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WHOが結核の症例数や死亡者数の最新データを公表
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ヒフデュラ配合皮下注シリンジ
| 一般名 | エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 6399501G1023 |
| 剤型・規格 | キット類・５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 665026.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）。２）．慢性炎症性脱髄性多発根神経炎。
用法・用量
〈全身型重症筋無力症〉通常、成人には本剤１回５．０ｍＬ（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）として１０００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として１００００単位）を１週間間隔で４回皮下投与する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉通常、成人には本剤１回５．０ｍＬ（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）として１０００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）として１００００単位）を週１回皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈全身型重症筋無力症〉次サイクル投与の必要性は、臨床症状等に基づき、判断すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．２．〈全身型重症筋無力症〉本剤を投与する場合に、何らかの理由により全身型重症筋無力症への投与が遅れた際には、予め定めた投与日から３日以内であればその時点で投与を行い、その後は予め定めた日に投与し、予め定めた投与日から３日を超えていれば投与せず、次の予め定めた日に投与すること。７．３．〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉本剤を一定期間投与後、臨床症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を検討すること〔１７．１．３参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与により、血中ＩｇＧ濃度低下し、感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔９．１．１、１１．１．１、１６．８．１参照〕。８．２．本剤の自己投与に際しては、次の点に注意すること。・本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。・自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。・使用済みの注射針及び注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症のある患者：感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること（感染症が増悪するおそれがある）〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＩｇＧ抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するＩｇＧ抗体が減少し、感染のリスクが高まる可能性がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）、抗補体＜Ｃ５＞モノクローナル抗体製剤（エクリズマブ＜遺伝子組換え＞、ラブリズマブ＜遺伝子組換え＞）［これらの薬剤の治療効果が減弱する可能性があるので、これらの薬剤による治療を開始する場合、本剤の最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤がこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。２）．抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤（ロザノリキシズマブ＜遺伝子組換え＞）［本剤又は抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤の治療効果が減弱する可能性があるので、抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤による治療を開始する場合、本剤の最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤を含むＦｃＲｎに結合する薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．血液浄化療法［本剤の治療効果が減弱する可能性があるため、併用を避けることが望ましい（本剤による治療中に施行することにより本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。４）．生ワクチン及び弱毒生ワクチン［本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも４週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から２週間以降にワクチンを接種することが望ましい（生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある）］。５）．生ワクチン及び弱毒生ワクチン以外のワクチン［ワクチンの効果が減弱する可能性がある（本剤の作用機序により、ワクチンに対する免疫応答が得られない可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．シリンジ中が帯黄色の澄明又は僅かに乳濁した液であることを目視により確認する（異物が認められる場合は使用しない）。シリンジは振盪しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．注射部位は腹部とし、同一箇所へ繰り返し投与することは避けること。皮膚に異常のある部位＜発赤・傷・硬結・瘢痕等＞は避けること。１４．２．２．本剤５．０ｍＬを通常、２０～３０秒かけて投与すること。１４．２．３．他の薬剤と混合しないこと。１４．２．４．本剤は１回で全量使用する製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈全身型重症筋無力症〉国際共同第３相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）において、バイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１２００単位）が投与され抗体が測定された５５例のうち、エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が１９例（３４．５％）、中和抗体が２例（３．６％）に認められた。〈全身型重症筋無力症〉ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は３例（５．５％）に認められ、中和抗体は検出されなかった。１５．１．２．〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉国際共同第２相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１８０２）において、バイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１２００単位）が投与され抗体が測定された患者のうち、エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が３１７例中２２例（６．９％）、中和抗体が１例（０．３％）に認められた。〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉ボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は３１６例中８７例（２７．５％）に認められ、中和抗体は検出されなかった。（取扱い上の注意）凍結を避け外箱開封後は遮光して２～８℃で保存すること（やむを得ず２～８℃で保存できない場合、外箱に入れ８℃超３０℃以下で１４日以内に使用すること（冷蔵庫の外で保存した場合、再び冷蔵庫に戻さないこと））。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症（４．８％）〔８．１、９．１．１、１１．２参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位発疹等）、（５％未満）疲労。２）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。３）．胃腸障害：（５％未満）悪心、嘔吐。４）．臨床検査：（５％未満）リンパ球数減少、好中球数増加。５）．感染症および寄生虫症：（５％未満）帯状疱疹、尿路感染、上咽頭炎、上気道感染。６）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）発疹。７）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症反応（顔面浮腫、蕁麻疹等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エフガルチギモドアルファは、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を標的とするアミノ酸残基を改変したヒトＩｇＧ１抗体のＦｃフラグメントであり、内因性ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合を競合阻害することによって、内因性ＩｇＧのリサイクルを阻害して、ＩｇＧ分解を促進し、ＩｇＧ自己抗体を含む血中ＩｇＧ濃度を減少させる。ボルヒアルロニダーゼアルファは加水分解によりヒアルロン酸を分解する。ボルヒアルロニダーゼアルファがヒアルロン酸を分解することで皮下組織の浸透性が増加し、エフガルチギモドアルファを吸収及び拡散させる。１８．２ＦｃＲｎに対する結合作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）エフガルチギモドアルファのヒトＦｃＲｎに対する平衡解離定数（Ｋｄ）（平均値±標準偏差）は、ｐＨ６．０及びｐＨ７．４の条件下において、それぞれ０．３５±０．０６ｎｍｏｌ／Ｌ及び８．５９±１．３５ｎｍｏｌ／Ｌであった。１８．３内因性ＩｇＧに対する作用（ｉｎｖｉｖｏ）エフガルチギモドアルファ２０ｍｇ／ｋｇをサルに単回皮下投与したとき、血清中ＩｇＧ濃度の減少が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈全身型重症筋無力症〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）全身型重症筋無力症患者１１０例（日本人患者８例を含む）を対象として、エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）静注製剤に対するバイアル製剤の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。本試験では、スクリーニング時にＭＧＦＡ分類ＣｌａｓｓＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶとされた患者に対し、治験薬投与期の３週間後に７週間の観察を行う１０週間（１サイクル）で実施した。治験薬投与期において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、１週間間隔注２）で計４回、バイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１，２００単位）を皮下投与、又は点滴静注製剤１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したとき、主要評価項目である総ＩｇＧ濃度のベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までの変化率は次表に示すとおりであり、最小二乗平均の群間差の９５％信頼区間の上限値が非劣性の限界値（１０％）を下回ったことから、バイアル製剤の点滴静注製剤に対する非劣性が検証された。表総ＩｇＧ濃度のベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までの変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－総ＩｇＧ濃度（μｇ／ｍＬ）変化率（％）ａ）ｂ）群間差［９５％信頼区間］ｂ）ｐ値ｃ）ベースライン４週目バイアル製剤群８７４７±４９５（５５）２９４７±２０２（５３）－６６．４±１．２７（５０）ｄ）－４．２［－７．７３，－０．６６］＜０．０００１点滴静注製剤群８９９５±４７２（５５）３３４９±１８７（５２）－６２．２±１．２５（５２）ｄ）平均値±標準誤差（評価例数）ａ）最小二乗平均値±標準誤差ｂ）投与群を要因、ベースラインの総ＩｇＧ濃度を共変量としたＡＮＣＯＶＡによる解析ｃ）非劣性の仮説検定に対するｐ値（非劣性マージン１０％、有意水準片側２．５％）ｄ）４週目時点の総ＩｇＧ濃度が得られなかった被験者（バイアル製剤群２例、点滴静注製剤群３例）及び試験期間中に治験薬の投与が中止され、最終投与時点から７日後の総ＩｇＧ濃度が得られなかった被験者（バイアル製剤群３例）は除外された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副次評価項目であるＭＧ－ＡＤＬレスポンダー注３）及びＱＭＧレスポンダー注４）の割合、及びベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの変化量は、次表のとおりであった。表ＭＧ－ＡＤＬレスポンダー及びＱＭＧレスポンダーの割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイアル製剤群（ｎ／Ｎ）点滴静注製剤群（ｎ／Ｎ）レスポンダー割合の差［９５％ＣＩ］ａ）ＭＧ－ＡＤＬレスポンダーの割合６９．１％（３８／５５）６９．１％（３８／５５）０．０［－１７．３，１７．３］ＱＭＧレスポンダーの割合５８．２％（３２／５５）５５．６％（３０／５４）２．６［－１６．０，２１．２］ｎ／Ｎ：例数／評価例数、ＣＩ：信頼区間ａ）Ｗａｌｄ法－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表ベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイアル製剤群点滴静注製剤群変化量の差ａ）ｎ平均（ＳＥ）ｎ平均（ＳＥ）平均［９５％ＣＩ］ＭＧ－ＡＤＬ総スコアベースライン５５８．８（０．３５）５５８．５（０．３６）／４週目５２－５．１（０．３８）５３－４．７（０．３７）－０．４［－１．４６，０．６２］ＱＭＧ総スコアベースライン５５１５．８（０．６０）５５１６．８（０．６２）／４週目５２－５．９（０．６４）５１－５．７（０．５７）－０．２［－１．９０，１．５０］ＳＥ：標準誤差ａ）Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ近似を用いた変化量の差に対する２標本ｔ検定による信頼限界－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイアル製剤群の副作用発現頻度は４３．６％（２４／５５例）であった。主な副作用は注射部位反応であり、注射部位発疹（８例、１４．５％）、注射部位紅斑（７例、１２．７％）、注射部位そう痒感（５例、９．１％）及び注射部位疼痛（３例、５．５％）であった。注２）１週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±１日と設定された。注３）治験薬最終投与から１週間後までにＭＧ－ＡＤＬ総スコアがベースラインと比べて２点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者注４）治験薬最終投与から１週間後までにＱＭＧ総スコア（肺活量がグレードＦの場合、最悪値３点で補完した値）がベースラインから３点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００２）国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）又は国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ－１１３－１７０５）に参加した全身型重症筋無力症患者１７９例（日本人患者１６例を含む）を対象として、バイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１，２００単位）の皮下投与による非盲検非対照継続投与試験が実施された。本試験は、３週間の治験薬投与期と、その後の投与間観察期を１サイクルとし、次のサイクルは最終投与から４週間以上経過後に医師の判断により開始することが可能とされた。バイアル製剤の初回投与時から次のサイクル投与開始時までの期間の中央値は約７．１～８．１週間の範囲であった。各サイクルの治験薬投与期（３週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、バイアル製剤を１週間間隔で計４回皮下投与したとき、各サイクルでのベースラインから４週目（最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの変化量は次表のとおりであった。表各サイクルでのベースラインから４週目（最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの変化量（ＡＲＧＸ－１１３－２００２）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＭＧ－ＡＤＬ総スコア例数平均値（標準誤差）サイクル１ベースライン１７９［７．９（０．２６）］４週目１６７＜－４．０（０．２４）＞サイクル２ベースライン１６６［７．３（０．２７）］４週目１６２＜－３．３（０．２４）＞サイクル３ベースライン１５７［７．１（０．２８）］４週目１４９＜－３．３（０．２４）＞サイクル４ベースライン１４４［７．０（０．３０）］４週目１３６＜－３．３（０．２６）＞サイクル５ベースライン１３１［６．８（０．３３）］４週目１２４＜－３．３（０．２８）＞サイクル６ベースライン１２２［６．７（０．３４）］４週目１１３＜－２．８（０．２９）＞サイクル７ベースライン１１１［６．４（０．３４）］４週目１０４＜－２．６（０．３０）＞サイクル８ベースライン８６［６．０（０．３８）］４週目７４＜－２．１（０．３１）＞サイクル９ベースライン６８［５．９（０．４９）］４週目４９＜－１．８（０．３８）＞［］：各サイクルにおけるベースラインのＭＧ－ＡＤＬ総スコア＜＞：各サイクルのベースラインから４週目（最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、５３．６％（９６／１７９例）で、大部分は注射部位反応（７８例、４３．６％）であった。主な副作用は、注射部位紅斑（５０例、２７．９％）、注射部位疼痛（２１例、１１．７％）、注射部位そう痒感（１９例、１０．６％）であった。〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉１７．１．３国際共同第ＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１８０２）１８歳以上の疾患活動性を有する慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者を対象とした非盲検導入期（ステージＡ、最長１３週間）及び二重盲検治療中止期（ステージＢ、最長４８週間）から構成されるプラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験が実施された。非盲検期において、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者３２２例（日本人患者２４例を含む）を対象に、バイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１，２００単位注５））を週１回皮下投与したとき、主要評価項目である非盲検期中に臨床的改善注６）が２回連続で確認された被験者の割合は、６６．５％（２１４／３２２例）［９５％信頼区間：６１．０，７１．６］であった。なお、初めて臨床的改善が認められるまでの時間の中央値は４３．０日［９５％信頼区間：３１．０，５１．０］であった。非盲検期間中に臨床的改善注６）が２回連続で確認された被験者を対象として、二重盲検治療中止期に移行した被験者２２１例（日本人患者１８例を含む）にバイアル製剤（エフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１１，２００単位注５））又はプラセボを週１回皮下投与したとき、主要評価項目である二重盲検治療中止期のベースラインからの臨床的悪化（調整ＩＮＣＡＴスコアの１点以上の増加）注７）が最初に認められるまでの期間については次のとおりであった。表二重盲検治療中止期における臨床的悪化が最初に認められるまでの期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ｎ２群の比較臨床的悪化例数（％）ハザード比［９５％ＣＩ］ａ）ｐ値ａ）ｂ）バイアル製剤群１１１０．３９４（０．２５３，０．６１４）＜０．０００１３１（２７．９）プラセボ群１１０５９（５３．６）ｎ：例数、ＣＩ：信頼区間ａ）慢性炎症性脱髄性多発根神経炎に対する前治療と非盲検期における調整ＩＮＣＡＴスコアの変化量で層別したＣｏｘ比例ハザードモデルにより算出。信頼区間はＷａｌｄ法に基づき算出。ｂ）Ｗａｌｄ検定に基づくｐ値。有意水準は両側５％。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図二重盲検治療中止期における臨床的悪化が最初に認められるまでの期間のカプランマイヤー曲線＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、非盲検期で３１．４％（１０１／３２２例）、二重盲検治療中止期のバイアル製剤群で２４．３％（２７／１１１例）であった。主な副作用は注射部位紅斑（非盲検期で３２例、９．９％、二重盲検治療中止期で６例、５．４％）であった。注５）一部の被験者ではエフガルチギモドアルファ（遺伝子組換え）１，００６．５ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼアルファ（遺伝子組換え）１２，２００単位が投与された。注６）臨床的改善は、非盲検期組入れ前の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎に対する治療の有無や、臨床症状に応じて、非盲検期のベースラインからＩＮＣＡＴスコアの１点以上の減少、Ｉ－ＲＯＤＳスコアの４点以上の増加、又は平均握力の８ｋＰａ以上の増加が認められた場合と定義した。注７）臨床的悪化は、調整ＩＮＣＡＴスコアが二重盲検治療中止期のベースラインから２回連続で１点増加、又は２点以上増加した場合と定義した。