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ヒムペブジ皮下注１５０ｍｇペン
| 一般名 | マルスタシマブ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 6343462G1026 |
| 剤型・規格 | キット類・１５０ｍｇ１ｍＬ１キット |
| 薬価 | 883108.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
血液凝固第８因子又は第９因子に対するインヒビターを保有しない先天性血友病患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
通常、１２歳以上かつ体重３５ｋｇ以上の患者には、マルスタシマブ（遺伝子組換え）として初回に３００ｍｇを皮下投与し、以降は１週間隔で１回１５０ｍｇを皮下投与する。なお、体重５０ｋｇ以上で効果不十分な場合には、１週間隔で１回３００ｍｇに増量して皮下投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、出血傾向の抑制を目的とした定期的な投与のみに使用し、出血時の止血を目的とした投与は行わないこと〔８．４．３参照〕。７．２．本剤の投与にあたっては投与忘れがないよう十分指導すること。投与予定日に投与できなかった場合、可能な限り速やかに予定していた用量で投与を再開し以降は原則その投与日を起点として週１回投与（再開日が最終投与日から１４日目以降の場合、再開時の初回投与量は３００ｍｇ）とすること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が複数例に認められているので、本剤投与中は観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１、１５．２参照〕。１．２．本剤は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと、緊急時に十分対応できる医療機関で投与開始すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の投与開始に先立ち、患者又は介護者に危険性を十分説明し、同意を得た上で本剤を投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が認められている。血栓塞栓性事象があらわれる可能性があるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明するとともに、次の注意事項の重要性についても理解を得た上で投与を開始すること〔１．１、１．２、９．１．１、１１．１．１、１５．２参照〕。８．２．血液凝固第８因子又は第９因子製剤による補充療法から本剤に切り替える場合は、切り替え前の製剤の半減期を考慮し、本剤投与開始前の適切な時期に中止すること。８．３．血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合の指針となる臨床試験データは得られていない（血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合は、その製剤の半減期に基づき適切な休薬期間（少なくとも半減期の５倍の期間）の設定を考慮するなどし、本剤の投与を開始し、休薬期間中は、必要に応じて血液凝固因子製剤による補充療法を行うこと）。８．４．本剤による治療期間中に出血が発現した場合は、次の点に注意すること。８．４．１．必要に応じて血液凝固第８因子又は第９因子製剤の投与を行い、その場合は本剤との併用投与が可能であるが、各血液凝固因子製剤の電子添文や最新のガイドラインに従って投与し、投与量は、承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて判断すること。８．４．２．血液凝固第８因子又は第９因子製剤の自己注射が必要になった場合に備え、血液凝固因子製剤の投与間隔及び投与量について患者又は介護者に説明すること。８．４．３．止血を目的とした本剤の追加投与及び用量変更は行わないこと〔７．１参照〕。８．４．４．血液凝固系検査等により患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと。８．５．大手術時における本剤の有効性及び安全性は確立されていないため、大手術を行う場合は、本剤の投与を中止し、血液凝固因子製剤を用いた標準治療を行い、周術期における静脈血栓症発現のリスクを管理し、本剤の投与を再開する場合は、術後の血栓塞栓症リスク因子の有無や、その他の止血製剤及び併用薬の使用等、患者の全身状態を考慮すること（なお、抜歯等の小手術では本剤の用量変更又は投与中止の必要はない）。８．６．本剤による治療中の患者において、過敏症反応の可能性がある発疹及び皮膚そう痒症の皮膚症状が報告されている。重度過敏症反応が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに適切な処置を行うこと〔１１．１．２参照〕。８．７．自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又は介護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又は介護者に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。自己注射適用後、自己注射の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、医師の管理の下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血栓塞栓性事象の既往又は血栓塞栓性事象の危険因子を有する患者：投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１、１５．２参照〕。９．１．２．組織因子が過剰に発現している状態にある患者：組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のリスクが高まる可能性がある。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（雌動物を用いた生殖発生毒性試験は実施していないが、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られており、本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない）〔１５．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトＩｇＧはヒト乳汁中に移行することが知られている）。（小児等）１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下していることが多い）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、外箱に入れたまま１５～３０分間かけて室温（３０℃以下）に戻しておく（その他の方法（電子レンジや熱湯等）を用いて本剤を温めない）。１４．１．２．一度室温（３０℃以下）に戻した薬剤は、再び冷蔵庫に戻さないこと。１４．１．３．本剤を室温（３０℃以下）に戻した後は７日以内に使用する（７日以内に使用しなかった場合は適切に廃棄する）。１４．１．４．本剤を振とうしないこと。１４．１．５．本剤は無色～淡黄色澄明の液であり、内容物を目視により確認し、異物又は変色（濁りや暗黄色）等を認めた場合には使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他の医薬品と本剤を混合しないこと。１４．２．２．投与部位は腹部又は大腿部とすること。１４．２．３．投与ごとに投与部位を変えることが望ましい。骨ばった部位や内出血、発赤、圧痛、硬結、瘢痕又は創傷等が認められる部位には投与しないこと。１４．２．４．３００ｍｇの投与を行う場合は、１５０ｍｇの注射をそれぞれ異なる部位に投与すること。１４．２．５．本剤による治療期間中に他の製剤の皮下投与を行う場合は、異なる部位に投与することが望ましい。１４．２．６．静脈内への投与は行わないこと。１４．２．７．本剤は１回使い切りである。保存剤を含有していないため、未使用残液は適切に廃棄すること。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．保管方法について適切に指導すること〔２０．１、２０．２参照〕。１４．３．２．投与の際は必ず取扱説明書を参照するよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報インヒビター非保有の血友病Ａ又は血友病Ｂ患者を対象とした国際共同第３相臨床試験（Ｂ７８４１００５試験）において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価が可能な１１６例中２３例（１９．８％）でＡＤＡ発現が認められ、このうち６例（５．２％）は中和抗体陽性（ＮＡｂ陽性）であった。ＡＤＡ及びＮＡｂの発現は大部分が一過性で、試験終了時にＡＤＡ陽性であった１例を除き、ＡＤＡ及びＮＡｂの発現は試験終了時までに消失した。Ｂ７８４１００５試験を完了した患者を対象とした国際共同第３相臨床試験（Ｂ７８４１００７試験）では、ＡＤＡの評価が可能な４４例中１例（２．３％）でＡＤＡの発現が認められたが、ＮＡｂ陰性であった〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットを用いたマルスタシマブの６ヵ月間反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量（本剤３００ｍｇを週１回皮下投与時）の７．６倍に相当する用量から血栓形成が認められ、血栓形成に対する無影響量及び安全域は得られていない〔１．１、８．１、９．１．１、９．５妊婦の項、１１．１．１参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．光を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること〔１４．３．１参照〕。２０．２．凍結を避けること〔１４．３．１参照〕。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓塞栓性事象（頻度不明）〔１．１、１．２、８．１、９．１．１、１５．２参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：発疹、そう痒、呼吸困難、喘鳴、血圧低下等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系：（３％未満）頭痛。２）．消化器：（３％未満）痔核。３）．皮膚：（３％以上）皮膚そう痒症、（頻度不明）＊発疹［＊：インヒビター保有患者において認められた］。４）．筋・骨格：（３％未満）関節痛。５）．全身障害及び投与部位の状態：（３％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射部位腫脹、注射部位出血、注射部位浮腫、注射部位硬結、注射部位疼痛等）（１１．２％）、（３％未満）挫傷、疲労、末梢腫脹。６）．臨床検査：（３％未満）プロトロンビンフラグメント１・２増加、フィブリンＤダイマー増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序マルスタシマブは外因系凝固経路を阻害する組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）を標的とするヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＴＦＰＩはＫ２を介して活性型血液凝固第Ｘ因子の活性部位に結合し、これを阻害する。マルスタシマブは、ＴＦＰＩによる活性型血液凝固第Ｘ因子の阻害を抑制することにより外因系凝固経路を増強する。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗原結合及び血液凝固第Ｘ因子活性化作用マルスタシマブは、プラズモン共鳴法によるｉｎｖｉｔｒｏタンパク質結合測定系においてヒトＴＦＰＩＫ２及びＴＦＰＩＫ１Ｋ２に結合したが、ヒトＴＦＰＩＫ１への結合はみられなかった。また、酵素発色法によるｉｎｖｉｔｒｏ酵素反応測定系において、マルスタシマブは、ＴＦＰＩによる活性型血液凝固第Ｘ因子の阻害活性を抑制した。１８．３Ｉｎｖｉｔｒｏ止血作用マルスタシマブは、インヒビター保有患者を含む血友病Ａ患者及び血友病Ｂ患者から採取した血漿のいずれにおいても、ｉｎｖｉｔｒｏ添加により希釈プロトロンビン時間の短縮及びトロンビン生成の増加を示し、止血作用を示した。１８．４Ｉｎｖｉｖｏ止血作用雄の血友病Ａ（血液凝固第ＶＩＩＩ因子欠損）及び血友病Ｂ（血液凝固第ＩＸ因子欠損）モデルマウスを用いた重度の尾部出血モデルにおいて、マルスタシマブ投与による出血量の減少がみられた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｂ７８４１００５試験）成人及び青年（男性、１２歳以上７５歳未満、体重３５ｋｇ以上）のインヒビター非保有の重症血友病Ａ又は中等症～重症注）血友病Ｂ患者を対象とし、６ヵ月間の観察期間後に、本剤を初回に３００ｍｇ皮下投与し、以降は１週間隔で１回１５０ｍｇを皮下投与した。用量増量基準（体重５０ｋｇ以上等）を満たした患者は、本剤投与６ヵ月後以降に３００ｍｇ週１回皮下投与に増量可とした。観察期間における治療は血液凝固第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子製剤による出血時補充療法又は定期補充療法とした。主要評価項目は治療を要した出血の年換算出血率とし、６ヵ月間の観察期間と１２ヵ月間の本剤投与期間の治療を要した出血の年換算出血率を比較した。観察期間に出血時補充療法を受けた３３例（外国人データ）の成績は次表のとおりであり、年換算出血率の比（本剤投与期間／観察期間）の９５％信頼区間の上限値は、事前に設定された評価基準である０．５を下回った。注）血液凝固第ＩＸ因子の活性値が２％以下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－観察期間（３３例）６ヵ月間の血液凝固因子製剤による出血時補充療法本剤投与期間（３３例）１２ヵ月間の本剤定期投与年換算出血率の最小二乗平均値ａ）［９５％信頼区間］（回／年）３８．００［３１．０３、４６．５４］３．１８［２．０９、４．８５］年換算出血率（最小二乗平均値ａ））の比（本剤投与期間／観察期間）［９５％信頼区間］、ｐ値ｂ）０．０８４［０．０５９、０．１１９］、＜０．０００１ａ）出血回数に負の二項分布を仮定して、リンク関数をｌｏｇとし、治療群を因子、観察期間（対数年）をオフセット項とした一般化推定方程式（分散共分散構造は無構造）ｂ）年換算出血率の比＝０．５を帰無仮説とした両側検定、有意水準５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－観察期間に定期補充療法を受けた８３例（日本人患者４例を含む）の成績は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－観察期間（８３例）６ヵ月間の血液凝固因子製剤による定期補充療法本剤投与期間（８３例）１２ヵ月間の本剤定期投与年換算出血率の最小二乗平均値ａ）［９５％信頼区間］（回／年）７．８５［５．０９、１０．６１］５．０８［３．４０、６．７７］年換算出血率（最小二乗平均値ａ））の差（本剤投与期間－観察期間）［９５％信頼区間］（回／年）－２．７７［－５．３７、－０．１６］ａ）出血回数に負の二項分布を仮定して、リンク関数をｉｄｅｎｔｉｔｙとし、観察期間（年）、観察期間（年）と治療群の交互作用を因子、切片なしとした一般化推定方程式（分散共分散構造は無構造）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤が投与された全患者での副作用発現頻度は１９．８％（２３／１１６例）であり、主な副作用は、注射部位そう痒感、そう痒症が各３．４％（４／１１６例）、注射部位紅斑、プロトロンビンフラグメント１・２増加が各２．６％（３／１１６例）であった。［１５．１参照］１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｂ７８４１００７試験）Ｂ７８４１００５試験を完了した成人及び青年の男性血友病Ａ又は血友病Ｂの患者を対象とし、本剤を定期投与したときの長期の安全性及び忍容性を主要目的として評価する実施中の非盲検延長試験である。本剤を投与された全患者での投与期間の中央値は１９３日、副作用発現頻度は３．４％（３／８７例）であり、注射部位内出血、注射部位硬結、注射部位腫脹が各１．１％（１／８７例）であった。［１５．１参照］