2つの基礎インスリン製剤デグルデク（商品名：トレシーバ）とグラルギン（同：ランタスほか）について、心血管イベントリスクが高い2型糖尿病患者を対象に有効性および安全性を比較検討した結果、デグルデクはグラルギンに対して、主要な心血管イベントの発生に関して非劣性であることが示された。米国・リサーチメディカルセンターのSteven P. Marso氏らが行った「DEVOTE」試験の結果で、NEJM誌オンライン版2017年6月12日号で発表された。デグルデクは1日1回投与の持効型インスリンで、小児～成人への使用が承認されている。先行研究では非盲検試験において、デグルデクはグラルギンよりも血糖降下の日内・日差変動が小さく低血糖の発生頻度も低いことが示されていたが、心血管安全性についてはデータが示されていなかった。20ヵ国438施設で7,637例について二重盲検無作為化試験　DEVOTE試験は20ヵ国438施設で、二重盲検無作為化、treat-to-target、心血管アウトカムevent-driven法にて行われた。対象は、心血管リスクが高い2型糖尿病の成人患者で、1日1回夕食～就寝の間に、インスリン デグルデクまたはインスリン グラルギン U100を投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、主要な心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）の初発の複合で、評価はtime-to-event解析にて行われた。事前に規定された非劣性マージンは1.3であった。また、副次評価項目として重大な低血糖（米国糖尿病学会の定義で判定）、その夜間発生の頻度、イベント発現頻度などについて評価した。　2013年11月～2014年11月の間に、7,637例の患者が無作為化を受けた（デグルデク群3,818例、グラルギン群3,819例）。このうち6,509例（85.2％）が、心血管疾患または慢性腎臓病（CKD）と診断されていた。被験者のベースライン時の平均年齢は65.0歳、糖尿病の平均罹病期間は16.4年、平均糖化ヘモグロビン値は8.4±SD 1.7％。また、83.9％（6,409例）がベースラインでインスリン投与を受けていた。主要心血管イベントの発生、デグルデクはグラルギンに対し非劣性　主要アウトカムの発生は、デグルデク群325例（8.5％）、グラルギン群356例（9.3％）であった（ハザード比：0.91、95％信頼区間[CI]：0.78～1.06、非劣性のp＜0.001）。　24ヵ月時点で、平均糖化ヘモグロビン値は、各群で7.5±1.2％で有意差はなかった（事後解析において推定治療差0.01％、95％CI：－0.05～0.07、p＝0.78）。一方で、平均空腹時血糖値は、デグルデク群がグラルギン群よりも有意に低下した（128±56 vs. 136±57mg/dL、p＜0.001）。　事前規定の重症低血糖の発生頻度は、デグルデク群187例（4.9％）、グラルギン群252例（6.6％）、絶対差は1.7％であった（率比：0.60、優越性のp＜0.001、オッズ比：0.73、優越性のp＜0.001）。　有害事象の発生について、両群で差はなかった。

【第1回　膠原病/アレルギー】　全13問膠原病/アレルギー領域は、アップデートが頻繁な分野でキャッチアップしていくのが大変だが、それだけに基本的なところで確実に得点することが重要となってくる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）これらの疾患とCoombsとGell分類の組み合わせで正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清病　― I型（b）クリオグロブリン血症 ― II型（c）特発性血小板減少性紫斑病 ― III型（d）アレルギー性接触皮膚炎 ― IV型（e）過敏性肺臓炎 ― I+IV型例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全9問感染症領域については、時事問題や感染対策、予防に関する問題がよく出題される傾向がある。代表的な感染症に加え、新興・再興感染症の感染対策についてもしっかり押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症について正しいものは次のうちどれか？1つ選べ（a）中東呼吸器症候群（MERS）は2類感染症であり、致死率は50％を超えるとされている（b）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介としヒト-ヒト感染の報告はない（c）デング熱は4類感染症に指定されており、前回と異なる血清型のデングウイルスに感染した場合、交差免疫により不顕性感染となることが多いと報告されている（d）ジカ熱は4類感染症に指定されており、デングウイルス同様ネッタイシマカやヒトスジシマカを媒介とし、ギラン・バレー症候群のリスクとなる（e）カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌は5類全数把握疾患に指定されており、保菌者も届出が必要とされる例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 呼吸器】　全10問呼吸器の分野については、レントゲンやCTなどの画像から診断を回答させる問題が増えている。アトラス等で疾患別の画像所見をしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記載で正しいものはどれか？1つ選べ（a）成人の急性上気道炎の原因として最も多いものはRSウイルスである（b）Centor criteriaは次の通りである1）38℃以上の発熱、2）基礎疾患なし、3）圧痛を伴う前頸部リンパ節腫脹、4）白苔を伴う扁桃腫脹で行う溶連菌感染スコアリング（c）Ludwig’s anginaは菌血症による感染性血栓性頸静脈炎のことである（d）レミエール症候群は、Fusobacterium necrophorumなど嫌気性菌によるものが多い（e）初診外来で白苔を認める急性化膿性扁桃腺炎患者にアモキシシリンで治療した例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全7問腎臓領域については、ネフローゼ症候群に関する出題が多く、細部まで問われる傾向がある。とくにネフローゼ症候群に関してはしっかりと押さえておきたいところである。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性腎不全（ARF）と急性腎障害（AKI）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）「急性腎障害のためのKDIGO診療ガイドライン」ではAKIの定義として、24時間以内に血清Cr値が0.3mg/dL以上上昇、尿量＜0.5mL/kg/時の状態が12時間以上持続する、という項目がある（b）FENa（Na排泄率）2.0％は腎前性腎不全を考える（c）急性尿細管壊死では、多尿が1～2週間持続し、尿中Naは20mEq/L以下であることが多い（d）急性尿細管壊死は消化管出血を合併することが多く、貧血になりやすい（e）尿中好酸球は、薬剤性急性尿細管間質性腎炎で検出され、その診断に有用なバイオマーカーである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全10問内分泌領域については、診断のための検査についての出題が多い。とくに甲状腺と副腎について問われることが多く、知識の整理が必要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）グレーブス病（バセドウ病）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）バセドウ病に認めるMerseburg3徴は、甲状腺腫・眼球突出・限局性粘液水腫である（b）アミオダロン、インターフェロン製剤は、誘発因子として報告されている（c）甲状腺眼症を合併している患者の治療の第1選択は131I内用療法である（d）抗甲状腺薬にはチアマゾール（MMI）とプロピルチオウラシル（PTU）があり、妊娠・授乳中の患者はMMIの使用が推奨されている（e）131I内用療法の効果は早く、開始後1週間以内に治療効果を認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全10問代謝領域については、治療薬について細部まで聞かれる傾向がある。メタボリックシンドロームとアディポカインは毎年出題されるので、しっかり押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）1型糖尿病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）家族歴は2型糖尿病より1型糖尿病に多く認める（b）1型糖尿病の死因で最多は感染症によるものである（c）緩徐進行1型糖尿病は、できるかぎり経口糖尿病薬で治療を行い、インスリン導入を遅らせるべきである（d）劇症1型糖尿病は、膵島関連自己抗体陽性の小児に発症することが多い（e）劇症1型糖尿病は、血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼなど）の上昇を認めることが多い例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第1回：（d）、第2回：（d）、第3回：（d）、第4回：（d）、第5回：（b）、第6回：（e）

　メトホルミンが1型糖尿病患者においても血糖値を改善し、インスリン必要量を減少させる可能性が報告されているが、心血管系のベネフィットについては明らかになっていない。心血管リスクがある成人1型糖尿病患者を対象に、メトホルミンの心血管障害の軽減作用を評価したREMOVAL試験の結果、ADAのガイドラインで提案されている血糖コントロールに対する効果は持続的なものではなく、むしろLDLコレステロール削減や動脈硬化予防など、心血管系のリスク管理において役割を果たす可能性が明らかとなった。この結果は第77回米国糖尿病学会（ADA）年次集会で報告され、論文がLancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版に6月11日同時掲載された。　REMOVAL試験は、5ヵ国（オーストラリア、カナダ、デンマーク、オランダ、英国）、23の病院または診療所で、5年以上の1型糖尿病罹患歴があり、10の特定の心血管リスク因子（BMI≧27kg/m2、HbA1c値> 8.0％、強いCVDの家族歴等）のうち少なくとも3つを持つ、40歳以上の1型糖尿病患者を対象に行われた二重盲検プラセボ対照試験である。被験者は1日2回経口メトホルミン1,000mg投与群（点滴によるインスリン治療と併用）またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、メトホルミンがアテローム性動脈硬化症を減少させるかどうかについて、頸動脈内膜中膜肥厚（CIMT）の変化によって評価する3年間の追跡調査が行われた。　主要アウトカムは1年ごとの平均Far Wall CIMT値の変化で、反復測定に基づく修正intention-to-treat解析が行われた。副次アウトカムは、HbA1c値、LDLコレステロール、推定糸球体濾過量（eGFR）、体重、インスリン必要量、微量アルブミン尿（報告なし）、網膜症、および内皮機能とされた。　主な結果は以下のとおり。・3ヵ月間のリスク因子と血糖値の最適化期間を経て、428例の患者のうち、219例がメトホルミン投与群、209例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。・平均CIMT値はメトホルミンによる有意な減少はなかったが（約－0.005mm/年、95％信頼区間[CI]：－0.012～0.002、p＝0.1664）、最大CIMT値（3次アウトカム）は有意に減少した（－0.013mm/年、95％CI ：－0.024～0.003、p＝0.0093）。・メトホルミン投与群で、3年後のHbA1c値（ベースラインでのメトホルミン投与群：平均8.1％[SD 0.9]、プラセボ群：8.0％[SD 0.8]）は減少していたが（－0.13%、95%CI：－0.22 ～－0.037、p＝0.0060）、これは最初の3ヵ月以内の減少によるもので（－0.24%、－0.34～－0.13、p＜0.0001）、その後は減少しなかった（p＝0.0163 for visit-by-treatment interaction）。・メトホルミン投与群で、3年後の体重（－1.17kg、95％CI：－1.66～－0.69、p＜0.0001）およびLDLコレステロール（－0.13mmol/L、95％CI：－0.24～－0.03、p＝0.0117）が減少したが、eGFRは増加した（4.0mL/分/1.73m2、95％CI：2.19～5.82、p＜0.0001）。またインスリン必要量の低下はみられなかった（体重1kg当たり－0.005単位、95％CI：－0.02～0.012、p＝0.545）。・反応性充血指数または網膜症の有無により評価された内皮機能に影響はなかった。・治療中止はメトホルミン投与群59例（27％）、プラセボ投与群26例（12％）であり、主な原因は消化器系副作用の増加によるもので、メトホルミンによる低血糖症の増加はみられなかった（p＝0.0002）。・メトホルミン投与群で5例、プラセボ群で2例が死亡したが、主任研究者により、本研究における治療との関連は判断されなかった。■参考ADA2017 Press ReleaseREMOVAL試験（Clinical Trials.gov）

　「高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会」による「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標について」（2016年5月）を受け、2017年5月開催の第60回 日本糖尿病学会年次学術集会において、『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2017』（編・著　日本老年医学会・日本糖尿病学会）が書籍として発刊された。高齢者糖尿病診療ガイドライン2017はCQ方式で15項目に分けて記載　『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2017』はクリニカルクエスチョン（以下「CQ」）方式でまとめられ、CQ一覧を冒頭に示し、これに対する要約、本文、引用文献（必要により参考資料）のフォーマットで記されている。そして、可能な場合はエビデンスレベル（レベル1＋および1～4）、推奨グレード（AおよびB）を付している。　『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2017』の具体的な内容としては、I.高齢者糖尿病の背景・特徴、II.高齢者糖尿病の診断・病態、III.高齢者糖尿病の総合機能評価、IV.高齢者糖尿病の合併症評価、V.血糖コントロールと認知症、VI.血糖コントロールと身体機能低下、VII.高齢者糖尿病の血糖コントロール目標、VIII.高齢者糖尿病の食事療法、IX.高齢者糖尿病の運動療法、X.高齢者糖尿病の経口血糖降下薬治療とGLP-1受容体作動薬治療、XI.高齢者糖尿病のインスリン療法、XII.高齢者糖尿病の低血糖対策とシックデイ対策、XIII.高齢者糖尿病の高血圧、脂質異常症、XIV.介護施設入所者の糖尿病、XV.高齢者糖尿病の終末期ケア、と大きく15項目に分けて記載されている。時間がないときは高齢者糖尿病診療ガイドラインの要約だけでも通読　高齢者糖尿病患者に特有の身体的特徴などを踏まえて、『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2017』では次のように示されている。たとえば「低血糖」について、「高齢者糖尿病の低血糖にはどのような特徴があるか？」のCQに対し、要約では「高齢者の低血糖は、自律神経症状である発汗、動悸、手のふるえなどの症状が減弱し、無自覚低血糖や重症低血糖を起こしやすい。低血糖の悪影響が出やすい」と端的に示されている。また、食事療法の「高齢者における食事のナトリウム制限（減塩）は有効か？」では、「高齢者においても減塩は血圧を改善する（推奨グレードA）」と記されており、運動療法の「高齢者糖尿病において運動療法は血糖コントロール、認知機能、ADL、うつやQOLの改善に有効か？」では、「高齢者糖尿病でも定期的な身体活動、歩行などの運動療法は、代謝異常の是正だけでなく、生命予後、ADLの維持、認知機能低下の抑制にも有効である（推奨グレードA）」と記載されている。　今後、さらに増えると予測される高齢者糖尿病患者の診療に、『高齢者糖尿病診療ガイドライン 2017』をお役立ていただきたい。

【第10回】インスリン療法のキホン―インスリン治療の開始はどのように判断したらよいでしょうか。内服から切り替える場合の基準、製剤選択についても教えてください。 インスリン治療の適応には、インスリン依存状態（1型糖尿病）や高血糖性の昏睡を来した状態（糖尿病ケトアシドーシスなど）、重度の肝・腎障害の合併、糖尿病合併妊婦などの「絶対的適応」と、インスリン非依存状態（2型糖尿病）が対象の「相対的適応」があります。2型糖尿病の場合、「著明な高血糖（空腹時血糖値250mg/dL以上、随時血糖値350mg/dL）を認める」「経口薬のみでは良好な血糖コントロールが得られない」「やせ型で栄養状態が低下」「糖毒性を積極的に解除する必要がある」などが相対的な適応とされています1)（絶対的適応の場合は、専門医に相談）。 インスリン以外で治療中の2型糖尿病患者さんで、たとえば高用量のSU薬に加え、作用機序の異なる薬剤を併用しているにも関わらず、空腹時血糖値が250mg/dLを超える状態が数ヵ月続く場合は、インスリン治療を検討します。その際、内因性インスリンを評価するために、空腹時血中Cペプチドもみるとよいでしょう。朝食前血中Cペプチドの正常値は1.0～3.5ng/mL（0.5ng/mL以下でインスリン依存状態）で、低値であればあるほど、内因性インスリン分泌が低下しており、インスリン療法が必要です。空腹時血中Cペプチドが0.8ng/mL以下であれば、インスリン治療適応と考えてよいと思います。 インスリン導入にあたって、入院と外来の2つの方法があり、インスリンの絶対的適応では入院が望ましく、また、2型糖尿病でも可能であれば入院がよいですが、外来での導入も可能です。導入方法には、内服薬からの切り替えと、現在服用している経口薬を続けながらインスリンを併用するBOT（Basal Supported Oral Therapy）があります。 健康な成人のインスリン分泌は、1日中少しずつ分泌される「基礎分泌（Basal）」と食後の血糖上昇に合わせて瞬時に分泌される「追加分泌（Bolus）」からなります。インスリン治療では、健康な成人にできるだけ近いインスリン分泌パターンを作り、1日の血糖値の動きを正常域内に収めることが求められるため、基礎分泌と追加分泌を補う必要があります。そのため、切り替えの場合は、基礎分泌を補う目的で「中間型」もしくは「持効型」のインスリンを1日1～2回、追加分泌を補う目的で食事毎に「速効型」もしくは「超速効型」のインスリンを注射する「Basal-Bolus療法」が基本です。 経口薬にインスリンを上乗せするBOTでは、作用発現が遅く、ほぼ1日にわたり持続的な作用を示し、基礎分泌を補う「持効型溶解インスリン製剤」を追加します。持効型溶解インスリン製剤は主に空腹時血糖値を低下させるので、併用する（継続する）経口薬は食後の血糖低下効果を持つ薬剤がよいです。インスリン製剤で外因性インスリンを補うことで、疲弊している膵β細胞を休ませ、糖毒性を解除することが期待できます。糖毒性が解除されると、既存の経口薬の効果が増強されることがあるので、血糖低下状況をみながら、インスリンを中止し、経口薬のみに戻すことも可能です。―外来でインスリンを導入する方法と注意点について教えてください。 外来でインスリンを導入する場合、血糖自己測定（SMBG）と頻回の通院（週1回）が必要になります。SMBGは、インスリン治療を行う2型糖尿病でも保険が適用されますが、1日2回までとなっていますので※、その範囲で測定する場合は、1回は朝食前空腹時血糖値に、残り1回は昼食前血糖値あるいは夕食前血糖値と交互にするとよいでしょう。朝食前血糖値が高いと、下駄を履いたまま1日が始まり、全体的に血糖値が底上げされた状態になります。まずは朝食前血糖値をしっかり下げること、そして、そこが落ち着いたら食後高血糖をコントロールしましょう。※血糖自己測定に基づく指導を行った場合、インスリン自己注射指導管理料に加算して、血糖自己測定を1日に1回、2回または3回以上行っているものに対して、それぞれ400点、580点または860点を加算することとされている。 その際、注意することは、朝食前空腹時血糖値を“下げすぎない”ことです。インスリン治療の問題に「体重増加」がありますが、下げすぎると強い空腹感から食べてしまい、体重増加を来します。また、もう1つインスリン治療で問題になるのが「低血糖」です。朝食前空腹時血糖値を下げすぎてしまうと、その前の夜間に低血糖を起こしてしまう可能性があります。強化療法による2型糖尿病患者さんの心血管障害の発症抑制を検討したものの、死亡率が予想を上回ったために早期終了となった「ACCORD：Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes」では、強化療法による厳格な血糖コントロールによって生じた重症低血糖が、死亡リスク増大と関連したことが示されました2)。また、夜間低血糖については、不整脈との関連も示唆されています3)。朝食前血糖値は120～130mg/dLを目指すようにし、100mg/dLを下回らないようにしましょう。さらに、血糖コントロール長期不良例では、急激に血糖を低下させると網膜症や神経障害が悪化する可能性があるので1)、徐々に目標値に近づけましょう。―インスリンの初回投与量の設定について教えてください。 インスリン導入の際には、入院か外来で適切な投与量（単位）を決めますが、開始時の投与量は体重1kg当たり1日0.2～0.3単位（8～12単位）、体重1kg当たり1日0.4～0.5単位（20～30単位）まで増量することが多いとされています1)。単位の変更は、「責任インスリン（その血糖値に最も影響を及ぼしているインスリン）」で決めます。SMBGを同時に開始しますが、Basal-Bolus療法を行っている場合、たとえば昼食前の血糖値が高ければ、その血糖値に影響を及ぼしている朝のBolusを見直す、夕食前の血糖値が高ければ、その血糖値に影響を及ぼしている昼のBolusを見直す、また、朝食前の血糖値が高ければ、朝食前血糖値に影響を及ぼすBasalを見直します。その患者さんに適したインスリン量を決めるにあたり、SMBGの記録は大変重要です。―独居の高齢患者さんや認知機能低下のある患者さんに対するインスリン導入に悩みます。どのように判断したらよいでしょうか？ 独居の高齢者でも、認知機能に問題がなく自分で管理できればインスリン治療は可能ですし、認知機能が低下していても、同居家族や補助者がきちんと管理できれば問題ありません。 インスリン治療で最も怖いのは低血糖です。昏睡に至ることもあり、前述のように、心血管疾患との関連も示されています。インスリン導入にあたり、決められた量を決められた時間に打つことができるかどうかを確認することも大切ですが、低血糖管理、とくに低血糖を予防することができるかどうかを見極めることが重要です。インスリン治療を行っている場合、まず、食事を1日3回、必要十分量とる必要があります。とくに高齢者の場合、インスリンを投与し、いざ食事しようとしたら、いつもの量が食べられなかった、ということがしばしばあります。―シックデイのインスリン投与はどのようにしたらよいでしょうか。インスリンの種類による対応の違いと患者さんへの説明の仕方を教えてください。 シックデイで食事がとれない場合は、まず、食事を工夫してできるだけ普段と同じカロリーの食事がとれるようにし、インスリン注射はやめないようにします。どうしても食事がとれないときは、医師や看護師、薬剤師などに相談してもらいますが、その際も、基礎分泌を補うBasalは食事とは関係がないので、中止しないようにします。SMBGもやめないようにしてもらいます。また、できるだけ水分摂取を心がけてもらい、吐き気や嘔吐のために水分もとることができないときは連絡してもらいます。―心理的抵抗がある患者さんにインスリンを導入する場合は、どのように指導したらよいでしょうか？ 近年のインスリン製剤の開発や注射器具の改良、簡便なSMBG機器の出現により、患者さんの負担を最小限にしたインスリン治療ができるようになっています。2型糖尿病患者さんにも、幅広く受け入れてもらえるようになりました。しかしそれでもまだ、「インスリン（注射）」と聞くと「最後の治療」と感じてしまう患者さんもいます。そのような患者さんには、「決して最後の治療ではないこと」「インスリンにより糖毒性が解除されれば、また経口薬でのコントロールに戻ることができるようになる」などを説明し、心理的障壁を取り除くようにします。「自分で打つのはいやだけど、医療従事者が打つなら」という患者さんもいます。そのような方で、たとえばリタイアされていて時間があるような場合は、1日1回、持効型溶解インスリン製剤を打ちに来院してもらうという方法をとるのもよいでしょう。また、注射に慣れていただくために、週1回のGLP1-受容体作動薬を来院して打つ、あるいはご自分で打つことから始め、慣れてからインスリンを導入するという手もあります。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2016-2017. 文光堂;2016.2）Bonds DE, et al. BMJ. 2010;340:b4909.3）Chow E, et al. Diabetes. 2014;63:1738-1747.

　マウスAngptl3遺伝子を標的とするアンチセンス・オリゴヌクレオチド（ASO）は、マウスのアテローム性動脈硬化の進展を抑制し、アテローム生成性リポ蛋白を低下させることが、米国・Ionis Pharmaceuticals社のMark J. Graham氏らの検討で示された。ASOの第I相試験では、ヒトANGPTL3遺伝子を標的とする戦略の有用性を示唆する知見が得られた。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年5月24日号に掲載された。疫学研究やゲノムワイド関連分析により、アンジオポエチン様3をコードするANGPTL3遺伝子の機能喪失型変異は、血漿リポ蛋白の低下と関連することが示されている。開発中のIONIS-ANGPTL3-LRxは、肝のANGPTL3 mRNAを標的とする第2世代リガンド結合アンチセンス薬（GalNAc結合ASO薬）である。治療標的の可能性を前臨床と無作為化第I相試験で評価　研究グループは、心血管疾患のリスク低減における、循環代謝性疾患の治療標的としてのANGPTL3遺伝子の意義を評価するために、前臨床試験と二重盲検プラセボ対照無作為化第I相試験を行った（Ionis Pharmaceuticals社の助成による）。　前臨床試験では、マウスを用いて、血漿脂質値、トリグリセライド（TG）・クリアランス、肝TG含量、インスリン感受性、アテローム性動脈硬化に及ぼすASOの効果を評価した。　引き続き、第I相試験で健常成人ボランティア44例を、ASOの単回皮下投与（20、40、80mg）、6回皮下投与（10、20、40、60mg/週×6週）、それぞれのプラセボ投与群にランダムに割り付け、安全性、副作用、薬物動態、薬力学の評価を行い、脂質値、リポ蛋白の変動について検討した。用量依存的にANGPTL3蛋白、脂質値が低下　ASO投与マウスでは、用量依存的に肝臓でのAngptl3 mRNA、Angptl3蛋白、TG、LDLコレステロール（LDL-C）が低下するとともに、肝TG含量とアテローム性動脈硬化の進展が抑制され、インスリン感受性が増大した。　ヒトの単回投与（被験薬群：9例、プラセボ群：3例）の検討では、15日時のANGPTL3蛋白、TG、VLDL-C、非HDL-C、総コレステロール（TC）の値が低下するとともに、ベースラインからの平均低下率が増大し、用量依存性の傾向が認められた。これらの結果には、有意な差はみられなかったが、サンプル数が少ないのが原因と推察された。　6回投与（被験薬群：24例、プラセボ群：8例）の検討では、43日（最終投与から1週後）時のANGPTL3蛋白の発現が、すべての用量でプラセボ群に比べ有意に抑制された（すべて、p＜0.01）。また、ANGPTL3蛋白のベースラインから43日時の平均低下率は、10mg群が46.6％（プラセボ群との比較で、p＝0.001）、20mg群が72.5％（p＝0.003）、40mg群が81.3％（p＝0.001）、60mg群は84.5％（p＝0.001）と、用量依存的に増大した。　さらに、6回投与では、TG（各用量の43日時の平均低下率：33.2、63.1、53.8、50.4％）、LDL-C（1.3、4.3、25.4、32.9％）、VLDL-C（27.9、60.0、48.5、48.7％）、非HDL-C（10.0、17.6、31.1、36.6％）、アポリポ蛋白B（3.4、13.3、25.7、22.2％）、アポリポ蛋白C-III（18.9、57.8、50.7、58.8％）も、全般に高用量で低下率が高く、40mg群と60mg群は、これら6つの項目の低下率がすべてプラセボ群に比べ有意に増大した。　試験期間中に重篤な有害事象は発現しなかった。6回投与の20mg群の1例が5回目投与後にフォローアップできなくなったが、これ以外に投与中止は認めなかった。また、注射部位反応の報告はなく、単回投与では有害事象は発現しなかった。6回投与では、3例に頭痛（プラセボ群の1例を含む）、3例にめまい（プラセボ群の2例を含む）がみられた。

第5回　内分泌 第6回　代謝 第7回　消化器（消化管）第8回　消化器（肝胆膵） 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第2巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第5回　内分泌 内分泌の領域では、検査をどの順に進めて診断確定を行うかまで、細かく問われる傾向があります。とくに、甲状腺と副腎について出題が多いので、知識を整理しておきましょう。妊婦や授乳婦への禁忌項目も要チェックです。第6回　代謝代謝領域では、メタボリックシンドロームとアデポカインは近年、毎年出題されています。また、インスリンを含む糖尿病治療薬については細かく問われる傾向があります。薬剤の作用・適応・副作用・特徴をしっかり整理しておきましょう。第7回　消化器（消化管）消化管の領域では、潰瘍性大腸炎とクローン病ついて、毎年出題されています。両疾患の違いもポイントになるので、試験の「出るところ」をしっかり確認して確実に得点をとれるようにしましょう。長門流の予想問題では、新しいガイドラインの改訂にも対応しています。ぜひチェックしてください！第8回　消化器（肝胆膵）肝胆膵の領域では、肝炎ウイルスの特徴、肝細胞がんの新しい治療アルゴリズムについての出題が多い傾向があります。また、2015年に改訂があった「急性膵炎診療ガイドライン」からの出題も予想されます。この番組で頻出ポイントをしっかり押さえて、試験勉強を効率的に行ってください。

　日本の前向きコホート研究（Diabetes Distress and Care Registry at Tenri：DDCRT）において、2型糖尿病患者への4つのインスリン療法のレジメンによる血糖コントロールについて調査したところ、多くの患者が1年後にHbA1cレベルおよびインスリン投与量の増加を示したことがわかった。インスリン投与量の増加については、基礎-ボーラス療法群で最も少なかったという。Journal of diabetes investigation誌オンライン版2017年5月11日号に掲載。　本研究は、天理よろづ相談所病院（奈良県）の内分泌内科に通院する糖尿病患者を対象とした大規模レジストリで、1年以上インスリン療法を受けている2型糖尿病患者757例について調査した。インスリン療法は、「持効型インスリン・1日1回」をレジメン1、「混合型インスリン・1日2回」をレジメン2、「混合型インスリン・1日3回」をレジメン3、「基礎-追加インスリン療法（Basal-Bolus療法）」をレジメン4とした。主要アウトカムは、0.5％を超えるHbA1cレベルの増加および1年後の1日インスリン投与量の増加で、血糖コントロールとインスリン投与量の差を調べるために多変量解析を行い、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時における平均HbA1cは7.8％、インスリン治療の平均継続期間は11.3年であった。・0.5％超のHbA1c増加は、レジメン1～4で順に22.8％、24.9％、20.7％、29.3％の患者に認められ、また4レジメン間に有意差はなかった。・1日のインスリン投与量の増加は、レジメン1～4で順に62.3％、68.8％、65.3％、38.6％の患者に認められた（p＜0.001）。・多変量回帰分析では、レジメン4を受けた患者は、レジメン2を受けた患者よりもインスリン投与量の増加が必要となるオッズが有意に低かった（調整オッズ比0.24、95％信頼区間：0.14～0.41、p＜0.001）。

強化インスリン療法　インスリン分泌には、1日を通して分泌される「基礎分泌」と、食べ物を食べた時に分泌される「追加分泌」がある。1型糖尿病のインスリン治療は、基礎分泌と追加分泌をインスリン製剤で補う「強化インスリン療法」が基本となる。　強化インスリン療法には主に2つの方法、ペン型の注入器でインスリン製剤を皮下に注射する「頻回注射法」と、インスリンポンプという機械でインスリンを注入する「持続皮下インスリン注入法」がある。頻回注射法と持続皮下インスリン注入法　頻回注射法は2種類のインスリン製剤を用いて、通常は基礎分泌を補うために持効型インスリンを1日1～2回注射し、追加分泌を補うために超速効型インスリンを1日3回各食事の直前に注射する。　持続皮下インスリン注入法は超速効型インスリン製剤をインスリンポンプにセットし、あらかじめ設定した速度でインスリンを皮下へ持続的に注入することによって基礎分泌を補う。また、ポンプのボタン操作で食事の前にインスリンを追加で注入し追加分泌を補う。　頻回注射法は手技が簡便であるが、1日4～5回皮下注射を行う必要がある。一方、持続皮下インスリン注入法は機械の操作がやや難しいが、皮膚に留置するカニューレの交換は2～3日に1回のため穿刺の回数は少なくて済む。1型糖尿病の治療：頻回注射法と持続皮下インスリン注入法の比較　1型糖尿病の治療では、低血糖をできるだけ回避しながら血糖コントロールを良好に保つことが求められる。強化インスリン療法には上述の2種類の方法があり、それぞれ長所と短所がある。これまでに持続皮下インスリン注入法は頻回注射法と比較し、血糖コントロールをより改善する、あるいは重症低血糖の頻度が低下するという報告が散見されるが、いずれも症例数が少なく、期間も短いため明確な結論は得られていない。　今回のREPOSE試験では、成人の1型糖尿病267症例を対象に、持続皮下インスリン注入法群と頻回注射法群の2群に割り付けてHbA1cの低下や重症低血糖の頻度を2年間にわたり観察した。また両群とも割り付ける前にインスリン治療に関する教育が行われた。結果であるが、HbA1cレベルは持続皮下インスリン注入法群でより低下する傾向がみられたが両群間で有意差はなかった。重症低血糖の頻度は両群とも低下したが、両群間で有意差は認めなかった。また心理社会的指標は治療に対する満足感やQOLに関する一部の項目で持続皮下インスリン注入法のほうが有意に改善したが、両群間で有意差はなかった。　持続皮下インスリン注入法群が頻回注射法群よりも、血糖コントロールが有意に改善しなかった理由は不明である。1つの可能性として、持続皮下インスリン注入法および頻回注射法への好みがない患者を2群に振り分けており、持続皮下インスリン注入法群でインスリンポンプを使用するモチベーションがあまりなかったのかもしれない。今回の研究では、両群とも血糖コントロールは改善したもののガイドラインで推奨されているレベルには到達しておらず、コントロール不良の成人1型糖尿病に対して持続皮下インスリン注入法を積極的に推奨することを支持する結果は得られなかった。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容「糖尿病ネットワーク」「糖尿病リソースガイド」を運営する創新社がお届けする「糖尿病3分間ラーニング」。今回は「運動」がインスリン分泌へ及ぼす影響を学習します。運動には、筋力の増強、心肺機能の向上、屋外活動の増加、骨粗鬆症の予防、ストレス解消などの効果があるといわれています。では、糖尿病患者が運動をすると、どんなメリットがあるでしょうか。運動療法は、体重の減少だけでなく、運動することでインスリンの分泌をうながし、血糖コントロールに役立つというメリットがあります。そのほか高血糖の抑制と、これに伴う治療薬の効果を上げるなど、多くのメリットがあるようです。詳しくは、上の画像をクリックして、動画でご確認ください。

　1型糖尿病患者の治療において、インスリンポンプ療法に、フレキシブル強化インスリン治療に関する体系的な研修を加えても、頻回注射法（MDI）と比較して血糖コントロール、低血糖、心理社会的転帰に、教育によるベネフィットの増強は得られないことが、英国・シェフィールド大学のSimon Heller氏らが行ったREPOSE試験で示された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2017年3月30日号に掲載された。英国では、1型糖尿病のインスリンポンプ療法は、これ以外の方法では日常生活に支障を来す低血糖を起こさずに良好な血糖コントロールが達成できない患者には価値があるとされる。より広範なインスリンポンプ療法の使用については不確実な点が多く、これまでに行われたMDIとの比較試験は症例数が少なく、試験期間が短いものしかなかったという。研修と組み合わせた2つの強化インスリン療法を比較　REPOSEは、フレキシブルなインスリン治療の研修を受けた1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法とMDIの有効性を比較するプラグマティックな非盲検クラスター無作為化試験（英国医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、強化インスリン療法を受ける意思があり、インスリンポンプ療法およびMDIへの好みがない成人1型糖尿病患者であった。イングランドの5施設とスコットランドの3施設で、各施設最大40例の登録を行い、5～8例を1組とする研修コースに患者を割り当てた。　被験者には、フレキシブルな強化インスリン療法（正常な摂食に対する用量調整[dose adjustment for normal eating：DAFNE]）に関する体系的な研修が行われた。研修コース（クラスター）が、ポンプ群またはMDI群にランダムに割り付けられ、2年間の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインのHbA1c値≧7.5％の患者における2年後のHbA1c値の変化およびHbA1c値≦7.5％（2004 NICE推奨値）の達成率とした。副次評価項目には、体重、インスリン用量、中等度～重度低血糖のエピソードが含まれ、QOL、治療満足度の評価も行った。　317例（46コース）がランダム化の対象となった（ポンプ群156例、MDI群161例）。267例が研修コースに参加し、ITT解析には260例（それぞれ132例、128例）が含まれた。2年間の追跡データが得られたのは248例（128例、120例）だった。両群とも全般に転帰が改善、推奨値の達成は少ない　ベースラインの全体の平均年齢は40.7歳、男性が60％であった。HbA1c値はポンプ群がわずかに高かった（9.3 vs.9.0％）。9％がHbA1c値＜7.5％だった。　ベースラインのHbA1c値≧7.5％の235例（ポンプ群119例、MDI群116例）は、2年後のHbA1c値がそれぞれ0.85％、0.42％低下した。補正後のベースラインからの変化の平均差は－0.24％（95％信頼区間[CI]：－0.53～0.05）であり、ポンプ群で良好な傾向がみられたものの有意な差はなかった（p＝0.10）。　ベースラインのHbA1c値にかかわらず、2年後のHbA1c値≦7.5％達成率は、ポンプ群が25.0％、MDI群は23.3％であり、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比：1.22、95％CI：0.62～2.39、p＝0.57）。　重度低血糖の発現は少なく、全体で25例に49件みられた。2年後の補正発生率は、両群に差はなかった（罹患率比：1.13、95％CI：0.51～2.51、p＝0.77）。全体の年間発生件数は、ベースライン前の0.17から追跡期間中に0.10へと低下した。ベースライン前と比較した2年後の罹患率比は0.46（0.24～0.89、p＝0.02）と有意な差が認められた。　体重は試験期間を通じてほぼ一定で、両群に有意な差はなかった。総インスリン投与量は両群とも減少し、12ヵ月時にはポンプ群の減少量が有意に多かった（補正差：－0.07、95％CI：－0.13～－0.01、p＝0.02）が、2年後にはこの差は消失した（－0.05、－0.11～0.02、p＝0.15）。　ほとんどの心理社会的指標は両群に差はなかったが、ポンプ群は治療満足度が大幅に改善され（p＜0.001）、糖尿病特異的QOLのうち身体機能に関する日常のいら立ち事（daily hassle of functions）および食事制限が12ヵ月時（それぞれ、p＝0.02、p＝0.01）、2年時（p＝0.01、p＝0.004）にポンプ群で有意に優れた。　著者は、「両群とも、HbA1c値、低血糖の発現が低下し、社会心理的指標が改善したが、血糖値がガイドラインの推奨値を達成した患者はほとんどいなかった」とまとめ、「これらの結果は、血糖コントロールが不良な患者では、強力な自己管理に向けた研修の効果が確立されるまでは、インスリンポンプ療法の使用は支持されないことを意味する」と指摘している。

【第9回】SGLT2阻害薬による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 健康成人では、1日に約180gのグルコースが腎臓の糸球体でろ過され、一旦、尿中に排泄されますが、尿中に排泄されたグルコースは、近位尿細管の細胞膜上に発現しているトランスポーター（共輸送体）であるSGLTを介して再吸収され、血液中に運ばれます。SGLTには1～5の5つのサブタイプがあり、腎臓にはSGLT1およびSGLT2が発現していますが、近位尿細管におけるグルコースの再吸収は、約90％はSGLT2が、残りの約10％をSGLT1が担っています1)。 SGLT2阻害薬は、選択的にSGLT2を阻害し、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害して、そのまま尿中に排泄させることで、血糖を低下させます。インスリン分泌を介さずに血糖を低下させるという特徴に加え、血糖低下以外にも、尿糖排泄によるエネルギー漏出の代償として、体重減少が期待できるという特徴があります（約65～80g程度のグルコースが排出され、1日当たり260～360kcalのエネルギー消費に相当2)）。尿糖排泄は血糖依存性で、血糖値が高ければ高いほど尿糖排泄量は増加するため、食後の高血糖改善に適しているように思えますが、尿細管での再吸収阻害による尿糖排泄速度が、食後の腸管からの糖の吸収速度には追いつかないため、どちらかというと食後よりも空腹時に対する効果が期待できます。そのため、空腹時血糖値が高く、肥満があり、高インスリン血症を来しているような患者さんが適しています。 単独、併用、いずれにおいても血糖低下効果は期待できますが、これまでのインスリン分泌やインスリン感受性に働きかけて血糖を低下させる薬剤とまったく異なる作用機序であるため、第1選択薬として用いるよりも、第2、第3の薬剤として用いることで、他の薬剤との併用による上乗せ効果を得やすいという特徴があります。 SGLT2阻害薬は、インスリン分泌を介さずに、尿中への糖の排泄を促進することで、強力、かつ速やかに血糖を低下させるため、糖毒性が軽減できることが明らかになっています3)。他の経口血糖降下薬を使っていても血糖コントロール不良で、高血糖が持続し、糖毒性を来していると考えられる患者さんに上乗せすることで、膵β細胞を休ませながら、速やかに血糖を低下させ、糖毒性を解除するという使い方ができます。 糖毒性が解除されると、それまで使っていた薬剤の効果が増強されます。例えば、DPP-4阻害薬を使っていても血糖コントロール不良な患者さんの場合、高血糖状態の持続により、膵β細胞のGLP-1受容体の発現が低下してしまいます。そのため、DPP-4阻害薬の効果が十分発揮できていない可能性があります。そこにSGLT2阻害薬を上乗せすると、インスリン分泌を介さない速やかかつ強力な血糖低下作用により、急速に糖毒性が解除され、ブドウ糖応答インスリン分泌（食後のインスリン追加分泌）が回復します。加えて、低下していたGLP-1受容体の発現が増加し、それにより、高血糖状態が持続していた時に効きの悪かったDPP-4阻害薬の効果が増強されるようになります。実際に、フロリジンを投与した膵切除高血糖ラットで、膵臓β細胞におけるGLP-1受容体の増加がみられたことが報告されています4)。 糖毒性が解除され、既存の薬剤の効果が増強されると、急激に血糖値が下がってくる恐れがあるため、低血糖を惹起しやすいSU薬などを併用している場合は注意が必要です。高用量のSU薬を使っている場合は、SGLT2阻害薬を併用する際には、減量を検討したほうがよいでしょう。 SGLT2阻害薬については、血糖低下作用以外に、体重減少が期待でき、体重についても、血糖低下と同様、投与初期から効果がみられるため、それを期待して肥満の患者さんに投与することがありますが、前述したように、尿糖排泄により、エネルギーが漏出するため、最初は体重が減少するものの、しばらくするとエネルギーの枯渇により空腹感が増したり、甘いものが食べたくなるなどして、体重が増加してしまうケースがあります。実際に、自由摂餌下でSGLT-2阻害薬を投与した食餌性肥満ラットにおいて、摂餌量の増加が認められたことが報告されています5)。SGLT2阻害薬を投与した患者さんでは、定期的に食事療法をチェックし、問題があれば見直す必要があります。 SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまうような患者さんに対して、食欲抑制効果を有するGLP-1受容体作動薬を併用するのも良い方法です※。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬エキセナチド（商品名：ビデュリオン）と、ダパグリフロジンの併用療法の効果をみたDULATION-8試験で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されています6)。 ※現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、1日1回投与のリラグルチド（商品名：ビクトーザ）と週1回投与のデュラグルチド（商品名：トルリシティ）のみ。―各製剤の特徴について教えてください。 2014年に最初のSGLT2阻害薬が発売され、今では6種類7製剤のSGLT2阻害薬が臨床使用できるようになりました（2016年3月現在）。これらSGLT2阻害薬の血糖低下作用はおおむね同等と思っていますが、私は、腎でグルコースの再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 前述したように、腎における糖の再吸収の約90％はSGLT2阻害薬が主にターゲットとしているSGLT2によりますが、残り10％はSGLT1が担っています1)。SGLT1は主に小腸上部に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています7)。SGLT2に選択性が高いSGLT2阻害薬の場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追いつかない、つまり食後の高血糖を十分是正できない、という問題が出てきます。これがSGLT2阻害薬の弱点でもあるのですが、SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、そのような薬剤では、食後の小腸における糖の吸収遅延による食後高血糖の改善が期待できます。実際に、健康成人を対象に、SGLT2に対する選択性が低いカナグリフロジン（商品名：カナグル）とプラセボを投与した無作為化二重盲検比較試験で、カナグリフロジンで、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したという報告があります8)。また、健康成人を対象に、カナグリフロジンと、カナグリフロジンに比べてSGLT2に対する選択性が高いダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の薬力学的効果を比較した無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、カナグリフロジンで食事負荷試験後の血糖上昇を抑制したことが報告されています9)。これは、小腸における糖の吸収遅延により食後高血糖を改善するα-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。―尿路感染症や性器感染症が心配です。実際、どのくらいの頻度で発生するのでしょうか。 SGLT2阻害薬では、尿糖排泄作用により、尿中の糖が増えることで、尿路および生殖器が易感染状態となり、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなる可能性があります。発現頻度については、各薬剤の治験および市販後調査の結果が発表されていますので、そちらを参考にしていただければと思います。 SGLT2阻害薬を処方する際には、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなることをあらかじめ患者さんに伝えたうえで、尿意を我慢しないこと、陰部を清潔に保つことを心掛けてもらい、排尿痛や残尿感、陰部のかゆみ、尿の濁りなどがあればすぐに受診するよう、伝えます。また、適宜、問診や検査を行って発見に努めるようにします。―高齢者における安全性はどのように考えればよいのでしょうか。 尿糖排泄を促進するSGLT2阻害薬では、浸透圧利尿作用が働き、頻尿・多尿になり、体液量が減少するために、脱水症状を起こすことがあります。この循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されているため、脱水には十分注意する必要があります。高齢者は特に脱水を起こしやすいため、高齢者への投与は無理をせず、慎重に行います。 日本糖尿病学会による「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」10)では、高齢者に対するSGLT2阻害薬の使用については、「75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する」としています。 SGLT2阻害薬の尿糖排泄促進作用は、血糖に依存します。つまり、血糖値が高ければ高いほど、尿へ排泄される糖の量が多くなるため、尿量も増加します。そのため、血糖値が高い投与初期は、とくに注意する必要があります。患者さんには、SGLT2阻害薬で脱水を生じる可能性があることを伝えたうえで、意識して水分を多く摂取するよう指導します。尿量が指標になるため、尿量が多いと感じたら、いつもより水分を多めに摂取するように、というのもよいでしょう。また、夜に糖質の多い食事をたくさん食べてしまうと、夜間の尿量が増え、排尿のために睡眠が妨げられてしまうことがあります。快適な睡眠のためにも、夜は糖質の多い食事を控えるのもよいでしょう。発熱や嘔吐・下痢などがあるとき、食欲がなく、食事が十分とれないときには（シックデイ）、脱水の原因にもなりますので、休薬してもらいます。 SGLT2阻害薬を投与しているときは、血液検査所見で脱水がないかどうかを定期的に観察します。脱水の代表的な指標はヘマトクリット（Ht）値ですが、腎に作用するSGLT2阻害薬では、腎から分泌され、赤血球の産生を促すホルモンである、エリスロポエチンに影響を及ぼす可能性が指摘されていますので、合わせてBUNやCreでみるのがよいと思います。1）Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014;5:265-275. 2）羽田勝計、門脇孝、荒木栄一編. 糖尿病最新の治療2016-2018. 南江堂;2016.3）Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:63-71.4）Gang Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-15585）Devemy J et al. Obesity 2012; 20(8):1645-16526）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.7）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014.8）Polidori D, et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.9）Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:188-197.10）SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation. 日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」

　肥満や2 型糖尿病はがん関連死亡と関連しているが、肥満でも糖尿病でもない場合に高インスリン血症はがん死亡の危険因子となるのだろうか。国立国際医療研究センター病院の辻本 哲郎氏らの前向きコホート研究で、糖尿病ではない非肥満者において、高インスリン血症だとがん死亡リスクが高いことが示された。この結果から、肥満であるかどうかにかかわらず、高インスリン血症の改善はがん予防のための重要なアプローチとなりうる、と著者らは結論している。International journal of cancer誌オンライン版2017年4月8日号に掲載。　著者らは、1999～2010年の国民健康栄養調査のデータを用いて、前向きコホート研究を実施し、2011年12月31日まで追跡した。がん死亡率の主な解析は、Cox比例ハザードモデルを用いて、高インスリン血症の有無別にハザード比（HR）を算出した。高インスリン血症は空腹時インスリン10μU/mL以上と定義し、死亡原因は国際疾病分類第10版を使用した。　主な結果は以下のとおり。・本研究には、糖尿病やがんの既往のない20歳以上の9,778人が参加し、非肥満者が6,718人（高インスリン血症が2,057人［30.6％］）、肥満者が3,060人（高インスリン血症が2,303人［75.3％］）であった。全体の99.9％がフォローアップを完了した。・試験参加者全体において、高インスリン血症の患者はそうではない患者に比べ、がん死亡率が有意に高かった（HR：2.04、95％CI：1.24～3.34、p＝0.005）。・非肥満者においても同様に、多変量解析により、高インスリン血症の患者はそうではない患者に比べ、がん死亡率が有意に高かった（調整HR：1.89、95％CI：1.07～3.35、p＝0.02）。

　リラグルチドが、肥満合併前糖尿病患者の糖尿病への進展を56週にわたって抑制することはすでに報告されていた1）。本論文は、その試験の160週にわたる結果であり、56週でみられた糖尿病発症予防効果は、160週にわたって持続することが明らかとなった。肥満合併前糖尿病患者は年々増加しており、生活習慣への介入のみでは減量に難渋することが多い。わが国でもリラグルチドがこの目的で使用可能となれば朗報であろう。　リラグルチドがどのようなメカニズムで前糖尿病から糖尿病への進展を抑制したのかは本試験からは明らかではない。1つには体重減少による内臓脂肪量の減少がインスリン抵抗性を改善した可能性、もう1つはGLP-1受容体作動薬の主作用であるインスリン分泌能の改善による可能性が考えられる。しかし、現実的には両者が相互に作用した結果と考えるのが妥当だろう。　本試験でのリラグルチドの投与量は3.0mgであり、現在のわが国での投与上限の約3.3倍に相当する。当然のことながら種々の副作用が生じることが予想される。以前から指摘されている胆石を含む胆道疾患もリラグルチド群で増加していた。その他の注意すべき副作用としては、リラグルチド投与群で乳腺悪性腫瘍の発症が有意ではないが増加傾向にあった点であろう。　最後に医療費についても考慮する必要があるだろう。本試験でもリラグルチド投与を中止すると12週で体重が増加していた。つまり、糖尿病発症を予防するためにはリラグルチドを半永久的に投与しつづける必要があることになる。これは、cost-benefitを考えると非現実的といわざるを得ない。この点では、手術が成功すれば長期間にわたり糖尿病発症予防が期待できるbariatric surgeryに分があるように思われる。　肥満の治療は難しい。摂取カロリーを減らすか、消費カロリーを増やすかすれば肥満は解消できるという単純な物理法則が日常臨床で現実化しないのがもどかしい。ここに薬物療法やbariatric surgeryの介入する余地があることになる。しかし副作用もなく、費用もかからないのはやはり食事運動に注意して定期的に体重計（SCALE）に乗ることだろう。

　日本の糖尿病患者と医師が認識しているインスリン療法の障壁を調査するために、京都大学の原島 伸一氏らは、8ヵ国が参加したGlobal Attitude of Patients and Physicians in Insulin Therapy（GAPP）スタディのサブ解析を実施した。その結果、インスリン療法を受けている日本人患者の多くが、おそらく低血糖への恐れやライフスタイルのために脱落する、もしくは治療を順守しないことがわかった。著者らは「患者のライフスタイルを妨げず、低血糖リスクを減少させるインスリン療法が必要」としている。Expert opinion on pharmacotherapy誌2017年1月号に掲載。　GAPPスタディは2010年に実施され、1,250人の医師がインターネット調査に参加し、そのうち日本の医師が100人、また1,530人の患者がコンピュータ利用の電話調査で回答し、日本の患者は150人であった。著者らは、日本人参加者の結果を他の7ヵ国における結果と比較した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者の44％がインスリン療法から脱落または非順守を報告し、他の国より多かった。・日本人医師は、インスリン治療への非順守は患者のライフスタイルによって引き起こされたと報告している。・日本では他の国に比べて低血糖の既往のある患者が多かった。・日本の医師の94％および患者の84％が、現在使用できるインスリン療法のレジメンが患者の多様なライフスタイルに適合しないと回答した。

　看護師主導の新たなケアモデル「Stepping Upモデル」により、プライマリケアにおけるインスリン導入率が増加し、精神的安定が維持されHbA1cが改善することが示された。オーストラリア・メルボルン大学のJohn Furler氏らが、2型糖尿病患者のインスリン導入標準化と血糖コントロール改善のため、Stepping Upモデルの有効性を通常ケアと比較した無作為化試験の結果、報告した。2型糖尿病において早期に血糖コントロール目標を達成し維持することは、長期予後を改善するが、プライマリケアにおいては段階的な治療の強化、とくにインスリン導入に対する障壁があり、介入には限界があった。BMJ誌2017年3月8日号掲載の報告。一般診療所74施設の2型糖尿病患者266例で検証　研究グループは、適格基準（1人以上の医師および診療所看護師が研究に同意しており、同意を得た適格患者が1人以上いること）を満たしたオーストラリア・ビクトリア州の一般診療所計74施設において、12ヵ月間のクラスター無作為化比較試験を実施した。　対象は、最大用量の経口血糖降下薬（2剤以上）で治療を行うも血糖コントロール不良（HbA1c≧7.5％）の2型糖尿病患者266例（平均クラスターサイズ4例[範囲：1～8例]）を、ブロックランダム化法によりStepping Upモデルによる介入群（36施設、151例）と通常ケアを行う対照群（38施設、115例）に無作為に割り付けた。Stepping Upモデルには、理論に基づいた診療システムの施行や、プライマリケア糖尿病チームにおける医療従事者の役割再教育などが含まれた。中核を成したのは、インスリン導入における診療所看護師の役割強化と、糖尿病教育資格を持つ専門看護師による教育であった。　主要評価項目は、HbA1cの変化、副次評価項目は治療をインスリンに変更した患者割合、HbA1c目標値を達成した患者割合、抑うつ症状（患者健康質問票：PHQ-9）や糖尿病特異的心理負担（糖尿病問題領域質問票：PAID）および一般的健康状態（QOL評価法：AQoL-8D）の変化などであった。12ヵ月後のインスリン導入率は対照群22％、介入群70％、HbA1cも有意に改善　HbA1cは両群とも改善したが、臨床的に有意な群間差が認められ、介入群のほうが良好であった（平均差：－0.6％、95％信頼区間[CI]：－0.9～－0.3％、p＜0.001）。12ヵ月時にインスリンを開始していた患者は、介入群が151例中105例（70％）、対照群が115例中25例（22％）であり（オッズ比[OR]：8.3、95％CI：4.5～15.4、p＜0.001）、HbA1c7％以下目標を達成した患者は介入群54例（36％）に対し対照群22例（19％）であった（OR：2.2、1.2～4.3、p＝0.02）。　両群とも12ヵ月時に抑うつ症状の悪化は認められなかった（PHQ-9変化量[平均±SD]：－1.1±3.5 vs.－0.1±2.9、p＝0.05）。しかし、メンタルヘルスに関しては有意差が認められ、介入群のほうが良好であった（精神的側面のAQoLサマリースコア変化量：0.04±0.16 vs.－0.002±0.13、平均差：0.04[95％CI：0.002～0.08]、p＝0.04）。　身体的健康（身体的側面のAQoLサマリースコア変化量：0.03±0.15 vs.0.02±0.13）、糖尿病特異的心理負担（5.6±15.5 vs.－2.4±15.4）に関しては、差は認められなかった。また、重度の低血糖イベントの報告はなかった。

　インスリン抵抗性に起因する高血圧症や脂質異常症の患者と、糖尿病ではない高血圧症や脂質異常症の患者では、認知症リスクが異なる可能性がある。今回、台北医学大学のYen-Chun Fan氏らによる全国的な集団コホート研究から、糖尿病の有無により高血圧症や脂質異常症による認知症リスクの増加に差があることがわかった。著者らは、「糖尿病発症に続く高血圧症や脂質異常症の発症は糖尿病発症の2次的なものでインスリン抵抗性を介在する可能性があり、認知症リスクをさらに高めることはない」と考察し、「糖尿病自体（高血糖の全身的な影響）が認知症リスク増加の主な原因かもしれない」としている。Alzheimer's research & therapy誌2017年2月6日号に掲載。　著者らは、台湾の国民健康保険研究データベースから、後ろ向きコホート研究を実施した。糖尿病コホートは、2000～02年に新たに糖尿病の診断を受けた1万316人を登録し、非糖尿病コホートは、同時期に糖尿病ではなかった4万1,264人を無作為に選択した（年齢および性別が一致した人を1：4の比率で登録）。両コホートをそれぞれ、高血圧症または脂質異常症の有無により4群に分けた。　主な結果は以下のとおり。・20～99歳の5万1,580人が登録された。・糖尿病コホートは非糖尿病コホートに比べて認知症リスクが高かった（調整ハザード比[HR]：1.47、95％CI：1.30～1.67、p＜0.001）。・糖尿病コホートでは、高血圧症と脂質異常症の両方を有する群は、どちらもない群と比較して、認知症リスクの増加は有意ではなかった（p＝0.529）。高血圧症のみ（p＝0.341）または脂質異常症のみ（p＝0.189）の群でも同様の結果がみられた。・非糖尿病コホートでは、高血圧症と脂質異常症の両方を有する群は、どちらもない群と比べて認知症リスクが高く（調整HR：1.33、95％CI：1.09～1.63、p＝0.006）、高血圧症のみの群でも結果はほぼ変わらなかった（調整HR：1.22、95％CI：1.05～1.40、p＝0.008）。脂質異常症のみの群では認知症リスクの増加は有意ではなかった（p＝0.187）。

　ヘモグロビンA1c（HbA1c）は、糖尿病患者のQOL維持のための血糖コントロール改善の重要な指標とされているが、高齢者には低過ぎるHbA1cが害を及ぼす恐れがある。今回、金沢医科大学の森田 卓朗氏らの調査により、地域在住の高齢2型糖尿病患者において、HbA1cと要支援/要介護認定のリスクがJ字型を示すことが報告された。また、高齢の2型糖尿病患者での低過ぎるHbA1cが、認知症による後年の障害リスクに関連する可能性が示唆された。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年2月11日号に掲載。　著者らは、血糖降下薬またはインスリンを投与されている65～94歳の糖尿病患者184例を調査した。エンドポイントは初回の要支援/要介護認定および/または死亡で、HbA1c（4区分）と要支援/要介護認定リスクおよび/または死亡との関係について、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて判定した。　主な結果は以下のとおり。・5年間に42例が初回の要支援/要介護認定を受け、13例が死亡した。・HbA1cと要支援/要介護認定リスク（年齢、性別、交絡変数を調整）との関係は、HbA1cが6.5％以上7.0％未満で最低となるJ字型を示し、6.0％未満では要支援/要介護認定リスクが増加し、最低レベルに比べたハザード比（HR）は3.45（95％CI：1.02～11.6、p＝0.046）であった。・HbA1cが6.0％未満の患者では、6.0％以上の患者と比較し、（関節痛/骨折や脳卒中など他の障害ではなく）認知症によって要支援/要介護を認定されるリスクが高かった（HR：12.5、95％CI：3.00～52.2、p＝0.001）。

　観察研究では、腹部脂肪蓄積と2型糖尿病、冠動脈性心疾患（CHD）との関連が示唆されているが、因果関係は不明とされる。遺伝的素因としてBMIで補正したウエスト/ヒップ比（WHR）が高い集団は、2型糖尿病やCHDのリスクが高いとの研究結果が、JAMA誌2017年2月14日号で発表された。報告を行った米国・マサチューセッツ総合病院のConnor A Emdin氏らは、「これは、腹部脂肪蓄積と2型糖尿病、CHDとの因果関係を支持するエビデンスである」としている。関連性をメンデル無作為化解析で評価　研究グループは、BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアと、脂質、血圧、血糖を介する2型糖尿病およびCHDとの関連を検証するために観察的疫学研究を実施した（筆頭著者はRhodes Trustによる研究助成を受けた）。　BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアは、腹部脂肪蓄積の遺伝的素因の指標であり、最近の研究で同定された48の一塩基多型（SNP）で構成される。このスコアと心血管代謝形質、2型糖尿病、CHDとの関連を、症例対照と横断的なデータセットを統合したメンデル無作為化解析で検討した。　心血管代謝形質は、2007～15年に行われた4つのゲノムワイド関連解析（GWAS、32万2,154例）の結果と、2007～11年に収集された英国のバイオバンク（UK Biobank）の個々の参加者の横断的データ（11万1,986例）から成る統合データセットに基づいて評価した。　また、2型糖尿病およびCHDは、2007～15年に実施された2つのGWAS（それぞれ14万9,821例、18万4,305例）と、UK Biobankの個々のデータを合わせた要約統計量を用いて評価した。1 SD上昇で発症リスクが有意に増加　UK Biobankの参加者11万1,986例の平均年齢は56.9（SD 7.9）歳、5万8,845例（52.5％）が女性であり、平均WHRは0.875であった。平均血圧は143.6（SD 21.8）/84.5（11.8）mmHg、平均BMIは27.5（4.8）で、糖尿病が5.1％、CHDが5.0％にみられた。　BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアが1 SD上昇すると、総コレステロール値が5.6mg/dL、LDLコレステロール値が5.7mg/dL、トリグリセライド値が27mg/dLそれぞれ上昇し、HDLコレステロールは6.0mg/dL低下した（いずれも、p＜0.001）。　また、空腹時血糖値が0.56mg/dL（p＝0.02）、空腹時インスリン対数変換値が0.07log（pmol/L）、食後2時間血糖値が4.1mg/dL（p＝0.001）、HbA1cは0.05％それぞれ上昇し、収縮期血圧が2.1mmHg、拡張期血圧は1.3mmHgそれぞれ上昇した（とくに記載のないものはp＜0.001）。　さらに、BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアの1 SD上昇により、2型糖尿病のリスクが有意に増加し（オッズ比[OR]：1.77、95％信頼区間[CI]：1.57～2.00、1,000人年当たりの絶対リスク増加：6.0、95％CI：4.4～7.8、p＝7.30×10-21、2型糖尿病発症数：4万530例）、CHDのリスクも有意に増加した（OR：1.46、95％CI：1.32～1.62、1,000人年当たりの絶対リスク増加：1.8、95％CI：1.3～2.4、p＝9.90×10-14、CHD発症数：6万6,440例）。　これらの知見は、以前の観察研究の示唆を裏付けるもので、体脂肪分布はBMIよりも2型糖尿病やCHDのリスクの変動を説明可能であり、BMIで補正したWHRはこれらの疾患の予防治療の開発におけるバイオマーカーとして有用となる可能性があるという。

　つい先日、岡山で行われた1型糖尿病の患者会に参加した。食事やインスリン療法のみならず、日常生活全般にわたりさまざまな意見交換を行い、改めて患者さんから学ぶことが多いと痛感した。　　患者会では、血糖測定も話題の1つであった。昨年このコラムで新しい血糖測定器についてコメントしたが（CLEAR!ジャーナル四天王―601）、それが最近日本で販売開始となり、早速購入して使用している方もおられた。血糖測定方法としては、通常の頻回の穿刺による血糖測定よりも、持続血糖測定（CGM）のほうが血糖コントロールに有用であるとの意見が多かった。　そのような患者さんの実感を裏付けるような試験結果が今回JAMA誌に報告された。成人の頻回インスリン注射を行っている1型糖尿病患者158症例を対象とし、CGMを行う群（CGM群）と通常の血糖測定を行う群（対照群）の2群にランダムに2：1で割り付け、どちらが血糖コントロールに有用であるかの検討が行われた。結果は24週の試験でCGM群のほうが対照群よりもHbA1cを有意に低下した（ベースラインからの平均HbA1c低下はCGM群が1.0％、対照群が0.4％）。また、血糖値が70mg/dL未満になる時間もCGM群のほうが対照群と比較し有意に短かった（低血糖時間の中央値はCGM群が43分/日、対照群が80分/日）。　この論文を解釈するうえで注意する点をいくつか挙げてみる。1つ目はこの試験では25歳以上の成人を対象としており、1型糖尿病の好発年齢である小児や青少年は含まれていない。2つ目は、この試験で用いられたDexcom社のCGMは非常に精度が高いことが知られているが、残念ながら日本では発売されていない。3つ目は観察期間が24週と短いため、長期的な血糖コントロールや低血糖に対する効果は不明である。しかしこの試験の規模は小さいものの、試験デザインは実臨床に則しており、結果はリアルワールドを反映しているといえよう。