長：植木 浩二郎氏［国立国際医療研究センター研究所 糖尿病研究センター長］）が、5月17～19日の日程で、東京国際フォーラムをメイン会場として開催された。　糖尿病患者への薬物治療では、時に重症低血糖を来し、その結果、さまざまな合併症や死亡リスクを増加させる可能性がある。また、低血糖でも無自覚性のものは夜間に起こると死亡の原因となるなど注意が必要となる。　そこで本稿では、「シンポジウム29 糖尿病治療に伴う低血糖・ライフステージごとの特徴」で発表された「高齢者の糖尿病治療における低血糖」（演者：杉本 研氏［川崎医科大学総合老年医学 教授］）の概要をお届けする。高齢者糖尿病は低血糖の自覚症状が乏しい　2023年に『高齢者糖尿病診療ガイドライン2023』が日本老年医学会と日本糖尿病学会の共同編集で発行され、杉本氏はこのガイドラインに沿って講演を行った。　同ガイドラインでは、QI-8「高齢者糖尿病の低血糖にはどのような特徴があるか？」で今回のテーマに関する事項が触れられている。低血糖の代表的な症状であるめまいや倦怠感については、高齢者では症状を自覚しにくいこと（無自覚性低血糖）、重症低血糖を起こしやすいこと、低血糖が認知症、転倒などのリスクとなり、大小血管障害の危険因子となることが記されている。とくに認知症と低血糖の関係については、認知症があると低血糖になるという側面と、低血糖があると認知症が進むという側面がある1）。そのため高齢者では血糖値は低すぎても、高すぎても問題となる。　低血糖とフレイルの関係については、低血糖が1回以上ある患者では、転倒は1.7倍、骨折は1.8倍にリスクが上がる2）こと、また低血糖はフレイル発症と関わるため、フレイル予防においても低血糖の防止が必要である。フレイルのある糖尿病患者に厳格な血糖マネジメントは必要かという点では、厳格な血糖マネジメントをしても合併症や死亡が抑制できず、重症低血糖がさらに増えることから、フレイルのある高齢者では厳格なマネジメントは必要ないとされている。そのため、高齢者糖尿病の血糖のマネジメント目標は、認知機能やADL、さらには多疾患併存状態がないかを評価したうえで設定することが推奨されている。　そのほか、重症低血糖を防ぐためには連続血糖測定（CGM）を用いた血糖マネジメントを提案すること、また血糖降下薬の選択では、SU薬、グリニド薬、超速効・速効型インスリンは重症低血糖を起こすリスクがあるため、これらの薬剤を選択する場合には低血糖に留意しながら慎重に使用する必要があることを指摘した。高齢者の重症低血糖の因子は、「70歳以上」「認知症」「CKD」など　多疾患併存疾患（multimorbidity）の患者の実態について、低血糖をターゲットに調べてみると、75歳以上で4つ以上の併存疾患がある患者で発生割合が非常に多かった一方で、重症低血糖は0.6％と多くはなかったという。　重症低血糖を起こす因子としては、「70歳以上」「認知症」「慢性腎不全（CKD）」「心不全」「悪性腫瘍」「骨折」などが挙げられている。薬剤としては「SU薬」「インスリン」「グリニド薬」「BOT療法」のほか、3剤以上の経口血糖降下薬の併用も危険因子とされている。さらに10剤以上処方されていると重症低血糖が起こるリスクも上がることからに、ポリファーマシーへの介入が低血糖の発生予防に寄与すると考えられる。　さらにアメリカ糖尿病協会（ADA）の指針についても触れ、血糖マネジメントが難しい患者、たとえば認知機能やADLの低下している患者や介護施設に入所している患者などに対しては、そもそもHbA1cの目標値を設定せず、低血糖や症候性高血糖を避けるよう求められていると説明するとともに、「治療の単純化、脱厳格化を考慮することが必要」と触れた。高齢糖尿病患者では治療の「単純化」と「脱厳格化」を考える　治療の単純化について、たとえばインスリンであれば持効型インスリンへの切り替えや注射のタイミングを睡眠前ではなく、朝に注射するように変更するなどの工夫が参考となる。　重症低血糖後の治療の脱厳格化についての研究では、5割近くのSU薬処方者が脱厳格化しているという報告があり、その実施数も増加してきている。脱厳格化する患者モデルとしては、ADLが低下している患者、CKD、うつ病、転倒の既往がある患者では実施率が高いとされ、以後の重症低血糖を減少させることにつながると考えられる。　さらに台湾の研究では、在宅サービスがあること、服薬アドヒアランスが良いと低血糖は起こりにくく、処方薬剤が5剤以上ある高齢者では在宅サービスにより介入することが低血糖発生回避につながるメリットとなることが報告されている。　最後に杉本氏は、「単に血糖値を下げるのではなく、低血糖を起こさない治療が高齢の糖尿病患者には重要であり、重症低血糖は認知症やフレイルと相互に関係している危険因子であるので、個々の患者評価が重要となる。高齢者ではHbA1cの目標値を設定する際には認知機能やADLの評価が不可欠であり、また低血糖の既往者などでは、CGMを使用してモニタリングし、TBR（Time below range：血糖が70mg/dL未満で推移する時間の割合）を減らすことが推奨される。重症低血糖の既往がある高齢患者では脱厳格化を行うことが重要な治療介入となり、ポリファーマシーに留意し、低血糖を生じやすい薬剤を中心に減薬を考慮することが必要」と述べ、講演を終えた。

　GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）研究1）は、メトホルミン単剤で血糖管理目標を達成できない患者に追加する血糖降下薬としてインスリン（グラルギン）、SU薬（グリメピリド）、GLP-1受容体作動薬（リラグルチド）またはDPP-4阻害薬（シタグリプチン）の有用性を比較検討したランダム化比較試験である。その結果は、HbA1c低下作用はグラルギンとリラグルチドが他の2剤に比べて優れており、体重減少効果はリラグルチドが最も優れていた。　米国が国家予算を投入したGRADE研究であるが、メトホルミンに追加する2剤目として経口血糖降下薬ではなく注射薬（グラルギンまたはリラグルチド）を選択することは実臨床においてそれほど多くない。さらに2剤目の追加薬剤の選択肢にSGLT2阻害薬が含まれていないのが、この研究の結果を実臨床に反映しにくい理由の1つである。　本研究は新しい解析手法であるtarget trial emulation（標的試験模倣と訳すべきか。概要については過去の本連載を参考されたい2］）を用いて、メトホルミンに追加する薬剤としてSGLT2阻害薬、DPP-4阻害薬およびSU薬のいずれが優れているかを英国CPRD（Clinical Practice Research Datalink）のデータを対象にして検討したものである。結果は、HbA1c低下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬が他の2剤に比較して優れていた。さらにSGLT2阻害薬は、心不全による入院抑制はDPP-4阻害薬に比較して優れており、腎疾患の進行抑制はSU薬に比較して優れていた。　臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬の有用性は、高リスク患者を対象としたランダム化比較試験で明らかにされてきた。したがって多くのガイドラインでは、心不全または慢性腎臓病を有する2型糖尿病患者への積極的投与が推奨されている。しかし、われわれが通常外来で診察している低リスク患者に対する有用性はこれまで不明であった。本研究の結果は、低リスク患者においても血糖降下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬、SU薬と比較して優れていることを示した点でインパクトが大きい。ただし本研究はメトホルミン投与患者への追加薬剤としての検討であり、この点には留意する必要がある。

　地中海式ダイエットを遵守している女性は全死亡リスク、がんや心血管疾患による死亡リスクが低く、この関連にはホモシステインなどの低分子代謝物質の多寡が寄与していることが明らかにされた。米ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のSamia Mora氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Network Open」に5月31日掲載された。　地中海式ダイエットは、植物性食品（ナッツ、種子、果物、野菜、全粒穀物、豆類）を中心に、魚、鶏肉、乳製品、卵などのタンパク源とアルコールを適度に取り、油脂類はオリーブオイルから摂取し、赤肉、加工食品、菓子などは控えるという食事スタイル。既に多くの研究によって、地中海式ダイエットが健康リスクの抑制に有用であることが示されているが、全死亡リスクに関する長期間の追跡データは限られている。また、地中海食がどのように健康リスクを抑制するのかというメカニズムの理解はまだ不足している。これらの疑問点を明らかにするためMora氏らは、同院と米ハーバード大学により女性医療従事者対象に行われている疫学研究（Women's Health Study；WHS）のデータを用いた解析を行った。　解析対象はWHS参加者のうちデータ欠落などのない2万5,315人（平均年齢54.6±7.1歳、白人94.9％）。地中海式ダイエットの遵守状況は、131項目の質問から成る食物摂取頻度調査票の回答を基に0～9点の範囲にスコア化し、0～3点の群（39.0％）を低遵守、4～5点の群（36.3％）を中遵守、6～9点の群（24.7％）を高遵守と判定した。対象全体のスコアの中央値は4.0（四分位範囲3.0～5.0）だった。24.7±4.8年の追跡期間中に、心血管死935人、がん死1,531人を含む3,879人が死亡していた。　年齢と摂取エネルギー量、および、WHSの初期段階で実施された介入に用いた薬剤の影響を調整後、低遵守群を基準とする全死亡リスクは中遵守群〔ハザード比（HR）0.84（95％信頼区間0.78～0.90）〕、高遵守群〔HR0.77（同0.70～0.84）〕ともに有意に低く、遵守率が高いほど全死亡リスクが低いという関連が認められた（傾向性P＜0.001）。また、高遵守群では心血管死〔HR0.86（0.69～0.99）、傾向性P＝0.033〕、がん死〔HR0.80（0.69～0.92）、傾向性P＝0.002〕のリスク低下も認められた。調整因子に喫煙・飲酒・運動習慣、閉経前/後、ホルモン補充療法の施行を追加すると関連性はやや弱くなったが、全死亡リスクについては引き続き有意な関連があった〔中遵守群がHR0.92（同0.85～0.99）、高遵守群はHR0.89（0.82～0.98）、傾向性P＝0.001〕。　次に、地中海式ダイエットと全死亡リスク低下の関連に対する各種バイオマーカーの寄与度を検討。その結果、低分子代謝物質（ホモシステインやアラニンなど）と炎症マーカーの寄与が大きく、それぞれの寄与割合は14.8％、13.0％と計算された。その他の寄与因子としては、トリグリセライドが豊富なリポ蛋白（寄与割合は10.2％）、BMI（同10.2％）、インスリン抵抗性（7.4％）などが抽出された。　この結果についてMora氏は、「われわれの研究結果は、長生きをしたい女性は食生活に気をつける必要があることを示している」と話している。

　日本糖尿病学会の年次学術集会（会長：植木 浩二郎氏［国立国際医療研究センター研究所 糖尿病研究センター長］）が、5月17～19日に東京国際フォーラムなどで開催された。　2024年1月1日に石川県をはじめとする北陸地方を襲った「能登半島地震」は記憶に新しい。災害時に糖尿病患者やその家族へのサポートなどはどのようにあるべきであろう。　本稿では「災害時の糖尿病診療支援と糖尿病対策推進会議の活動」より「災害時糖尿病診療マニュアル2024の概要　総論」（講演者：荒木 栄一氏［熊本大学名誉教授/菊池郡市医師会立病院/熊本保健科学大学健康・スポーツ教育研究センター 特任教授］）をお届けする。災害で糖尿病患者は簡単に弱者になる　地震、洪水などわが国は災害が多く、1,000人以上の犠牲者が発生した災害が多数ある。現在では南海トラフ地震や首都直下型地震、線状降水帯による水害などへの備えがなされている。しかし、それでもこうした災害時には、糖尿病患者は容易に代謝失調やインスリンの不足などにより災害弱者となりうる。　とくに食事療法での栄養の偏りや治療薬の確保が懸念されている。そこで、日本糖尿病学会と日本糖尿病協会の2つの学会は『糖尿病医療者のための災害時糖尿病診療マニュアル2024』を制作し、発行した。これは2014年に日本糖尿病学会「東日本大震災から見た災害時の糖尿病医療体制構築のための調査研究」委員会が作成した災害時の診療マニュアルを10年ぶりに改訂したもので、熊本地震での知見の追加のほか、新規糖尿病治療薬など最新の診療状況にも対応し、「糖尿病医療支援チーム（DiaMAT）」についても触れたもので、今回日本糖尿病協会も参画し、広く知見が記述されている。4章立てで災害時の糖尿病診療、平時の準備を説明　本マニュアルは大きく4章立てで構成され、荒木氏が説明した総論部分は下記のとおりである。〔I 総論 災害に対する備え〕「1 ライフラインと情報の整備」では、ライフラインの確保、災害時の連絡体制、バックアップを記載している。「2 食量や医薬品の備蓄」では、平時からの備蓄食料のローテーション消費や主治医と医薬品の備蓄や調達方法の相談を記載している。「3 医療機関の災害対応マニュアル、訓練」では、マニュアル整備とその見直し、災害時の人材の確保、院内の備品や食品の管理、地域との連携や訓練などを記載している。「4 地域の医療連携」では、連携の問題点と課題、災害時の医療連携を記載している。「5 災害時糖尿病医療従事者の教育」では、医療者への教育、平時の備えの指導（とくにシックデイ）、薬の調整や防災教育を記載している。「6 糖尿病患者への啓発」では、平時からの備えの啓発としてリーフレットの活用や正しい情報を得るための教育が記載されている。　また、総論以降の内容は次のとおりである。〔II 害時の糖尿病医療者の役割〕　災害派遣医療チーム（DMAT）、糖尿病医療支援チーム（DiaMAT）や医師やそのほかの医療従事者の役割などが記されている。〔III 個々の糖尿病病態への対応〕　全体的な注意事項、各治療（インスリン、経口薬、食事・運動療法のみ）での注意事項、合併症のある患者での対応、特別な配慮が必要な患者（妊婦、高齢者など）へのサポートが記されている。〔IV 患者の備え〕　避難所の確認や薬剤の備蓄、妊婦・高齢者などの特殊な患者への対応などが記されている。　その他コラムでは「シックデイ対策/インスリンポンプ使用者/COVID-19」などが記されている。　将来発生が危惧される大災害に対応するためにも、一読し、今できることから備えておきたい。

1型糖尿病患者が細胞移植治療でインスリン頼りを脱却幹細胞から作るVertex Pharmaceuticals社の膵島細胞VX-880移植治療の有望な第I/II相FORWARD試験結果がこの週末の米国糖尿病協会（ADA）年次総会で報告されました。VX-880が投与された1型糖尿病（T1D）患者のインスリン使用が減るか不要となっており、1回きりの投与でインスリンに頼らずとも済むようになる可能性が引き続き示されています1,2）。最近の調査結果によると、先進の技術使用にもかかわらず、T1D患者の6％ほどが低血糖の自覚困難で誰かの助けを要する深刻な低血糖を繰り返し被っています3）。低血糖はT1D患者にしばしば認められます。しかしT1D患者は時と共にその自覚が困難になることがあり、その症状を感じられなくなる恐れがあります。自覚なく治療されずじまいの低血糖はやがて混乱、昏睡、発作、心血管疾患などの深刻な低血糖イベント（SHE）を招き、下手すると死に至ります。FORWARD試験は先立つ1年間のSHE回数が2回以上で、低血糖の自覚が困難なT1D患者を募って実施されています。当初の被験者数は17例でしたが、良好な結果が得られていることを受けてさらに約20例が試験に加わることになっています。当初の予定人数の17例はすでに組み入れ済みで、そのうち14例はVX-880投与に至っています。VX-880はヒト幹細胞から作られる膵島細胞を成分とし、試験では被験者の肝門脈に注入されました。VX-880が投与された14例のうち、目標用量（full dose）が1回きり投与された12例の経過は良好で、全員に膵島細胞が定着しました。投与前には生来のインスリン分泌の指標であるCペプチドが空腹時に検出できませんでしたが、VX-880投与後90日までに糖に応じたインスリン生成が確認されています。12例中11例はインスリン投与が減るか不要になりました。経過180日を過ぎた10例のうち7例はインスリン投与が不要となり、2例は日々のインスリン使用がおよそ70％少なくて済むようになりました。最終観察時点で12例全員のHbA1cは米国糖尿病協会（ADA）が掲げる目標である7％未満に落ち着いており、常時測定の糖濃度は70％超のあいだ目標範囲である70～180mg/dLに収まっていました。少なくとも1年間が経過した3例はSHEなしで90日目以降を過ごせており、インスリンに頼ることなくHbA1c 7％未満を達成しています。主だった血糖指標一揃いの大幅な改善、SHEの抑制、インスリン投与頼りの脱却の効果をみるに、VX-880はT1Dの治療を根底から変え、患者の負担を大幅に軽減しうると試験医師の1人Piotr Witkowski氏は言っています2）。玉に瑕なことにVX-880投与患者は免疫抑制治療を続ける必要があります。VX-880で備わった膵島細胞を守って免疫に排除されずに居続けられるようにするためです。そこでVertex社は免疫抑制治療不要の細胞治療VX-264の開発も進めています。VX-264はVX-880に免疫から守る覆いをつけたものであり、VX-880と同様に第I/II相試験が進行中です4）。参考1）Expanded FORWARD Trial Demonstrates Continued Potential for Stem Cell-Derived Islet Cell Therapy to Eliminate Need for Insulin for People with T1D / PRNewswire2）Vertex Announces Positive Results From Ongoing Phase 1/2 Study of VX-880 for the Treatment of Type 1 Diabetes Presented at the American Diabetes Association 84th Scientific Sessions / BUSINESS WIRE 3）Sherr JL, et al. Diabetes Care. 2024;47:941-947.4）NCT05791201（ClinicalTrials.gov）

マラリア薬が世界の数百万人もの女性疾患を治療しうる植物のヨモギ（artemisia）から単離され、抗マラリア作用を有することでよく知られる化合物群アルテミシニン（artemisinins）の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）治療効果がマウス/ラットやヒトへの投与試験で判明しました1,2）。世界の数百万人もの女性が被るPCOSは女性の最も一般的な内分泌疾患の1つで、男性ホルモン過剰（高アンドロゲン血症）、排卵を乏しくするかなくならせる卵巣不調、多嚢胞性卵巣を特徴とします。濾胞異形成や排卵/内分泌/代謝障害などのPCOSの病変の数々にアンドロゲン過剰が寄与することが知られています。また、PCOS女性から生まれた女児はPCOSになりやすく、出生前に過剰なアンドロゲンと共に過ごした雌マウスにはPCOS様病態が生じることが示されており、PCOSの影響は子にも及ぶようです3）。よってPCOSを制するにはアンドロゲン過剰を制する必要があります。薬によるPCOSの治療といえば今のところもっぱら個々の症状の手当てを目指すもので、PCOSのすべての病態を相手しうる薬はほとんどありません。経口避妊薬がPCOS成人女性のアンドロゲン過剰や不規則な月経周期の手当てとして推奨されていますが、不妊や多嚢胞性卵巣病変の改善は見込めません。また、経口避妊薬は血栓症などの副作用の心配があります。PCOS女性の多くは肥満などの代謝障害を呈します。中国の上海の復旦大学のチームによる先立つ研究で、アルテミシニン化合物がエネルギー消費を増やして肥満を防ぐ効果を有することが示されています。PCOS発生に代謝経路不調がどうやら寄与しうることとアルテミシニン化合物の代謝恒常性促進作用にヒントを得た同チームのさらなる検討のかいあって、アルテミシニン化合物のPCOS治療効果が今回新たに判明しました。アンドロゲン生成を増やすことが知られるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）やインスリンの動物への投与でPCOSを模す病態が生じることがわかっています。hCGはミトコンドリアプロテアーゼLONP1とアンドロゲン生成の始まりを触媒する酵素CYP11A1の相互作用を妨げてCYP11A1を増やし、アンドロゲン生成を促してPCOSを起こします。アルテミシニンはLONP1とCYP11A1の仲を取り持ってCYP11A1分解を促し、卵巣でのアンドロゲン生成を阻止することを復旦大学のチームは今回新たに突き止めました。PCOSを模すマウスやラットにアルテミシニンの一種であるアルテメテルを投与したところ、血清のテストステロン上昇が抑制され、不規則な発情周期が正常化し、多嚢胞卵巣が減り、不妊病態が改善しました。検討はさらに少人数の臨床試験へと進みます。マラリア治療に実際に使われているアルテミシニンの一種であるdihydroartemisininをPCOS女性19例に投与したところ、マウスやラットでの結果と同様に血中のテストステロンが減り、多嚢胞卵巣病態が改善しました。19例中12例はいつもの生理周期を取り戻しました。長期投与の効果や経過改善を最大限にするための投与手段の最適化がさらなる検討で必要ですが4）、今回の結果によるとアルテミシニンはPCOS治療手段として有望なようです。参考1）Liu Y , et al. Science. 2024;384:eadk5382.2）Antimalarial compounds show promise to relieve polycystic ovary syndrome / Eurekalert 3）Risal S, et al. Nat Med. 2019;25:1894-1904.4）Stener-Victorin E. Science. 2024;384:1174-1175.

　近年、糖尿病とがんの相互関連性が着目されており、国内外で研究が進められている。日本では、2013年に日本糖尿病学会と日本癌学会による糖尿病とがんに関する委員会から、医師・医療者・国民へ最初の提言がなされた。糖尿病は全がん、大腸がん、肝がん、膵がんの発症リスク増加と関連するとされている。5月17～19日に開催された第67回日本糖尿病学会年次学術集会で、シンポジウム11「糖尿病とがんをつなぐ『腫瘍糖尿病学』の新展開」において、能登 洋氏（聖路加国際病院内分泌代謝科）が「糖尿病とがんの関係 2024 update」をテーマに講演を行った。講演の主な内容は以下のとおり。糖尿病患者はがん死リスクが高い　日本での2011～20年における糖尿病患者の死因は、多い順に、がん（38.9％）、感染症（17.0％）、血管障害（10.9％）となっている1）。糖尿病患者のがん死リスクは一般人よりも高く、糖尿病により発がん・がん死リスクが増加する可能性が注目されている。糖尿病を有するがん患者は生命予後・術後予後が不良であることがメタ解析で示されている。能登氏によると、糖尿病とがんはさまざまな要因を介して相互関連しているという。　糖尿病に伴うがんリスクの倍増率に関する研究によると、糖尿病がある人では、ない人と比べて、がん死リスクは1.3倍、がん発症リスクは1.2倍増加していることが示されており2）、能登氏は、がんは糖尿病の「合併症」とまでは位置付けられないが、関連疾患、併発疾患としては無視できないと述べた。糖尿病に伴う発がんリスクのがん種別では、海外のデータによると、リスクが高い順に、肝がん（糖尿病がない人と比べて2.2倍）、膵がん（2.1倍）、子宮がん（1.6倍）、胆嚢がん（1.6倍）、腎がん（1.3倍）、大腸がん（1.3倍）などが並んでいる2）。国内のデータによると、肝がん（2.0倍）、膵がん（1.9倍）、大腸がん（1.4倍）となっており3）、主に消化器系の発がんリスクが有意に高いことが判明した。　また能登氏は、上記の海外のデータにおいて、糖尿病を有する男性の前立腺がんの発症率は通常の0.8倍となっており、前立腺がんにはなりにくいことを興味深い点として挙げた。これは、糖尿病の場合はテストステロンが低くなることと関連しているという。糖尿病患者のがん発症メカニズム　現在想定されている糖尿病により発がんリスクが高まる機序について、能登氏は解説した。高血糖と高インスリン血症という主な2つの因子が、正常細胞をがん化し、がん細胞を増殖させていくと考えられている。また、高血糖により血中酸化ストレスが増加すると、染色体にダメージを与え、正常細胞ががん化する。さらに、高血糖自体が細胞増殖のエネルギーとなり、がん化した細胞の増殖が促進される。また、インスリンは直接的に発がんプロモーションに関与する。IGF-1という成長因子を介して間接的にも発がんを促進すると考えられている。さらに最近の研究によると、mTOR経路ががんに関わってくる遺伝子を促進したり、あるいは、正常細胞は発がん細胞を抑制しようとする細胞競合という機能を持っているが、インスリンによって細胞競合機能が抑制されてしまうことで、がん細胞が増殖しやすくなったりすることが判明した。また、糖尿病や肥満は全身的な炎症が慢性的に存在する。この炎症が、発がん・がんの増殖により拍車をかけることが考えられるという。最近では、さまざまな糖尿病治療薬が、発がん・がんの増殖に対して関連しているという仮説もあり、研究が進められている。　能登氏は、高血糖と高インスリン血症はどちらが発がんに影響しているかについて、以下の研究を取り上げて解説した。米国の研究によると、糖尿病患者は、糖尿病の発症から5～10年後に発がん倍率が1.3倍のピークを迎え、その後は低下するという。インスリン分泌能をC-ペプチドに置き替えてみると、発がん倍率とほぼパラレルな推移が認められる。一方、HbA1cで示される高血糖は、10～15年後にピークに達する。そのため、発がんへの影響は、高インスリン血症のほうが主体であることが推測されている4）。　一般的に欧米人よりもアジア人のほうがやせ型の人が多く、肥満度が低い。肥満は高インスリン血症を引き起こすため、肥満のほうが、発がんリスクが高くなると考えられている。しかし、能登氏らが実施したアジア人を対象とした調査によると、アジア人糖尿病患者の発がんリスクは低いだろうという予想に反して、男女共に、欧米人よりもアジア人のほうが発がんとがん死リスクが高いという結果になった5）。高血糖と高インスリン血症のがんへの影響は人種によっても変化する可能性がリアルワールドデータにより示唆された。　能登氏はここで、データ解釈上の注意点があることを指摘した。糖尿病患者は高齢・肥満によりがん発症リスクが高まるという交絡因子があるが、これは解析時に調整することができる。一方、糖尿病患者は日頃から検査を受けることが多いため、がん発見率も高まる。この「発見バイアス」は考慮しなければならない。実際のがん発症リスクは、前述の数値よりも低いであろうという。また、がん患者は糖尿病になりやすく、実は膵がんを先に発症し、それが糖尿病を引き起こしていたが先に糖尿病が診断されたという因果の逆転も考えられる。その点に気を付けて解釈をしなければならない。血糖変動幅を小さくすれば、がんリスクは低下するか？　高血糖ががんのリスク因子であるならば、血糖コントロールをよくすれば、がんのリスクは低くなるのかということについて、海外での心血管疾患に関するメタ解析の副次結果が提示された。発がんリスク、がん死リスクのいずれも、厳格な血糖管理をしても、がんのリスクは下がらないということが示唆された6）。また、能登氏らが実施した日本人を対象としたHbA1cと発がんリスクに関する研究によると、HbA1cが5.5～6.4％を基準値として、それよりも血糖コントロールが悪くても、発がんリスクはほとんど変わらなかった7）。　さらに踏み込んで、HbA1c変動と発がんリスクに関するデータでは、HbA1cの変動幅が大きい人ほどがんリスクが高まることが判明した8）。また、アジア人を対象とした海外のデータでも、発がんリスク・がん死リスクともに、HbA1c変動幅が大きいほうが、リスクが高くなることが明らかとなった9）。　ただし、観察研究で関連性が示されても、バイアス残存などのため因果関係にあるとは限らない。また、因果関係にあっても、是正・予防によりリスクが低下するとは限らないという。現時点では、HbA1cの変動幅はがんリスク評価マーカーとして活用するのが妥当で、Time in Range（TIR）もリスク評価マーカーとして有用かもしれない。がんと糖尿病に共通するリスク因子：食事と運動　能登氏は、がんと糖尿病に共通してリスクを上昇させる食事例として、赤肉・加工肉の過剰摂取、高Glycemic index（GI）食摂取を挙げ、逆にリスクを下げる食事例として、野菜、果物、食物繊維、全粒（未精白）穀物、魚をカロリーやバランスの管理をしたうえで摂取することを挙げた。　糖質制限・低炭水化物食には、以下のような功罪があるため慎重に行う必要がある。・血糖コントロール・減量に有効だが、1～2年で効果消失する。・糖尿病発症リスクは変わらない（J-カーブ示唆）。・さらに、極端な食事制限を長期間続けると、総死亡・がん罹患/死亡・心血管死亡が増加することも報告されている。　ある日本の観察研究によると、運動量とがんに関しては、運動量が多いグループほどがんリスクが低下することがわかっているため10）、運動ががんの予防につながる可能性があると能登氏は述べた。ただし、ベースラインにおいて、元々身体的な制限があるため運動できない人や、逆に元から健康志向が強い人が含まれるといった交絡因子が含まれることも考慮しなければならないという。　最近では、国内でも保険適用による減量手術がある。食事・運動を介さずに手術で劇的に短期間で減量した場合も、糖尿病とがんのリスクを劇的に減少させることが報告されている11）。体重を減らすことが非常に重要であることを示すデータとなっている。糖尿病治療薬はがんリスクに影響するか？　高インスリン血症はがんのリスク因子となるが、インスリンを治療薬として使用する場合は、がん死リスク・発がんリスク共に変化がないことがわかっているという12）。インスリンにより血糖値が劇的に下がるため、リスクが相殺されて、リスクがプラスにもマイナスにもならないのではないかと推察されている。そのほかの糖尿病治療薬とがんリスクについては、エビデンスは限定的だが、メトホルミンはがんリスクを低下させる可能性がある。ピオグリタゾンは、投与された患者で膀胱がんの発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、膀胱がん治療中の患者には投与を避けることと添付文書に明記されている。　日常診療では、糖尿病とがんに関する日本糖尿病学会と日本癌学会による医師・医療者への提言を参照のうえ、性別・年齢に応じて適切に科学的に根拠のあるがんのスクリーニングを患者に受診するよう促す必要がある。がん患者における糖尿病　能登氏は最後に、日本での糖尿病を有するがん患者の割合を述べた。糖尿病を有するのは、全がん患者の20.7%、男性では21.8％、女性では19.4％。肝がん患者の32.1%、膵がん患者の31.7%が、糖尿病を合併している13）。なお､日本の一般成人の糖尿病有病率は15％程度である。　また、韓国で実施されたコホート研究によると、がんの既往がない人と比べて、がんの既往のある人・現在がんに罹患している人は、がん全般で糖尿病発症リスクが35％高まることが示された14）。とりわけ膵がんでは5.15倍に跳ね上がる。デンマークで実施されたコホート研究も韓国のデータと同様に、膵がんの糖尿病リスクが5倍となっている15）。　能登氏は今後の課題として、がんに伴う糖尿病リスク増加機序と経過の究明や、最適な治療法・コントロール目標値・医療者連携の確立を挙げ、研究を進めていきたいとまとめた16）。■参考1）中村二郎ほか. 糖尿病. 2024;67:106-128.2）Ling S, et al. Diabetes Care. 2020;43:2313-2322.3）春日雅人ほか. 糖尿病. 2013;56:374-390.4）Hu Y, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;113:381-389.5）Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2012;3:24-33.6）Johnson JA, et al. Diabetologia. 2011;54:25-31.7）Kobayashi D, Endocr Connect. 2018;7:1457-1463.8）Saito Y, et al. Cancer J. 2019;25:237-240.9）Mao D, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2021;18:100315.10）Inoue M, et al. Am J Epidemiol. 2008;168:391-403.11）Adams TD, et al. N Engl J Med. 2007;357:753-761.12）ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319-328.13）Saito E, et al. J Diabetes Investig . 2020;11:1159-1162.14）Hwangbo Y, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1099-1105.15）Sylow L, et al. Diabetes Care. 2022;45:e105-e106.16）後藤温ほか. 糖尿病. 2023;66: 705-714.

　日本糖尿病学会の年次学術集会（会長：植木 浩二郎氏［国立国際医療研究センター研究所 糖尿病研究センター長］）が、5月17日～19日の日程で、東京国際フォーラムをメイン会場に開催された。　今回の学術集会は「『糖尿病』のない世界を目指して〜糖尿病学の挑戦〜」をテーマに、46のシンポジウム、169の口演、ポスターセッションなどが開催され、特筆すべきは糖尿病患者の参加プログラムやこれからの医療を担う高校生向けの参加プログラムなども開催された。　本稿では「口演118 薬物療法」から「当院におけるイメグリミンの有効性・安全性の検討」（演者：吉田 薫氏［名鉄病院内分泌・代謝内科］）をお届けする。イメグリミンはHbA1cを低下させ、脂質、肝機能を改善する可能性　イメグリミン（商品名：ツイミーグ）は、ミトコンドリアへの作用を介し、グルコース濃度依存的なインスリン分泌を促す膵作用と、肝臓・骨格筋での糖代謝を改善する膵外作用（糖新生抑制および糖取込み能改善）により血糖降下作用を示すことで、糖尿病によって引き起こされる細小血管・大血管障害の予防につながる血管内皮機能および拡張機能の改善作用を有する可能性が示唆されている治療薬で、β細胞の生存と機能を保護する効果も期待されている。わが国では、2021年6月23日に製造販売承認、同年8月12日に薬価収載、同年9月16日に発売されている。　吉田氏らの研究グループは、リアルワールドでのイメグリミンの有効性と安全性の検討を行うとともに、患者の体組成分析の検討も行った。　対象・方法として、2022年9月より2型糖尿病患者のイメグリミンへの切り替え、追加投与を行い、6ヵ月以上観察可能の75例（男性55例/女性20例）について投与前後の各種臨床指標および体組成推移を比較検討した。患者背景としては、平均年齢62.6歳、平均HbA1c8.8％、平均病歴12年、平均BMIは26で、併用薬ではメトホルミン、SGLT2阻害薬、DPP-4阻害薬の順で多く、インスリンは28％の患者で使用していた。　主な結果は以下のとおり。・HbA1cは8.9±1.5％から8.0±1.1％へ低下、グリコアルブミン（GA）は21.1±6.2％から19.5±4.5％に有意に改善した。・GA/HbA1cには変化がなかった。・脂質、肝機能（AST、ALTともに）は改善傾向がみられたが、血圧、腎機能には変化がなかった。・FIB-4 indexに変化はなかった。・体重は71.5±15.2kgから67.3±14.4kgへと減少した。・体組成分析において、体水分量は減少したが体蛋白量は変化がなかった。・脂肪量、筋肉量に有意な変化はなかった。・安全性では6例に消化器症状があり中止となったが、特筆すべき事象はなかった。　以上から吉田氏らのグループは「イメグリミンは体重を増加させることなく、血糖コントロールを改善し、脂肪肝を改善する可能性がある。また、体重を減らすことなくHbA1cを改善する可能性が示唆される」と考察している。

ウェアラブルデバイスを使ってみたら……、睡眠の点数評価に一喜一憂する日々こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。皆さんは、最近流行りの健康管理機能が付いたウェアラブルデバイスを身に付けていますか？ Apple Watch、Fitbit、Google Pixel Watchなどのウォッチタイプが一般的ですが、リストバンドタイプや指輪（リング）タイプも市販されています。私も人からもらった「Oura ring」というフィンランド・ŌURA社製の指輪タイプをこの半年くらい使っています。日中の心拍数とワークアウト心拍数や、夜間の安静時心拍数、心拍変動、体表温、呼吸数などを測定できます。私はもっぱら睡眠の点数を把握するのに用いています。100点満点中よく寝た日は80点くらいになるのですが、ちょっと夜更かしすると60点台に落ちてしまいます。まあ、自己管理にはそこそこ役立っているとは思うのですが、よく寝たつもりでも60点台が出ると、「寝足りないのかな」と不安になってしまう点と、久しぶりに会った友人から「あれ、結婚指輪なんてしてたっけ」とからかわれるのが玉に瑕です。なお、充電は4、5日に1回で済み、就寝中に装着していても気にならない点はウォッチタイプよりも使い勝手がいいと思います。ということで、今回はこの5月に「心房細動履歴プログラム」が医療機器承認されたApple社のApple Watchについて書いてみたいと思います。Apple Watchは、2018年に心電図測定機能を搭載して以降、ヘルスケア機能の拡充を図ってきました。今回承認された心房細動履歴プログラムは、光学式心拍センサーを用いた現在の心電図測定機能（Apple Watch ECG app）を拡充したものです。こうした機能拡充の延長線で、近い将来、「針なし」で血糖値の測定も行えるデバイスも登場しそうです。「Appleの心電図アプリケーション」、「Appleの不規則な心拍の通知機能」に次ぐ機能、米国から2年近く遅れての承認5月22日、Apple社は、同社のApple Watchに搭載された心房細動履歴プログラムが、医薬品医療機器総合機構（PMDA）から医療機器プログラムとして承認され、同日から日本でも利用可能になったと発表しました。医師から心房細動と診断された22歳以上の人が対象です。なお、このプログラム、世界的には2022年9月に公開されたwatchOS9で利用可能となっており、すでに世界で160近い国・地域で利用されているとのことです。Apple Watchを使っている人はご存じだとは思いますが、Appleはこれまでに「Appleの心電図アプリケーション」（一般的名称：家庭用心電計プログラム）、「Appleの不規則な心拍の通知機能」（同：家庭用心拍数モニタプログラム）といったプログラムをApple Watch向けに開発しており、これらは日本でも管理医療機器の区分で承認され、使われています。つまり、Apple Watchは血圧計などと同様、一般向けの医療機器としてごく日常的に用いられているのです。ただ、日本での承認は米国など各国と比べると大体2年遅れというのが実情です。心房細動履歴プログラムのベースとなっている心電図測定機能（Apple Watch ECG app）がApple Watchに搭載されたのは2018年9月に公表されたApple Watch Series4からでした。Apple Watch ECG appは米国食品医薬品局（FDA）から医療機器として認可を得て、Series4発売とともに米国などではこのアプリが使用可能となりました。しかし、日本では、Apple Watch series4発売時、Apple Watch ECG appの機能は取り除かれていました。「心電図測定」「脈の不整通知」という機能が医療機器に該当するため、国内での医療機器として認可を得る必要があったからです。ようやく、Apple Watch ECG appが家庭用心電計プログラムとして日本で承認されたのは2年後の2020年9月、実際の利用は2021年1月のwatchOS7.3へのアップデートからでした。今回の心房細動履歴プログラムもこれらと同様、米国から実に2年近く遅れての承認となりました。心房細動の徴候を示した時間の推定値をApple Watchの1週間の総装着時間に対する割合として通知Apple社の資料によれば、心房細動履歴プログラムは、Apple Watchに搭載された心拍センサーによって心拍を適時モニタリングし、心房細動の兆候を判別します。iOS 17.0以降とwatchOS 10.0以降のApple Watchの利用者が使用できます。具体的には、心房細動の徴候を示した時間の推定値を、Apple Watchの1週間の総装着時間に対する割合として、1週間ごとに通知するとしています。Apple Watchは心拍を常時モニタリングしているわけではないため、心房細動の持続時間ではなく、推定値として通知するとのことです。推定値は、連動するiPhoneの「ヘルスケア」アプリに週ごとのグラフとして表示されます。運動、睡眠、体重、飲酒量といったヘルスケアアプリが収集できるデータを、推定値のグラフと同時に提示することで、心房細動のリスクとなる生活習慣の改善が容易になるとしています。ところで、FDAは5月、この「心房細動履歴」機能をMedical Device Development Tools （MDDT：医療機器開発ツール）として承認しています。FDAによれば、Apple WatchはMDDTの承認を取得したはじめてのスマートウォッチだそうです。これによって、医療機関における臨床試験においても、Apple Watchの心房細動履歴をデータとして用いることができるようになるとのことです。もし血糖値の測定もウェアラブルデバイスでできるようになれば単なる健康管理だけではなく臨床的な有用性も高まるApple Watchをはじめとするウェアラブルデバイスですが、個人的には早く血糖値の測定もできるようにならないかと思っています。私は糖尿病ではありませんが、機会があって持続血糖測定器 「Dexcom G6」を数日間装着し、自分の血糖値の動きをiPhoneでウォッチし続けたことがあります。Dexcom G6はご存じのように、腹部などの皮下に微小の針を穿刺して留置した細いセンサーで、皮下間質液のブドウ糖濃度を持続的に測定するデバイスで、ほぼリアルタイムで血糖値がiPhoneに表示されます（測定された血糖値は5分ごとに自動的にモニターもしくはスマートフォンに送信）。食後の血糖値がいかにどーんと跳ね上がるか、よく言われる「運動するなら食後30分」の妥当性などを自身で実感できます。実際、食後30分内に早足で散歩をしたら、上がった血糖値がみるみる下り始めたのには驚きました。これは、糖尿病患者や糖尿病予備軍の人の患者教育にももってこいだな、と思ったものです。ただ現在のところDexcom G6やFreeStyleリブレなどの持続血糖測定器が保険診療で使えるのはインスリン注射を1日1回以上行っている糖尿病患者のみです。微小の針が付いた医療機器のため、一般向けの医療機器としては世界のどこでも認められていないようです。「吸収分光法を使って皮膚の下にレーザー光を当てて体内の血糖値を測定するチップを開発中」との報道仮に一般向けのデバイスであるApple Watchに搭載するとしたら、「針なし」（非侵襲的に血液検査なしで）で血糖値を測る必要がありそうですが、果たしてそんなことは実現可能なのでしょうか。実際、Apple社がそうした研究をしているとの報道もあります。2023年3月23日にテクノエッジに掲載された「Apple Watchで血糖値測定はまだ数年先。センサーの小型化が課題」と題する記事は、「Apple社が Apple Watch向けに非侵襲性、つまり注射針を刺す必要がない血糖値センサーの開発に取り組んでいることは長らく噂になってきた。しかし今なお実現にはほど遠く、あと3～7年は掛かる見通し」と書いています。同記事によれば、開発中の血糖値センサーは「吸収分光法を使っており、皮膚の下にレーザー光を当てて体内の血糖値を測定するシリコンフォトニクスチップ」だそうです。ただ、このセンサー、「以前は卓上サイズの大きさだったものが、現時点でのプロトタイプはiPhoneに近いサイズになり、腕に装着できるほどになった」とのことです。センサーがiPhoneサイズということは、実際にApple Watchに搭載できるようになるにはまだまだ相当時間がかかりそうです。とはいえ、光を当てて体内の血糖値を無侵襲に測定する技術が開発中とは驚きです。なお、他の報道によれば、ウェアラブルデバイスによる血圧測定は、血糖値測定よりも先に実現しそうだとのこと。心臓病や高血圧、そして糖尿病などの生活習慣病の通常の管理に、ウェアラブルデバイスが必須となる日はそう遠くなさそうです。

　2型糖尿病患者の疾患に関する知識は十分とは言えず、患者教育に改善の余地があるとする研究結果が報告された。コインブラ大学（ポルトガル）のPedro L. Ferreira氏らが、同国の外来2型糖尿病患者を対象に行った調査から明らかになったもので、詳細は「Frontiers in Public Health」に3月8日掲載された。質問項目の中では、ケトアシドーシスの兆候に関する理解が最も不足していたという。　糖尿病の合併症抑止には患者の自己管理が重要であり、自己管理のためには疾患や治療法に関する正しい知識が必要とされる。知識の不足や誤解は適切な糖尿病治療の障壁となり、合併症リスクの増大につながる可能性がある。これを背景にFerreira氏らは、合併症抑止に必要とされる疾患情報の認知や理解レベルの実態を把握するため、患者対象の横断的研究を行った。　対象は、ポルトガル国内の医療機関5施設の外来に通院している2型糖尿病患者のうち、18歳以上で診断後1年以上経過しており、過去3カ月以内の受診記録のある患者とした。認知機能低下や精神疾患を併発している患者を除外し、解析対象は1,200人となった。主な特徴は、平均年齢65.6±11.4歳（範囲24～94歳）、女性50.1％、BMI29.5±5.1、罹病期間10.7±9.2年、HbA1c7.2±1.3％、インスリン療法患者39.9％、合併症有病率39.4％。　調査には、米ミシガン大学で開発された糖尿病知識テスト（Diabetes Knowledge Test；DKT）のポルトガル語版を用いた。DKTは2部構成で、前半は全ての糖尿病患者に対する14項目の質問、後半はインスリン療法を行っている患者に対する9項目の質問から成る。全体的な正答率は、インスリン療法を行っていない患者は51.8％、インスリン療法中の患者は58.7％で、後者が有意に高かった（P＜0.05）。　正答率が15％に満たない質問項目が三つあり、そのうちの一つはケトアシドーシスの兆候に関するもので、正答率はわずか4.4％（震え、発汗、嘔吐、低血糖の四者択一で嘔吐を選択した割合）だった。　低血糖時に摂取しても役立たない食品の正答率は11.9％（飴、オレンジジュース、ダイエット飲料、スキムミルクの四者択一でダイエット飲料を選択した割合）だった。この質問では全体の56.9％がスキムミルクと誤答していたが、その割合は、インスリン療法を行っていない患者では53.1％であるのに対して、インスリン療法患者では62.6％であり、低血糖リスクがより高いことの多い後者の群の方がむしろ高値だった（P＜0.001）。　摂取量をあまり気にしなくてよい食品の正答率は13.3％（甘くない食品、糖尿病食、「砂糖不使用」と表示されている食品、1食分20kcal未満の食品の四者択一で、1食分20kcal未満の食品を選択した割合）。この質問に関しては、インスリン療法中の患者の正答率が有意に高かった（10.8対17.1％、P＜0.01）。　著者らは、「われわれの研究結果は、2型糖尿病の予後改善のために、患者の疾患知識を向上させる必要があることを示している。より的を絞り込んだ教育介入が有用ではないか」と述べている。

　2型糖尿病におけるスルホニル尿素またはインスリン、あるいはメトホルミン療法による早期の強化血糖コントロールは、従来の食事療法を主体とする血糖コントロールと比較して、死亡および心筋梗塞のリスクをほぼ生涯にわたって減少させ、診断後すぐに正常血糖値に近い状態を実現することは、生涯にわたる糖尿病関連合併症のリスクを可能な限り最小限に抑えるために不可欠である可能性があることが、英国・オックスフォード大学のAmanda I. Adler氏らによる英国糖尿病前向き研究（UKPDS）の10年後の結果から、14年間の追跡調査で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年5月18日号で報告された。10年後以降、24年後までの14年間の解析結果　本研究では、1977～91年に英国の23施設を受診した25～65歳の2型糖尿病患者4,209例を、強化血糖コントロール（スルホニル尿素またはインスリン、体重増加がみられる場合はメトホルミン）を受ける群、または従来の血糖コントロール（主に食事療法）を受ける群に無作為に割り付けた。　この20年間の介入試験の終了時に、3,277例の生存者が10年間の試験後モニタリング期間に参加し、2007年9月30日まで追跡が行われた。本研究の対象は、この10年間の試験後モニタリング期間の終了時に生存していた患者1,489例であった。　ベースラインの平均年齢は50.2（SD 8.0）歳で、41.3％が女性であった。10年間の追跡開始時の平均年齢は70.9（8.5）歳で、その14年後の2021年9月30日の時点（合計24年）の生存者は79.9（8.0）歳だった。ベースラインからの追跡期間の範囲は0～42年で、期間中央値は17.5年（四分位範囲[IQR]：12.3～26.8）だった。メトホルミンで、死亡と心筋梗塞の相対リスクが20％、31％低下　試験終了から最長24年間に、血糖値およびメトホルミンのレガシー効果には、減弱の徴候を認めなかった。　従来の血糖コントロールと比較して、スルホニル尿素またはインスリン療法による早期の強化血糖コントロールでは、全体的な相対リスクが全死因死亡で10％（95％信頼区間[CI]：2～17、p＝0.015)、心筋梗塞で17％（6～26、p＝0.002）、細小血管症で26％（14～36、p＜0.0001）の減少を示した。絶対リスクは、それぞれ2.7％、3.3％、3.5％低下した。　また、従来の血糖コントロールに比べ、メトホルミン療法による早期の強化血糖コントロールは、全体的な相対リスクが全死因死亡で20％（5～32、p＝0.010)、心筋梗塞で31％（同12～46、p＝0.003）減少した。絶対リスクは、それぞれ4.9％および6.2％低下した。脳卒中、末梢血管疾患のリスク低減は認めず　試験中または試験後に、2つの強化血糖コントロールのいずれにおいても、脳卒中および末梢血管疾患の有意なリスクの低下は認めず、メトホルミン療法では細小血管症の有意なリスク低減はみられなかった。　著者は、「この研究結果は、2型糖尿病患者に対する早期の強化血糖コントロールの導入を支持し、長期的な糖尿病関連合併症のリスクを最小化するための治療指針として活用される可能性がある」としている。本研究は、オックスフォード大学Nuffield Department of Population Health Pump Primingの助成で行われた。

　日本糖尿病学会より、5年ぶりの改訂となる『糖尿病診療ガイドライン2024』1）が5月23日に発表された。5月17～19日に第67回日本糖尿病学会年次学術集会が開催され、シンポジウム9「身体活動増加を可能にする社会実装とは何か？」において、本ガイドラインの第4章「運動療法」を策定した加賀 英義氏（順天堂大学医学部附属順天堂医院 糖尿病・内分泌内科）が本章の各項目のポイントについて解説した。　本ガイドライン第4章「運動療法」の構成は以下のとおり。・CQ4-1糖尿病の管理に運動療法は有効か？・Q4-2運動療法を開始する前に医学的評価（メディカルチェック）は必要か？・Q4-3具体的な運動療法はどのように行うか？・Q4-4運動療法以外の身体を動かす生活習慣（生活活動）は糖尿病の管理にどう影響するか？ ※今回の改訂でQ4-4の項目が新たに追加された。CQ4-1糖尿病の管理に運動療法は有効か？　本ガイドラインではCQを作成する場合、基本的にメタ解析（MA）やシステマティックレビュー（SR）を行う必要がある。ただし、運動療法に関しては既存の有益なMA/SRが存在していたため、それらのアンブレラレビューにて評価された。　加賀氏は本発表にて、ガイドライン策定に当たり参考とした論文を紹介した。2型糖尿病患者の運動の効果については、有酸素運動またはレジスタンス運動のどちらもHbA1cを低下させる。とりわけ2011年のJAMA誌掲載の論文で、週150分以上の運動は、週150分未満と比較し、HbA1c低下効果が有意に高いという結果が示されており2）、現状、週150分が目安となっている。ただし、今回のアンブレラレビューに用いられた研究では、糖尿病の血糖コントロールに関しては、週100分以上の量反応関係はそれほどなく、週100分程度の運動でもHbA1cの低下効果が期待できるという結果が示されている3）。　近年、筋力トレーニングやレジスタンス運動に関するMA/SRが増え、エビデンスが蓄積しているという。レジスタンス運動をすることは、運動しない場合と比較すると、血糖コントロール、フィットネスレベル、体組成、脂質、血圧、炎症、QOLなどを有意に改善することが示されている。一方、レジスタンス運動群と有酸素運動群を比較すると、血糖コントロールに関しては有酸素運動のほうが効果が高く、筋量増加についてはレジスタンス運動のほうが効果的であることなどが示されている4）。　1型糖尿病に関しては、血糖コントロールに運動療法が有効かどうかは、成人と小児共に一定の見解が得られていないため「推奨グレードU」としている。1型糖尿病の場合、インスリン分泌能の残存度合いが異なることにより、運動療法の効果が個人間で異なる可能性がある。ただし、成人では体重、BMI、LDL-C、最大酸素摂取量、小児では総インスリン量、ウエスト、LDL-C、中性脂肪について、運動療法により有意に改善がみられたとする研究もあったという5）。Q4-2運動療法を開始する前に医学的評価（メディカルチェック）は必要か？　Q4-2は基本的に2019年版を踏襲している。糖尿病の運動療法を開始する際に懸念されるのが有害事象であるが、とくに3大合併症の網膜症、腎症、神経障害についてきちんと評価し、整形外科的疾患の状態を把握して指導することが必要だと、加賀氏は解説した。心血管疾患のスクリーニングに関しては、軽度～中等度（速歩きなど日常生活活動の範囲内）の運動であれば必要ないが、普段よりも高強度の運動を行う場合や、心血管疾患リスクの高い患者、普段座っていることがほとんどの患者に対しては、中等度以上の強度の運動を開始する際はスクリーニングを行うのが有益な可能性もある。加賀氏は、低強度の運動から始めることが合併症を防ぐために最も有用な方法だと考えられると述べた。　運動療法を禁止あるいは制限したほうがよい場合については、『糖尿病治療ガイド2022-2023』に記載のとおりである6）。とくに注意すべきは、増殖前網膜症以上の場合と、高度の自律神経障害の場合であり、運動療法開始前にその状態を把握しておく必要がある。Q4-3具体的な運動療法はどのように行うか？　Q4-3のポイントとして、有酸素運動は、中強度で週150分かそれ以上、週3回以上、運動をしない日が2日間以上続かないように行い、レジスタンス運動は、連続しない日程で週に2～3回行うことがそれぞれ勧められ、禁忌でなければ両方の運動を行うということが挙げられた。有酸素運動は、心肺機能の向上を主な目的とするため、最初は低強度から始め、徐々に強度と量を上げていく。高齢者においては柔軟・バランス運動がとくに重要となるという。Q4-4運動療法以外の身体を動かす生活習慣（生活活動）は糖尿病の管理にどう影響するか？　2024年版で新たにQ4-4が追加された。「身体活動量＝生活活動＋運動」であり、生活活動は「座位時間を減らす」という言葉に置き換えることが可能だという。本項のポイントは、現在の身体活動量を評価し、生活活動量を含めた身体活動の総量を増加させることにある。そのためには、日常の座位時間が長くならないように、合間に軽い活動を行うことが勧められる。　参考となる研究によると、食後に軽度の運動をすることで血糖値の改善効果を得られる。30分ごとに3分間、歩行やレジスタンス運動をすることによって、食後の血糖値が改善できる7）。CGMを用いた研究では、1日14時間の座位時間を、30分ごとに10分程度の立位や歩行で約4.7時間少なくすると血糖値が改善したことが示されている8）。国内における2型糖尿病患者の運動療法の実施率を調べた研究によると、患者の運動療法の実施率は約半数であり9）、糖尿病がある人の身体活動量を増やすことが課題となっている。　加賀氏は、米国糖尿病学会が毎年発表している「糖尿病の標準治療（Standards of Care in Diabetes）」を参考として挙げ10）、身体活動に対する指針の項目で、「現在の身体活動量および座位時間を評価し、身体活動ガイドラインを満たしていない人に対しては、身体活動量を現在より増やすこと」という記載が近年追加されたことを指摘した。2024年版から「2型糖尿病における24時間を通した身体活動の重要性（Importance of 24-hour Physical Behaviors for Type 2 Diabetes）」を示した表も掲載されており、座位/座り過ぎの解消、運動、身体機能の向上、筋力の強化、歩行/有酸素運動、睡眠の質や量といった24時間を通した評価が重視されている。運動療法ガイドラインの未来　加賀氏は講演の最後に、「現在、スマートフォンやスマートウォッチでかなり正確に生活活動量を測定できるため、まず自身の身体活動量を測定することから開始し、その次に行動することが重要であると考えている。今後は、ゲームやVRを使った運動について、2型糖尿病患者を対象としたRCTが増えれば、ガイドラインに組み込まれることになるかもしれない。そのほか、2型糖尿病患者の運動療法の老年疾患に関するMA/SRの充実、スポーツジムの有効な活用法など、エビデンスの蓄積に期待したい」と、運動療法ガイドラインの未来について見解を述べた。■参考文献1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病診療ガイドライン2024. 南江堂;2024.2）Umpierre D, et al. JAMA. 2011;305:1790-1799.3）Jayedi A, et al. Sports Med. 2022;52:1919-1938.4）Acosta-Manzano P, et al. Obes Rev. 2020;21:e13007.5）Ostman C, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2018;139:380-391.6）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2022-2023. 文光堂;2022.7）Dempsey PC, et al. Diabetes Care. 2016;39:964-972.8）Duvivier BM, et al. Diabetologia. 2017;60:490-498.9）佐藤祐造ほか. 糖尿病. 2015;58:850-859.10）American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024;47:S77-S110.

　コーヒーの摂取がメタボリックシンドローム（MetS）の総合的な重症度の低下と関連している一方で、カフェインレスコーヒーや紅茶ではその関連が認められなかったことを、中国・Peking Union Medical College HospitalのHe Zhao氏らが明らかにした。European Journal of Nutrition誌オンライン版2024年5月4日号掲載の報告。　これまでの研究により、コーヒー摂取がMetSに良い影響をもたらすことが示唆されているが、いまだ議論の余地がある。そこで研究グループは、2003～18年の米国疾病予防管理センター（CDC）の国民健康栄養調査のデータ（1万4,504例）を用いて、コーヒーやカフェインレスコーヒー、紅茶摂取とMetSの重症度との関係を線形回帰で分析した。MetSの重症度はMetS zスコアとして総合的に評価した。サブグループ解析では、NCEP/ATP III基準を用いてMetS群と非MetS群に分類して解析した。　主な結果は以下のとおり。・3杯/日以上のコーヒー摂取は、MetS zスコアの低下と有意に関連していた（p＜0.001）。MetS群（p＜0.001）および非MetS群（p＝0.04）ともに低下していた。・連日のコーヒー摂取は、BMI値（p＝0.02）、収縮期血圧（p＜0.001）、インスリン抵抗性（HOMA-IR）（p＜0.001）、トリグリセライド値（p＜0.001）の低下と関連するとともに、HDLコレステロール値（p＝0.001）の上昇と関連していた。・カフェインレスコーヒーと紅茶の摂取では、MetS zスコアとの関連は認められなかった。

愛猫のレオ、オシッコの量が多過ぎる…？妻「レオのオシッコの量が多い気がするけど大丈夫なの？」わが家の愛猫のレオのことで、妻が私に話しかけます。中川「オシッコが沢山出るのは良いことで、何の心配もないよ」実際の尿量を確認することもなく、自分は自信を持って返答しました。なにしろ自分は医師であり、日本内科学会総合内科専門医です。人間さまの診察や治療を行っているのです。猫の健康の管理などは簡単なことと、高をくくっていたのです。妻「やっぱりレオのオシッコの量が多過ぎるのよ、変よ。それにたくさん水を飲むのよ」ようやく自分もレオのトイレを確認しました。固まる猫砂のトイレを愛用しています。鉱物の1種であるベントナイトを主成分としたタイプの猫砂です。排尿後に懸命に排泄物を隠すように埋めます。これまでは、オシッコを吸った猫砂は片隅で小さくガッチリ固まっていました。ところが今は、粘土状の状態からもっと固くなることがなく、オシッコの巨大な塊となって積み上がっています。体重5kgほどの猫としては直感的にもあり得ない尿量なのです。中川「すぐに獣医さんに行こう」嫌がるレオを猫用のキャリーケースに押し込んで、かかりつけの獣医さんを受診しました。病状を説明すると、採血することになりました。猫用の駆血帯で右前足を巻いて、獣医さんが採血します。針を刺されてもレオは神妙な顔をしています。しばらく待っていると採血結果が明らかとなりました。何と血糖値が508mg/dLでした。糖尿病です。高血糖から浸透圧利尿がかかり、多飲多尿に陥っていたのです。糖尿病とは、膵臓からのインスリンの分泌量が減ってしまう、あるいはインスリンに対する反応が低下し、細胞内に糖分が吸収されず、血糖値が下がらず高血糖が持続する病態です。腎臓から再吸収量を超えてしまった糖分が尿に出て、尿糖となるのです。このコラムの読者の医療関係者には釈迦に説法のような話で申し訳ありません。このような尿の成分の変化によって鉱物系のベントナイトは固まりが悪くなるそうです。尿量の問題だけでなく、食べても身体の中で糖分が細胞のエネルギーとして使えないため、細胞の中でエネルギーは不足し飢餓状態となっているのです。猫糖尿病、インスリン治療開始種々の検査の後にインスリン治療が開始されることになりました。幸いにも腎機能は維持されており糖尿病性腎症といった状態ではないようです。入院の提案もありましたが、かわいいレオと離れて暮らすことは考えられません。朝晩に獣医さんに連れて行き、血糖値を測定し、インスリン量を決めていくことになりました。何よりも自分がインスリン用の注射器の扱いにも慣れていることが強みです。外来でのインスリン導入となりました。高血糖も困りますが、低血糖を一度でも起こしてしまうと最悪です。少量のインスリンでスタートして、何度も血糖値を測定し、投与回数や投与量を調整しました。現状はランタスというインスリンを朝夕2単位ずつ注射しています。治療前のような多飲多尿は見られなくなりました。食欲も安定しています。猫という生き物は、柔らかな毛並みや優雅な仕草だけでなく、人間の心の一部を奪い去る能力を持っています。飼い主として、レオは単なるペットではありません。家族の一員であり、時には心の支えなのです。しかし、その愛する相手が病気になったとき、言葉には表せない痛みを感じました。決断をしました。レオの治療とケアを最優先に考えるのです。獣医さんの指示に従い、毎日のインスリン注射を行うことがその第一歩でした。幸いにもインスリン注射はさほど痛くない様子です。妻と私のレオへの愛情は以前よりも深まり、レオへの責任感はより強くなりました。レオの健康状態について常に心配し、できる限りのことをするのです。大切な家族が病気になったときの気持ち今回、猫が糖尿病の診断を受け、改めて自分自身が理解したことがあります。自分にとって愛する子供や両親、大切な人が病気となった場合の家族の気持ちです。家族の感情に共感し、サポートを提供することが大切なのです。家族が不安や恐れを感じていることを理解し、それに対して優しく接することが必要なのです。医者を長くやっていると病気に慣れてしまっている自分がいたのです。明日からの自らの診療における反省材料です。猫は非常に俊敏で運動神経が良く、高い場所にも身軽に飛び移ることができます。レオも食器棚やタンスの上まで、見事なジャンプを披露していました。先日、床からテーブルの上に飛び乗ろうとして失敗しました。跳力が不足し後足がひっかかったのです。若く元気なころのレオには、跳ぶという範疇にも入らない簡単なことであったはずです。自分が見ている前で、この失敗をした時に見せたレオの表情が忘れられません。恥ずかしそうに照れ隠しをするようなしぐさで、目線をそらしたのです。レオ「見なかったことにしてくれニャ！俺は元気だよ！」そうレオの眼が語りかけてきます。自分はレオの心を読むことができるのです。自分も見なかったことにしました。中川「レオよかったなぁ、飼い主がお医者さんで！」朝のインスリン注射を完了した自分が、レオを撫でながら話しかけます。妻「何よ、オシッコが多いといっても、大丈夫と言っていたくせに、誤診だよね。この藪医者め」妻から叱責を受けます。その通りです。毎日の猫の世話のほとんどを行っている妻の観察が正しかったのです。自分も照れ隠しをするようにレオに話しかけます。中川「レオ心配ないぞ！」

世界での患者数わずか400～500例ほどのまれな低身長症が、老化や代謝疾患を研究する科学者の関心を集めています1）。というのも、ラロン症候群として知られるその低身長症の原因である成長ホルモン受容体欠損（GHRD）とさまざまなメリットの関連が示されているからです。南米・エクアドルのラロン症候群患者の調査結果を記した南カリフォルニア大学のValter Longo氏のチームの2011年の報告では、それら患者に糖尿病やがんが生じ難いことが示されています2）。同じくLongo氏らのその6年後の2017年の報告3）では、ラロン症候群患者の記憶が良いことが示されました。また、ラロン症候群患者はどうやら脳がより若いらしく、MRIで調べた脳領域のいくつかがより大ぶりでした。ラロン症候群を模すマウスはそうでないマウスに比べて1.4倍ほど長生きすることも示されており4）、ラロン症候群の原因であるGHRDは老化を遅らせる働きもあるのかもしれません。さらに研究は進み、Longo氏とエクアドルの内分泌学者Jaime Guevara-Aguirre氏の協力による新たな報告5）によると、GHRDはヒトの死亡理由の多くを占める心血管疾患をも生じ難くするようです。研究ではエクアドルのラロン症候群の24例とラロン症候群ではないそれらの血縁者27例が調べられました。Guevara-Aguirre氏はアンデス山地の村々の回診でラロン症候群患者の集団の気付き、それ以来30年超その集団を調べています。新たな研究では心血管疾患指標が検討され、ラロン症候群患者は血糖、インスリン、血圧などが正常かより良好で、どうやら心血管疾患を生じ難いと示唆されました。ラロン症候群患者は肥満であることが多く6）、「悪玉」としばしば呼ばれて動脈硬化を生じ易くすると考えられているLDLコレステロール値が高めです7）。しかし、動脈硬化を有するラロン症候群患者の割合はわずか7％でした。一方、ラロン症候群でない人は36％が動脈硬化を有していました。ラロン症候群患者の動脈はそうでない人に比べて少なくとも不健康ではないようです。低IGF-1が有益作用の鍵らしいラロン症候群だとGHRの不備のせいで体は成長ホルモン（GH）を持て余してしまいます。ラロン症候群患者はGHの量が正常か多いのとは対照的に、インスリン様成長因子1（IGF-1）の減少を呈します。IGF-1はGHが骨や組織を増やすのを助けます。IGF-1が少ないことと心血管疾患を生じやすいことの関連が先立つ研究で示されていたので、IGF-1減少を示すラロン症候群患者は心臓や心血管の問題が多いに違いないと大方考えられていました。しかし今回の結果はいわばその真逆を示唆しており、歳を重ねてからのIGF-1伝達抑制は老化の進行を遅らせる働きがあるようです7）。ラロン症候群患者は小児期に多い病気での死亡率が高い2）ことが示唆しているように、育ち盛りの若いときにIGF-1は抑制できません。一方、老いてからのIGF-1伝達の手入れは有意義かもしれず、Longo氏はGH受容体狙いでIGF-1を減らす薬が心血管疾患の予防手段となりうると期待しています7）。Longo氏やGuevara-Aguirre氏は研究のみならずラロン症候群患者の実益と直結する活動もしています。両氏はラロン症候群の小児の身長を伸ばすためのIGF-1提供を製薬会社やエクアドル政府に働きかけています1）。また、ラロン症候群小児の身長を伸ばしうる食事の試験が始まっており、Guevara-Aguirre氏はラロン症候群患者を無償で手当てしています。参考1）Could a rare mutation that causes dwarfism also slow ageing? / Nature2）Guevara-Aguirre J, et al. Sci Transl Med. 2011;3:70ra13.3）Nashiro K, et al. J Neurosci. 2017;37:1696-1707.4）Coschigano KT, et al. Endocrinology. 2000;141:2608-2613. 5）Guevara-Aguirre J, et al. Med. 2024 Apr 22. [Epub ahead of print] 6）People with rare longevity mutation may also be protected from cardiovascular disease / Eurekalert7）Rare mutation that causes short stature may shed light on ageing / NewScientist

　糖尿病患者には、上部消化器症状（胸やけ、胃痛、胃もたれなど）や下部消化器症状（便秘、下痢など）がしばしば見られる。日本人の2型糖尿病患者を対象とした研究で、これらの消化器症状が患者の不眠症と強く関連していることが判明した。これは京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学の南田慈氏、岡田博史氏、福井道明氏らによる研究結果であり、「Journal of Diabetes Investigation」に3月5日掲載された。　消化器症状は、糖尿病患者におけるQOL低下の一因である。一方、夜間頻尿により睡眠が中断されることや、糖尿病神経障害による痛み、夜間の血糖値の急激な変化、抑うつなどを伴うことで、糖尿病患者には不眠症が生じ得ることも報告されている。しかし、糖尿病患者における消化器症状と不眠症の関係についてはこれまでにほとんど検討されていない。　そこで著者らは、「KAMOGAWA-DMコホート研究」に参加している2型糖尿病患者を2014年1月～2022年1月に登録し、横断研究を行った。消化器症状の評価には、胸やけ、胃痛、胃もたれ、便秘、下痢の5つの症状を評価する「出雲スケール」を用いた（各症状とも3つの質問項目から0～15点で評価され、スコアが高いほど症状が悪い）。また、睡眠は「アテネ不眠症尺度」で評価し、合計スコア6点以上または睡眠薬を使用している場合を不眠症と定義した。　解析対象者は175人（男性100人、女性75人）、年齢中央値は66歳（四分位範囲57～73歳）で、そのうち68人が不眠症に該当した。不眠症の人はそうでない人と比べ、収縮期血圧および拡張期血圧が有意に高かった。　出雲スケールの結果を比較すると、総スコアの中央値（四分位範囲）は、不眠症の人の方がそうでない人よりも有意に高く、それぞれ14点（5.25～20.75点）と5点（2～10点）だった。症状ごとの結果も同様で、胸やけは2点（0～4点）と0点（0～1点）、胃痛は0点（0～4点）と0点（0～0点）、胃もたれは2点（0～4点）と0点（0～2点）、便秘は4点（2～6点）と2点（0～4点）、下痢は3点（1～5点）と1点（0～3点）であり、全て不眠症の人の方が有意に高かった。　次に、不眠症と関連する要因がロジスティック回帰分析により検討された。年齢、性別、BMI、収縮期血圧、HbA1c、糖尿病神経障害、インスリン療法、夜間頻尿の影響を調整した解析の結果、出雲スケール総スコアの1点上昇ごとのオッズ比（95％信頼区間）は1.10（1.06～1.16）であり、不眠症と有意に関連することが明らかとなった。同様に、症状ごとのスコアについても有意な関連が認められ、オッズ比は胸やけ1.32（1.13～1.55）、胃痛1.38（1.16～1.63）、胃もたれ1.33（1.13～1.56）、便秘1.21（1.08～1.36）、下痢1.29（1.12～1.47）だった。　以上の結果から著者らは、「消化器症状は2型糖尿病患者の不眠症と強く関連している」と結論。また、糖尿病患者の睡眠障害は血糖コントロールやQOLに影響を及ぼす可能性があることから、「消化器症状の管理に注意を払う必要がある」と指摘している。

　幼少期から10代前半にかけて、加糖飲料や果汁100％ジュースを多く摂取していた男子は、思春期後期に成長した時点でインスリン抵抗性が亢進し、2型糖尿病の発症リスクが高い状態にあることを示すデータが報告された。米ハーバード大学医学大学院のSoren Harnois-Leblanc氏らの研究によるもので、米国心臓協会（AHA）の生活習慣科学セッション（EPI-Lifestyle 2024、3月18～21日、シカゴ）で発表された。　この研究は、1999年から米国マサチューセッツ州東部で実施されている、母親とその子どもを対象とする長期コホート研究（Project Viva）のデータを用いて行われた。Project Vivaの研究期間中に出産した妊婦は2,128人で、子どもが幼児期（年齢中央値3.1歳）、小児期（同7.6歳）、および思春期前期（同12.9歳）という三つの時点で、母親に対して食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いた子どもの食習慣の調査を実施。この調査に回答し、かつ糖尿病の家族歴のない子どもは972人で、そのうち思春期後期（年齢中央値17.4歳）に血液検査を受けていた455人（女子240人）を解析対象とした。　FFQから、加糖飲料、果汁100％ジュース、および、果物（ジュースではなく果実そのもの）の摂取量が把握され、それぞれ3回の調査の平均値を算出。それらの値と思春期後期の空腹時血糖値、HbA1c、インスリン抵抗性（HOMA-IR）との関連が検討された。この関連の解析に際しては、子どもの年齢、BMI（Zスコア）、生活習慣、食事の質、母親のBMI、社会経済的地位などの影響を調整した。　解析の結果、男子の場合、幼少期から思春期前期に加糖飲料を毎日約8オンス（約237mL）摂取していた場合に、思春期後期のインスリン抵抗性が34％高いことが分かった。インスリン抵抗性は、筋肉や肝臓などの細胞が、血液からブドウ糖を取り込みにくくなっていることを意味し、インスリン抵抗性の高い状態は2型糖尿病の発症リスクが高い。実際、この研究では、幼少期から思春期前期にかけて加糖飲料を毎日約8オンス摂取していた男子は、思春期後期の空腹時血糖値が5.6mg/dL高値であり、HbA1cは0.12％高かった。一方、女子では顕著なリスク上昇が見られなかった。　幼少期から思春期前期にかけて果汁100%ジュースを1日に1回摂取することは、男子では思春期後期のHbA1cが0.07％高いことと関連があったが、女子では0.02％というわずかな上昇にとどまっていた。なお、果物の摂取量に関しては、男子・女子ともに、2型糖尿病リスクに明らかな影響を及ぼしていないことが示された。　本研究には関与していない、米国心臓協会（AHA）の栄養委員会のメンバーであるPenny Kris-Etherton氏は、「2型糖尿病の発症リスクを示す複数の指標が、これほど若い時期から上昇していることは驚くべきことだ。これまでにも、加糖飲料の摂取を制限して、代わりに多くの栄養素を豊富に含んでいる果物を丸ごと摂取することが推奨されてきているが、報告された研究結果はその推奨の内容を支持するものである」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

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　インスリン以外の血糖降下薬を妊娠中に使用しても、先天奇形リスクの有意な上昇は生じない可能性を示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のCarolyn E. Cesta氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Internal Medicine」に12月11日掲載された。　世界的に晩婚化が進み、妊娠時に2型糖尿病を発症している女性が増加している。2型糖尿病の血糖管理には一般的にまず非インスリン製剤が選択されるが、妊娠中は胎児の奇形リスクの懸念などのため、通常、催奇形性のないインスリン製剤が用いられる。しかし、計画妊娠によらずに妊娠が成立した場合には、妊娠に気付くまでの妊娠初期に、非インスリン製剤に曝露されることになる。このような場合に胎児の先天奇形リスクがどのように変化するのかは、これまで明らかにされていない。以上を背景としてCesta氏らは、妊娠成立時から妊娠初期の非インスリン製剤の使用が、先天性の大奇形（major congenital malformations；MCM）のリスク上昇と関連しているかどうかを検討した。　研究には、2009～2020年の北欧4カ国の医療データ、2012～2021年の米国の医療データ、2009～2020年のイスラエルの医療データが用いられた。それらのデータベースから2型糖尿病妊婦を抽出し、児の生後1年までの医療記録を追跡調査した。リスクを評価した薬剤は、スルホニル尿素（SU）薬、DPP-4阻害薬（DPP-4i）、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、SGLT2阻害薬（SGLT2i）の4種。それらの薬剤が、妊娠の90日前から妊娠第1三半期に1回以上処方されていたケースを、曝露された症例とした。比較対照はインスリンのみによって治療されていたケースとした（アクティブコンパレータ）。主要評価項目は、MCMの相対リスクであり、年齢、併存疾患（肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病合併症、多嚢胞性卵巣症候群）、他の処方薬（降圧薬、脂質低下薬）などの交絡因子の影響は調整した。　MCMの標準化有病率は全体で3.7％であった。それに対して2型糖尿病妊婦の児では5.3％であり、SU薬に曝露された児では9.7％、DPP-4i曝露では6.1％、GLP-1RA曝露で8.3％、SGLT2i曝露で7.0％であって、インスリンのみで治療されていた群は7.8％だった。インスリンのみで治療されていた群を基準とした交絡因子調整後のMCM相対リスクは、SU薬曝露で1.18（95％信頼区間0.94～1.48）、DPP-4i曝露0.83（同0.64～1.06）、GLP-1RA曝露0.95（0.72～1.26）、SGLT2i曝露0.98（0.65～1.46）であり、いずれも非有意だった。　著者らは、「インスリン製剤によらない糖尿病治療の普及とともに、妊娠初期の非インスリン製剤への曝露が急速に増加している。われわれの研究結果は、そのような非インスリン製剤への曝露によるMCMリスクの有意な上昇を示しておらず、安心につながるデータが得られた。ただし、より正確なデータが必要であり、他の研究での検証が求められる」と述べている。　なお、数人の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　加糖飲料や人工甘味料入りの飲料を飲み過ぎると、心房細動になりやすくなる可能性を示唆するデータが報告された。上海交通大学医学院附属第九人民医院（中国）のNingjian Wang氏らの研究によるもので、詳細は「Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology」に3月5日掲載された。　甘味飲料の摂取量が一部の心血管代謝疾患のリスクと関連のあることは知られているが、心房細動との関連はこれまで明らかにされていない。心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがある。ただしより重要なことは、心房細動では心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなって、その血栓が脳の動脈に運ばれて脳梗塞が起きてしまうリスクが高い点にある。このタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広いことが多く、重症になりやすい。　Wang氏らは、英国の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータを用いて、加糖飲料（SSB）、人工甘味料入り飲料（ASB）、および果汁100％フルーツジュース（PJ）の摂取量と心房細動のリスクを、遺伝的素因を考慮に入れて検討した。解析対象は、ベースライン時に心房細動がなく、遺伝子関連データがあり、かつ24時間思い出し法による食事摂取アンケートに回答していた20万1,856人。中央値9.9年の追跡期間中に、9,362人が心房細動の診断を受けていた。　交絡因子を調整後、SSBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが10％高いことが示された〔ハザード比（HR）1.10（95％信頼区間1.01～1.20）〕。同様に、ASBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが20％高かった〔HR1.20（同1.10～1.31）〕。一方、PJを摂取しない人に比べて週に1リットルを超えない範囲で摂取している人は、心房細動のリスクが8％低いことが分かった〔HR0.92（同0.87～0.97）〕。心房細動の遺伝的素因の有無で層別化した解析の結果、有意な交互作用は観察されなかった。　この結果について論文の筆頭著者であるWang氏は、「さまざまな種類の飲料を摂取している人がいて、飲料以外の食事の影響も否定できないことから、ある飲料が別の飲料よりも心房細動のリスクが高いと明確に結論付けることはできない」としている。とは言え、「これらの結果に基づけば、可能な限りSSBやASBの摂取を避けることが推奨される。また、『低糖』や『低カロリー』とうたったASBには、潜在的な健康リスクを引き起こす可能性があり、それらを健康的な飲み物だとは考えないでほしい」と付け加えている。　SSBが心房細動のリスクを高めるメカニズムとしてWang氏は、糖負荷によるインスリン抵抗性の亢進が2型糖尿病発症リスクを高め、その2型糖尿病は心房細動のリスク因子であることを考察として述べている。またASBについては、サッカリンなどの人工甘味料に対して体が特異的に反応する可能性があるという。