2014年4月17日、2型糖尿病治療薬のイプラグリフロジン（商品名：スーグラ錠25mg、同50mg）が発売された。イプラグリフロジンは日本初の選択的SGLT2阻害薬であり、糖尿病診療医からの注目も高い。そこで今回、アステラス製薬株式会社 本社担当者に話を聞いた。【SGLT2阻害薬への期待－低血糖リスク軽減と体重管理－】　2型糖尿病の治療は血糖管理を取り巻く諸問題に悩まされてきた。具体的には低血糖、体重増加などである。2014年、新たに登場した選択的SGLT2阻害薬イプラグリフロジンは、原尿からのグルコース再吸収に関わるSGLT2を選択的に阻害することで、余分なグルコースを尿から排泄させ血糖値を下げる。この作用はインスリン非依存的で、作用機序から低血糖が発現しにくいと考えられている。また、体重低下も期待されている。つまり「低血糖リスクの軽減」「体重コントロール」につながる薬といえる。【高齢者、女性、痩せ型、罹病期間の長い症例は注意】　しかし、新規作用機序の薬ゆえに安全性については慎重な判断が求められる。選択的SGLT2阻害薬全般にいえることだが、特に、浸透圧利尿による脱水、尿路・性器感染症、尿中ケトン体上昇には注意が必要である。この場を借りて、あらためて各項目について注意喚起をしたい。　「脱水」：高齢者、脳卒中リスク症例は避けるべきであり、とくに高齢者は脱水症状に気づきにくいことが考えられる。脱水を予防する為には、適度な水分摂取が必要となる。　「尿路・性器感染症」：日本国内での報告は海外よりも少ないものの、性器感染症はとくに女性で報告が多い。症状としてはかゆみやおりものがあるが、患者さん自ら訴え出るには抵抗感があるだろう。製薬会社提供の指導箋などをご活用いただくことで、患者さんの話しやすい環境作りの手助けになればと考えている。　「尿中ケトン体上昇」：インスリン分泌能が低下している場合、尿中ケトン体が上昇しやすい。インスリン分泌能が少ないと考えられる症例、たとえば、罹病期間が長い人や高用量のSU薬をすでに服用している人は注意が必要となる。　まとめると、高齢者、脳卒中リスク例、女性、痩せている方、罹病期間が長いなどインスリン分泌能が低下している方では注意が必要となる。【SGLT2阻害薬の投与を考慮すべき患者像は若く、太った患者】　以上のことを踏まえると、イプラグリフロジンの投与を考慮すべき患者像は若く、太っていて、罹病期間の短い方が望ましいといえる。太っている目安としては、いわゆるBMI 25以上の肥満傾向の患者が挙げられる。また、ベースラインの血糖値が高い方が効果を発揮しやすいとのデータから、投与前のHbA1c値が高い症例、具体的数値としては7.0％以上の場合、効果を発揮しやすいのではないかと考えている。【イプラグリフロジンは日本国内データと症例数が豊富】　イプラグリフロジンの血糖降下作用についても補足する。国内第III相試験の結果で、HbA1c変化量がイプラグリフロジン50mg投与でプラセボとの差が－1.24％と報告されており、優れた血糖降下作用が期待される。新薬ではあるが日本の治験データが多く、症例数が多いことが本剤の特徴である。ほかの経口血糖降下薬との併用試験についても二重盲検比較試験で実施した試験が多い。SU薬、BG薬、チアゾリジン薬の併用に関する3試験はいずれも二重盲検比較試験で実施されており、データのクオリティが高い。【SGLT2阻害薬は長期的に評価していただきたい】　現在、種々の選択的SGLT2阻害薬が登場し、各社が選択性、生物学的半減期、服薬コンプライアンスなどさまざまなメッセージを打ち出している。しかし、イプラグリフロジンも含め、いずれも臨床での使用はこれからであり、まずは適正使用を推進していきたいと考えている。乱暴な話だが、たとえば、80歳の痩せた女性や脳卒中のリスク症例への投与による予期せぬ副作用などが出てしまうことは新薬として望ましくない。だからこそ、SGLT2阻害薬のメリットが享受できる症例を選んでいただき、適正に判断をしていただけたらと願っている。また、使い方はさまざまだが、新患、既存薬への追加が望ましいと個人的には考えている。切り替えの場合、前薬のメリットがなくなる可能性がある。まずは、前述したような症例像へ、新規や追加といった形での処方を通じて、先生方の眼で「SGLT2阻害薬」という薬を評価いただきたいと考えている。【取材後記】　今回、印象深かったのは、アステラス製薬本社担当者の「SGLT2阻害薬の適正使用」を望む真摯な姿勢であった。新薬取材では得てして自社品のPRポイントを中心に語られることが多い。むろん、薬剤情報は重要だ。しかし、それ以上に適正な情報提供こそが製薬会社の責務であろう。安全性の部分へのコメントが多かった点に、命に関わる医薬品を販売する側としての正しい姿勢を感じた。今後、SGLT2 阻害薬の適正使用が進むことを期待している。

　非定型抗精神病薬に伴う代謝異常は、薬剤の種類により異なるといわれている。非定型抗精神病薬と心血管疾患のリスク因子との関連を踏まえ、米国糖尿病学会（ADA）および米国精神医学会（APA）は、非定型抗精神病薬の中でもアリピプラゾールとジプラシドン（国内未承認）は代謝異常を生じにくいとのコンセンサスステートメントを発表した。今回、米国・ニューヨーク医科大学のLeslie Citrome氏らは、実臨床下におけるアリピプラゾールと他の非定型抗精神病薬の代謝関連有害事象リスクに関する検討を行った。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2014年3月26日号の掲載報告。　本検討において研究グループは、非定型抗精神病薬アリピプラゾールの治療を受けている成人患者の体重増加、脂質異常、血糖異常、糖尿病のリスクを検討した実臨床での研究（観察/自然的研究、オープンラベル研究など）を評価した。2000年1月1日～2011年10月4日までに報告された文献を対象とし、タイトルまたは抄録に「アリピプラゾール」「非定型」「糖」「インスリン」「コレステロール」「トリグリセリド」「糖尿病」「HbA1c」「体重」「BMI」「高脂血症」などの用語が含まれている論文をPubMedで検索した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾールと関連する代謝への影響を評価した22件のピアレビュー論文が抽出された。それら論文は、被験者15例の小規模観察研究から170万例を超える大規模データベースにわたった。・アリピプラゾールによる治療を受けた成人患者の体重増加、脂質異常、血糖異常および糖尿病発症リスクを評価した観察または自然的研究は13件、オープンラベル試験は9件あった。・アリピプラゾールは、その他の非定型抗精神病薬と比較して、体重増加および脂質異常に及ぼす影響が同等またはそれ以下であり、その程度は試験デザインに依存しているようであった。・さらに、アリピプラゾールはその他の非定型抗精神病薬の大半に比べ、糖尿病のリスクが少なかった。・無作為化比較試験のデータと、本レビューの所見は一致しており、アリピプラゾールは汎用されているその他の非定型抗精神病薬よりも、成人における代謝関連有害事象のリスクが少ない可能性が示唆された。所見は、ADA/APAのコンセンサスステートメントとも一致するものであった。 関連医療ニュース オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 最初の1年がピーク、抗精神病薬による体重増加と代謝異常

　抗精神病薬に誘発される代謝異常の管理はしばしば困難であり、これらを軽減するうえで薬剤の併用は理にかなっているとされている。慶應義塾大学の水野 裕也氏らは、統合失調症患者における抗精神病薬誘発性の代謝異常に対する薬物療法の有効性を明らかにすることを目的とした、システマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、各種薬剤の併用により体重増加およびその他の代謝異常の軽減が図られることが示され、なかでもメトホルミンは体重増加の軽減、インスリン抵抗性の改善、血清脂質の低下など代謝異常の是正に好ましい多彩な作用を示すことを報告した。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2014年3月17日号の掲載報告。　2013年11月までに公表された文献について、5つの電子データベースを用いて検索した。未公表の試験に関しては臨床試験登録により調査した。検索対象とした試験は、統合失調症患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、抗精神病薬に誘発される代謝異常に対する薬物併用の効果を主要アウトカムとしているものとした。検索した試験データから、被験者、介入、比較、アウトカムおよび試験デザインに関連する変数を抽出し分析した。主要アウトカムは体重変化とし、副次アウトカムは臨床的に意味のある体重変化、空腹時血糖値、HbA1c値、空腹時インスリン値、インスリン抵抗性、コレステロール値およびトリグリセリド値とした。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、40試験、19の独自の介入を包含した。・体重に関して最も広範囲に検討されていたのはメトホルミンであり、プラセボと比較した体重の平均差は－3.17kg（95％CI：－4.44～－1.90kg）であった。・トピラマート、シブトラミン（国内未発売）、アリピプラゾ－ル、レボキセチン（国内未発売）のプール有効性解析においても、プラセボとの間に差がみられた。・メトホルミンとロシグリタゾン（国内未発売）は、インスリン抵抗性を改善した。・アリピプラゾール、メトホルミンおよびシブトラミンは、血清脂質を低下した。・統合失調症患者において、抗精神病薬に誘発される体重増加およびその他の代謝異常の軽減が、非薬物療法単独では不十分な場合、あるいは相対的に体重への影響がない抗精神病薬への切り替えができそうもない場合は、メトホルミンをファーストチョイスとした反作用の薬物療法を行うことが文献上では支持された。関連医療ニュース 抗精神病薬性の糖尿病、その機序とは オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学 最初の1年がピーク、抗精神病薬による体重増加と代謝異常

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師Aさんは、今までにインスリン注射を打ったことがありますか？患者ありません。そんなに私の糖尿病は悪いのですか？医師そうですね。今の血糖値のままでは合併症になるリスクが、かなり高まっていると思います。一度、インスリンで血糖を下げてみたらいいかと思います。患者インスリンを始めたら、一生打たなければならないんじゃないですか？医師そんなことはありませんよ。Aさんは野球がお好きでしたよね。患者そうですね。阪神ファンです。医師先発して、外人選手（外食）なんかにバカスカ打たれたピッチャーでも、インスリンがリリーフに入って、休ませると次の試合ではいいピッチングをすることがありますよね。患者なるほど。膵臓が先発、リリーフがインスリンということですか。医師そうですね。少し、膵臓を休ませてあげると、また、いい働きができると思いますよ。患者なるほど。膵臓を休ませるために、注射を打って暴飲暴食は止めるか。●ポイント患者さんが興味を持っていることに例えることで、理解度が高まります

　インスリンシグナル伝達を阻害する肝臓由来の糖蛋白であるフェチュインAが、糖尿病リスクのバイオマーカーとして浮上している。適度なアルコール摂取がフェチュインA低下に関連しているが、臨床試験によるデータは不足していた。そこで、オランダのMichel M Joosten氏らは、適度なアルコール摂取がフェチュインA濃度を低下させるかどうかをオープンラベル無作為化クロスオーバー試験で検討した。その結果、男性では適度なアルコール摂取によりフェチュインAが低下した。ただし、この関連は女性では認められなかった。Diabetology & metabolic syndrome誌オンライン版2014年2月18日号に掲載。　著者らは、3種類のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験を実施した。1）閉経後女性36人：1日250mLの白ワイン（アルコール量25g）または白ブドウジュースを6週間摂取2）閉経前女性24人：1日660mLのビール（アルコール量26g）またはノンアルコールビールを3週間摂取3）若年男性24人：1日100mLのウオッカ入りオレンジジュース（アルコール量30g）またはオレンジジュースのみを4週間摂取各試験期間後、空腹時の血液サンプルを採取し、データを分析した。　主な結果は以下のとおり。・血中フェチュインA濃度は、それぞれのアルコール摂取なし期間後と比べ、ウオッカ摂取後の男性で減少していた（平均±SEM：441±11から426±11μg/mL、p＝0.02）が、ワイン摂取後の女性（448±17から437±17μg/mL、p＝0.16）やビール摂取後の女性（498±15から492±15μg/mL、p＝0.48）では変化がなかった。・事後検出力分析により、男性で認められた効果と同様の効果を検出するための統計的検出力は、閉経後女性で30%、閉経前女性で31％であることが示された。　男女での効果の差について、著者らは、介入期間が比較的短かったことや、女性での試験では統計的検出力が低かった可能性を挙げている。

　2014年2月25日（火）都内にて、インスリン自己注射を行う2型糖尿病患者407名の意識調査をテーマにセミナーが開かれた（ノボ ノルディスク ファーマ株式会社主催）。演者である東京医科大学の小田原 雅人氏（内科学第三講座　主任教授）は、「血糖コントロールが悪い人ほど、罹病期間が短い」という調査結果を受け、早期からの積極的コントロールの必要性をあらためて強調した。　以下、セミナーの内容を記載する。【目標値は知っていても、達成できているのはたった3割】　調査結果をみると、自身の治療目標値を知っている人は約7割と予想よりも多かった。しかし、その目標値を達成できているのは約3割にすぎなかった。残り7割が目標値未達という治療の現状が浮かび上がった。血糖管理状況を詳しくみると、コントロール不良群でとくに空腹時血糖値が高い傾向にあり、基礎インスリンの投与量が不十分だった可能性がある。【合併症がない人ほど、血糖管理が不十分】　合併症の有無別のコントロール状況はどうだろうか。調査前はHbA1c値が高いほど合併症が多いと予想されたが、結果をみると、HbA1c値が高い群で合併症は少なかった。つまり、合併症がある患者さんは、自身で危機感を感じるためか結果として血糖値がコントロールされる傾向にあるということだ。また、コントロール不良群で罹病期間が短いこともわかった。罹病期間の短い患者さんは、コントロール不十分なまま放置されていることが想定される。罹病期間の短い、いわゆる早期の人ほど血糖コントロールが不十分という事実が明らかになったことで、より早期の厳格介入が必要と示唆される。【血糖管理が良好なほど、低血糖が気になる】　一方で、血糖コントロールが良好な群でもある課題がみえた。低血糖発現を気にする割合が不良群と比べ、高かったのだ。また、「高血糖と低血糖、どちらが気になるか？」という質問の回答をみると、高血糖、低血糖それぞれを選ぶ割合は全体で6：4であり、思いのほか低血糖の割合が高かった。血糖値が安定せずにバラつきがでる原因を患者さんに尋ねたところ、インスリンの種類、単位数、タイミングなどの製剤が原因と考える患者さんが約4割おり、その半数以上が低血糖発現を気にしていた。【基礎インスリンで、厳格な血糖管理と低血糖の不安を軽減】　今回の調査結果から、インスリン治療患者全般において、「基礎インスリン量不足の可能性」「管理不十分な人は、実は、合併症がなく罹病期間も短い傾向」「インスリン使用者の約4割が低血糖を気にしている」といったことが明らかになった。この結果を基に治療を考えると、罹病期間の短い人ほど、十分な基礎インスリンでコントロールを行い、コントロール後は低血糖の懸念を少なくするよう努めることが必要なようだ。　現状のインスリン療法では、「基礎インスリン」が低血糖を起こしにくい点で優れており、BOTの普及により初期導入におけるスタンダードインスリンとなっている。なかでも約1年前に発売されたインスリンデグルデク（商品名：トレシーバ）は、1日1回投与で夜間低血糖の発現頻度を高めずにHbA1cの低下が期待できるという特徴をもつ。小田原氏は「3月に長期処方解禁を迎えることで、よりデグルデクの使用機会が広がるのではないか」と期待を述べた。【編集後記】　講演では、DCCTの結果から重篤な夜間低血糖は睡眠中に多く起こっていることも紹介された。夜間低血糖が起こっても、目を覚まさない患者さんは存在するという。低血糖は自覚していれば対処が可能だが、対処できない場合もあるということだ。夜間に低血糖を起こしにくい基礎インスリン製剤は、これからもスタンダードインスリンとして評価され続けるのではないだろうか。

グルコキナーゼはヘキソキナーゼのアイソフォームの1つで、膵β細胞および肝細胞に存在する。ヘキソキナーゼのKmは0.1mmol/Lで、生理的条件下では最大速度で反応するのに対して、グルコキナーゼのKmは5.5mmol/L（99mg/dL）で、生理的な血糖の範囲でブドウ糖のリン酸化が調節されうる。また、グルコキナーゼにより産生されるG-6-Pの抑制を受けないことから、グルコキナーゼは膵β細胞においてグルコースセンサーの役割を果たしていると考えられる。　糖尿病には1型と2型以外に特殊な形として若年発症成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young, MODY）が存在するが、この1つが、グルコキナーゼ遺伝子異常により生じるMODY2である。この疾患は生後1週間以内に高血糖を生じるとされているが、空腹時血糖は108～144mg/dL程度と軽度であり、生涯を通じて薬物治療を必要とすることは稀有である。MODY2では、インスリン抵抗性はなく、空腹時の脂質は正常、食後高血糖の程度も軽度という、2型糖尿病との相違が認められる。　細小血管障害は血糖コントロールとの関連が密接であり、グルコキナーゼ遺伝子異常症例は目標とすべき血糖コントロールレベルの参考になると思われる。一方、大血管障害の成因には高血圧、脂質異常症等々の因子が関与し、グルコキナーゼ遺伝子異常症例のインスリン抵抗性、血清脂質のプロファイルは2型糖尿病とは異なるので、得られた成績の解釈には注意が必要と思われる。

　妊娠第1期の胎児頭殿長が大きいほど、小児期の心血管リスクは低いことが、約1万2,000例の妊婦の胎児を対象にした前向きコホート試験の結果、明らかになった。オランダ・エラスムス大学医療センターのVincent W V Jaddoe氏らが報告した。出生時体重が小さいと、成人してからの心血管疾患リスクが増大することは知られていたが、胎児または乳児のどの時期が重要なのかは不明だった。今回の結果を踏まえて著者は、「胎児期早期が後年の心血管系の健康に関して重要な時期のようだ」と述べている。BMJ誌オンライン版2014年1月23日号掲載の報告。年齢中央値6歳時点で心血管リスクを測定　研究グループは、オランダ在住で妊娠直前の月経初日が明らかだった妊婦1,184例の胎児について、前向き追跡調査を行った。妊娠第1期の胎児頭殿長と小児期の心血管リスクについて、その関連を分析した。　具体的には、被験児の年齢中央値が6歳の時点で、BMI、体脂肪分布、腹部脂肪分布、血圧、血中コレステロール値、トリグリセリド値、インスリン値、Cペプチド値などを測定した。妊娠第1期の胎児頭殿長が大きいほど、総・LDLコレステロール値が低値　結果、妊娠第1期の胎児頭殿長が大きいほど、心血管リスク因子の集積が少なかった（1標準偏差増大による相対リスク：0.81、95％信頼区間：0.66～1.00）。　胎児頭殿長が1標準偏差大きいと、小児期の体脂肪量（－0.30％、同：－0.57～－0.03）、アンドロイド脂肪量（－0.07％、同：－0.12～－0.02）、アンドロイド/ガイノイド脂肪量比（－0.53、同：－0.89～－0.17）、拡張期血圧（－0.43mmHg、同：－0.84～－0.01）、総コレステロール値（－0.05mmol/L、同：－0.10～0）、LDLコレステロール値（－0.04mmol/L、同：－0.09～0）がいずれも低値だった。これらの関連は、在胎齢、出生時体重で補正してもわずかに変化しただけだった。　小児期のBMIは、妊娠第1期の胎児頭殿長と小児期総体脂肪量との関連を示すものだった。妊娠第1期の胎児発達は、他の心血管アウトカムとは関連していなかった。　縦断的成長分析の結果では、心血管リスク因子の集積がない学齢期小児と比較して、同リスクの集積がある学齢期小児は、妊娠第1期の胎児頭殿長が小さく、妊娠第2～3期の胎児体重が低かったが、月齢6ヵ月以降は体重増が大きかった。

　糖尿病とパーキンソン病。両疾患の異種性にもかかわらず、症例対照研究の結果、糖尿病患者ではパーキンソン病の発症率が低い可能性が、中国・温州医科大学のLin Lu氏らによって示唆された。著者は、この関連性を明確に理解するために、より多くの研究が行われるべきとしている。PloS One誌1月21日号掲載の報告。　糖尿病が、パーキンソン病のリスクを増加させるかどうかについては定かではない。このメタ解析の目的は、糖尿病とパーキンソン病発症リスクとの関連性について評価した症例対照研究のエビデンスを統合することにある。　糖尿病とパーキンソン病との関連性を評価した症例対照研究を特定するため、7つのデータベースで検索を行った。本研究の方法論の質は、ニューキャッスル・オタワ・スケールを用いて評価した。すべてのデータは、Review Manager 5.15.1ソフトウエアを用いて分析した。性別、地理的位置、対照群、喫煙、糖尿病治療薬の処方と糖尿病罹病期間によって層別化したサブ解析も、同様のソフトウエアを用いて分析された。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析の基準を満たした研究は14報あり、パーキンソン病患者計2万1,395 人、対照被験者は計8万4,579人にのぼった。・両疾患の異種性にもかかわらず、糖尿病患者ではパーキンソン病発症リスクが低かった（オッズ比: 0.75、95％信頼区間: 0.58～0.98）。・サブ解析では、北米からの研究、一般市民を対照群とした研究、非喫煙者、およびアンケートや自己申告に基づく糖尿病患者群においても、やはり負の相関があることが示唆された。・性別および、糖尿病罹病期間で層別化した結果、有意な関連性は認められなかった。・欧州およびアジア患者、病院対照群を対照とした研究、喫煙者、医療記録や医師の診断に基づく糖尿病患者群、および糖尿病でのインスリン処方について層別化した場合でも、関連性は認められなかった。

糖尿病や耐糖能障害例では運動療法が推奨されているが、本研究は「運動療法が心血管イベントを減少させる」というエビデンスを世界規模のコホート研究で実証した点で価値がある。　NAVIGATOR試験は、高リスクの耐糖能障害例において、1）インスリン分泌促進薬であるメチグリニド系血糖降下薬ナテグリニド と、2）ARBバルサンタン が各々心血管イベントを抑制するか否かを検討した2×2の介入試験であり、いずれの薬物も心血管合併症を抑制するという結果をもたらさなかった。　しかし本研究では、日常活動度と心血管イベントの発症との関連を観察するという検討も行っており、これはその成果である。ベースライン時と試験開始1年後の万歩計で運動度を評価し、その運動量と将来の心血管イベント発症率の関連を検討したサブ研究である。　万歩計での歩数が2,000歩上がるにつれて心血管合併症発症率は10％づつ減少し、1年の間に運動量が減少すると心血管イベントは増加、逆に運動量が増えるとイベントは減少するという負の相関を示した。　お互いの関連は肥満の有無、元来有している心血管疾患などで影響されるが、それらで補正したモデルでも、運動量とイベント発症の逆相関は変わらなかったという。万歩計データの欠損が非常に多いなどのリミテーションはあるものの、臨床的には意義のある研究と思われる。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者糖尿病の新しい薬が出たそうですね。医師「DPP-4阻害薬」のことですね。患者その薬はどんな薬なんですか？医師糖尿病の飲み薬は今まで、5種類あったのですが、その中の2種類は膵臓を刺激してインスリンを出す薬で、よく効くのですが、食事の時間が遅れたりしたら低血糖になることがありました。患者低血糖。それは怖いですね。医師この新しい薬は、血糖を下げるインスリンというホルモンの出方をきめ細やかに調整してくれる薬なんです。患者インスリンの出方を調節？医師つまり、蛇口から出る水をインスリンとすると、出しっぱなしになると低血糖になってしまいますが、この薬は血糖値が高い時はたくさん出してくれて、血糖値が低くなりはじめたら、蛇口を少し締めてくれます。患者だから、高血糖にも低血糖になりにくいんですね。（納得した顔）●ポイント水道の蛇口に例えることで、患者さんの理解が深まります

　2型糖尿病が前立腺がんによる死亡と全死因死亡のリスク増加に関連していることが、カナダ・ジューイッシュ総合病院のLeah Bensimon氏らの大規模コホート研究で示唆された。著者らは、さらに「高インスリン血症などの糖尿病関連の代謝障害が、がんの悪性度と関連しているかもしれない」としている。Cancer causes & control誌オンライン版2014年1月3日号に掲載。　この研究は、英国における4つのデータベース（the National Cancer Data Repository、the Clinical Practice Research Datalink、the Hospital Episodes Statistics database、the Office for National Statistics database）を結合して実施した。1998年4月1日～2009年12月31日に新たに非転移性前立腺がんと診断された男性を2012年10月1日まで追跡した。2型糖尿病患者とそれ以外の患者を比較し、前立腺がんによる死亡および全死因死亡の調整ハザード比と95％信頼区間（CI）をCox比例ハザードモデルにて算出した。すべてのモデルを過度の飲酒、喫煙、合併症、前立腺がん関連変数を含む、多くの潜在的な交絡因子で調整した。　主な結果は以下のとおり。・コホートは1万1,920例で、そのうち当初から2型糖尿病であった患者は1,132例（9.5％）であった。・平均追跡期間4.7年（SD：3.0年）の間の死亡例は3,605例（6.4％/年）であり、そのうち前立腺がんによる死亡が1,792例（3.3%/年）であった。・2型糖尿病は、前立腺がんによる死亡リスクにおける23％の増加（HR：1.23、95％CI：1.04～1.46）、全死因死亡リスクにおける25％の増加（HR：1.25、95％CI：1.11～1.40）と関連していた。

　うつ病と2型糖尿病併存の臨床像は、うつ病が糖尿病より先行しているか、糖尿病発症後にうつ病を発症したかによって、大きく異なることが明らかにされた。オーストラリア・西オーストラリア大学のDavid G. Bruce氏らが、Fremantle Diabetes Study Phase IIの被験者について、分析を行い報告した。結果を踏まえて著者は、「時間的パターンに留意することで、2型糖尿病患者におけるうつ病の、病因、診断や治療の研究を前進させることに結びつくだろう」と結論している。PLoS One誌2013年12月号の掲載報告。　研究グループは、住民ベースの観察研究Fremantle Diabetes Study Phase IIの2型糖尿病患者を対象とした。被験者は、うつ病（lifetime depression）の評価をBrief Lifetime Depression Scale（本研究のために開発・検証したスケール）を用いて受けており、最近のうつ症状（Patient Health Questionnaire-9；PHQ-9）と抗うつ薬の使用に関する情報も補足して分析した。　主な結果は以下のとおり。・評価は、患者1,391例（平均年齢65.7±11.6歳、男性51.9％）を4群に層別化して行った。第1群「非うつ病群」58.7％、第2群「糖尿病診断前にうつ病を診断されていた群」20.8％、第3群「うつ病と糖尿病を2年以内に診断されていた群」6.0％、第4群「糖尿病診断後にうつ病を診断された群」14.5％であった。・第2群「糖尿病診断前うつ病診断群」のうつ病診断時期は、中央値15.6年前で発症時の年齢は37.2±14.7歳であった。・この第2群の患者の臨床的特徴は、セルフケア行動の減退、症候性末梢動脈疾患が多くみられることを除いて、非うつ病患者と類似していた。・第4群「糖尿病診断後うつ病診断群」のうつ病診断時期は、中央値9.9年後で発症時の年齢は59.8±13.0歳であった。・この第4群の患者の糖尿病罹患期間は長く、血糖コントロールが不良で、より強化された治療を受けており、糖尿病性合併症を多く有していた。・また第4群は第2群患者よりも現在うつ病を有している患者が多く、しかし抗うつ薬を投与されている患者は少ない傾向がみられた。・以上のように、うつ病と2型糖尿病の臨床像は、それらの時間的関係性によってさまざまであることが示された。これらの知見は、糖尿病患者におけるうつ病の発症には複数のパターンがあり、それが診断と治療において重要な意味を持つことが示唆された。関連医療ニュース SSRI、インスリン抵抗性から糖尿病への移行を加速！ 「糖尿病＋うつ病」に対する抗うつ薬の有効性は“中程度” 抗精神病薬性の糖尿病、その機序とは

アーモンド、ピーナッツ、栗、クルミ、落花生などのナッツ類は、不飽和脂肪が豊富で、かつカリウム、マグネシウム、カルシウムといったミネラル、それにビタミンも多く含まれる栄養価の高い食べ物であることが知られている。　事実、内皮機能の改善やインスリン抵抗性を改善するという報告もある。本論文はナースヘルス追跡研究という約7万6,000人の女性を対象とした追跡調査と、ヘルスプロフェッショナル研究という約4万2,000人の男性を対象とした追跡研究という2つの大規模な疫学研究をまとめた結果で、ナッツ消費量多いほど死亡率が少ないという結論を示した。　ナッツを多く食べる人は、摂取量が少ない人にくらべて、ビタミン剤や果物、野菜の摂取が多く、かつ肥満が少なく、活動量も多いなどの交絡因子が数多くあるが、これらの因子で補正してもなお、死亡率は少ないという結果であった。また不健康な人、慢性疾患のある人はナッツなどは食べることができないといった因果の逆転もありうるが、本試験では悪性腫瘍や心疾患を有する例は試験参入から除外しているという。　ナッツはカロリー価が高いために、肥満を恐れて避ける人もいるが、本研究での結果は意外にも、ナッツ消費量の多い人ではむしろ体重は減少していたという。　DASH食はカリウム、マグネシウム、カルシウムなどのミネラルを多く摂り、飽和脂肪酸接収を減らすことで高血圧を予防することが知られているが、ナッツはそれと類似の効果があると考えられる。ただし今回の試験では塩分の摂取量は調査されておらず、テレビをみながら塩ピーナッツにビールの効果には言及していない。

サノフィ株式会社池田勧夫氏近年DPP-4阻害薬は日本で急速に普及してきたが、DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬（OHA）を服用しても良好な血糖コントロールが得られない場合がある。そこで、池田氏らは、DPP-4 阻害薬を含むOHAで血糖コントロールが目標に達していない日本人の2 型糖尿病患者を対象にインスリン グラルギン（以下、グラルギン）を追加し、24週間観察した前向き研究（ALOHA 2）を行った。その結果が国際糖尿病連合の世界糖尿病会議（12月2～6日、メルボルン）で発表され、グラルギンの追加でHbA1cが大きく低下するだけでなく、治療満足度が有意に改善することが明らかとなった。OHA2剤でグラルギンを始めるケースが最も多い本研究の対象となったのは、これまでOHAによる治療を受け、グラルギンを開始する4 週間前のHbA1c が6.5%以上だった20歳以上の2,602例。これまでインスリンによる治療を受けたことがなく、経口薬への追加でグラルギンを開始し、24週まで継続した症例をBOT 群とした。BOT 群は1,629 例。観察期間は24 週間。BOT群のベースラインの患者背景は年齢が61.8 歳、HbA1cは9.58%、FPGは2 0 4.6 mg/dL、2 時間P PGは272.8mg/dL。糖尿病罹患期間は10年未満が3 4.7％、10～15年が19.5%、15年以上が23.9%、併存疾患は糖尿病性神経障害が22.5%、糖尿病性網膜症が14.6%、糖尿病性神経障害が14.9 %、高血圧が47.8%、脂質異常症が51.9% など。またベースラインで使用されていたOHAの数は、1 種類が29.3%、2 種類が34.8%、3 種類が26.9%、4種類が9.1％であり、観察期間中に高頻度に併用されたOH Aはスルホニル尿素薬が71.5%、DPP-4 阻害薬が60.7%、ビグアナイド薬が4 8.6 %などであった（表1）。画像を拡大するHbA1cはベースラインから1.6%低下、空腹時血糖値だけでなく食後血糖値も大きく改善基礎インスリンとDPP-4 阻害薬の併用療法は、2 型糖尿病患者の空腹時血糖値（FPG）と食後血糖値（PPG）の両方を管理し、良好な血糖コントロールが得られる治療法として注目されているが、本研究ではグラルギンの追加によりHbA1cがベースラインから最終評価時までで1.61%有意に低下していた（p

DCCT研究により、1型糖尿病患者の厳格な血糖コントロールは糖尿病細小血管症を減らすが、頻回インスリン注射やインスリンポンプで治療した強化治療群では重症低血糖が多くなることが指摘された。この重症低血糖の原因の一つとして、無自覚性低血糖があり、1型糖尿病患者の約3分の1に見られる。無自覚性低血糖は、血糖値が60～70mg/dL以下になっても低血糖症状が消失するため、その対処がうまくいかず重症低血糖につながりやすい。無自覚性低血糖に対する対策としては、血糖認識トレーニングやリアルタイム持続ブドウ糖モニター（CGM）による警告などがあるが、重症低血糖を防ぐには未だ十分ではない。　本研究では、無自覚性低血糖を起こす1型糖尿病患者を対象に、自動停止機能付きインスリンポンプを用いた治療（自動停止ポンプ群）が、通常のインスリンポンプによる治療（標準ポンプ群）と比較し、人の助けを必要とする中等度低血糖や意識障害、けいれんなどの重症低血糖の頻度が減らすかを検討している。自動停止機能付きインスリンポンプとは、血糖が60mg/dL以下になると患者に対して警告を発し、応答がなければ2時間インスリンがストップして、その後通常の基礎インスリンの注入を再開するという機能がついたインスリンポンプである。　結果は、自動停止ポンプ群では、中等度または重症の低血糖のイベント発生数（100人・月当り）が、ベースラインの175件から6ヵ月後の35件へと低下した。一方、標準ポンプ群の低血糖は28件から16件へ低下した。自動停止ポンプ群は標準ポンプ群と比べて、夜間の血糖60mg/dL以下の時間帯も減少させた。さらに、このインスリン中止によるケトアシドーシスも起こらないという結果であった。　この結果は、自動停止ポンプつきのインスリンポンプによって、1型糖尿病の治療の質が今後大きく向上するであろうことを示している。この治療法は重症低血糖を減らすことにより患者のQOLの向上をもたらすばかりか、長期的には心血管疾患発症や死亡を減らす可能性もあり、今後さらなる長期間の検討が必要である。この研究ではHbA1cは両群間で差が見られなかったが、最近のメタアナリシスでは、自動停止機能つきのインスリンポンプは、SMBGを合わせて行った頻回のインスリン注射と比べて、HbA1cが0.68％減少することが示されている（Yeh HC et al. Ann Intern Med. 2012 ; 157: 336-347）。　したがって、自動停止機能付きのインスリンポンプは、無自覚低血糖そのものを根本的に治療するものではないが、中等症以上の低血糖や高血糖を減らすことに有用な治療の手段の一つとなることが期待される。

日常診療で抱く疑問に、専門医がわかりやすく、コンパクトに回答するコーナーです。前回に引き続き、「糖尿病診療」のなかでも「インスリン療法」について、会員医師からの疑問にご回答いただきました。明日の診療から使えるコツをお届けします。経口薬からインスリン治療を開始した患者に、経口糖尿病薬をどのように減量・中止させるべきかご教示ください。最近の外来では持効型インスリンでインスリン治療を開始し、Basal-supported Oral Therapy（BOT）とすることが多いでしょう。持効型インスリンが発売された今、10年前までの超速効型3回打ちでの導入ではなく、先にBOTで導入しておいて、効果不十分例に対してBasal-Plus療法として超速効型インスリンを１日１回から上乗せする方法が主流となりつつあります。その場合、SU薬を一気に減らすとコントロールを急速に乱す恐れがあるので、例えばグリメピリド（商品名：アマリール）なら1㎎ずつ徐々に減らしていき、0.5㎎で十分なコントロールが得られるようなら食後高血糖の選択的改善を狙ってグリニド薬やDPP-4阻害薬に変更するとよいでしょう。SU薬を通常量使っていて食後高血糖があるからといってSU薬をグリニド薬やDPP-4阻害薬にいきなり変えると、こちらもコントロールを乱す恐れがあるので勧められません。αグルコシダーゼ阻害薬との併用は有効です。インスリン抵抗性を改善するビグアナイド薬やピオグリタゾン(同：アクトス)は、BOTを始めるような状況では、いったん止めて薬を整理してもよいと思います。BOTを始めた際には、できれば一度最小限の内服まで減らして、1剤1剤本当に効果があるのかどうか、再確認しながら再開するとよいでしょう。■参考文献弘世貴久. 続これなら簡単 今すぐできる外来インスリン導入. メディカルレビュー社; 2009.p. 60-61.食事を摂りにくいときのインスリン使用のコツについて、教えてください。超速効型インスリンを用いて、食直後に、食事摂取量に応じて打つことが可能です。例えば具体的には、食事摂取量インスリン量7割以上平常と同じ量4～6割平常の半量3割以下打たずある程度食事摂取量が落ち着いたら、食直前の決まった単位打ちに戻します。もし、血糖値が高くなってしまったら、平常の量の設定を増やすか、食前に測定した血糖値に応じて、インスリンを増量して打つこと（通常のスライディングスケールを併用すること）も可能です。例えば具体的には、食前血糖 ＜ 200mg/dL上記スケールでのインスリン量のまま食前血糖 200～299mg/dL上記スケールのインスリン量に2単位増量食前血糖 300～399mg/dL上記スケールのインスリン量に4単位増量食前血糖 400以上上記スケールのインスリン量に6単位増量インスリンから離脱できる症例や継続したほうがいい症例など教えてください。インスリン離脱には、治療薬が不要になる場合と経口薬に切り替わる場合の2つがあります。前者が望ましいのですが、後者になる場合は、相当な理由がない限り、経口薬にSU薬を使って（SU薬を代替に）インスリンから離脱することは避けるべきだと思います。インスリンから離脱できる症例の特徴として、罹病期間が短く、インスリン投与量が少ないということが以前に報告されています1)。また、われわれの検討でも、より若年で体重が重く、インスリン投与量が少ない患者において、超速効型3回 ＋ 持効型1回の強化インスリン療法からミチグリニド（商品名：グルファスト）3回内服 ＋ 持効型1回に変更できることがわかりました2、3)。罹病期間が短いこと、インスリン投与量が少ないこと、若年で体重が重いということはすべて内因性インスリン分泌が保たれていることを示唆していると思われます。内因性インスリン分泌の指標としてCペプチドインデックス（空腹時血清Cペプチド/空腹時血糖×100)というものがあり、0.8未満でインスリン依存の可能性が高いと考えられています。●引用文献1）菅田有紀子ほか. 糖尿病. 2004; 47: 271-275.2）Yoshihara T, et al. Endocr J. 2006; 53: 67-72.3）Kumashiro N, et al. Endocr J. 2007; 54: 163-166.一人住まいの高齢の患者さんに対するインスリンの適切使用の確認と管理について教えてください。高齢者では、視力障害、上肢の麻痺や振戦、認知症、うつ症状などの理由でインスリン自己注射が困難な例も多く存在します。補助器具や文字が大きいダイヤル式のインスリン注入器も利用できますが、それでも困難な場合は家人、往診医、訪問看護師、介護ヘルパーなどと協議します。自己注射の継続が不可能と判断された独居高齢者の場合は、往診医に連日注射してもらうか、注射のためにかかりつけのクリニックなどを連日受診するよう指導します。自力で受診できない場合には、介護ヘルパーの付き添いで受診します。それも不可能で、インスリン注射の継続が困難と判断された独居高齢者の場合は、各種経口血糖降下薬で対処するしかありませんが、内服薬の選択は慎重に行います。正確な内服管理すら不可能な場合や急性代謝失調に陥る危険性が高い場合には、入院や老健施設への入所が必要です。このような状況では、厳格な血糖管理は低血糖を招く危険が高いので、低血糖と著しい高血糖を予防するような血糖管理を行います。■参考文献熊代尚記: 高齢者のインスリン療法の方法と注意点. 糖尿病薬物療法　BRUSHUP. 河盛隆造監, 綿田裕孝, 弘世貴久編, 日本医事新報社; 2011.p.114-116.超高齢者へのインスリン治療で、気をつけなくてはいけないポイントについて教えてください。超高齢者であっても、インスリン療法開始の目安は、SU薬2次無効、急性代謝失調、重症感染症、外科手術時、重症肝障害・腎障害など、一般の2型糖尿病患者と同じであり、治療目的も、(1)急性代謝失調の予防、(2)糖尿病性合併症の発症・進展防止、(3)QOLの維持・向上と、一般の患者さんと同じです。しかし、高齢者では糖尿病の罹病期間や糖尿病性合併症の進展度、ほかの合併疾患もさまざまであり、加えて個々の社会的環境も異なるため、治療方針は個別に考慮する必要があります。超高齢者に対するインスリンの不適切な使用は無自覚性低血糖、認知症傾向、うつ症状を来しやすいので注意が必要です。食事摂取が不安定な場合には、超速効型インスリンを毎食ごとに用いると調節しやすいでしょう。また、感染症、ほかの病気、外傷時などの際（シックデイ）の対策（食事の摂り方、インスリン用量の臨時の調節、主治医への連絡が必要な場合の判断など）を本人と家人に指導し、連絡体制を確立しておくことも大切です。■参考文献熊代尚記: 高齢者のインスリン療法の方法と注意点. 糖尿病薬物療法　BRUSHUP. 河盛隆造監, 綿田裕孝, 弘世貴久編, 日本医事新報社; 2011.p.114-116.