グルタミン酸ドパミンD3受容体遮断による統合失調症の新たな創薬の可能性

　

　統合失調症の新たな創薬の可能性を示唆する、グルタミン酸作動経路を有するドパミンD₃受容体の直接的および間接的相互作用について、フランス・Pierre Fabre Research CenterのSokoloff P氏らが報告した。側坐核中型有棘ニューロンの非対称性シナプスでグルタミン酸作動性とみられるドパミンD₃受容体の免疫活性を描出したというもので、著者は「本知見は、新たなドパミンD₃受容体選択的作動薬の開発コンセプトのフレームワークを提供するもので、統合失調症におけるグルタミン酸を直接的にターゲットとした、オリジナルの有効性、安全性を有する創薬出現の可能性がある」と述べている。Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol誌オンライン版2012年9月22日号の掲載報告。

　オリジナルデータおよび既報の前臨床・臨床試験データに基づき、NMDAシグナルを有するドパミンD₃受容体の直接的および間接的相互作用と、統合失調症に対するその機能的影響、治療上の影響を報告した。

主な知見は以下のとおり。

・電子顕微鏡による超微細構造レベルで、側坐核中型有棘ニューロンの非対称性シナプスでグルタミン酸作動性とみられるドパミンD₃受容体の免疫活性を描出した。
・この所見は、グルタミン酸ドパミンD₃受容体の直接的相互作用の存在を支持するもので、以前に報告されたシナプス後肥厚部でのNMDAシグナル（Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIに関与）との相互作用の報告（Liu et al. 2009）と一致するものであった。
・グルタミン酸ドパミンD₃受容体の直接的相互作用は、中脳皮質ドパミン神経D3受容体による陰性の制御に関与する可能性があった。また、前頭前皮質ドパミンによるグルタミン酸作動性錐体細胞の複雑な制御に関与する可能性があった。このことは、ジゾシルピン（MK-801）による長期NMDA受容体遮断という錐体細胞活性の制御により例証可能であった。
・ドパミンD₃受容体選択的部分作動薬であるBP897は、皮質c-fos mRNA発現の調節不全、錐体細胞の過興奮性を改善する。
・ドパミンD₃受容体の遮断（既知のドパミンD₃受容体拮抗薬や斬新なドパミンD₃受容体選択拮抗薬F17141）は、行動面において、マウス実験でのMK-801のNMDA受容体遮断によって引き起こされる多動や社会的相互作用障害を改善するという抗精神病薬のような効果をもたらす。

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（ケアネット）