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WHOが結核の症例数や死亡者数の最新データを公表
2025/12/09 医療一般
WHOが結核の症例数や死亡者数の最新データを公表
https://www.carenet.com/news/general/hdn/61849
トシリズマブＢＳ点滴静注８０ｍｇ「ＣＴ」
| 一般名 | トシリズマブ（遺伝子組換え）注射液（１） |
|---|---|
| YJコード | 6399435A1021 |
| 剤型・規格 | 液剤・８０ｍｇ４ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 6687.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な次記疾患：関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎。２）．キャッスルマン病に伴う諸症状及び検査所見（Ｃ反応性タンパク高値、フィブリノーゲン高値、赤血球沈降速度亢進、ヘモグロビン低値、アルブミン低値、全身倦怠感）の改善（ただし、リンパ節の摘除が適応とならない患者に限る）。３）．悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること〔１．４参照〕。５．２．〈全身型若年性特発性関節炎〉過去の治療において、副腎皮質ステロイド薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。５．３．〈全身型若年性特発性関節炎〉重篤な合併症としてマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）を発症することがあるので、ＭＡＳを合併している患者ではＭＡＳに対する治療を優先させ本剤の投与を開始しないこと（また、本剤投与中にＭＡＳが発現した場合は、投与を中止し、速やかにＭＡＳに対する適切な治療を行うこと）。５．４．〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群〉本剤の投与にあたっては、学会のガイドライン等の最新の情報を参考に適応患者を選択し、その他の対症療法の実施とともに使用すること。
用法・用量
〈関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）［トシリズマブ後続１］として１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔で点滴静注する。〈全身型若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病〉通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）［トシリズマブ後続１］として１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔で点滴静注する。なお、症状により１週間まで投与間隔を短縮できる。〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群〉通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）［トシリズマブ後続１］として体重３０ｋｇ以上は１回８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満は１回１２ｍｇ／ｋｇを点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉血清中トシリズマブ濃度が維持されない状態で投与を継続すると、抗トシリズマブ抗体が発現する可能性が高くなるため、用法・用量を遵守すること。７．２．〈効能共通〉本剤と他の抗リウマチ生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。７．３．〈全身型若年性特発性関節炎〉症状改善が不十分であり、かつＣ反応性タンパク＜ＣＲＰ＞を指標としてＩＬ－６作用の抑制効果が不十分と判断される場合に限り、投与間隔を短縮できる。７．４．〈キャッスルマン病〉投与毎にＣＲＰを測定し、症状改善が不十分と判断される場合に限り、ＣＲＰを指標として投与間隔を短縮できる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉感染症本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある。本剤はＩＬ－６の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。ＩＬ－６は急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応は抑制されるため、感染症に伴う症状が抑制される。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し、適切な処置を行うこと〔２．１、８．４、８．１０、９．１．１、１１．１．２参照〕。１．２．〈効能共通〉治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。１．３．〈効能共通〉本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。１．４．〈関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬の使用を十分勘案すること〔５．１参照〕。（禁忌）２．１．重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある］〔１．１、８．４、８．１０、９．１．１、１１．１．２参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．５、９．１．３、１１．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤投与中又は投与当日にＩｎｆｕｓｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬の投与等）を行うこと。８．３．〈効能共通〉抗リウマチ生物製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．２参照〕。８．４．〈効能共通〉本剤投与により、急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、白血球数変動、好中球数変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常が見られる場合には、速やかに担当医師に相談するよう、患者を指導すること〔１．１、２．１、８．１０、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．５．〈効能共通〉本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること〔２．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。８．７．〈効能共通〉臨床試験において胸膜炎（感染症が特定できなかったものを含む）が報告されている。治療期間中に胸膜炎（所見：胸水貯留、胸部痛、呼吸困難等）が認められた場合には、その病因を十分に鑑別し、感染症でない場合も考慮して適切な処置を行うこと。８．８．〈効能共通〉総コレステロール値増加、トリグリセリド値増加、ＬＤＬコレステロール値増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始３ヵ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。８．９．〈効能共通〉臨床試験において心障害が認められていることから、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて心電図検査、血液検査、胸部エコー等を実施すること〔９．１．８、１１．１．６参照〕。８．１０．〈効能共通〉感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、適応疾患の臨床症状（発熱、悪寒、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと〔１．１、２．１、８．４、９．１．１、１１．１．２参照〕（適応疾患：キャッスルマン病、全身型若年性特発性関節炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、関節リウマチ、サイトカイン放出症候群）。８．１１．〈効能共通〉他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。８．１２．〈全身型若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病〉本剤を休薬・中止する際には、ＩＬ－６の作用が過剰に発現し病態が悪化する可能性が否定できないので、必要に応じて副腎皮質ステロイド薬の追加・増量等の適切な処置を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症（重篤な感染症は除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者。〈効能共通〉感染症＜重篤な感染症は除く＞を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること（感染症が悪化するおそれがある）〔１．１、２．１、８．４、８．１０、１１．１．２参照〕。〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群〉悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群で感染症＜重篤な感染症は除く＞を合併している患者又は感染症が疑われる患者：治療上の有益性と危険性を考慮し、治療方針を十分に検討すること。９．１．２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：最新のＢ型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．３参照〕。９．１．３．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない〔２．２、８．５、１１．１．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること〔２．２、８．５、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．４．易感染性の状態にある患者：投与を避けることが望ましい（なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として５００／μＬ）は、投与を開始しないこと）、日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．３参照〕。９．１．６．腸管憩室のある患者〔１１．１．４参照〕。９．１．７．白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者：白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある〔１１．１．５参照〕。９．１．８．心疾患を合併している患者：定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること（臨床試験において心障害が認められている）〔８．９、１１．１．６参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと〔１０．２、１１．１．７、１５．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（カニクイザルにおいて本薬は胎盤関門を通過することが報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬のヒト乳汁への移行は不明である）。（小児等）低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：肝機能障害を起こす可能性のある薬剤（抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞）〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．７、１５．１．２参照〕［肝機能障害があらわれることがある（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を与えないこと（本剤はポリソルベートを含有しているので、泡立ちやすい）。１４．１．２．用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。１４．１．３．希釈方法：本剤の各バイアル中のトシリズマブ濃度は２０ｍｇ／ｍＬである。患者の体重から換算した必要量を体重２５ｋｇ以下の場合は５０ｍＬ、２５ｋｇを超える場合は１００～２５０ｍＬの日局生理食塩液に加え、希釈する。＜＜体重あたりの換算式＞＞抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×８（ｍｇ／ｋｇ）／２０（ｍｇ／ｍＬ）。８（ｍｇ／ｋｇ）：悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群患者で体重３０ｋｇ未満の場合は１２ｍｇ／ｋｇとする。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター（ポアサイズ１．２ミクロン以下）を用い独立したラインにて投与すること。１４．２．２．他の注射剤＜日局生理食塩液以外＞、輸液＜日局生理食塩液以外＞等と混合しないこと。１４．２．３．投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め１時間程度で投与する。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤投与により抗トシリズマブ抗体発現したとの報告がある（国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：６０１例中１８例（３．０％）［効能追加時］、キャッスルマン病：３５例中１例（２．９％）［承認時］）。本剤投与により抗トシリズマブ抗体発現したとの報告がある（国内臨床試験・疾患別、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎：１９例中１例（５．３％）、全身型若年性特発性関節炎：１２８例中１１例（８．６％）［効能追加時］）。１５．１．２．本邦において、本剤と抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。なお、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が本剤単剤療法時に比べてＤＭＡＲＤ併用療法時で高かった。関節リウマチを対象とした臨床試験では、基準値の３倍を超えるＡＬＴ上昇あるいは基準値の３倍を超えるＡＳＴ上昇の発現頻度は、ＤＭＡＲＤ併用療法：本剤８ｍｇ／ｋｇ＋ＤＭＡＲＤ群１０３／１５８２例（６．５％）、プラセボ＋ＤＭＡＲＤ群１８／１１７０例（１．５％）、単剤療法：本剤８ｍｇ／ｋｇ群６／２８８例（２．１％）、ＭＴＸ単剤群１４／２８４例（４．９％）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった〔９．３肝機能障害患者の項、１０．２、１１．１．７参照〕。１５．１．３．国内の臨床試験では２．９年（投与期間０．１～８．１年の中央値）まで、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では４．６年（投与期間０．０～５．８年の中央値）までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。１５．１．４．関節リウマチを対象とした本剤の海外臨床試験において、本剤８ｍｇ／ｋｇ投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重１００ｋｇを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における１回投与量の上限は８００ｍｇとされている。１５．１．５．関節リウマチを対象とした海外臨床試験において、本剤との因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。１５．１．６．海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本剤投与群では１．６０／１００人・年（９５％信頼区間：１．０４－２．３７、投与期間の中央値：０．５年、被験者数：２６４４例、延べ投与：１５６０人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはＤＭＡＲＤ）では１．４８／１００人・年（９５％信頼区間：０．７４－２．６５、投与期間の中央値：０．５年、被験者数：１４５４例、延べ投与：７４３人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、１．６２／１００人・年（投与期間の中央値：４．６年、被験者数：４００９人、延べ投与：１４９９４人・年）であった（外国人データ）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（マウス）において、ｇｐ１３０を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている。ｇｐ１３０を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、ＩＬ－６もその一つである。本薬はＩＬ－６の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。１５．２．２．本薬はヒトとカニクイザルのＩＬ－６レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのＩＬ－６レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。１５．２．３．ヒト肝細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＩＬ－６が肝薬物代謝酵素（ＣＹＰｓ）発現を抑制することが報告されていることから、ヒト肝細胞にＩＬ－６をトシリズマブ共存下で添加したところ、ＣＹＰｓの発現に変化は認められなかった。また、炎症反応を有する患者では、ＩＬ－６の過剰産生によりＣＹＰｓの発現が抑制されているとの報告がある。関節リウマチ患者を対象とした点滴静注製剤による臨床試験において、本剤投与後にＩＬ－６阻害に伴ってＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のＩＬ－６によって抑制されていたＣＹＰｓの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシーショック（０．１％）、アナフィラキシー（０．１％）：血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．１参照〕。１１．１．２．感染症：肺炎（３．３％）、帯状疱疹（２．０％）、感染性胃腸炎（０．７％）、蜂巣炎（１．４％）、感染性関節炎（０．５％）、敗血症（０．６％）、非結核性抗酸菌症（０．４％）、結核（０．１％）、ニューモシスチス肺炎（０．３％）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある〔１．１、２．１、２．２、８．４、８．５、８．１０、９．１．１、９．１．３参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（０．５％）：関節リウマチ患者では、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかにＣＴ及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄ－グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．４．腸管穿孔（０．２％）：本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．１．５．無顆粒球症（０．１％未満）、白血球減少（４．５％）、好中球減少（１．６％）、血小板減少（２．１％）〔９．１．７参照〕。１１．１．６．心不全（０．２％）〔８．９、９．１．８参照〕。１１．１．７．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項、１０．２、１５．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．抵抗機構：（１％以上）ヘルペスウイルス感染、（０．１～１％未満）インフルエンザ、口腔カンジダ症、耳下腺炎、創傷感染。２）．呼吸器：（１％以上）上気道感染［鼻咽頭炎、上気道炎等］（１０．７％）、気管支炎、咽喉頭疼痛、（０．１～１％未満）咳嗽、副鼻腔炎、鼻炎、鼻漏、胸膜炎、喀血、喘息、咽頭不快感、咽頭紅斑、鼻閉、鼻出血、（０．１％未満）気管支拡張症。３）．代謝：（１％以上）コレステロール増加（４．９％）、トリグリセリド増加、高脂血症、高コレステロール血症、ＬＤＬ増加、（０．１～１％未満）ＬＤＨ上昇、ＨＤＬ増加、高トリグリセリド血症、血中尿酸増加、ＣＫ上昇、総蛋白減少、糖尿病増悪、血中カリウム減少、血糖増加、血中リン増加、血清フェリチン減少、（０．１％未満）血中リン減少、血中カルシウム減少。４）．肝臓：（１％以上）肝機能異常、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（０．１～１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン増加、Ａｌ－Ｐ上昇、脂肪肝、胆石症。５）．循環器：（１％以上）高血圧、（０．１～１％未満）血圧上昇、血圧低下、動悸、Ｔ波逆転、Ｔ波振幅減少、上室性期外収縮、心室性期外収縮、（０．１％未満）ＳＴ部分上昇、ＳＴ部分下降、Ｔ波振幅増加。６）．血液・凝固：（０．１～１％未満）リンパ球数減少、貧血、白血球数増加、フィブリノゲン減少、好酸球数増加、フィブリン分解産物増加［ＦＤＰ増加、Ｄダイマー増加］、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、リンパ節炎、リンパ節腫脹、好中球数増加、赤血球数減少、（０．１％未満）ＴＡＴ増加。７）．消化器：（１％以上）口内炎、下痢、胃腸炎、腹痛、（０．１～１％未満）悪心、便秘、嘔吐、腹部不快感、口唇炎、腹部膨満、食欲不振、胃ポリープ・腸ポリープ、逆流性食道炎、痔核、消化不良、舌炎、胃潰瘍、急性膵炎、歯周病、齲歯、歯痛、（０．１％未満）口渇。８）．精神神経：（１％以上）頭痛、（０．１～１％未満）浮動性めまい、感覚減退、不眠症、末梢性ニューロパシー。９）．耳：（０．１～１％未満）中耳炎、眩暈、突発難聴、外耳炎、耳鳴、（０．１％未満）耳不快感。１０）．眼：（０．１～１％未満）結膜炎、麦粒腫、眼乾燥、結膜出血、霰粒腫、白内障、眼瞼炎、（０．１％未満）硝子体浮遊物、網膜出血。１１）．皮膚：（１％以上）発疹［湿疹、痒疹、丘疹等］、皮膚そう痒症、皮膚白癬、皮膚感染、（０．１～１％未満）爪感染、蕁麻疹、紅斑、皮膚潰瘍、皮下出血、嵌入爪、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚水疱、皮膚角化症、脱毛症、皮膚嚢腫。１２）．筋・骨格：（０．１～１％未満）関節痛、背部痛、筋痛［筋痛、肩こり］、四肢痛、骨粗鬆症、骨密度減少、頚部痛、若年性関節炎増悪。１３）．泌尿器：（０．１～１％未満）膀胱炎、尿路感染、ＢＵＮ増加、尿中赤血球陽性、腎盂腎炎、尿糖、尿蛋白、腎結石、ＮＡＧ増加、頻尿、（０．１％未満）尿中白血球陽性。１４）．生殖器：（０．１～１％未満）腟感染、性器出血、（０．１％未満）子宮頚管ポリープ。１５）．その他：（１％以上）膿瘍、発熱、（０．１～１％未満）浮腫、倦怠感、免疫グロブリンＧ減少、胸痛、胸部不快感、季節性アレルギー、ＣＲＰ増加、悪寒、潮紅、アレルギー性鼻炎、気分不良、ほてり、注射部位反応［注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位血腫、注射部位疼痛、注射部位静脈炎、注射部位発疹等］、血栓性静脈炎、＊ＤＮＡ抗体陽性、体重増加、＊抗核抗体陽性［＊：関節リウマチ第３相２試験でのＤＮＡ抗体の推移は、２１７例において陰性化１０例（４．６％）、陽性化０例であり、抗核抗体の推移は２１６例において陰性化２４例（１１．１％）、抗核抗体陽性化１８例（８．３％）である］、（０．１％未満）リウマチ因子陽性、発汗障害。副作用の発現頻度は製造販売後調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
〈アクテムラ点滴静注用〉１８．１作用機序本薬はｉｎｖｉｔｒｏにおいて、可溶性及び膜結合性ＩＬ－６レセプターに結合してそれらを介したＩＬ－６の生物活性の発現を抑制した。また、本薬は、カニクイザルに投与されたヒトＩＬ－６の活性発現を抑制した。１８．２関節炎抑制・改善作用本薬は、カニクイザルコラーゲン誘発関節炎において、関節炎発症前からの投与により関節腫脹の発現を抑制するとともに、関節炎発症後の投与により関節の腫脹を改善した。１８．３ＩＬ－６トランスジェニックマウスでの病態発現抑制作用抗マウスＩＬ－６レセプター抗体は、ＩＬ－６トランスジェニックマウスでの貧血状態、蛋白尿、高γグロブリン血症等の所見の発現を抑制し、生存日数を延長させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１関節リウマチ（１）海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験中等度から重度の関節リウマチ患者を対象として二重盲検、実薬対照並行群間比較試験を実施した。メトトレキサート注１）及び葉酸注２）を併用し、本剤又は先行バイオ医薬品注３）８ｍｇ／ｋｇ（８００ｍｇ／ｄｏｓｅを超えない）をトシリズマブとして４週間隔で４８週まで投与した。２４週以降は、先行バイオ医薬品群を先行バイオ医薬品の継続投与群又は本剤への切り替え群に割付けた。主要評価項目に設定されたベースラインから１２週時のＤＡＳ２８（ＥＳＲ）注４）の平均変化量の群間差及びその９５％信頼区間を次表に示す。９５％信頼区間は事前に規定した同等性許容域の範囲（－０．６～０．６）内であり、臨床的同等性が確認されたと判断した。表１ベースラインから１２週時のＤＡＳ２８（ＥＳＲ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全ての患者本剤先行バイオ医薬品患者数２２１２２５ＬＳ平均値（ＳＥ）－３．０１（０．１２１）－３．００（０．１２０）ＬＳ平均差－０．０１９５％信頼区間－０．２６，０．２４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から試験終了まで本剤を継続投与した群の副作用発現頻度は２３４例中１４１例（６０．３％）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加３９例（１６．７％）、好中球減少症２５例（１０．７％）、白血球減少症２３例（９．８％）、上気道感染２２例（９．４％）潜伏結核１６例（６．８％）、ＡＳＴ増加１６例（６．８％）であった。注１）メトトレキサート（１０～２５ｍｇ／週、経口又は非経口）注２）葉酸（≧５ｍｇ／週、経口）注３）先行バイオ医薬品：欧州で承認されたトシリズマブ製剤注４）赤血球沈降速度に基づく２８関節疾患活動性スコア〈アクテムラ点滴静注用〉１７．１．２関節リウマチ（１）国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート８ｍｇ／週＋トシリズマブプラセボ（プラセボ群）及びメトトレキサートプラセボ＋トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ／４週（本剤投与群）を２４週間投与した二重盲検比較試験を実施した。成績は次のとおりであった。・症状の緩和最終観察時のＡＣＲ基準＃１２０％改善頻度は、プラセボ群２５．０％に対し、本剤投与群で８０．３％と有意に高かった（Ｐ＜０００１）。＃１：アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床的改善の評価基準表２ＡＣＲ基準２０％改善頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ注１）トシリズマブＰ値例数６４６１ＡＣＲ２０２５．０％８０．３％＜０．００１注１）メトトレキサート８ｍｇ／週投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－・日常生活動作（ＡＤＬ）の改善投与前から最終観察時までの日常生活動作（ＡＤＬ）の改善をＭＨＡＱスコア（活動制限と介護の必要性等を評価する指標）で評価した結果、プラセボ群に対し、本剤投与群で有意に改善した（Ｐ＜０．００１）。なお、ＭＣＩＤ（ｍｉｎｉｍｕｍｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）として定義される０．２２を超えて改善を示した症例は、プラセボ群３４．４％に対し、本剤投与群で６７．２％であり、本剤投与群で有意に多かった（Ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、６１例中５０例（８２．０％）であった。主な副作用は、血中コレステロール増加２２例（３６．１％）、ＬＤＬ増加１７例（２７．９％）、血中トリグリセリド増加１０例（１６．４％）、鼻咽頭炎７例（１１．５％）、口内炎５例（８．２％）、ＬＤＨ増加４例（６．６％）、ＨＤＬ増加４例（６．６％）、高脂血症４例（６．６％）であった。（２）国内第ＩＩＩ相無作為割付群間比較試験ＤＭＡＲＤあるいは免疫抑制剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ／４週投与又は既存治療（ＤＭＡＲＤあるいは免疫抑制剤の治療）を５２週間継続する無作為割付群間比較試験を実施した。成績は次のとおりであった。・関節の構造的損傷の防止投与前から５２週までの関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ＭｏｄｉｆｉｅｄＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ）で評価した結果を次表に示す。Ｔｏｔａｌスコアにおいて、既存治療で６．１２悪化したのに対して、本剤投与群は２．３４であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（Ｐ＝０．００１）。表３投与５２週後のＭｏｄｉｆｉｅｄＳｈａｒｐ法による各スコアの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－既存治療トシリズマブＰ値例数１４３１５７骨びらん３．２１（１．０）０．８５（０．０）＜０．００１関節裂隙狭小化２．９１（１．０）１．４９（０．０）０．０２４Ｔｏｔａｌ６．１２（２．５）２．３４（０．５）０．００１（）内は中央値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１５７例中１３９例（８８．５％）であった。主な副作用は、血中コレステロール増加６０例（３８．２％）、鼻咽頭炎４７例（２９．９％）、ＬＤＬ増加４１例（２６．１％）、血中トリグリセリド増加２０例（１２．７％）、ＡＬＴ増加１７例（１０．８％）、ＡＳＴ増加１４例（８．９％）、下痢１１例（７．０％）、γ－ＧＴＰ増加１１例（７．０％）、好中球数減少１０例（６．４％）、白血球数減少１０例（６．４％）、発疹９例（５．７％）、爪囲炎９例（５．７％）であった。１７．１．３多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎（１）国内第ＩＩＩ相試験多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者１９例を対象に、トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを４週間隔で３回投与した。最終観察時のＪＩＡ基準＃２３０％、５０％、７０％改善頻度はそれぞれ、９４．７％、９４．７％、５７．９％であり、原疾患の著明な改善が認められた。＃２：Ｇｉａｎｎｉｎｉ等により提唱された若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）に対する薬効評価であり標準的な評価基準副作用発現頻度は、１９例中１３例（６８．４％）であった。副作用は、上気道感染５例（２６．３％）、鼻咽頭炎４例（２１．１％）、下痢２例（１０．５％）、扁桃炎、上気道の炎症、口唇炎、悪心、口内炎、湿疹、発疹、蕁麻疹、尿中血陽性、リンパ球数減少がそれぞれ１例（５．３％）であった。１７．１．４全身型若年性特発性関節炎（１）国内第ＩＩＩ相試験全身型若年性特発性関節炎患者５６例を対象としてトシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを２週間隔で３回反復投与するオープン期間にて、ＪＩＡ基準＃２３０％以上の改善を示し、かつＣＲＰが０．５ｍｇ／ｄＬ未満に改善した解析対象患者４３例を対象に、二重盲検比較試験にてトシリズマブ群２０例あるいはプラセボ群２３例として２週間隔で６回投与し、ＪＩＡ基準３０％以上の改善、かつＣＲＰが１．５ｍｇ／ｄＬ未満の改善の維持率及び維持期間を比較した。その結果、トシリズマブ群の効果維持率は８０．０％であり、プラセボ群（１７．４％）に比べて有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。また、効果維持期間もトシリズマブ群の方がプラセボ群に比べて有意に長かった（Ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、５６例中５３例（９４．６％）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎１５例（２６．８％）、ＡＬＴ増加１３例（２３．２％）、上気道感染が１１例（１９．６％）、ＡＳＴ増加８例（１４．３％）、血中コレステロール増加８例（１４．３％）、咽頭炎７例（１２．５％）、胃腸炎６例（１０．７％）、嘔吐６例（１０．７％）、リンパ球数減少６例（１０．７％）であった。１７．１．５キャッスルマン病（１）国内第ＩＩ相試験（ａ）第一段階キャッスルマン病患者７例を対象として同一患者内での漸増法にて２、４、８ｍｇ／ｋｇ注２）と増量し（各用量ともに２週間隔にて３回反復投与）、各用量での有効性を検討した。その結果、ＣＲＰ等の炎症マーカーは、２、４ｍｇ／ｋｇでは各投与１週後で低下したものの２週後には再び上昇した症例もみられた。８ｍｇ／ｋｇではほとんどの症例は投与期間を通じて低下傾向が持続した。注２）キャッスルマン病の承認用量は、１回８ｍｇ／ｋｇである。（ｂ）第二段階キャッスルマン病患者２８例を対象として８ｍｇ／ｋｇを２週間隔で８回反復投与した。その結果、炎症マーカー（ＣＲＰ、フィブリノゲン、ＥＳＲ）、全身倦怠感（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇＳｃａｌｅによる評価）、貧血状態（Ｈｂ）、低アルブミン血症等が、初回投与後より投与期間を通じて有意に改善した。表４有効性評価項目の推移（第二段階）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目投与前投与６週後投与１６週後ＣＲＰ（ｍｇ／ｄＬ）８．７±５．０１．２±１．７＊＊０．９±２．０＊＊フィブリノゲン（ｍｇ／ｄＬ）６３９±１８８３５６±１４９＊＊３１７±１３８＊＊ＥＳＲ（ｍｍ／ｈｒ）１１４±３４６３±３６＊＊４８±４０＊＊全身倦怠感（０－１００ｍｍ）２９．９±２２．８１７．４±１７．２＊１７．７±１６．５＊＊Ｈｂ（ｇ／ｄＬ）９．２±２．３１１．６±１．９＊＊１２．０±２．１＊＊アルブミン（ｇ／ｄＬ）２．７±０．５３．６±０．５＊＊３．７±０．５＊＊＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、対応のあるｔ検定（例数：２４－２８、平均値±ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）継続投与試験第一段階、第二段階において検討されたキャッスルマン病患者のうち３５例を対象として、原則８ｍｇ／ｋｇを２週間隔で長期継続投与した結果、炎症マーカーをはじめとして治療効果が維持された。副作用発現頻度は、３５例中３３例（９４．３％）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎２７例（７７．１％）、そう痒症１０例（２８．６％）、好中球数減少９例（２５．７％）、倦怠感８例（２２．９％）、咽喉頭疼痛７例（２０．０％）、下痢７例（２０．０％）、血中トロンビン異常７例（２０．０％）、血中トリグリセリド増加７例（２０．０％）であった。１７．１．６悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群（１）国際共同第ＩＩ相試験３歳（スクリーニング時）～２１歳（初診時）の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病患者に対して、チサゲンレクルユーセルを投与する非盲検非対照試験を実施した。チサゲンレクルユーセルの輸注を受けた７５例のうち、重症度が高いサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を発症した２８例（日本人１例）に、体重３０ｋｇ未満の患者にはトシリズマブ１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上の患者にはトシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ（最大８００ｍｇまで）を単剤又は副腎皮質ステロイド等との併用で投与し、症状の改善が認められない場合は、最大３回まで反復投与した。その結果、トシリズマブが投与された２８例全例（１００．０％）が回復した。トシリズマブ投与からＣＲＳ回復判断時点までの期間の中央値［９５％信頼区間（ＣＩ）］は、５．０（４．０、７．０）日（最小値～最大値：２～２９日）であった。ＣＲＳの回復は、２４時間以上平熱が持続し、昇圧薬服用の必要がないと判断した期間が２４時間以上持続した時点と定義した。２８例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、ＣＲＳ＃３２２例（７８．６％）、発熱、ＡＳＴ増加、好中球数減少、低カリウム血症各８例（２８．６％）、ＡＬＴ増加、急性腎障害、低酸素症、高血圧各７例（２５．０％）、貧血、腹痛、嘔吐、血中ビリルビン増加、白血球数減少、高血糖、低カルシウム血症、頭痛、低血圧各６例（２１．４％）等であった。（２）国際共同第ＩＩ相試験１８歳以上の再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫成人患者に対して、チサゲンレクルユーセルを投与する非盲検非対照試験を実施した。チサゲンレクルユーセルの輸注を受けた９９例のうち、重症度が高いＣＲＳを発症した１５例にトシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ（最大８００ｍｇまで）を単剤又は副腎皮質ステロイド等との併用で投与し、症状の改善が認められない場合は、最大２回まで反復投与した。その結果、トシリズマブが投与された１５例のうち、１４例（９３．３％）が回復、１例が疾患進行による死亡のための評価打ち切りであった。トシリズマブ投与からＣＲＳ回復判断時点までの期間の中央値（９５％ＣＩ）は、６．０（３．０、７．０）日（最小値～最大値：２～１４日）であった。１５例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、ＣＲＳ＃３８例（５３．３％）、血小板数減少７例（４６．７％）、低血圧７例（４６．７％）、急性腎障害６例（４０．０％）、貧血５例（３３．３％）、下痢５例（３３．３％）、血中クレアチニン増加４例（２６．７％）、白血球数減少４例（２６．７％）、高血糖４例（２６．７％）、低リン酸血症４例（２６．７％）等であった。＃３：有害事象のＣＲＳは、再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病の国際共同第ＩＩ相試験の１例を除き、トシリズマブ初回投与日前に発現したＣＲＳが継続している中で重症度の変化により有害事象として報告された事象及びトシリズマブ初回投与日のトシリズマブ投与前に発現した事象であった。（３）国内第Ｉ／ＩＩ相試験再発又は難治性のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫患者に対して、エプコリタマブ（遺伝子組換え）を投与する非盲検非対照試験を実施した。用量漸増パート又は用量拡大パートにおいてエプコリタマブの投与を受けた６６例中、ＣＲＳは５７例に発現し、うち１８例にトシリズマブ＃４を投与した。その結果、トシリズマブが投与された有効性解析対象の１５例全例（１００．０％）が回復した。トシリズマブ投与からＣＲＳ＃５回復判断時点までの期間の中央値（９５％ＣＩ）は、２．０（２．０、３．０）日（最小値～最大値：１．０～７．０日）であった。安全性解析対象症例１５例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、ＣＲＳ１２例（８０．０％）、好中球数減少６例（４０．０％）、ＡＳＴ増加４例（２６．７％）、リンパ球数減少４例（２６．７％）、低カリウム血症４例（２６．７％）、注射部位紅斑３例（２０．０％）、ＡＬＴ増加３例（２０．０％）、血小板数減少３例（２０．０％）、白血球数減少３例（２０．０％）等であった。＃４：トシリズマブの用法・用量について、①ＣＲＳ管理ガイダンス（ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ２０１９；２５：６２５－３８）（１回８ｍｇ／ｋｇ（最大８００ｍｇ）、８時間以上経過後にトシリズマブを適宜再投与する（２４時間で最大２回まで））及び②腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法に伴うＣＲＳに係る承認された用法・用量（体重３０ｋｇ未満の患者には１回１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上の患者には１回８ｍｇ／ｋｇを投与）を参考に決定され、実際の投与量は７．３～８．５ｍｇ／ｋｇであった。＃５：トシリズマブ投与に至った初回のＣＲＳ