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ファセンラ皮下注３０ｍｇシリンジ
| 一般名 | ベンラリズマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 2290402G1020 |
| 剤型・規格 | キット類・３０ｍｇ１ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 335309.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）。２）．既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈気管支喘息〉高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。５．２．〈気管支喘息〉投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められており、また、データは限られているが、気管支喘息で投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性があるので、本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．３．〈気管支喘息〉本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないため、急性の発作に対しては使用しないこと。５．４．〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉過去の治療において、全身性ステロイド薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に、本剤を上乗せして投与を開始すること。
用法・用量
〈気管支喘息〉通常、成人、１２歳以上の小児及び体重３５ｋｇ以上の６歳以上１２歳未満の小児にはベンラリズマブ（遺伝子組換え）として１回３０ｍｇを、初回、４週後、８週後に皮下に注射し、以降、８週間隔で皮下に注射する。〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉通常、成人にはベンラリズマブ（遺伝子組換え）として１回３０ｍｇを４週間隔で皮下に注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈気管支喘息〉１０ｍｇシリンジと３０ｍｇシリンジの生物学的同等性試験は実施していないため、３０ｍｇを投与する際には１０ｍｇシリンジを使用しないこと。７．２．〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉本剤とシクロホスファミドを併用投与した場合の安全性は確認されていない〔１７．１．３参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤及び本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。８．２．〈効能共通〉本剤の投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと（ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと）。８．３．〈効能共通〉本剤はヒトインターロイキン－５（ＩＬ－５）受容体αサブユニットと結合することにより、好酸球数を減少させるが、好酸球は一部の寄生虫（蠕虫）感染に対する免疫応答に関与している可能性があるので、患者が本剤投与中に寄生虫感染し、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、本剤投与の一時中止を考慮すること〔９．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉本剤の投与によって合併する他の好酸球関連疾患の症状が変化する可能性があり、当該好酸球関連疾患に対する適切な治療を怠った場合、症状が急激に悪化し、喘息等では死亡に至るおそれもある。本剤の投与間隔変更後及び投与中止後の疾患管理も含めて、本剤投与中から、合併する好酸球関連疾患を担当する医師と適切に連携すること。患者に対して、医師の指示なく、合併する他の好酸球関連疾患に対する治療内容を変更しないよう指導すること。８．５．〈気管支喘息〉本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診療を受けるように患者に指導すること。８．６．〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと（自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること）。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理のもとで慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．寄生虫に感染している患者：本剤の投与開始前に寄生虫感染を治療すること〔８．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること（本剤はモノクローナル抗体であり、動物実験（カニクイザル）において本剤は胎盤を通過することが報告されており、妊娠中のカニクイザルにおける曝露量が臨床投与量における曝露量の９９．０倍であったときに、出生仔末梢血好酸球減少が認められたが、出生後１８０日までに回復した）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行は不明である）。（小児等）９．７．１．〈気管支喘息〉気管支喘息の６歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般的に生理機能が低下している。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与３０分前に冷蔵庫から取り出し、本剤を外箱に入れたままの状態で室温に戻しておくことが望ましい。１４．１．２．使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認する（不溶性異物又は変色が認められる場合は使用しない）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮膚に圧痛・挫傷・紅斑・硬化がある部位には使用しないこと。１４．２．２．投与部位は、上腕部、大腿部又は腹部とすること。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。１４．２．３．本剤は、１回使用の製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報重症喘息患者を対象とした第３相国際共同臨床試験（ＳＩＲＯＣＣＯ試験及びＣＡＬＩＭＡ試験）において、本剤の成人の気管支喘息における承認用法・用量で投与を受けた患者の１４．９％（１２２／８２０例）に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、１２．０％（９８／８２０例）に中和抗体が認められた。小児の重症喘息患者を対象として薬物動態、薬力学及び長期安全性を評価した第３相国際共同試験（ＴＡＴＥ試験）において、６～１４歳の重症喘息患者の１３．３％（４／３０例）に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、４例全てに中和抗体が認められた。好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者を対象とした第３相国際共同臨床試験（ＭＡＮＤＡＲＡ試験）において、９．０％（６／６７例）に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、１．５％（１／６７例）に中和抗体が認められた。抗ベンラリズマブ抗体陽性となった一部の患者では、血清中ベンラリズマブ濃度低下及び本剤投与後に減少した血中好酸球数増加が認められた。なお、抗ベンラリズマブ抗体の発現による本剤の有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は激しく振とうしないこと。２０．２．本剤は凍結を避け、凍結した場合は使用しないこと。２０．３．光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。２０．４．冷蔵庫から出した後は３０℃以下で保存し、１４日以内に使用すること。（保管上の注意）２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫、喉頭浮腫、アナフィラキシー反応等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１％以上１０％未満）頭痛。２）．感染症：（頻度不明）咽頭炎（咽頭炎、細菌性咽頭炎、ウイルス性咽頭炎、及びレンサ球菌性咽頭炎）。３）．全身障害：（１％以上１０％未満）発熱。４）．投与部位：（１％以上１０％未満）注射部位反応（疼痛、紅斑、そう痒感、丘疹等）。５）．過敏症：（０．１％以上１％未満）過敏症反応（蕁麻疹、丘疹状蕁麻疹、及び発疹）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ヒトインターロイキン‐５受容体αサブユニット（ＩＬ‐５Ｒα）に特異的かつ高親和性で結合（解離定数：１６ｐＭ）する、フコース欠損型ヒト化免疫グロブリンＧサブクラス１、κ型アイソタイプ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体である。１８．２アポトーシス誘導作用本剤は、Ｆｃドメインのフコース欠損により、ナチュラルキラー細胞等のエフェクター細胞上のＦｃγＲＩＩＩａに高い親和性（解離定数：４５．５ｎＭ）を示すために抗体依存性細胞傷害活性が増強され、ＩＬ‐５Ｒαを発現する好酸球及び好塩基球のアポトーシスを誘導する。１８．３血中好酸球の除去作用第ＩＩＩ相国際共同試験（ＳＩＲＯＣＣＯ試験及びＣＡＬＩＭＡ試験）で、成人の気管支喘息における承認用法・用量で本剤を皮下投与したとき、及び第ＩＩＩ相国際共同試験（ＴＡＴＥ試験）で、６～１４歳の小児の気管支喘息における承認用法・用量で本剤を皮下投与したときに血中好酸球の低下が認められた。同様の血中好酸球の低下が、第ＩＩＩ相国際共同試験（ＭＡＮＤＡＲＡ試験）で、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症における承認用法・用量で本剤を皮下投与したときにも認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第ＩＩＩ相国際共同試験（ＣＡＬＩＭＡ試験）（成人及び１２歳以上の小児）中用量又は高用量の吸入ステロイド（ＩＣＳ）及び長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）で治療してもコントロール不良の成人又は小児（１２歳以上、海外のみ）喘息患者１，３０６例（日本人患者８３例を含む）を対象としたランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較国際共同試験を実施した。中用量又は高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡの併用下で、本剤３０ｍｇ又はプラセボを、４週に１回（Ｑ４Ｗ）、又は最初の３回は４週に１回、以降８週に１回（Ｑ８Ｗ）、５６週間皮下投与した。有効性の主要解析対象集団である高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡを使用しているベースラインの血中好酸球数が３００／μＬ以上の被験者において、主要評価項目である年間喘息増悪率（モデル調整済み）は、本剤Ｑ８Ｗ群、プラセボ群でそれぞれ０．６６、０．９３であり、プラセボ群と比較して本剤Ｑ８Ｗ群で有意に低下した（表３）。表３年間喘息増悪率（高用量ＩＣＳを使用しているベースラインの血中好酸球数３００／μＬ以上の集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＣＡＬＩＭＡ試験参考：ＳＩＲＯＣＣＯ試験注）本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群（２３９例）プラセボ群（２４８例）本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群（２６７例）プラセボ群（２６７例）喘息増悪発現件数（回）１６３２７０１５６３６５総観察期間（人・年）２４５．４２６１．２２３６．１２３８．２年間喘息増悪率（回／人・年）０．６６１．０３０．６６１．５３年間喘息増悪率ａ）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．６６［０．５４、０．８２］０．９３［０．７７、１．１２］０．６５［０．５３、０．８０］１．３３［１．１２、１．５８］プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］ｐ値ａ）、ｂ）０．７２［０．５４、０．９５］ｐ＝０．０１９－０．４９［０．３７、０．６４］ｐ＜０．００１－注）ＣＡＬＩＭＡ試験と同様の対象患者及びデザイン（ただし高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ併用患者を対象、投与期間は４８週間）で実施された海外臨床試験ａ）投与群、地域、治験参加前１年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデルｂ）有意水準は両側４％、検定の多重性はＨｏｃｈｂｅｒｇの方法により調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性の主要解析対象集団のうち、日本人集団における年間喘息増悪率の解析結果を表４に示した。表４日本人集団における年間喘息増悪率（高用量ＩＣＳを使用しているベースラインの血中好酸球数３００／μＬ以上の集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＣＡＬＩＭＡ試験本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群（１５例）プラセボ群（１６例）喘息増悪発現件数（回）６４８総観察期間（人・年）１４．６１６．７年間喘息増悪率（回／人・年）０．４１２．８７年間喘息増悪率ａ）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．４２［０．１５、１．１８］２．４５［１．２３、４．８９］プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］０．１７［０．０５、０．６０］－ａ）投与群、治験参加前１年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率の部分集団別解析結果は表５のとおりであった。［５．２参照］表５ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率のプラセボ群との比（高用量ＩＣＳを使用している集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＣＡＬＩＭＡ試験参考：ＳＩＲＯＣＣＯ試験本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群１５０／μＬ未満症例数（本剤／プラセボ）５０／４３５５／７９プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］０．６５［０．３６、１．１７］０．７０［０．４２、１．１８］１５０／μＬ以上、３００／μＬ未満症例数（本剤／プラセボ）７３／７７７４／６０プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］０．５７［０．３５、０．９３］０．９９［０．６０、１．６２］３００／μＬ以上、４５０／μＬ未満症例数（本剤／プラセボ）８５／９９１１６／１０６プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］０．８９［０．５７、１．３９］０．５７［０．３８、０．８６］４５０／μＬ以上症例数（本剤／プラセボ）１５１／１４８１４７／１５８プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］０．６１［０．４３、０．８６］０．４２［０．２９、０．５９］ａ）投与群、地域、治験参加前１年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無、ベースラインの血中好酸球数カテゴリ、投与群とベースラインの血中好酸球数カテゴリの交互作用を共変量として含む負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇＱ８Ｗ群における副作用発現頻度は１２．６％（５４／４２８例）であり、主な副作用は、頭痛１．４％（６／４２８例）、次いで発熱１．２％（５／４２８例）であった。１７．１．２第ＩＩＩ相国際共同試験（ＴＡＴＥ試験）（６歳以上１４歳以下の小児）血中好酸球数が試験開始時に１５０／μＬ以上、かつ中用量又は高用量ＩＣＳ及びＬＡＢＡ等のその他の長期管理薬で治療しても喘息増悪をきたす６～１１歳（６～１４歳、日本のみ）の小児喘息患者３０例（日本人患者１１例を含む）を対象とした非盲検、並行群間国際共同試験を実施した注１）。中用量又は高用量のＩＣＳ及びその他の長期管理薬併用下で、本剤１０又は３０ｍｇ注２）を、最初の３回は４週に１回（Ｑ４Ｗ）、以降の４回は８週に１回（Ｑ８Ｗ）、４８週間皮下投与した。６～１４歳の患者における副作用発現頻度は１３．３％（４／３０例）であり、報告された副作用は頭痛、疲労、注射部位反応及び消化不良が各３．３％（１／３０例）であった。注１）本試験の目的は、ベンラリズマブ皮下投与時の薬物動態、薬力学及び長期安全性の評価であった。注２）体重が３５ｋｇ未満の６～１１歳の患者には本剤１０ｍｇを投与した。体重が３５ｋｇ以上の６～１１歳の患者又は１２～１４歳の患者には本剤３０ｍｇを投与した。１７．１．３第ＩＩＩ相国際共同試験（ＭＡＮＤＡＲＡ試験）再燃又は難治性の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の成人患者１４０例（日本人患者８例を含む）を対象としたランダム化、実薬対照、二重盲検、非劣性国際共同試験を実施した。本試験の二重盲検投与期では、経口ステロイド薬（プレドニゾロン換算で７．５～５０ｍｇ／日）注１）に追加注２）して、本剤３０ｍｇＱ４Ｗ、又はメポリズマブ３００ｍｇＱ４Ｗを５２週間皮下投与した。主要評価項目である投与開始後３６週及び４８週の両方で寛解（経口ステロイド薬４ｍｇ／日［プレドニゾロン換算］以下かつＢｉｒｍｉｎｇｈａｍＶａｓｃｕｌｉｔｉｓＡｃｔｉｖｉｔｙＳｃｏｒｅ［ＢＶＡＳ］＝０）を達成した被験者の割合における本剤群とメポリズマブ群の群間差は、１．２１％（９５％信頼区間：－１４．１１、１６．５３）であり、信頼区間の下限が予め設定していた非劣性マージン－２５％を超えた（表６）。投与開始後４８～５２週で経口ステロイド薬の平均１日用量をベースラインから１００％減量できた被験者の割合は本剤群で４１％、メポリズマブ群で２６％であった。また、ベースラインから５０％以上減量できた被験者の割合は本剤群で８４％、メポリズマブ群で７４％であった。［７．２参照］注１）経口ステロイド薬は、医師の判断で投与開始４週以降に適宜減量することと設定した。注２）免疫抑制剤（シクロホスファミドを除く）は、併用可能とされた。表６寛解を達成した被験者の例数及び割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（７０例）メポリズマブ群（７０例）例数（割合［％］）４０（５７）４０（５７）メポリズマブ群との割合の差［９５％信頼区間］ａ）１．２１［－１４．１１、１６．５３］－ａ）投与群、ベースラインの経口ステロイド薬用量（プレドニゾロン換算）、ベースラインのＢＶＡＳ及び地域を共変量としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検投与期の本剤群における副作用発現頻度は２８．６％（２０／７０例）であり、主な副作用（３％以上）は、頭痛７．１％（５／７０例）、次いで注射部位疼痛４．３％（３／７０例）であった。