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ユルトミリスＨＩ点滴静注１１００ｍｇ／１１ｍＬ
| 一般名 | ラブリズマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 6399427A3020 |
| 剤型・規格 | 液剤・１，１００ｍｇ１１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 2565090.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．発作性夜間ヘモグロビン尿症。２）．非典型溶血性尿毒症症候群。３）．全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）。４）．視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤は、補体Ｃ５の開裂を阻害し、終末補体複合体Ｃ５ｂ－９の生成を抑制すると考えられるため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、緊急治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与開始の少なくとも２週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。特に小児への本剤投与に際しては、肺炎球菌、インフルエンザ菌ｂ型に対するワクチンの接種状況を確認し、未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること〔１．１、１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１７．１．１－１７．１．６参照〕。５．２．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉本剤は、フローサイトメトリー法等により、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に使用すること。５．３．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉本剤投与によりＰＮＨ赤血球クローンが蓄積しているため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が生じるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与が適切と考えられる患者に使用すること〔８．１参照〕。５．４．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉補体制御異常による非典型溶血性尿毒症症候群（「非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）診療ガイド２０２３」（日本腎臓学会・日本小児科学会・日本血液学会・日本補体学会・日本移植学会）を参考にすること）の患者に使用すること。５．５．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉二次性血栓性微小血管症の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。５．６．〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に使用すること。５．７．〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉本剤は、ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分奏効しない場合次の患者への投与を考慮する［１）免疫グロブリン大量静注療法・血液浄化療法を施行しても症状管理が困難な患者、２）合併症や副作用等で免疫グロブリン大量静注療法・血液浄化療法施行が困難な患者］。５．８．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉本剤は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）（「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン２０１７」（日本神経学会）を参考にすること）の患者に使用すること。５．９．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉抗アクアポリン４抗体陽性の患者に投与すること。
用法・用量
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉通常、成人には、ラブリズマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、１回２４００～３０００ｍｇを開始用量とし、初回投与２週後に１回３０００～３６００ｍｇ、以降８週ごとに１回３０００～３６００ｍｇを点滴静注する。〈非典型溶血性尿毒症症候群〉通常、ラブリズマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、１回６００～３０００ｍｇを開始用量とし、初回投与２週後に１回３００～３６００ｍｇ、以降４週又は８週ごとに１回３００～３６００ｍｇを点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉１回あたりの本剤の投与量は、次を参考にすること。［１回あたりの本剤の投与量］１）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回投与量２４００ｍｇ、２回目以降の投与量３０００ｍｇ。２）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：初回投与量２７００ｍｇ、２回目以降の投与量３３００ｍｇ。３）．体重１００ｋｇ以上：初回投与量３０００ｍｇ、２回目以降の投与量３６００ｍｇ。７．２．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉初回投与２週後までに血清中乳酸脱水素酵素＜ＬＤＨ＞活性が低下していない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。７．３．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉１回あたりの本剤の投与量及び投与間隔は、次を参考にすること。［１回あたりの本剤の投与量及び投与間隔］１）．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満：初回投与量６００ｍｇ、２回目以降の投与量３００ｍｇ、２回目以降の投与間隔４週。２）．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：初回投与量６００ｍｇ、２回目以降の投与量６００ｍｇ、２回目以降の投与間隔４週。３）．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満：初回投与量９００ｍｇ、２回目以降の投与量２１００ｍｇ、２回目以降の投与間隔８週。４）．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：初回投与量１２００ｍｇ、２回目以降の投与量２７００ｍｇ、２回目以降の投与間隔８週。５）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回投与量２４００ｍｇ、２回目以降の投与量３０００ｍｇ、２回目以降の投与間隔８週。６）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：初回投与量２７００ｍｇ、２回目以降の投与量３３００ｍｇ、２回目以降の投与間隔８週。７）．体重１００ｋｇ以上：初回投与量３０００ｍｇ、２回目以降の投与量３６００ｍｇ、２回目以降の投与間隔８週。７．４．〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉１回あたりの本剤の投与量は、次を参考にすること。［１回あたりの本剤の投与量］１）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回投与量２４００ｍｇ、２回目以降の投与量３０００ｍｇ。２）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：初回投与量２７００ｍｇ、２回目以降の投与量３３００ｍｇ。３）．体重１００ｋｇ以上：初回投与量３０００ｍｇ、２回目以降の投与量３６００ｍｇ。７．５．〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉本剤の全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験では、ほとんどの治療反応例で投与開始１８週後までに症状の改善が得られたため、投与開始１８週後までに症状の改善が認められない患者では、リスクベネフィットを考慮し、本剤の投与中止を検討すること。７．６．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉１回あたりの本剤の投与量は、次を参考にすること。［１回あたりの本剤の投与量］１）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回投与量２４００ｍｇ、２回目以降の投与量３０００ｍｇ。２）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：初回投与量２７００ｍｇ、２回目以降の投与量３３００ｍｇ。３）．体重１００ｋｇ以上：初回投与量３０００ｍｇ、２回目以降の投与量３６００ｍｇ。７．７．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉本剤の血中濃度低下により再発のおそれがあるため、投与間隔を遵守すること。７．８．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉本剤を一定期間投与後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない患者では、本剤の投与中止を検討すること。７．９．〈効能共通〉免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法の施行により、本剤の血清中濃度が低下するので、次を参考に本剤の補充投与を考慮し、補充投与後は患者の状態を慎重に観察すること［１）体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満で直近の本剤投与量２４００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１２００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与、２）体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満で直近の本剤投与量３０００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１５００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与、３）体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満で直近の本剤投与量２７００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１５００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与、４）体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満で直近の本剤投与量３３００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１８００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与、５）体重１００ｋｇ以上で直近の本剤投与量３０００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１５００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与、６）体重１００ｋｇ以上で直近の本剤投与量３６００ｍｇ：血液浄化療法施行後４時間以内に１８００ｍｇ、免疫グロブリン大量静注療法後４時間以内に６００ｍｇを補充投与］〔１０．２参照〕。７．１０．〈効能共通〉新鮮凍結血漿輸注の施行により、本剤の有効性が減弱するおそれがある。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与により髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡に至るおそれもあるため、次の点に十分注意すること〔５．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．１．１．本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。１．１．２．緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること（必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること）。１．１．３．髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。１．１．４．髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎菌感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。１．２．本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、全身型重症筋無力症あるいは視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること〔５．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉本剤投与によりＰＮＨ赤血球クローンが蓄積しているため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあり、本剤の投与を中止した患者に対しては、最低１６週間、血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔５．３参照〕。８．２．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉本剤投与開始後は血小板数等を定期的にモニタリングし、改善傾向が認められない場合は、本剤の投与継続の要否を検討すること。８．３．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉本剤を中止した場合に重度血栓性微小血管障害が発現するおそれがあるため、本剤の投与を中止した患者に対しては、患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．髄膜炎菌感染症の既往のある患者：本剤により髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなる可能性がある〔１．１、５．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症の患者又は感染症が疑われる患者：特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある〔５．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）９．７．１．〈発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈非典型溶血性尿毒症症候群〉体重５ｋｇ未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）〔７．９参照〕［人免疫グロブリン製剤との併用投与によって本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には、本剤の補充投与を考慮すること（人免疫グロブリン製剤との継続的な併用投与により、本剤の血清中濃度が低下する可能性がある）］。２）．エフガルチギモドアルファ＜遺伝子組換え＞［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤による治療を開始する場合には、エフガルチギモドアルファのサイクル投与における最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（エフガルチギモドアルファにより、本剤を含む胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する薬剤の血清中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．希釈前に、変色、微粒子、沈殿等がないことを目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。１４．１．２．滅菌シリンジでバイアルから必要量を抜き取り、日局生理食塩液を用い、点滴バッグ等で本剤を希釈する。本剤１バイアルの希釈に必要な日局生理食塩液の量及び希釈後の本剤の濃度は次を参考にすること。［本剤１バイアルの希釈に必要な日局生理食塩液の量及び希釈後の本剤の濃度］１）．ユルトミリスＨＩ点滴静注３００ｍｇ／３ｍＬ（１バイアル）３ｍＬ：希釈に必要な日局生理食塩液（１バイアルあたり）３ｍＬ、希釈後の本剤の濃度５０ｍｇ／ｍＬ。２）．ユルトミリスＨＩ点滴静注１１００ｍｇ／１１ｍＬ（１バイアル）１１ｍＬ：希釈に必要な日局生理食塩液（１バイアルあたり）１１ｍＬ、希釈後の本剤の濃度５０ｍｇ／ｍＬ。１４．１．３．濃度の異なる製剤（ユルトミリス点滴静注３００ｍｇとユルトミリスＨＩ点滴静注３００ｍｇ／３ｍＬ及び１１００ｍｇ／１１ｍＬ）を混合して使用しないこと。１４．１．４．希釈液は穏やかに混合し、振盪しないこと。１４．１．５．調製後、変色、微粒子、沈殿等がないことを目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。１４．１．６．調製後は速やかに投与すること。１４．１．７．本剤のバイアルは１回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。１４．１．９．調製した溶液を直ちに使用しない場合は、２～８℃での保存では２４時間以内に、常温保存では４時間以内に使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．０．２又は０．２２ミクロンのフィルターを通して投与すること。本剤は独立したラインより投与するものとし、他の注射剤＜日局生理食塩液を除く＞、輸液＜日局生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。１４．２．２．本剤の投与中に副作用が発現した場合は、医師の判断で投与速度を遅くする又は投与を中止し、投与終了後、患者の症状が安定するまで慎重に観察すること。１４．２．４．希釈した液の投与速度は、次の最大投与速度を超えないようにし、急速投与は行わないこと。［初回及び２回目以降投与時の最大投与速度］１）．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時８ｍＬ／時、２回目以降の投与時８ｍＬ／時。２）．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時１６ｍＬ／時、２回目以降の投与時１６ｍＬ／時。３）．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時３０ｍＬ／時、２回目以降の投与時３３ｍＬ／時。４）．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時４６ｍＬ／時、２回目以降の投与時４９ｍＬ／時。５）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時６４ｍＬ／時、２回目以降の投与時６５ｍＬ／時。６）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：（最大投与速度）初回投与時９２ｍＬ／時、２回目以降の投与時９８ｍＬ／時。７）．体重１００ｋｇ以上：（最大投与速度）初回投与時１４４ｍＬ／時、２回目以降の投与時１４４ｍＬ／時。［補充投与時の最大投与速度］１）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満、補充用量６００ｍｇ：最大投与速度４８ｍＬ／時。２）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満、補充用量１２００ｍｇ：最大投与速度５７ｍＬ／時。３）．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満、補充用量１５００ｍｇ：最大投与速度６０ｍＬ／時。４）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満、補充用量６００ｍｇ：最大投与速度６０ｍＬ／時。５）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満、補充用量１５００ｍｇ：最大投与速度８３ｍＬ／時。６）．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満、補充用量１８００ｍｇ：最大投与速度８６ｍＬ／時。７）．体重１００ｋｇ以上、補充用量６００ｍｇ：最大投与速度７１ｍＬ／時。８）．体重１００ｋｇ以上、補充用量１５００ｍｇ：最大投与速度１２０ｍＬ／時。９）．体重１００ｋｇ以上、補充用量１８００ｍｇ：最大投与速度１２７ｍＬ／時。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国際共同第３相試験において、患者数は限られているが本剤に対する抗体産生が報告されている〔１７．３．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスの胚・胎仔発生試験（６０ｍｇ／ｋｇを器官形成期に静脈内投与）において、網膜形成異常が認められた。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．髄膜炎菌感染症（０．４％）：髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化することがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと（髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと）。髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症した例が認められており、死亡に至るおそれもある〔１．１、１．２、５．１、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．重篤な感染症（１．９％）：播種性淋菌感染症、肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な感染症があらわれることがある〔５．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１％以上１０％未満）悪心、下痢、嘔吐、（１％未満）消化不良、腹痛。２）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上１０％未満）疲労、発熱、（１％未満）インフルエンザ様疾患、悪寒、（頻度不明）無力症。３）．感染症および寄生虫症：（１％以上１０％未満）上気道感染、上咽頭炎、（頻度不明）ナイセリア感染（淋菌感染等）。４）．傷害、中毒および処置合併症：（１％以上１０％未満）注入に伴う反応。５）．筋骨格系および結合組織障害：（１％以上１０％未満）関節痛、四肢痛、（１％未満）筋肉痛、筋痙縮、背部痛。６）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１％以上１０％未満）浮動性めまい。７）．皮膚および皮下組織障害：（１％以上１０％未満）皮膚そう痒症、発疹、（１％未満）蕁麻疹。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、補体タンパクＣ５に特異的に結合し、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの開裂を阻害することで、Ｃ５ａによる炎症活性化及び終末補体複合体（Ｃ５ｂ‐９）の生成を抑制する。その結果、本剤は発作性夜間ヘモグロビン尿症患者及び非典型溶血性尿毒症症候群患者における終末補体介在性血管内溶血を抑制する。全身型重症筋無力症患者において終末補体介在性の神経筋伝達障害を抑制する。視神経脊髄炎スペクトラム障害患者において終末補体介在性のアストロサイトの傷害と、それに続く細胞傷害作用を抑制する。１８．２溶血抑制作用ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、本剤は抗ニワトリ赤血球抗体で感作させたニワトリ赤血球のヒト血清による溶血を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ＰＮＨ‐３０１）（補体阻害剤未治療の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）１８歳以上の補体阻害剤未治療の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（総症例２４６例、日本人３３例を含む）を対象とした多施設共同無作為化非盲検実薬対照並行群間比較試験が実施された。なお、治験薬投与開始前３年以内又は原則投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。［５．１参照］本剤の用法・用量は、１回２，４００～３，０００ｍｇを開始用量とし、初回投与２週間後から１回３，０００～３，６００ｍｇを８週間隔で点滴静注することとされた。１回あたりの本剤の投与量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量２回目以降の投与量４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である「Ｄａｙ１８３までの濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）輸血回避を達成した被験者の割合」及び「Ｄａｙ２９からＤａｙ１８３までの乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が基準値上限の１倍以下（ＬＤＨ正常化）」は、次表のとおりであり、いずれも本剤群のエクリズマブ群に対する非劣性が検証された。主要評価項目の結果（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（１２５例、うち日本人１８例）エクリズマブ群（１２１例、うち日本人１５例）ｐＲＢＣ輸血回避Ｄａｙ１８３までのｐＲＢＣ輸血回避を達成した被験者の割合［９５％信頼区間］７３．６％［６５．８７、８１．３３］（９２例）６６．１％［５７．６８、７４．５５］（８０例）群間差（本剤群－エクリズマブ群）ａ）［９５％信頼区間］６．８％［－４．６６、１８．１４］ＬＤＨ正常化Ｄａｙ１８３までのＬＤＨ正常化ｂ）［９５％信頼区間］５３．６％［４５．９、６１．２］４９．４％［４１．７、５７．０］オッズ比ｃ）［９５％信頼区間］１．１８７［０．７９６、１．７６９］ａ）ランダム化時の層（輸血歴〈治験薬投与開始前１年間のｐＲＢＣ輸血ユニット数＊が０、１～１４、１５以上〉、スクリーニング時のＬＤＨ値〈基準値上限の１．５倍以上３倍未満、３倍以上〉）による６つの層内におけるグループ間差について調整したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法、非劣性限界値：－２０％＊：ｐＲＢＣ輸血ユニットは、日本のｐＲＢＣ１単位量の量は海外で使用されているｐＲＢＣ１単位の約半分であることから、日本人被験者のｐＲＢＣ１単位は０．５単位に換算ｂ）Ｄａｙ２９からＤａｙ１８３までの期間を通じ調整したＬＤＨの正常化率投与群、輸血歴、ベースラインのＬＤＨ値を説明変数とした一般化推定方程式（個体内の変動に対する相関行列には、対称的な一次自己回帰行列を仮定した）、非劣性限界値：０．３９ｃ）エクリズマブ群に対する本剤群のオッズ比投与群、輸血歴、ベースラインのＬＤＨ値を説明変数とした一般化推定方程式（個体内の変動に対する相関行列には、対称的な一次自己回帰行列を仮定した）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週データカットオフ日までの副作用は、本剤継続例４４．０％（１２５例中５５例）に認められた。主な副作用は頭痛で、本剤継続例２０．０％（１２５例中２５例）に認められた。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ＰＮＨ‐３０２）（エクリズマブ（遺伝子組換え）投与により血管内溶血が抑制されている発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）１８歳以上のエクリズマブ（遺伝子組換え）投与により血管内溶血が抑制されている発作性夜間ヘモグロビン尿症患者１９５例（日本人１２例を含む）を対象とした多施設共同無作為化非盲検実薬対照並行群間比較試験が実施された。なお、治験薬投与開始前３年以内又は原則投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。［５．１参照］本剤の用法・用量は、エクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与２週後に本剤の投与を開始することとし、１回２，４００～３，０００ｍｇを開始用量とし、初回投与２週間後から１回３，０００～３，６００ｍｇを８週間隔で点滴静注することとされた。１回あたりの本剤の投与量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量２回目以降の投与量４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である「ベースラインからＤａｙ１８３までのＬＤＨ変化率」は、次表のとおりであり、本剤群のエクリズマブ群に対する非劣性が検証された。ベースラインからＤａｙ１８３までのＬＤＨ変化率（％）（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（９７例、うち日本人５例）エクリズマブ群（９８例、うち日本人７例）ベースラインのＬＤＨ値（Ｕ／Ｌ）（平均値±標準偏差）２２８．０１±４８．７１２２３５．２２±４９．７１０Ｄａｙ１８３のＬＤＨ（Ｕ／Ｌ）（平均値±標準偏差）２２４．１１±５１．７１９２４４．１１±７０．２９２ベースラインからＤａｙ１８３までのＬＤＨ変化率ａ）（最小二乗平均値±標準誤差）－０．８２±３．０３８．３９±３．０４群間差（本剤群－エクリズマブ群）ａ）［９５％信頼区間］－９．２１［－１８．８４、０．４２］ａ）投与群、来院、ベースラインのＬＤＨ、ｐＲＢＣ輸血歴（治験薬投与開始前１年以内のｐＲＢＣ輸血の有無）、来院と投与群の交互作用を固定効果としたＭＭＲＭ法、非劣性限界値：１５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週データカットオフ日までの副作用は、本剤継続例３３．０％（９７例中３２例）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛で、本剤継続例１３．４％（９７例中１３例）に認められた。〈非典型溶血性尿毒症症候群〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ａＨＵＳ‐３１１）（補体阻害剤未治療の非典型溶血性尿毒症症候群患者）１２歳以上の補体阻害剤未治療の非典型溶血性尿毒症症候群患者５８例（日本人３例を含む）を対象とした多施設共同非盲検非対照試験が実施された。ＡＤＡＭＴＳ１３欠損症、ＳＴＥＣ‐ＨＵＳ、コバラミンＣ代謝遺伝子の欠損による血栓性微小血管症（ＴＭＡ）は除外した。組入れられた患者には、腎移植歴のあるＴＭＡ患者８例及び分娩後３日を超えて持続するＴＭＡが確認された分娩後のＴＭＡ患者８例も含まれた。なお、本剤投与開始前３年以内又は原則投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。本剤投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を受けていない患者には、本剤投与開始時からワクチン接種後２週間後まで抗生物質を予防的に投与することとした。［５．１参照］本剤は、次の投与レジメンにより点滴静注した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量初回投与２週後以降投与量投与間隔４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ８週６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ８週１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ８週－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である「Ｄａｙ１８３までのＴＭＡ完全奏効（血小板数の正常化、ＬＤＨ値の正常化、血清クレアチニン値のベースラインから２５％以上の低下）」は、次表のとおりであった。主要評価項目の結果（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与例（５６例）Ｄａｙ１８３までのＴＭＡ完全奏効を達成した被験者の割合［９５％信頼区間］５３．６％［３９．６、６７．５］（３０例）ＴＭＡ完全奏効の構成条件血小板数が正常化した被験者の割合［９５％信頼区間］８３．９％［７３．４、９４．４］（４７例）ＬＤＨ値が正常化した被験者の割合［９５％信頼区間］７６．８％［６４．８、８８．７］（４３例）血清クレアチニン値がベースラインから２５％以上改善した被験者の割合［９５％信頼区間］５８．９％［４５．２、７２．７］（３３例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週データカットオフ日までの副作用は、３４．５％（５８例中２０例）に認められた。主な副作用は頭痛及び関節痛で、各５．２％（５８例中３例）に認められた。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ａＨＵＳ‐３１２）（非典型溶血性尿毒症症候群患者）１８歳未満の非典型溶血性尿毒症症候群患者２１例（日本人１例を含む）を対象とした多施設共同非盲検非対照試験が実施された。ＡＤＡＭＴＳ１３欠損症、ＳＴＥＣ‐ＨＵＳ、コバラミンＣ代謝遺伝子の欠損によるＴＭＡは除外した。なお、本剤投与開始前３年以内又は原則投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。本剤投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を受けていない患者には、本剤投与開始時からワクチン接種後２週間後まで抗生物質を予防的に投与することとした。［５．１参照］本剤は、次の投与レジメンにより点滴静注した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量初回投与２週後以降投与量投与間隔５ｋｇ以上１０ｋｇ未満６００ｍｇａ）３００ｍｇ４週１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満６００ｍｇ６００ｍｇ４週２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満９００ｍｇ２，１００ｍｇ８週３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満１，２００ｍｇ２，７００ｍｇ８週４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ８週６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ８週１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ８週ａ）初回中間解析前は３００ｍｇの初回投与量が投与された－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である「Ｄａｙ１８３までのＴＭＡ完全奏効（血小板数の正常化、ＬＤＨ値の正常化、血清クレアチニン値のベースラインから２５％以上の低下）」は次表のとおりであった。主要評価項目の結果（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与例（１８例）Ｄａｙ１８３までのＴＭＡ完全奏効を達成した被験者の割合［９５％信頼区間］７７．８％［５２．４、９３．６］（１４例）ＴＭＡ完全奏効の構成条件血小板数が正常化した被験者の割合［９５％信頼区間］９４．４％［７２．７、９９．９］（１７例）ＬＤＨ値が正常化した被験者の割合［９５％信頼区間］８８．９％［６５．３、９８．６］（１６例）血清クレアチニン値がベースラインから２５％以上改善した被験者の割合［９５％信頼区間］８３．３％［５８．６、９６．４］（１５例）１例は本剤２回投与後に中止－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週データカットオフ日までの副作用は、４７．６％（２１例中１０例）に認められた。主な副作用は、高血圧が９．５％（２１例中２例）に認められた。また、エクリズマブ（遺伝子組換え）の治療中の非典型溶血性尿毒症症候群患者１０例（日本人小児４例を含む）に本剤を投与した。本剤の用法・用量は、体重１０ｋｇ以上ではエクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与２週後、体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満ではエクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与３週後に本剤の投与を初回投与量より開始することとし、前記の投与レジメンにより点滴静注した。全ての血液学的ＴＭＡパラメータ及びｅＧＦＲは２６週間の初期評価期間を通して安定しており、ベースライン時と同等のレベルを維持していた。５２週データカットオフ日までの副作用は、２０％（１０例中２例）に認められた。〈全身型重症筋無力症〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ＭＧ‐３０６）（全身型重症筋無力症患者）１８歳以上の全身型重症筋無力症患者１７５例（日本人１３例を含む）を対象とした多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験が実施された。対象は、補体阻害剤未治療で、抗アセチルコリン受容体抗体が陽性の患者とした。なお、治験薬投与開始前３年以内又は投与開始時点で髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。治験薬投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を受けていない患者には、治験薬投与開始時からワクチン接種２週間後まで抗生物質を予防的に投与することとした。［５．１参照］本試験では、２６週間のランダム化比較期とそれに続く非盲検延長期を設定した。ランダム化比較期には、本剤群には１日目に初回投与量を、初回投与２週以降は８週間隔で維持投与量の本剤を体重に基づいて盲検下で点滴静注することとした。非盲検延長期には、投与２６週時に、本剤群には９００ｍｇの本剤を、プラセボ群には体重に基づく初回投与量の本剤をいずれも盲検下で投与し、２８週以降は、全ての患者に８週間隔で体重に基づく維持投与量の本剤を非盲検下で投与した。体重に基づく投与レジメンを次に示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量維持投与量４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７５例（日本人１３例を含む）中、２６週の評価を完了した患者は１６０例（過去２年間に免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法を施行した患者８３例［５２％］、未施行の患者７７例［４８％］、日本人１０例では施行した患者４例［４０％］、未施行の患者６例［６０％］）であった。主要評価項目であるベースラインに対する投与２６週後のＭＧ‐ＡＤＬ総スコアの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と本剤群との間に統計学的に有意な差が認められた。主要評価項目の結果（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群（８９例）本剤群（８６例）群間差ｐ値ａ）ＭＧ‐ＡＤＬ総スコア変化量評価患者数８２７８－－最小二乗平均値ａ）（標準誤差）－１．４（０．３７）－３．１（０．３８）－１．６（０．４９）０．０００９９５％信頼区間－２．１、－０．７－３．８、－２．３－２．６、－０．７ａ）制限付き最尤法に基づく反復測定混合効果モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、事後解析の結果、過去２年間に免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法を施行した患者での投与２６週後のＭＧ‐ＡＤＬ総スコアの変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群（４５例）で－１．４±３．１６、本剤群（３８例）で－３．１±３．１１であり、前の表に示した全体集団の結果と同様であった。また、非盲検延長期のＭＧ‐ＡＤＬ総スコアの変化量は次表のとおりであった。非盲検延長期の結果（非盲検延長集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ－本剤群ａ）本剤－本剤群評価例数ＭＧ‐ＡＤＬ総スコア変化量評価例数ＭＧ‐ＡＤＬ総スコア変化量本試験のベースライン８３８．９±２．１７－７８９．２±２．６４－２８週８０５．４±３．４４－３．４±２．７２７５５．６±４．０３－３．７±３．２１３６週８２４．８±３．５０－４．０±２．９６７７５．３±３．９９－３．９±３．４３４４週７９４．４±３．２７－４．３±２．８１７５５．３±３．９３－４．０±３．１４５２週７６４．７±３．６４－４．０±３．０４７２５．４±４．１３－３．９±３．１７６０週５８５．１±４．３６－３．７±３．８８５５４．７±３．８６－４．５±２．８０平均値±標準偏差非盲検延長期に移行した患者の５２週の評価終了後にデータカットオフを実施した。６０週のデータは、データカットオフ時点で６０週の評価を終了している患者のデータである。ａ）プラセボ－本剤群には２６週から本剤を投与した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ランダム化比較期での副作用発現頻度は、本剤群で３３．７％（８６例中２９例）であった。主な副作用は悪心、頭痛が各７．０％（８６例中６例）、下痢が４．７％（８６例中４例）に認められた。６０週データカットオフ日までの副作用発現頻度は、３４．３％（１６９例中５８例）であった。主な副作用は頭痛が８．９％（１６９例中１５例）、悪心が６．５％（１６９例中１１例）、下痢が４．１％（１６９例中７例）に認められた。〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ１２１０‐ＮＭＯ‐３０７）（視神経脊髄炎スペクトラム障害患者）１８歳以上の視神経脊髄炎スペクトラム障害患者５８例（日本人９例を含む）を対象とした多施設共同外部プラセボ対照非盲検試験が実施された。対象は、補体阻害剤未治療で、抗ＡＱＰ４抗体が陽性であり、スクリーニング期間前の過去１２ヵ月間に初発又は少なくとも１回の再発が発現した患者とした。外部対照として、視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象としたエクリズマブの臨床試験（ＥＣＵ‐ＮＭＯ‐３０１試験）におけるプラセボ群の結果と比較することが事前に規定された。なお、本剤投与開始前３年以内又は投与開始時点で髄膜炎菌ワクチン接種を必須とした。本剤投与開始２週間前までに髄膜炎菌ワクチン接種を受けていない患者には、本剤投与開始時からワクチン接種２週間後まで抗生物質を予防的に投与することとした。［５．１参照］本試験では、主要投与期ａ）とそれに続く延長投与期を設定し、１日目に初回投与量を、初回投与２週以降は８週間隔で、本剤を体重に基づいて点滴静注することとした。体重に基づく投与レジメンを次に示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重初回投与量２回目以降の投与量４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満２，４００ｍｇ３，０００ｍｇ６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満２，７００ｍｇ３，３００ｍｇ１００ｋｇ以上３，０００ｍｇ３，６００ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要投与期の試験期間の中央値は７３．５週（１１．０～１１７．７週）であり、本期間中に独立評価委員会により判定された治験中の再発は本剤群では認められなかったｂ）。主要評価項目である「独立評価委員会により判定された初回再発までの期間」のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線を添付文書の図に示すｂ）。本剤群では外部プラセボ群と比較して有意な差が認められ（ｐ＜０．０００１）ｃ）、再発リスクの低下率は９８．６％であった（ハザード比：０．０１４、９５％信頼区間：０．０００、０．１０３）ｄ）ｅ）。＜＜図省略＞＞また、主要投与期及び延長投与期の試験期間の中央値は９０．９週（１１．０～１３５．１週）であり、本期間中に独立評価委員会により判定された治験中の再発は本剤群では認められなかったｆ）。主要投与期及び延長投与期における副作用発現頻度は、本剤群で４４．８％（５８例中２６例）であったｆ）。主な副作用は注入に伴う反応が６．９％（５８例中４例）、頭痛が５．２％（５８例中３例）に認められた。ａ）本試験では、主要投与期を「独立評価委員会により判定された治験中再発」が２例に認められた時点、若しくは全ての患者が２６週の来院を完了又は早期中止した時点、のいずれか遅い方までとされた。ただし、全ての患者が５０週の来院を完了又は早期中止した時点までに「独立評価委員会により判定された治験中再発」が２例に認められなかった場合には、その時点で主要投与期を終了することとされた。ｂ）データカットオフ日：２０２２年３月１５日ｃ）ログランク検定に基づくｄ）Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づきＦｉｒｔｈ法で調整したｅ）プロファイル尤度信頼限界ｆ）データカットオフ日：２０２２年７月１５日１７．３その他１７．３．１本剤に対する抗体産生発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験において、本剤を投与された患者のうち（総症例４３６例、日本人４４例を含む）、５２週データカットオフ日までのいずれかの時点にて、本剤投与下で抗体産生が認められた患者の割合は０．２％（１例／４３６例中、日本人は０例）であった。５２週データカットオフ日までのいずれかの時点にて、非典型溶血性尿毒症症候群患者を対象とした臨床試験において、１．１％（１例／８９例、日本人は０例）に本剤投与下で抗体産生が認められた。全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験において、６０週データカットオフ日までのいずれかの時点にて、本剤投与下で抗体産生が認められた患者はいなかった。視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象とした臨床試験において、本剤投与下で抗体産生が認められた患者はいなかった。［１５．１参照］