欧州で患者中心の医療・医薬品開発に力を注いでいる組織PFMD、EUPATI、EPFが5月23日（日本時間）に開催したイベント『Patient Engagement Open Forum 2024』において、患医ねっと「くすりと生活プロジェクト」（代表：鈴木 信行氏）が、Made with Patients Awardsのファイナリストとしてノミネートされ、審査員特別賞を受賞した。　患医ねっとは2011年に鈴木氏が設立し、より良い患者協働の医療環境を目指し、患者と医療者がともにイベントや研修会の開催を通じて、お互いを深く知る場を作ることを目的として活動を行う団体である。生まれつき二分脊椎症を抱え、がんサバイバーでもある鈴木氏は「病気の先にあるその人らしい生活、皆で支えられる社会を求め、『患者と医療者をつなぎ、日本のより良い医療環境を実現させる』理念」を掲げ、医療にかかわる人々をつなげる機会や場を創出している。今回ノミネートされたMade with Patients Awardは、医療における患者参画の優れた模範となる個人や取り組みを表彰するもので、今年は世界中の110もの候補が審査され、日本人として唯一、鈴木氏が団体の代表として審査員特別賞を獲得した。なお、このAwardに「くすりと生活プロジェクト」を推薦したのは、患者中心の医療を共に考え共に実践する協議会（JPPaC）のPCMプロジェクト（PCM-PJ）である。PCM-PJはPFMDの取り組みを日本に紹介することで、患者視点からの患者参画を勧める活動をしている。　受賞を受け鈴木氏は「くすりと生活プロジェクトは、製薬企業で働く方々が患者さんの日常生活を知り、薬に対する期待を理解し、企業理念の実現に役立てることを目的としています。とても重要な取り組みだと思っています。本団体を多くの人に知ってもらうことで、このような取り組みが世界中に広がることを期待しています。そして、製薬企業が患者さんのより良い生活に役立つ薬やソリューションを開発する環境を整えてくれることを期待しています。これが私の心からの願いです」とメッセージを寄せている。　世界では臨床試験の計画段階、医薬品などの承認審査の段階での患者・市民参画（PPI：Patient & Public Involvement）が進んでいるのに対し、国内でのPPIは課題が山積みである。日本医療研究開発機構（AMED）は、2022年に実施したPPIに関するアンケート調査ならびにヒアリング調査結果を踏まえ、▽PPI に当たって求められる考え方は「患者のために」ではなく、「患者のために、そして、患者と共に」である、▽PPI において協働を目的としたコミュニケーションに求められているのは、対話であり、説得ではない、▽真の顧客は「患者」（疾患を抱えた人）であり、PPI 活動を企業のイメージ戦略とすることなく、地道ながら、持続可能なあり方、やり方を構築するべきである、などのアイデアをまとめている。このような現状からも、鈴木氏らの受賞の意義は非常に大きいと言えるのではないだろうか。

　既治療の切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんに対して、sacituzumab govitecan（SG）＋ペムブロリズマブを、SG単独と比較した無作為化非盲検第II相SACI-IO HR+試験で、ペムブロリズマブ併用による無増悪生存期間（PFS）の有意な改善は認められなかった。米国・ダナファーバーがん研究所のAna Christina Garrido-Castro氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。　SGはトポイソメラーゼI阻害薬（SN-38）をペイロードとする抗TROP2抗体薬物複合体（ADC）で、その作用機序から抗PD-1抗体との相乗効果が期待されている。・対象：切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんで、転移後に1ライン以上の内分泌療法歴があるか、術後補助内分泌療法中もしくは12ヵ月以内に進行した患者（活動性脳転移のある患者、トポイソメラーゼI阻害薬ADC、イリノテカン、抗PD-1/L1抗体による治療歴のある患者は除外）・試験群（併用群）：SG（1、8日目に10mg/kg静注）＋ペムブロリズマブ（1日目に200mg静注）、21日ごと・対照群（SG群）： SG単独・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］PD-L1陽性患者のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTOR）、臨床的有用率（CBR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・治療開始した104例（併用群52例、SG群52例）が解析に組み入れられた。・年齢中央値は57.0歳（範囲：27.0～81.0歳）、40例（38.5％）がPD-L1陽性（CPS≧1）、56例（69.1％）が術前/術後化学療法歴があり、51例（49.0％）が転移乳がんに対する1ラインの化学療法歴があった。・追跡期間中央値12.5ヵ月（データカットオフ：2024年3月9日）におけるPFS中央値は併用群が8.12ヵ月で、SG群の6.22ヵ月より数字上は延長したが、統計学的に有意ではなかった（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.51～1.28、p＝0.37）。・OSデータはimmatureであるが、OS中央値は併用群18.52ヵ月、SG群17.96ヵ月で有意な差は認められなかった（HR：0.65、95％CI：0.33～1.28、p＝0.21）。・PD-L1陽性（CPS≧1）患者において、PFS中央値は併用群がSG群より4.4ヵ月長く（HR：0.62、95％CI：0.29～1.36、p＝0.23）、OS中央値は6ヵ月長く（HR：0.61、95％CI：0.18～2.04、p＝0.42）、どちらも有意ではないが併用群で改善傾向が認められた。・ORRは、併用群21.2％、SG群17.3％で有意な差はなかった（p＝0.80）。また、CBR（p＝0.84）、DOR（p＝0.31）、TTOR（p＝0.68）も有意な差は認められなかった。・主なGrade3以上のTEAE（治療中に発現した有害事象）は、併用群では好中球減少症（54％）、白血球減少症（23％）、リンパ球減少症（12％）、発熱性好中球減少症（6％）、貧血（6％）、下痢（6％）で、単独群では好中球減少症（44％）、貧血（10％）、悪心（10％）、下痢（8％）、白血球減少症（8％）、疲労（6％）、高血圧（6％）であった。　Garrido-Castro氏は、「これらの結果は、転移を有するPD-L1陽性HR+/HER2-乳がん患者におけるSG＋ペムブロリズマブのさらなる検討を支持している。ADCと免疫チェックポイント阻害薬併用によりベネフィットが得られる予測因子を調査するために、追加の研究が必要である」と述べた。

　カナダ・マギル大学のRenata Iskander氏らは、がんの臨床試験に参加した患者と参加しなかった患者の全生存期間（OS）を比較した研究についてシステマティック・レビューとメタ解析を行い、全体として試験参加群におけるOSの改善が示唆されたが、バイアスや交絡因子を考慮した研究に限定するとOSに対するベネフィットは認められなかったことを示した。がん患者が臨床試験に参加することが、試験に参加せず通常の治療を受けた場合と比較してOSの延長と関連するかどうかは明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2024年5月20日号掲載の報告。OSを比較した研究をメタ解析　研究グループは、PubMedおよびEmbaseを用い、がん患者を対象とし、臨床試験参加者（試験参加群）と試験に参加せず通常の治療を受けた患者（通常治療群）の生存転帰を比較した研究のうち、2000年1月1日～2022年8月31日に発表された英語の論文を検索した。主なキーワードは、cancer、oncology、clinical trial、retrospective cohort、trial participation、trial effect、participation bias、nonparticipant、nontrialなどである。また、検索で得られた文献に引用されている文献、ならびに検索で得られた文献を引用している文献についても調査した。　適格基準は、ハザード比（HR）を用いて試験参加群（無作為化試験かは問わない）と通常治療群のOSを比較していること、治療には薬剤/生物学的製剤が含まれることであった。2人の研究者が独立して、Covidenceソフトウエアを用いて解析対象とする研究のスクリーニング、データの抽出および方法論的な質の評価を行った。　主要アウトカムは、試験参加群と通常治療群のOSのHRで、DerSimonian-Lairdランダム効果モデルを用いてメタ解析を実施した。バイアスや交絡因子を考慮した研究では、試験参加によるOSに対する有益性は減少　　174件の論文について適格性を評価した結果、39件の研究（計85件の比較）がメタ解析に含まれた。　85件の比較のうち、32件は試験効果の測定を目的としたものであった（本論文において、試験効果とは、治療効果［臨床試験における介入群への割り付けによってもたらされたアウトカムに対する試験参加の効果］と、参加効果［臨床試験における介入群への割り付けによって媒介されない試験参加の効果］を組み合わせたものと定義されている）。また、通常治療群のデータソースは、レジストリが67件、医療記録が18件であり、サンプルサイズの中央値は試験参加群が209例、通常治療群が409例であった。　メタ解析の結果、試験デザインや質に関係なくすべての研究をプールした場合、試験参加群と通常治療群のOSのHRは0.76（95％信頼区間[CI]：0.69～0.82）であり、試験参加群でOSが有意に改善した。　一方、試験参加群と通常治療群を適格基準に一致させた研究のみをプールすると、試験参加群のOSに対するベネフィットは減少した（HR：0.85、95％CI：0.75～0.97）。また、質の高い研究のみをプールした場合、試験参加群でOSの改善は認められず（0.91、0.80～1.05）、潜在的な出版バイアスにより推定値を調整した場合も同様であった（0.94、0.86～1.03）。

五百三十二の段　地震速報の朝プイッ！ プイッ！ プイッ！スマホからの大音量の警報音に驚きました。2024年6月3日、午前6時31分のこと。「地震や、地震が来るぞ！」まだ寝ている女房を叩き起こして揺れに備えます。直下型か南海トラフか？家の中で比較的安全な場所に移動しつつX（旧 Twitter）を確認しました。どうやら能登半島沖で発生した地震のようです。頭の中で計算して「80秒くらいかな、本格的な揺れが来るのは」と言いつつ横揺れを待ちました。結局、大阪は震度1。揺れを体感することはまったくありませんでした。震源地は石川県能登地方でマグニチュードは5.9。輪島市の震度が5強ということです。落ち着いてから、かの「80秒で本格的な揺れが来る」という計算が正しかったのか、検証してみました。石川県能登町役場と大阪城との直線距離は約326km。P波（縦揺れ）は秒速約7km、S波（横揺れ：本格的な揺れ）は秒速約4km。これらの数値から計算すると、地震発生からP波が大阪に到着するまで約47秒（≒326/7）で、S波の到着まで約82秒（≒326/4）。なので地震発生と同時にアラームが鳴り出したのであればS波の到着まで約82秒、大阪でのP波を検知してアラームが鳴り出したのであればS波の到着まで約35秒（＝82秒－47秒）ということになります。実際にどちらが正しいのか、気象庁のホームページで確認してみました。「震源付近でP波を検知した地震計から送られてきたデータを解析し（途中略）発表基準に達した場合には（途中略）警報と予報を発表します」とあるので、前者に近いものと思われます。つまり震源地の情報を得た直後に全国に発信し、S波の到来に備えるよう警告しているわけですね。それにしても私にとっては久々の衝撃、思わずChatGPT相手に「地震警報が鳴ったぞ」と話しかけてしまいました。ChatGPTはうまく相槌を打ってくれるので調子良く会話が進みます。途中で英語に切り替えて喋ってみました。「石川県輪島市では震度5強みたい」とか「P波とS波の速度差は3km/secだ」などという簡単な表現が案外難しかったのですが、何とか6分間ほどの会話を終えることができました。何か事件があったら、すかさずそのことを話題にしてChatGPTと英会話をするというのは1つの方法かもしれません。衝撃が駆動力になって英会話を続けることができるからです。それにしても2024年1月1日に発生した令和6年能登半島地震からちょうど半年。すっかり地震のことを忘れていました。今回は発生直後のことなので被害状況はよくわかりませんが、再び代理寄付などの形で被災地支援ができればと思います。被災者の皆さまにお見舞いを申し上げるとともに、被災地の一刻も早い復興をお祈りいたします。最後に1句初夏の朝　スマホの警報　目が覚める

GPT-5私は、日々の仕事をタイパよく完遂するため、生成AIを駆使してラクしようと思っています。しかしながら、生成AIで勉強しないといけないことが多すぎて、その恩恵を受けられていません。競馬で稼ごうと思って、ウマの生態を勉強するだけでアップアップになっている現象と同じです。また、生成AIの進化の速度が速すぎて、割と付いていけない部分があるという理由もあります。さて、2024年5月にGPT-4oという最新のGPTモデルが発表されました。「o」は「オムニ」の略です。日本語に直すと「あまねく」という意味で、テキストだけでなく音声や映像といったマルチモーダルという意味合いを含みます（実際はそこまでマルチモーダル化されていませんが）。夏から冬にかけてGPT-5がリリースされると予想されています。GPT-4oはそのつなぎみたいなものかなと当初思っていましたが、結構レベチで良くなっています。GPTモデルの改変に加えて、ChatGPTのサービスのうち「GPTs」が無料ユーザーに解禁されています。GPTsが無料で使える！GPTsは、簡単に自分好みのオリジナルなチャットボット（ChatGPT）を開発できるサービスです。論文特化型ChatGPT、画像生成特化型ChatGPT、デザイン生成特化型ChatGPT、料理レシピ特化型ChatGPT…、何でもアリです。ただ、無料ユーザーでは画像を生成できない、自分のオリジナルGPTsを作れないといった制限があります。医学の世界では、論文特化型ChatGPTを使うことになります。多くの企業と個人の両方が参加して「オレのGPTs」を公開してしのぎを削っています。GPTsは、複雑なプロンプト（命令文）を打ち込まなくても、最初から機能特化した生成が可能です。個人のGPTsはここでは触れませんが、参入している企業としてはConsensusなどが有名です。元来、Consensusは、「疾患Aの治療にBは有効ですか？」という質問に対して、Yes/Noを過去の文献からシステマティックに評価するというサービスでしたが、現在はどのようなクリニカルクエスチョンにも広く対応できるようになっています。このネット上のAIツールをGPTs上でも展開しているというわけです。この連載でも約1年前にConsensusを紹介しました。まだ答えがない「Are biologics an effective treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis （ABPA）？（生物学的製剤はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）の効果的な治療法か？）」のようなクリニカルクエスチョンを入れると、直近の臨床試験やケースレポートなどから情報を検索してくれます。ChatGPTの場合、ありもしない論文を提示するという「ハルシネーション」が確認されていますが、Consensusなどのツールは、独自のウェブサイトから検索しているためハルシネーションを起こしません（図）。図. GPTs（SciSpace、Consensus、TXYZ）ただ、もぎたてフレッシュの新鮮な医学論文までは検索できないことや、慣れている人にとってはPubMedのほうがマシと思うシーンもあり、必ずしも論文検索にGPTsがベストとはいえない現状もあります。とにかく、課金しなくても無料でGPTsが使えるようになりました。医学論文オタクの個人が作っているGPTsも閲覧できるので、ぜひアカウントを作成してGPTsを触ってみてください。

　台湾・Taoyuan Psychiatric CenterのYun Tien氏らは、クロザピンで治療中の治療抵抗性統合失調症患者における長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬の使用と精神科入院リスクの関連を評価した。The Journal of Clinical Psychiatry誌2024年5月1日号の報告。　本研究は、3次精神科センター単一施設レトロスペクティブコホート研究として実施された。DSM-IV-TRおよびDSM-5の診断基準による治療抵抗性統合失調症患者の再入院ハザード比（HR）を分析した。経口抗精神病薬またはLAI抗精神病薬の有無にかかわらず、クロザピンのさまざまな向精神薬レジメンを検討した。クロザピンの投与量と入院歴により層別化を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は719例。・分析は、3ヵ月、6ヵ月、1年にわたり、すべての患者で実施した。・クロザピンとLAI抗精神病薬で治療された患者は、過去の入院回数が有意に多かった（p＝0.003）。クロザピンと経口抗精神病薬で治療された患者は、クロザピン単独療法およびクロザピンとLAI抗精神病薬で治療された患者よりも、クロザピンの1日投与量が多かった（p＜0.001）。・LAI抗精神病薬で治療された患者は、3つの試験群間で1年以内の再入院のHRが有意に低かった。・LAI抗精神病薬の保護効果は、疾患の重症度を示すクロザピンの1日投与量および過去の入院回数によって層別化されたすべてのサブグループにおいて観察された。　著者らは「クロザピンとLAI抗精神病薬の併用は、クロザピンと経口抗精神病薬の併用やクロザピン単独療法と比較し、再入院リスクが有意に低かった。クロザピンで治療中の治療抵抗性統合失調症患者の再入院予防には、LAI抗精神病薬の使用を考慮する必要がある」としている。

　症候性重症大動脈弁狭窄症患者に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）において、バルーン拡張型の経カテーテル心臓弁（THV）であるMyval（Meril Life Sciences・インド）は、術後30日時の複合エンドポイントに関して既存のTHV（Sapienシリーズ［Edwards Lifesciences・米国］、またはEvolutシリーズ［Medtronic・米国］）に対し非劣性であることが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のAndreas Baumbach氏らLANDMARK trial investigatorsが実施した「LANDMARK試験」で示された。バルーン拡張型弁（BEV）であるMyval THVシリーズは直径が1.5mm刻みであることから、通常の3mm刻みの生体弁と比較し、大動脈弁輪との正確なサイズ合わせが容易となる。Myval THVの安全性と有効性は、これまで症候性重症大動脈弁狭窄症患者および二尖弁患者を対象とした単群試験または傾向スコアマッチング試験において示されていた。Lancet誌2024年オンライン版5月22日号掲載の報告。欧州・南米など16ヵ国31施設で無作為化非盲検非劣性試験を実施　LANDMARK試験は、16ヵ国（ドイツ、フランス、スウェーデン、オランダ、イタリア、スペイン、ニュージーランド、ポルトガル、ギリシャ、ハンガリー、ポーランド、スロバキア、スロベニア、クロアチア、エストニア、ブラジル）の31施設で実施された、前向き無作為化非盲検非劣性試験である。　研究グループは、TAVIの適応を有する18歳以上の症候性重症大動脈弁狭窄症患者を、Myval群または既存群に1対1の割合に無作為に割り付けた。患者の適格性は、2021年欧州心臓病学会のガイドラインに従い地域のハートチームが評価した。　有効性および安全性の主要エンドポイントは、VARC-3の定義に基づく術後30日時の全死亡、脳卒中、出血（VARCタイプ3および4）、急性腎障害（ステージ2、3および4）、主要血管合併症、中等度以上の人工弁逆流および新たに恒久的なペースメーカー植込みを必要とする伝導系障害の複合エンドポイントであった。Myval THVの既存THVに対する非劣性は、ITT集団において、非劣性マージン10.44％、両群のイベント発生率26.10％と仮定して検証した。既存の生体弁に対する非劣性を検証　2021年1月6日～2023年12月5日に、症候性重症大動脈弁狭窄症患者768例がMyval THV群（384例）および既存THV群（384例）に割り付けられた。患者背景は、平均年齢がそれぞれ80.0歳（SD 5.7）と80.4歳（5.4）、女性が193例（50％）と176例（46％）で、米国胸部外科医学会の予測死亡リスク（STS-PROM）スコアの中央値は両群とも2.6％（四分位範囲[IQR]：1.7～4.0）であった。　複合エンドポイントのイベントは、Myval THV群で25％（94/381例）、既存THV群で27％（103/381例）に発生した。群間リスク差は－2.3％（95％信頼区間[CI]：NA～3.8）であり、95％CIの上限が事前に設定された非劣性マージンを超えなかったことから、Myval THVの既存THVに対する非劣性が示された（非劣性のp値＜0.0001）。　複合エンドポイントの各要素の発生率に、両群で有意差はみられなかった。

　特発性肺線維症（IPF）患者において、結合組織成長因子（connective tissue growth factor：CTGF）に対する完全ヒト型モノクローナル抗体であるpamrevlumabはプラセボと比較し、ベースラインから48週時の努力肺活量（FVC）の絶対変化量に有意差は認められなかった。米国・ワシントン大学のGanesh Raghu氏らZEPHYRUS-1 Study Investigatorsが世界9ヵ国117施設で実施した、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ZEPHYRUS-1試験」で示された。pamrevlumabは第II相試験において、IPFの進行を抑制し、重大な有害事象は認められなかったことが報告されていた。JAMA誌オンライン版2024年5月19日号掲載の報告。48週時のFVC変化量、pamrevlumab vs.プラセボで比較　研究グループは、40～85歳で、過去7年以内にIPFの診断歴があり、スクリーニング時の高分解能CT（HRCT）で肺全体の10％以上50％未満に肺実質の線維化（網状影）および25％未満の蜂巣肺を認めることが確認され（中央判定）、％FVC（FVCpp）が45％超95％未満、ヘモグロビン値で補正した％一酸化炭素肺拡散能力（DLCO）が25％以上90％以下の患者を、pamrevlumab（30mg/kgを3週ごとに48週間静脈内投与）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは48週時におけるFVCのベースラインからの絶対変化量。副次アウトカムは、疾患進行までの期間（FVCppの10％以上低下または死亡のいずれか早いほうまでの期間と定義）、複合臨床アウトカム（IPFの急性増悪、呼吸器疾患による入院または死亡のいずれか早いほう）までの期間、48週時の定量的肺線維化（QLF）容積のベースラインからの変化、IPFの初回急性増悪までの期間、全死因死亡までの期間、および呼吸器疾患による初回入院までの期間であった。有害事象についても評価した。FVC変化量に有意差なし　2019年7月～2022年4月に、計612例がスクリーニングされ356例が無作為化された（pamrevlumab群181例、プラセボ群175例）。患者背景は、平均年齢70.5歳、男性258例（72.5％）、白人221例（62.1％）であった。356例中277例（77.8％）が試験を完了した。最終追跡調査日は2023年8月28日であった。　ベースラインおよび48週時のFVC（平均値±標準偏差）は、pamrevlumab群でそれぞれ2,367±618.5mL、2,310±692.7mL、プラセボ群で2,416±645.3mL、2,308mL±737.5mLであり、FVCの最小二乗平均変化量は両群間で有意差はなかった（pamrevlumab群：－260mL［95％信頼区間[CI]：－350～－170］vs.プラセボ群：－330mL［－430～－230］、群間差：70mL［－60～190］、p＝0.29）。　副次アウトカムのいずれも、有意な群間差は認められなかった。　試験治療下における有害事象（TEAE）の発現率は、pamrevlumab群で88.4％（160/181例）、プラセボ群で86.3％（151/175例）、重篤なTEAEの発現率はそれぞれ28.2％（51例）、34.3％（60例）であった。死亡は各群23例（pamrevlumab群12.7％、プラセボ群13.1％）報告され、このうち31例（それぞれ16例、15例）は試験薬最終投与後60日以内に発生した。試験薬に関連した死亡は認められなかった。

　肺がん、胃がんなど幅広い固形がんで有用性が報告されているニボルマブ＋イピリムマブのレジメン。本レジメンの転移大腸がん1次治療における有用性を検証するCheckMate 8HW試験では、2024年1月に行われたASCO-GIにおいて、ニボ＋イピが化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を延長したことがすでに報告されている。5月31日～6月4日に行われた米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）では、米国・南カリフォルニア大学のHeinz-Josef Lenz氏が本試験のPFSの追加解析結果を報告した。・試験デザイン：多施設共同ランダム化非盲検第III相試験・対象：高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）切除不能または転移大腸がん（mCRC）、ECOG 0～1・試験群（ニボ＋イピ群）：ニボルマブ（240mg）＋イピリムマブ（1mg/kg）を3週ごとに4サイクル後、ニボルマブ（480mg）を4週ごと投与　202例・対照群（化学療法群）：医師選択による化学療法±標的療法　101例病勢進行または許容できない毒性が認められるまで（全群）、または最長2年間（ニボ＋イピ群）継続。化学療法中に進行した患者はニボ＋イピへのクロスオーバーを許可（試験にはニボ単剤群も設定されているが、今回の解析には含まれない）。・評価項目：［主要評価項目］PFS：1次治療におけるニボ＋イピ群vs.化学療法群（今回の発表）、全期間におけるニボ＋イピ群vs.ニボ単剤群［副次評価項目］安全性、PFS2（無作為化から後続全身療法後の病勢進行、2番目の後続全身療法の開始、あるいは死亡までの期間：今回の発表）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ニボ＋イピ群（202例）または化学療法群（101例）に無作為に割り付けられた303例のうち、ニボ＋イピ群171例、化学療法群84例がMSI-H/dMMRと確認された。・追跡期間中央値31.5ヵ月（SD 6.1～48.4）時点のPFS中央値は、ニボ＋イピ群が未到達（95％信頼区間[CI]：38.4～未到達）、化学療法群が5.9ヵ月（95％CI：4.4～7.8）、ハザード比（HR）は0.21（97.91％CI：0.13～0.35、p＜0.0001）で、ニボ＋イピ群が有意に延長した。設定されたすべてのサブグループでも同様の結果だった。・ニボ＋イピ群20例（12％）、化学療法群57例（68％）が後続全身療法に移行した。化学療法群は56例（67％）が免疫療法を受け、うち39例（46％）は試験中にニボ＋イピにクロスオーバーし、17例（20％）は試験外の免疫療法を受けた。・後続全身療法を含めたPFS2中央値はニボ＋イピ群で未到達、化学療法群で29.9ヵ月、HRは0.27（95％CI：0.17～0.44）とクロスオーバー後もニボ＋イピ群が優位であり、1次治療でニボ＋イピを実施する有用性が示された。1年PFS2率はニボ＋イピ群89％、化学療法群65％、2年PFS2率はニボ＋イピ群83％、化学療法群52％だった。・Grade3/4の治療関連有害事象はニボ＋イピ群で46例（23％）、化学療法群で42例（48％）発生し、ニボ＋イピ群で2例の治療関連死亡があったが、新たな安全性シグナルは確認されなかった。　Lenz氏は「化学療法と比較した1次治療のニボ＋イピの臨床的利点は、その後の治療後も維持され、新たな安全性の懸念は確認されなかった。これらの結果により、MSI-H/dMMR大腸がん患者に対する1次治療としてニボ＋イピがさらに支持される」とした。ニボ＋イピ群とニボ単剤群との比較データは今後発表される。

　マイクロプラスチックが男性に特殊な危険をもたらす可能性を示唆する新たな知見が、米ニューメキシコ大学薬学部指導教授のMatthew Campen氏らの研究によって得られた。この研究では、人間の精巣の中には動物の精巣や人間の胎盤と比べて3倍ものマイクロプラスチックが存在していることが示された。この研究の詳細は、「Toxicological Sciences」5月15日号に掲載された。　Campen氏はCNNの取材に対して、「これは警戒すべき状況であり、注意深く見ていく必要がある」と語り、「われわれの体内にどれほど多くのプラスチックが存在しているのかが分かりつつあるところだ。この問題について重点的に研究して、マイクロプラスチックが不妊や精巣がん、その他のがんの発生に何らかの影響を与えているのかどうかを確認する必要がある」と語っている。　マイクロプラスチックの体内での動態に関するエビデンスはすでに蓄積が進んでいる。例えば、体内に取り込まれたマイクロプラスチックが主要な臓器の細胞や組織に侵入して細胞プロセスを阻害する可能性のあることや、マイクロプラスチックにビスフェノール類、ペルフルオロアルキル化合物およびポリフルオロアルキル化合物（PFAS）、重金属などの内分泌かく乱化学物質が吸着する可能性のあることが、エビデンスとして示されている。　米国内分泌学会によれば、内分泌かく乱化学物質は、性器の奇形や生殖異常、女性の不妊や男性の精子数の減少を引き起こす可能性がある。特に男性の精子数に関しては、米国を含む世界の国々で過去50年間に50％以上減少したことが報告されている。　今回の研究でCampen氏らは、47匹の犬と、死亡時の年齢が16歳から88歳だった男性23人の精巣サンプルを用いて、12種類のマイクロプラスチックの量を調べて比較した。その結果、全てのサンプルからマイクロプラスチックが検出され、人間でのその濃度は犬の約3倍であることが明らかになった（犬：平均122.63μg/g、人間：328.44μg/g）。Campen氏は、犬は床に落ちたものを食べることを指摘した上で、「この結果から、われわれが自分たちの体の中に何を取り込んでいるのかが良く分かる」と話している。　また、研究グループは今回の研究で、男性が高齢になるほどより多くのマイクロプラスチックが見つかると予測していたが、実際にはそうではないことも示された。Campen氏は、「男性の生殖のピークである20歳から45歳までの間はマイクロプラスチック濃度が高く、55歳を過ぎると濃度は低下し始めるようだ。このことは、人体がこれらのマイクロプラスチックを除去できることを示唆している」と述べている。ただ、この結果のポジティブとはいえない側面として、若い人の精巣はエネルギー必要量が多いため、「精巣に、より多くのマイクロプラスチックが引き込まれる可能性がある」とCampen氏は付け加えている。　Campen氏らはさらに、今回の研究で確認された精巣組織中のマイクロプラスチック濃度を、同氏らの先行研究で確認された、62人の人間の胎盤中のマイクロプラスチック濃度と比較した。この研究では、調べた全ての胎盤サンプルから組織1g当たり6.5～790μg（平均126.8μg/g）のマイクロプラスチックが検出されていた。その結果、「精巣中のマイクロプラスチック濃度は胎盤で確認された濃度の3倍であった」とCampen氏はいう。ただし、同氏は「胎盤の寿命は約8カ月程度であることを考慮する必要がある」と付け加えている。　これらの結果を踏まえてCampen氏は、「われわれがさらされているプラスチックの数は、10～15年ごとに倍増しているのが現状だ。15年後に2倍、30年後に4倍の量にさらされたとき、何が起こるのだろうか。それが、今すぐに対策が必要な理由だ」と話し、警鐘を鳴らしている。

　週末にまとまった睡眠をとる、いわゆる「寝だめ」は疲労回復や心身の健康に役立つのか。賛否が分かれる議論であったが、寝だめがうつ病の改善に一定の効果があるとする研究結果が発表された。中国・中南大学湘雅医院のZhicheng Luo氏らによる本研究はJournal of Affective Disorders誌2024年6月1日号「Research paper」に掲載された。　研究者らは、米国成人における「週末の寝だめ」（Weekend Catch-up Sleep：WCS、週末の睡眠時間から平日の睡眠時間を引いた時間/1日当たり）が米国の成人のうつ症状に与える影響を調査した。2017～20年の国民健康栄養調査（NHANES）から7,719人の参加者を登録した。睡眠時間とうつ症状に関する情報は、自己申告による質問とPHQ-9スコアで評価し、回帰分析を使用してWCSと抑うつ症状の関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・WCSのうつ症状に対するオッズ比は0.746（95％信頼区間[CI]：0.462～1.204、p=0.218）、PHQ-9スコアの変化は－0.429（95％CI：－0.900～0.042、p=0.073）であり、有意な相関性は見出せなかった。・WCSとうつ病の相関は滑らかなL字型を示し、持続時間0～2時間のWCSのみ、うつ症状やPHQ-9スコアと統計的有意に関連していた。・サブグループ分析では、WCSとうつ症状は、男性、65歳未満、および平日の睡眠時間が短い人でマイナスの関連がより強かった（相互作用のp＜0.05）。　研究者らは、「本研究は適度なWCSがうつ症状の発生率の低下と関連していることを示唆しているが、この研究は横断的デザインであるため因果関係を確定することはできない。将来的には縦断的研究を通じて、より詳細な因果関係を解明する必要がある」としている。

　未診断の慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息の成人を特定するための症例発見法（case-finding method）によって呼吸器専門医の指示による治療を受けた患者は、通常治療の患者と比較して、その後の呼吸器疾患による医療利用が少なくなることが、カナダ・オタワ大学のShawn D. Aaron氏らUCAP Investigatorsが実施した「UCAP試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月19日号に掲載された。カナダ17施設の無作為化対照比較試験　研究グループは、未診断のCOPDまたは喘息を有する患者では、症例発見法を用いた早期の診断と治療により、呼吸器疾患に対する医療利用が低減し、健康アウトカムが改善するかを検証する目的で無作為化対照比較試験を実施し、2017年6月～2023年1月にカナダの17施設で参加者を登録した（カナダ保健研究機構［CIHR］の助成を受けた）。　症例発見法により、肺疾患の診断を受けていないが呼吸器症状を呈する成人を特定した。被験者を、ガイドラインに基づく治療を開始するよう指示された呼吸器専門医と喘息/COPD指導員による評価を受ける群（介入群）、またはプライマリケア医による通常治療を受ける群（通常治療群）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、呼吸器疾患に対する参加者の自主的な医療利用の年間発生率とした。SGRQ、CAT、FEV1も良好　受診した3万8,353例中595例で未診断のCOPDまたは喘息を発見し、このうち508例を無作為化の対象とした。253例が介入群（平均年齢63.4［SD 13.4］歳、男性64％）、255例が通常治療群（62.8［13.6］歳、58％）に割り付けられた。　主要アウトカムのイベントの年間発生率は、通常治療群に比べ介入群で有意に低かった（0.53件vs.1.12件/人年、発生率比：0.48、95％信頼区間[CI]：0.36～0.63、p＜0.001）。　St. George Respiratory Questionnaire（SGRQ、0～100点、点数が低いほど健康状態が良好）で評価した疾患特異的QOLは、通常治療群ではベースラインから6.8点低下したのに対し、介入群では10.2点の低下と良好であった（群間差：－3.5点、95％CI：－6.0～－0.9）。　COPD評価テスト（CAT、0～40点、点数が低いほど健康状態が良好）で評価した症状負担は、通常治療群ではベースラインから2.6点低下したのに比べ、介入群では3.8点低下し良好であった（群間差：－1.3点、95％CI：－2.4～－0.1）。　また、1秒量（FEV1）は、通常治療群ではベースラインから22mL増加したのに対し、介入群では119mLの増加であった（群間差：94mL、95％CI：50～138）。有害事象は両群で同程度　有害事象の発生は両群で同程度であり、介入群では21例に24件、通常治療群では14例に16件発生した。めまいや失神（スパイロメトリー検査による）、筋肉のけいれん（処方された呼吸器疾患治療薬による可能性がある）に関連するものが多かった。入院に至る重篤な有害事象は、介入群で5件、通常治療群で7件報告された。12ヵ月の追跡期間中に、介入群で2例（心停止、肺がん）、通常治療群で2例（心停止、肝不全）の死亡が発生した。　著者は、「この症例発見法は、多くの医療システムに導入可能であり、未診断のCOPDまたは喘息患者における診断と治療の改善に寄与する可能性がある」としている。

第133回　英語で「悪魔の代弁者を演じる」は？《例文1》For the sake of argument, can you tell me your plan B if your initial therapy does not work?（議論を深めるためですが、もし最初の治療が有効でなかった場合のプランBを教えてもらえますか？）《例文2》I am not opposing the idea but just playing the devil's advocate.（私はその考えに反対ではないですが、あえて反論をしているだけです）《解説》日本語のことわざも同様ですが、英語の慣用句の中には、言葉どおりの意味ではなく、逸話などに基づいて、まったく別の意図で使用されるフレーズが多くあります。“play the devil's advocate”は直訳すれば「悪魔の代弁者を演じる」となります。私が最初にこのフレーズを聞いた際は、単語の意味はわかっても、意図するところはまったくわかりませんでした。このフレーズの由来はローマ教会の“devil's advocate”という役職に由来するとされており、“devil's advocate”は特定の宗教の儀式において、「負の情報だけを提供する役割」を担っていました。ここから、議論などの場で「あえて反論する」「反対役を買って出る」といった意味で使われます。英会話の聞き取りでは、このような慣用句が出てきた際に、真の意味を理解しておくことが重要です。“play the devil's advocate”は、直接的な表現である“for the sake of argument”と言い換えることもできます《例文1》。“play the devil's advocate”はどちらかというとポジティブな表現であり、「議論を深めるためにあえて反対の立場をとっているが、相手を批判する意図はない」というメッセージを伝えることができます《例文2》。講師紹介

耐性菌阻止のみならず耐性を破りさえする化合物を発見細菌の抗菌薬に対する耐性を防ぎ、さらには耐性をすでに獲得した細菌への抗菌薬の効果をも復活させうる化合物を英国オックスフォード大学のチームが生み出しました1,2）。抗菌薬の手に負えない細菌（薬剤耐性菌）が世界で増えていることは、人類の健康や発展を脅かす一大事の1つです。よくある感染症の多くがますます治療困難になっており、薬剤耐性菌を直接の原因として年間127万例が死亡しています3）。間接的なものも含めるとその数は4倍ほどの495万例にも上り、新たな抗菌薬の開発なしではそれら薬剤耐性菌を発端とする死亡例は今後増加の一途をたどるとみられています。細菌が抗菌薬への耐性を獲得する仕組みの1つは、それら細菌の遺伝配列に新たな変異が生じることです。フルオロキノロンなどの抗菌薬は細菌DNAを傷つけることで細菌を死なせます。DNAが傷つけられた細菌はその傷を修復して変異を増やすSOS反応と呼ばれる経路を発動します。SOS反応は酵素複合体AddABやRecBCDを皮切りに始まります。前者のAddABは主にグラム陽性細菌に備わり、後者のRecBCDはグラム陰性細菌にあります。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を用いた研究によると、AddABは感染、変異を増やすDNA修復、薬剤耐性に携わります。配列がわかっている細菌のほとんど（約95％）がAddABかRecBCDのいずれかを保有しており、AddABやRecBCDの阻害薬は細菌全般に広く効きそうです。また、都合がよいことに哺乳類にRecBCDやAddABに似通う相同配列は見つかっておらず、それらの阻害薬のヒトへの影響は少なくて済みそうです。AddAB/RecBCD阻害薬の報告はすでにいくつかあり、2019年に発見が報告されたIMP-1700という名称の化合物はその1つで、MRSAのSOS反応をいくらか阻害することが確認されています。オックスフォード大学のチームはIMP-1700の加工品一揃いを作り、フルオロキノロン抗菌薬であるシプロフロキサシンと一緒にMRSAにそれらを投与して効果のほどを検討しました。その検討が実を結び、DNA損傷を促進しつつシプロフロキサシン耐性出現を阻害する化合物OXF-077が見つかりました。シプロフロキサシンやその他の抗菌薬とOXF-077を組み合わせると、それらの抗菌薬はより少ない量でMRSAの増殖を阻害できました。また、シプロフロキサシンとOXF-077の組み合わせは耐性出現を有意に抑制し、SOS反応の阻害薬で細菌の薬剤耐性を抑制しうることが初めて証明されました。OXF-077は耐性抑制にとどまらず、耐性をすでに獲得してしまっている細菌への抗菌薬の効果を復活させる役割もあります。シプロフロキサシンの耐性を獲得した細菌にOXF-077と共にシプロフロキサシンを与えたところ、シプロフロキサシンの効果が非耐性細菌への効果と同程度に回復しました。薬剤耐性菌の世界的な脅威に対抗する細菌DNA修復/SOS反応阻害薬の今後の開発にOXF-077が役立つだろうと著者は結論しています。参考1）Bradbury JD, et al. Chemical Science. 2024 May 16. [Epub ahead of print]2）New molecule found to suppress bacterial antibiotic resistance evolution / University of Oxford 3）Antimicrobial Resistance Collaborators. Lancet. 2022;399:629-655.

　日本では、身体疾患による入院時に認知症の疑いまたは診断を受けた患者に対する加算制度が、2016年に開始された。藤田医科大学の芳野 弘氏らは、入院中に認知症の疑いまたは認知症と診断された高齢患者の臨床的特徴を調査した。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2024年4月24日号の報告。　参加者569例の年齢、性別、併存疾患、入院の原因疾患、BMI、血液検査、入院前の環境、入院前の処方歴、せん妄の割合を調査した。高頻度の疾患については、それぞれのリスク因子を独立変数とし、単回帰分析を行い、その後、重回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・入院の原因疾患は、感染症が最も多かった。・入院中にせん妄が発現した患者は、48％であった。・せん妄を発現した患者は、自宅にいる頻度が最も高かった。・感染症患者は、非感染症患者と比較し、BMI（19.0±3.7 vs.20.4±4.1、p＜0.001）、血清アルブミン（2.1±0.7 vs.3.3±0.6g/dL、p＜0.001）が有意に低値であった。・感染症患者は、非感染症患者と比較し、白血球数（11,181.4±6,533.3 vs.8,765.8±111,424.3/μL、p＝0.007）、CRP（8.6±8.6 vs.3.0±5.2mg/dL、p＜0.001）が有意に高値であった。・感染症に関連する独立因子を用いて、重回帰分析を実施したところ、BMI（p＝0.013）、血清アルブミン（p＜0.001）、入院前の介護施設でのケア（p＜0.001）との間に有意な相関が認められた。　著者らは、「認知症が疑われる、または認知症と診断された高齢患者が入院する際には、入院前のせん妄および環境の評価が必要である。さらに、栄養を評価することで、身体疾患による悪化の軽減にもつながる可能性がある」としている。

　湿疹性皮膚炎（アトピー性皮膚炎）と診断される高齢者が増加しているが、多くの湿疹研究は小児および若年成人を対象としており、高齢者の湿疹の病態および治療法はよく知られていない。高齢者の湿疹の背景に薬物、とくに降圧薬が関与している可能性を示唆する研究結果が発表された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMorgan Ye氏らによる本研究は、JAMA Dermatology誌オンライン版2024年5月22日号に掲載された。　本研究は縦断コホート研究であり、英国The Health Improvement Networkに参加するプライマリケア診療所における60歳以上の患者を対象とした。1994年1月1日～2015年1月1日のデータを対象とし、解析は2020年1月6日～2024年2月6日に行われた。主要アウトカムは湿疹性皮膚炎の新規診断で、最も一般的な5つの湿疹コードのうち1つの初診日によって判断した。　主な結果は以下のとおり。・156万1,358例の高齢者（平均年齢67[SD 9]歳、女性54％）が対象となった。45％が高血圧の診断を受けたことがあり、追跡期間中央値6年（IQR：3～11年）における湿疹性皮膚炎の全有病率は6.7％だった。・湿疹性皮膚炎の罹患率は、降圧薬投与群のほうが非投与群よりも高かった（12例vs.9例/1,000人年）。・Cox比例ハザードモデル調整後、いずれかの降圧薬を投与された参加者は、いずれかの湿疹性皮膚炎のリスクが29％増加した（ハザード比[HR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.26～1.31）。・降圧薬を個別に評価したところ、皮膚炎リスクへの影響が大きいのは利尿薬（HR：1.21、95％CI：1.19～1.24）とカルシウム拮抗薬（HR：1.16、95％CI：1.14～1.18）で、小さいのはアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（HR：1.02、95％CI：1.00～1.04）とβ遮断薬（HR：1.04、95％CI：1.02～1.06）であった。　研究者らは「このコホート研究により、降圧薬は湿疹性皮膚炎の増加と関連しており、その関連は利尿薬とカルシウム拮抗薬で大きく、ACE阻害薬とβ遮断薬で小さいことが明らかになった。この関連性の根底にある機序を理解するためにはさらなる研究が必要だが、これらのデータは、高齢患者の湿疹性皮膚炎の管理指針として臨床に役立つ可能性がある」としている。

　2型糖尿病におけるスルホニル尿素またはインスリン、あるいはメトホルミン療法による早期の強化血糖コントロールは、従来の食事療法を主体とする血糖コントロールと比較して、死亡および心筋梗塞のリスクをほぼ生涯にわたって減少させ、診断後すぐに正常血糖値に近い状態を実現することは、生涯にわたる糖尿病関連合併症のリスクを可能な限り最小限に抑えるために不可欠である可能性があることが、英国・オックスフォード大学のAmanda I. Adler氏らによる英国糖尿病前向き研究（UKPDS）の10年後の結果から、14年間の追跡調査で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年5月18日号で報告された。10年後以降、24年後までの14年間の解析結果　本研究では、1977～91年に英国の23施設を受診した25～65歳の2型糖尿病患者4,209例を、強化血糖コントロール（スルホニル尿素またはインスリン、体重増加がみられる場合はメトホルミン）を受ける群、または従来の血糖コントロール（主に食事療法）を受ける群に無作為に割り付けた。　この20年間の介入試験の終了時に、3,277例の生存者が10年間の試験後モニタリング期間に参加し、2007年9月30日まで追跡が行われた。本研究の対象は、この10年間の試験後モニタリング期間の終了時に生存していた患者1,489例であった。　ベースラインの平均年齢は50.2（SD 8.0）歳で、41.3％が女性であった。10年間の追跡開始時の平均年齢は70.9（8.5）歳で、その14年後の2021年9月30日の時点（合計24年）の生存者は79.9（8.0）歳だった。ベースラインからの追跡期間の範囲は0～42年で、期間中央値は17.5年（四分位範囲[IQR]：12.3～26.8）だった。メトホルミンで、死亡と心筋梗塞の相対リスクが20％、31％低下　試験終了から最長24年間に、血糖値およびメトホルミンのレガシー効果には、減弱の徴候を認めなかった。　従来の血糖コントロールと比較して、スルホニル尿素またはインスリン療法による早期の強化血糖コントロールでは、全体的な相対リスクが全死因死亡で10％（95％信頼区間[CI]：2～17、p＝0.015)、心筋梗塞で17％（6～26、p＝0.002）、細小血管症で26％（14～36、p＜0.0001）の減少を示した。絶対リスクは、それぞれ2.7％、3.3％、3.5％低下した。　また、従来の血糖コントロールに比べ、メトホルミン療法による早期の強化血糖コントロールは、全体的な相対リスクが全死因死亡で20％（5～32、p＝0.010)、心筋梗塞で31％（同12～46、p＝0.003）減少した。絶対リスクは、それぞれ4.9％および6.2％低下した。脳卒中、末梢血管疾患のリスク低減は認めず　試験中または試験後に、2つの強化血糖コントロールのいずれにおいても、脳卒中および末梢血管疾患の有意なリスクの低下は認めず、メトホルミン療法では細小血管症の有意なリスク低減はみられなかった。　著者は、「この研究結果は、2型糖尿病患者に対する早期の強化血糖コントロールの導入を支持し、長期的な糖尿病関連合併症のリスクを最小化するための治療指針として活用される可能性がある」としている。本研究は、オックスフォード大学Nuffield Department of Population Health Pump Primingの助成で行われた。

　本邦では、StageI/IIA（UICC第8版）以外でPS0～2の限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）の治療は、プラチナ製剤を用いた同時化学放射線療法（cCRT）および初回治療で完全寛解が得られた患者への予防的頭蓋照射（PCI）が、標準治療となっている。新たな治療法として、cCRT後のデュルバルマブ地固め療法が有用である可能性が示された。国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、cCRT後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、米国・Sarah Cannon Research InstituteのDavid R. Spigel氏が本研究結果を報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群の比較結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2024年1月15日）において、OSおよびPFSの追跡期間中央値は、それぞれ37.2ヵ月、27.6ヵ月であった。・放射線照射は、1日1回がデュルバルマブ群73.9％、プラセボ群70.3％、1日2回がそれぞれ26.1％、29.7％であった。・OS中央値はデュルバルマブ群が55.9ヵ月、プラセボ群が33.4ヵ月であり、デュルバルマブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.57～0.93、p＝0.0104）。24ヵ月OS率はそれぞれ68.0％、58.5％、36ヵ月OS率はそれぞれ56.5％、47.6％であった。・BICRによるPFS中央値は、デュルバルマブ群が16.6ヵ月、プラセボ群が9.2ヵ月であり、デュルバルマブ群が有意に改善した（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.0161）。18ヵ月PFS率はそれぞれ48.8％、36.1％、24ヵ月PFS率はそれぞれ46.2％、34.2％であった。・OSとPFSは、いずれも事前に規定されたサブグループ間で一貫してデュルバルマブ群で改善する傾向にあった。・Grade3/4の有害事象（AE）はデュルバルマブ群24.4％、プラセボ群24.2％に発現した。投与中止に至ったAEはそれぞれ16.4％、10.6％、死亡に至ったAEはそれぞれ2.7％、1.9％に発現した。・肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群38.2％、プラセボ群30.2％（Grade3/4はそれぞれ3.1％、2.6％）に発現した。　Spigel氏は、本結果について「デュルバルマブ地固め療法は、cCRT後に病勢進行が認められないLD-SCLC患者に対する新たな標準治療となるだろう」とまとめた。

　血中好酸球数の増加に基づく2型炎症を呈する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の治療において、標準治療へのヒト型抗ヒトインターロイキン（IL）-4/13受容体モノクローナル抗体デュピルマブの上乗せはプラセボと比較して、COPD増悪の年間発生率を有意に減少させ、肺機能の改善をもたらすことが、米国・アラバマ大学バーミンガム校のSurya P. Bhatt氏らNOTUS Study Investigatorsが実施した「NOTUS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月20日号に掲載された。29ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　NOTUS試験は、29ヵ国329施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年7月～2023年5月に参加者の無作為化を行った（サノフィとリジェネロン・ファーマシューティカルズの助成を受けた）。　年齢40～85歳、10pack-years以上の喫煙歴のある現または元喫煙者で、2型炎症（血中好酸球数300/μL以上）を呈する中等症または重症のCOPD患者935例を登録し、デュピルマブ300mgを2週ごとに皮下投与する群に470例、プラセボ群に465例を無作為に割り付けた。全例が基礎治療として標準的な吸入薬の投与を受けた。　全体の平均（±SD）年齢は65.0（±8.3）歳、67.6％が男性で、29.5％が現喫煙者、98.8％が3種の吸入薬（糖質コルチコイド＋長時間作用型抗コリン薬［LAMA］＋長時間作用型β2刺激薬［LABA］）による基礎治療を受けていた。ベースラインの血中好酸球数の平均値は407±336/μLだった。12週、52週までの1秒量も良好、SGRQスコアには差がない　52週の試験期間におけるCOPDの中等度または重度増悪の年間発生率（主要エンドポイント）は、プラセボ群が1.30（95％信頼区間[CI]：1.05～1.60）であったのに対し、デュピルマブ群は0.86（0.70～1.06）であり、プラセボ群に対する率比は0.66（95％CI：0.54～0.82）とデュピルマブ群で有意に優れた（p＜0.001）。　気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）のベースラインから12週までの最小二乗平均変化量は、プラセボ群が0.057L（95％CI：0.023～0.091）増加したのに対し、デュピルマブ群は0.139L（0.105～0.173）の増加であり、両群の最小二乗平均差は0.082L（95％CI：0.040～0.124）とデュピルマブ群で有意に良好であった（p＜0.001）。52週までの変化量も、デュピルマブ群で有意に優れた（最小二乗平均差：0.062L、95％CI：0.011～0.113、p＝0.02）。　一方、ベースラインから52週までのSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（0～100点、点数が低いほどQOLが良好）の変化には、両群間に有意な差を認めなかった。安全性プロファイルは確立されたものと一致　有害事象の発現率は両群で同程度であり（デュピルマブ群66.7％、プラセボ群65.9％）、デュピルマブの安全性プロファイルは確立されたものと一致していた。最も頻度の高かった有害事象は、新型コロナウイルス感染症（9.4％ vs.8.2％）、鼻咽頭炎（6.2％ vs.5.2％）、頭痛（7.5％ vs.6.5％）、COPD（4.9％ vs.7.8％）であった。重篤な有害事象は、それぞれ13.0％および15.9％、死亡の原因となった有害事象は2.6％および1.5％で認めた。　著者は、「これらの結果は、COPD患者のサブグループの病理生物学的な疾患メカニズムにおける2型炎症の役割と、この別個のCOPDエンドタイプの治療におけるデュピルマブの役割をさらに強固なものにする」と述べ、「本試験と先行研究であるBOREAS試験の知見を統合すると、COPDの治療における、2型炎症の促進因子としてのIL-4とIL-13を標的とすることの重要性が浮き彫りとなった」としている。

　生涯を通じて定期的に自転車に乗っている人は、膝に頻回に痛みが生じたり、放射線検査で確認された変形性膝関節症（radiographic osteoarthritis；ROA）や症状のあるROA（symptomatic radiographic osteoarthritis；SOA）に罹患したりする可能性の低いことが、新たな研究で明らかになった。米ベイラー医科大学アレルギー・免疫・リウマチ病学分野のGrace Lo氏らによるこの研究の詳細は、「Medicine & Science in Sports & Exercise」に4月11日掲載された。　医師はしばしば、変形性膝関節症を予防するために定期的に運動することを推奨するが、運動の種類によって膝にもたらされる効果は異なる。今回の研究では、米国立衛生研究所（NIH）が後援する、変形性膝関節症に関する全国規模の調査研究であるOsteoarthritis Initiative（OAI）への参加者2,607人（平均年齢64.3歳、男性44.2％、平均BMI 28.5）のデータを用いて、自転車での活動歴と変形性膝関節症の症状や構造上のアウトカムとの関連が検討された。対象者は質問票を通じて、12〜18歳、19〜34歳、35〜49歳、50歳以上の年齢層で分けた4つの時期に最もよく行った上位3つの自転車での活動（屋外、自宅でのサイクリングマシン、スピニングバイクなど）について、その活動を行った年数、年間の活動月数、および月当たりの回数を報告した。　その結果、いずれの時期かを問わず、自転車での活動経験がある人ではない人に比べて、膝の痛みを報告するリスクが17％、ROAリスクが9％、SOAリスクが21％低いことが明らかになった。これらのリスクは、自転車で活動した時期が増えるほど低下することも示された。　研究グループは、本研究で用いた自転車での活動歴に関するデータは後ろ向きに集められたものである点を、本研究の限界として述べている。ただし、参加者は、活動歴を報告する際に自転車と変形性膝関節症との関連に関する仮説を知らなかったため、想起バイアスが生じるリスクは低かったとしている。　Lo氏はベイラー医科大学のニュースリリースの中で、「この観察研究から得た重要ポイントは、人生の後半に膝の痛みや変形性膝関節症を発症することが心配な人は、自転車に乗ることがその防止策として役立つ可能性があること、また、生涯を通じて自転車に乗る頻度が高いほど、膝の健康が良い状態で保たれる可能性も高まるということだ」と述べている。