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PNHに対するC5阻害薬と併用する世界初の経口薬、ボイデヤ発売／アレクシオン
2024/04/22 医療一般
PNHに対するC5阻害薬と併用する世界初の経口薬、ボイデヤ発売／アレクシオン
https://www.carenet.com/news/general/carenet/58459
ボンベンディ静注用１３００
| 一般名 | ボニコグアルファ（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6343455D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・１，３００国際単位１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 146288.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ病患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
本剤を添付の溶解液１０ｍＬで溶解し、４ｍＬ／分を超えない速度で緩徐に静脈内に注射する。通常、１８歳以上の患者には、体重１ｋｇ当たり４０～８０国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．患者の血漿第８因子活性（Ｆ８：Ｃ）を測定し、必要に応じて、本剤と血液凝固第８因子（Ｆ８）製剤を併用投与すること（血液由来のＦ８（乾燥濃縮人血液凝固第８因子）製剤を併用する場合は、当該製剤のｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ＶＷＦ）含有量に留意して本剤の用量を調整すること）〔７．４．２参照〕。７．２．出血時の止血治療と管理７．２．１．軽度出血及び大出血治療時の推奨用量を次に示す。［軽度出血及び大出血治療時の推奨用量］１）．軽度出血（鼻出血、口腔出血、月経過多など）：初回投与量４０～５０ＩＵ／ｋｇ、初回以降の投与量（又は、臨床的に必要とされる期間）４０～５０ＩＵ／ｋｇを８～２４時間ごと。２）．大出血（重度又は難治性の鼻出血、月経過多、消化管出血、中枢神経系の外傷、関節出血、外傷性出血など）：初回投与量５０～８０ＩＵ／ｋｇ、初回以降の投与量（又は、臨床的に必要とされる期間）４０～６０ＩＵ／ｋｇを約２～３日間、８～２４時間ごと。７．２．２．出血時の止血治療と管理では、出血事象に対し、Ｆ８：Ｃが４０％未満あるいは不明の場合は、本剤を初回投与後、１０分以内にＦ８製剤を投与すること〔７．４．２参照〕。７．２．３．出血時の止血治療と管理の場合、初回投与後のｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子リストセチンコファクター活性（ＶＷＦ：ＲＣｏ）及びＦ８：Ｃの補充レベルは、それぞれ、６０％超及び４０％超を達成するようにし、大出血事象の場合、臨床的に必要とされる期間、ＶＷＦ：ＲＣｏのトラフ値５０％超を維持すること。７．３．周術期の止血管理７．３．１．周術期の止血管理の場合、手術前に本剤及び必要に応じＦ８製剤を投与すること（用量は、術中及び術後の過度な出血を予防するための、血漿中ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃの推奨目標値から算出する）。手術の種類ごとの推奨目標ピーク値は次のとおり。１）．小手術：血漿中目標ピーク値（ＶＷＦ：ＲＣｏ５０～６０％、Ｆ８：Ｃ４０～５０％）。２）．大手術：血漿中目標ピーク値（ＶＷＦ：ＲＣｏ１００％、Ｆ８：Ｃ８０～１００％）。７．３．２．手術１時間前の本剤の投与量は次の式で算出すること。必要量［ＩＵ］＝［（ＶＷＦ：ＲＣｏの目標血漿レベル）－（ＶＷＦ：ＲＣｏのベースライン血漿レベル）］×体重（ｋｇ）／ＩＲ＊。＊：上昇回収率（ＩＲ）：患者の既存の薬物動態（ＰＫ）データより算出する。もしＰＫデータ不明な場合あるいは緊急手術の場合には本剤のＩＲを２．０（ＩＵ／ｄＬ）／（ＩＵ／ｋｇ）として算出すること。７．３．３．周術期の止血管理の場合、Ｆ８：Ｃを目標値まで上昇させるために、Ｆ８製剤の追加投与が必要となることがある（用量の算出は、Ｆ８製剤のＩＲ及び電子添文に基づくこと）。７．３．４．周術期の止血管理の場合、手術開始後も、ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃをモニタリングすること（術中及び術後の投与量と投与頻度は、患者のＰＫの測定結果、必要とされる止血効果とその期間、及び治療施設の標準治療に基づいて個別に考慮すること）。７．３．５．待期的手術の場合（１）．待期的手術の場合、本剤の単回投与により、内因性のＦ８：Ｃが２４時間後まで経時的に安定して上昇することが示されており、したがって、Ｆ８：Ｃを術前に推奨目標値（小手術の場合：３０％、大手術の場合：６０％）以上に上昇させるため、手術を開始する１２～２４時間前に本剤を４０～６０ＩＵ／ｋｇの用量で投与してもよい〔１６．８．１参照〕。（２）．待期的手術の場合、手術開始前の３時間以内に血漿中Ｆ８：Ｃを測定することが推奨される（Ｆ８：Ｃが推奨目標値以上の場合は、手術開始１時間前までに本剤を単剤で投与し、ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃを適切なレベルに維持し、Ｆ８：Ｃが推奨目標値未満の場合は、本剤に加えて、Ｆ８製剤を投与し、ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃを上昇させること）。７．３．６．緊急手術の場合（１）．緊急手術の場合、可能であれば、手術前３時間以内にベースラインＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃを測定すること（もし測定できず、ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃが不明な場合、手術１時間前の本剤の投与量は４０～６０ＩＵ／ｋｇが推奨される）。（２）．緊急手術の場合、手術の１時間前に本剤を単剤で、又はＦ８製剤と併用して初回投与し、ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃが適切な止血レベルまで上昇するよう投与量を調節すること。７．３．７．手術後の管理（１）．手術後の管理の場合、手術後も血漿中ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃを継続的にモニタリングすること。（２）．通常、術後の補充療法における、手術の種類ごとの推奨目標トラフ値、及び維持投与の頻度とその最短投与期間について次に示す。［推奨される血漿中ＶＷＦ：ＲＣｏ及びＦ８：Ｃの目標トラフ値並びに維持投与の頻度とその最短投与期間］１）．小手術：血漿中目標トラフ値（術後７２時間までＶＷＦ：ＲＣｏ≧３０％、術後７２時間までＦ８：Ｃ＞３０％）；最短投与期間４８時間；投与頻度１２～２４時間ごとから隔日。２）．大手術：血漿中目標トラフ値（術後７２時間までＶＷＦ：ＲＣｏ＞５０％、術後７２時間以降ＶＷＦ：ＲＣｏ＞３０％、術後７２時間までＦ８：Ｃ＞５０％、術後７２時間以降Ｆ８：Ｃ＞３０％）；最短投与期間７２時間；投与頻度１２～２４時間ごとから隔日。７．４．出血傾向の抑制のための定期的な投与７．４．１．出血傾向の抑制のための定期的な投与の場合、通常、１回あたり本剤４０～６０ＩＵ／ｋｇを週１～３回投与する（患者の状態に応じて、１回あたり８０ＩＵ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減できる）〔１７．１．２参照〕。７．４．２．定期補充療法中に破綻出血が発現し、内因性Ｆ８：Ｃが４０％未満又は不明な場合には、本剤投与後にＦ８製剤を併用投与すること〔７．１、７．２．２参照〕。
使用上の注意情報
（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、止血障害の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。８．２．患者の血中にＶＷＦ又はＦ８に対するインヒビター発生するおそれがある。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、ＶＷＦ又はＦ８上昇回収率やＶＷＦ又はＦ８に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。８．３．インヒビターはアナフィラキシー反応に伴って発生することがあるので、アナフィラキシー反応の既往歴を有する患者においては、可能な限りインヒビターの有無を評価すること〔１１．１．１参照〕。８．４．血栓塞栓症が疑われる場合などには必要に応じ血液凝固系検査（Ｄ－ダイマー等）のモニタリングを行うこと〔１１．１．２参照〕。８．５．本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合にのみ適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対し過敏症、マウスタンパク質に対し過敏症又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．１参照〕。９．１．２．血栓塞栓性事象のリスクのある患者：＊ＡＤＡＭＴＳ１３低値の患者、手術予定患者等では、本剤投与により、血栓塞栓症が起こる可能性がある〔１１．１．２、１８．２参照〕。＊）ＡＤＡＭＴＳ１３（Ａｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎａｎｄｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｗｉｔｈａｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎｔｙｐｅ１ｍｏｔｉｆ，ｎｕｍｂｅｒ１３）：トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験成績は得られていない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．添付の溶解液以外は使用しないこと。１４．１．２．他の製剤と混合しないこと。１４．１．３．冷蔵庫で保管した場合は、溶解前に本剤及び注射用水（溶解液）を室温に戻しておくこと。１４．１．４．溶解した液を注射器に吸引する際は、必ず付属の溶解器（ボンベンディ溶解器）を用いること。１４．１．５．溶解後及びボンベンディ溶解器によるろ過前に粒子が認められることがある（それらの粒子はボンベンディ溶解器に装着されたフィルターにより除去される）。１４．１．６．本剤の１回の投与で複数バイアルを要する場合は、各バイアルを個別に新たなボンベンディ溶解器を使用して溶解する（前回使用したボンベンディ溶解器は再使用せずに廃棄する）。１４．１．７．溶解後は３時間以内に使用する（また、溶解後３時間以内に使用しなかった場合は廃棄する）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与時のシリンジ内に沈殿や粒子が認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．光の影響を避けるため、個装箱のまま室温（３０℃以下）で保存し、使用期限を超えない範囲で使用すること（冷蔵保管する場合、凍結させないこと）。（取扱い上の注意）本剤は特定生物由来製品ではないが血液製剤代替医薬品であることから本剤投与又は処方した場合は医薬品名（販売名）、製造番号、投与又は処方した日、投与又は処方を受けた患者氏名、住所等を記録し少なくとも２０年間保存すること。（保管上の注意）凍結を避け室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：発疹、蕁麻疹、胸部不快感、呼吸困難、悪心等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３、９．１．１参照〕。１１．１．２．血栓塞栓症（１．４％）〔８．４、９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（２％以上）浮動性めまい、回転性めまい、（２％未満）味覚異常、頭痛。２）．心臓障害：（２％未満）頻脈。３）．血管障害：（２％未満）深部静脈血栓症、高血圧、ほてり。４）．胃腸障害：（２％以上）嘔吐、悪心。５）．皮膚および皮下組織障害：（２％未満）皮膚そう痒症。６）．一般・全身障害および投与部位の状態：（２％未満）胸部不快感、注入部位異常感覚、（頻度不明）注入に伴う反応。７）．臨床検査：（２％未満）心電図Ｔ波逆転、心拍数増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の有効成分であるｒＶＷＦは損傷を受けた血管内皮下基質（コラーゲンなど）への血小板粘着及び血小板凝集を介して止血を促進し、更に、止血の重要な補因子でありフィブリン塊の形成をもたらすＦＶＩＩＩのキャリアタンパク質として、ＦＶＩＩＩを急速なタンパク質分解から保護する。１８．２血小板凝集塊形成に及ぼす影響Ｉｎｖｉｔｒｏ薬理試験において、血小板のローリング凝集塊形成は、超巨大多量体含有ｒＶＷＦの存在下で促進され、本剤の止血作用はＡＤＡＭＴＳ１３による多量体の切断によって制御されることが示された。［９．１．２参照］１８．３止血効果ＶＷＦ欠損イヌにおいて、本剤投与後に出血時間の短縮が示された。ＶＷＦ欠損マウスの動脈血栓モデル及び尾端出血モデルにおいて、本剤とアドベイトとの併用投与後に、閉塞時間の短縮及び失血量の減少がそれぞれ示された。１８．４ｒＶＷＦの有効性に及ぼすｒＡＤＡＭＴＳ１３の影響ＶＷＦ欠損マウスのＦｅＣｌ３誘発性血栓モデルにおいて、ｒＶＷＦはｉｎｖｉｖｏでヒトｒＡＤＡＭＴＳ１３によって切断され、ｒＶＷＦのｉｎｖｉｖｏでの有効性は、ＶＷＦの多量体化の程度による影響を受けることが示唆された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（０７１００１試験）（１）出血事象に対する止血効果重度のｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ病患者を対象とし、本剤が投与された３７例（日本人３例を含む）において、本剤による治療を受けた出血事象に対して止血効果判定の結果が１回以上得られた２２例をＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔ（ＦＡＳ）に含めた。ＦＡＳのうち出血事象に消化管出血を含む患者を除外した１８例において、事前に投与回数が推定された出血事象について、治療が奏効した患者の割合は１００．０％（９０％信頼区間［８４．７、１００］）であった。（２）副作用安全性解析対象３７例中５例に８件の副作用が報告された。そのうち、重篤な副作用として胸部不快感及び心拍数増加が１例に各１件報告された。ＶＷＦ又はＦＶＩＩＩに対するインヒビターは認められなかった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（０７１３０１試験）（１）定期的な投与（定期補充療法）における有効性重症のｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ病患者２３例を対象に本剤を１２カ月間投与し、自然発生出血事象の発現予防効果を評価した。本剤投与前にＶＷＦ含有製剤による出血時療法を受けていた場合（前ＯＤ群）には１回あたり本剤４０～６０ＩＵ／ｋｇを週２回投与、ＶＷＦ含有製剤の定期補充療法から本剤に切替えた場合（切替え群）には、前治療で用いた１週あたりの製剤中のＶＷＦと同量（±１０％）を週２回に分けて投与することとされた。なお、前治療が週１回投与だった場合のみ、本剤を週１回投与することが可とされた。また、投与量は１回あたり本剤８０ＩＵ／ｋｇ、投与頻度は週１～３回までの範囲で、次の点を考慮して適宜調節することとされた。［７．４．１参照］・過去の出血の種類及び重症度・適切な臨床的及び臨床検査値のモニタリング・既存のＰＫデータ・以前のＶＷＦ含有製剤の定期補充療法の用量及び頻度前ＯＤ群及び切替え群の年間自然発生出血率（ｓＡＢＲ）は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前ＯＤ群（１３例）切替え群（１０例）試験前のｓＡＢＲ平均値（標準偏差）１５．４６２（４１．９５３６）５．０００（１４．４２２２）中央値（範囲）３．０００（３．００、１５５．００）０．０００（０．００、４６．００）試験期間中のｓＡＢＲ平均値（標準偏差）０．６６３（１．７２６６）１．６９２（３．８４６７）中央値（範囲）０．０００（０．００、５．７８）０．０００（０．００、１２．０８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）副作用安全性解析対象２３例中１例に頭痛が１件報告された。ＶＷＦやＦＶＩＩＩに対するインヒビターや結合抗体は認められなかった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（０７１１０１試験）（１）周術期の止血効果大手術又は小手術を受ける重度のｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ病患者を対象とし、周術期の本剤最終投与の２４時間後又は術後１４日目の試験最終来院時のいずれか早い時点で、本剤単剤又は遺伝子組換えＦＶＩＩＩ製剤との併用の全般的止血効果を評価した。本剤を投与された１５例すべての患者において、止血効果が「著効」又は「有効」とされた患者の割合は１００．０％（９０％信頼区間［８１．９、１００］）であった。その内訳は、「著効」が１１例（７３．３％）、「有効」が４例（２６．７％）であった。（２）副作用安全性解析対象１５例中１例に深部静脈血栓症が１件報告され、重篤な副作用とされた。ＶＷＦ又はＦＶＩＩＩに対するインヒビターは認められなかった。